DE102005035864A1 - Use of xanthohumol or isoxanthohumol to prepare cosmetic or dermatological compositions for treating or preventing symptoms of skin aging and the harmful effects of ultraviolet radiation on the skin - Google Patents
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Abstract
Verwendung von Xanthohumol und/oder Isoxanthohumol zur Herstellung von kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der Symptome der intrinsischen und/oder extrinsischen Hautalterung sowie zur Behandlung und Prophylaxe der schädlichen Auswirkungen ultravioletter Strahlung auf die Haut.Use of xanthohumol and / or isoxanthohumol for the production of cosmetic or dermatological preparations for the treatment and / or prophylaxis of the symptoms of intrinsic and / or extrinsic skin aging and for the treatment and prophylaxis of the harmful effects of ultraviolet radiation on the skin.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft kosmetische bzw. dermatologische Zubereitungen, enthaltend Xanthohumol und/oder Isoxanthohumol zur Pflege und zum Schutze der Haut, insbesondere der empfindlichen Haut wie auch ganz besonders im Vordergrunde stehend der durch intrinsische und/oder extrinsische Faktoren gealterten oder alternden Haut sowie die Verwendung solcher Wirkstoffe und Kombinationen solcher Wirkstoffe auf dem Gebiete der kosmetischen und dermatologischen Hautpflege.The The present invention relates to cosmetic or dermatological Preparations containing xanthohumol and / or isoxanthohumol Care and protection of the skin, especially the sensitive skin as well as in the foreground standing by the intrinsic and / or extrinsic factors, aged or aging skin as well the use of such agents and combinations of such agents in the field of cosmetic and dermatological skin care.
Unter kosmetischer Hautpflege ist in erster Linie zu verstehen, daß die natürliche Funktion der Haut als Barriere gegen Umwelteinflüsse (z.B. Schmutz, Chemikalien, Mikroorganismen) und gegen den Verlust von körpereigenen Stoffen (z.B. Wasser, natürliche Fette, Elektrolyte) gestärkt oder wiederhergestellt wird.Under Cosmetic skin care is first and foremost to understand that natural function the skin as a barrier against environmental influences (for example dirt, chemicals, Microorganisms) and against the loss of endogenous substances (e.g. natural Fats, electrolytes) or restored.
Wird diese Funktion gestört, kann es zu verstärkter Resorption toxischer oder allergener Stoffe oder zum Befall von Mikroorganismen und als Folge zu toxischen oder allergischen Hautreaktionen kommen.Becomes this function disturbed, it can be overpowered Absorption of toxic or allergenic substances or infestation of Microorganisms and as a result to toxic or allergic skin reactions come.
Bei alter Haut beispielsweise erfolgt die regenerative Erneuerung verlangsamt, wobei insbesondere das Wasserbindungsvermögen der Hornschicht nachläßt. Sie wird deshalb inflexibel, trocken und rissig ("physiologisch" trockene Haut). Ein Barriereschaden ist die Folge. Die Haut wird anfällig für negative Umwelteinflüsse wie die Invasion von Mikroorganismen, Toxinen und Allergenen. Als Folge kann es sogar zu toxischen oder allergischen Hautreaktionen kommen.at old skin, for example, the regenerative renewal slows down, in particular, the water-binding capacity of the horny layer decreases. she becomes therefore inflexible, dry and cracked ("physiologically" dry skin). A barrier damage is the consequence. The skin becomes vulnerable for negative environmental influences like the invasion of microorganisms, toxins and allergens. When It can even lead to toxic or allergic skin reactions come.
Bei pathologisch trockener und empfindlicher Haut liegt ein Barriereschaden a priori vor. Epidermale Interzellularlipide werden fehlerhaft oder in ungenügender Menge bzw. Zusammensetzung gebildet. Die Konsequenz ist eine erhöhte Durchlässigkeit der Hornschicht und ein unzureichender Schutz der Haut vor Verlust an hygroskopischen Substanzen und Wasser.at Pathologically dry and sensitive skin is a barrier damage a priori. Epidermal intercellular lipids become defective or in insufficient Quantity or composition formed. The consequence is an increased permeability the horny layer and insufficient protection of the skin from loss hygroscopic substances and water.
Die Barrierewirkung der Haut kann über die Bestimmung des transepidermalen Wasserverlustes (TEWL – transepidermal water loss) quantifiziert werden. Dabei handelt es sich um die Abdunstung von Wasser aus dem Körperinneren ohne Einbeziehung des Wasserverlustes beim Schwitzen. Die Bestimmung des TEWL-Wertes hat sich als außerordentlich informativ erwiesen und kann zur Diagnose rissiger oder schrundiger Haut, zur Bestimmung der Verträglichkeit chemisch verschiedenartig aufgebauter Tenside und dergleichen mehr herangezogen werden.The Barrier effect of the skin can over the determination of transepidermal water loss (TEWL - transepidermal water loss). This is the evaporation of water from inside the body without the inclusion of water loss during sweating. The determination the TEWL value has turned out to be extraordinary has proved informative and may be more chapped or crippled for diagnosis Skin, to determine the tolerability chemically diversified surfactants and the like be used.
Die chronologische Hautalterung wird z.B. durch endogene, genetisch determinierte Faktoren verursacht. In Epidermis und Dermis kommt es alterungsbedingt z.B. zu folgenden Strukturschäden und Funktionsstörungen, die auch unter den Begriff „Senile Xerosis" fallen können:
- a) Trockenheit, Rauhigkeit und Ausbildung von Trockenheitsfältchen,
- b) Juckreiz und
- c) verminderte Rückfettung durch Talgdrüsen (z.B. nach Waschen).
- a) dryness, roughness and formation of dryness wrinkles,
- b) itching and
- c) diminished fatty tissue suppression through sebaceous glands (eg after washing).
Exogene Faktoren, wie UV-Licht und chemische Noxen, können kumulativ wirksam sein und z.B. die endogenen Alterungsprozesse beschleunigen bzw. sie ergänzen. In Epidermis und Dermis kommt es insbesondere durch exogene Faktoren z.B. zu folgenden Strukturschäden- und Funktionsstörungen in der Haut, die über Maß und Qualität der Schäden bei chronologischer Alterung hinausgehen:
- d) Sichtbare Gefäßerweiterungen (Teleangiektasien, Cuperosis);
- e) Schlaffheit und Ausbildung von Falten;
- f) lokale Hyper-, Hypo- und Fehlpigmentierungen (z.B. Altersflecken) und
- g) vergrößerte Anfälligkeit gegenüber mechanischem Stress (z.B. Rissigkeit).
- d) Visible vascular dilations (telangiectasias, cuperosis);
- e) slackness and formation of wrinkles;
- f) local hyper-, hypo- and false pigmentation (eg age spots) and
- g) increased susceptibility to mechanical stress (eg cracking).
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Produkte zur Pflege der auf natürliche Weise gealterten Haut, sowie zur Behandlung der Folgeschäden der Lichtalterung, insbesondere der unter a) bis g) aufgeführten Phänomene.The The present invention particularly relates to care products the natural one Way of aging skin, as well as to treat the sequelae of Photoaging, in particular the phenomena listed under a) to g).
Produkte zur Pflege gealterter Haut sind an sich bekannt. Sie enthalten z.B. Retinoide (Vitamin A-Säure und/oder deren Derivate) bzw. Vitamin A und/oder dessen Derivate. Ihre Wirkung auf die Strukturschäden ist allerdings umfangsmäßig begrenzt. Daüber hinaus gibt es bei der Produktentwicklung erhebliche Schwierigkeiten, die Wirkstoffe in ausreichendem Maße gegen oxidativen Zerfall zu stabilisieren. Die Verwendung Vitamin A-Säure-haltiger Produkte bedingt darüber hinaus oft starke erythematöse Hautreizungen. Retinoide sind daher nur in geringen Konzentrationen einsetzbar.Products For the care of aged skin are known. They contain e.g. Retinoids (vitamin A acid and / or their derivatives) or vitamin A and / or its derivatives. Their effect on the structural damage is but limited in scope. Daüber There are also significant difficulties in product development, the active ingredients sufficiently against oxidative decay to stabilize. The use of vitamin A acid-containing products conditioned about that In addition, often strong erythematous Skin irritation. Retinoids are therefore only in low concentrations used.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung kosmetische Zubereitungen mit einem wirksamen Schutz vor schädlichen Oxidationsprozessen in der Haut, aber auch zum Schutze kosmetischer Zubereitungen selbst bzw. zum Schutze der Bestandteile kosmetischer Zubereitungen vor schädlichen Oxidationsprozessen.Especially The present invention relates to cosmetic preparations with effective protection against harmful Oxidation processes in the skin, but also to protect cosmetic Preparations themselves or to protect the ingredients of cosmetic Preparations against harmful Oxidation processes.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Antioxidantien, bevorzugt solche, welche in hautpflegenden kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen eingesetzt werden. Insbesondere betrifft die Erfindung auch kosmetische und dermatologische Zubereitungen, solche Antioxidantien enthaltend. In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung kosmetische und dermatologische Zubereitungen zur Prophylaxe und Behandlung kosmetischer oder dermatologischer Hautveränderungen wie z.B. der Hautalterung, insbesondere der durch oxidative Prozesse hervorgerufenen Hautalterung.The The present invention further relates to antioxidants, preferably those which are used in skin care cosmetic or dermatological Preparations are used. In particular, the invention also relates cosmetic and dermatological preparations, such antioxidants containing. In a preferred embodiment, the present invention relates Invention cosmetic and dermatological preparations for prophylaxis and treatment of cosmetic or dermatological lesions such as. Skin aging, especially that caused by oxidative processes caused skin aging.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung Wirkstoffe und Zubereitungen, solche Wirkstoffe enthaltend, zur kosmetischen und dermatologischen Behandlung oder Prophylaxe erythematöser, entzündlicher, allergischer oder autoimmunreaktiver Erscheinungen, insbesondere Dermatosen.Farther the present invention relates to active substances and preparations, containing such active ingredients, for cosmetic and dermatological Treatment or prophylaxis erythematous, inflammatory, allergic or autoimmune reactive phenomena, especially dermatoses.
Die vorliegende Erfindung betrifft in einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform Wirkstoffkombinationen und Zubereitungen, die zur Prophylaxe und Behandlung der lichtempfindlichen Haut, insbesondere von Photodermatosen, dienen.The The present invention relates in a further advantageous embodiment Active substance combinations and preparations for prophylaxis and Treatment of photosensitive skin, especially photodermatoses, serve.
Die schädigende Wirkung des ultravioletten Teils der Sonnenstrahlung auf die Haut ist all gemein bekannt. Während Strahlen mit einer Wellenlänge, die kleiner als 290 nm ist (der sogenannte UVC-Bereich), von der Ozonschicht in der Erdatmosphäre absorbiert werden, verursachen Strahlen im Bereich zwischen 290 nm und 320 nm, dem sogenannten UVB-Bereich, ein Erythem, einen einfachen Sonnenbrand oder sogar mehr oder weniger starke Verbrennungen.The damaging Effect of the ultraviolet part of solar radiation on the skin is common knowledge. While Beams with one wavelength, which is less than 290 nm (the so-called UVC range), from the Ozone layer in the earth's atmosphere be absorbed, causing rays in the range between 290 nm and 320 nm, the so-called UVB range, an erythema, a simple Sunburn or even more or less severe burns.
Als ein Maximum der Erythemwirksamkeit des Sonnenlichtes wird der engere Bereich um 308 nm angegeben.When a maximum of the erythema efficiency of sunlight becomes the tighter Range indicated around 308 nm.
Zum Schutz gegen UVB-Strahlung sind zahlreiche Verbindungen bekannt, bei denen es sich um Derivate des 3-Benzylidencamphers, der 4-Aminobenzoesäure, der Zimtsäure, der Salicylsäure, des Benzophenons sowie auch des 2-Phenylbenzimidazols handelt.To the Protection against UVB radiation, numerous compounds are known which are derivatives of 3-Benzylidencamphers, 4-aminobenzoic acid, the cinnamic acid, salicylic acid, benzophenone and 2-phenylbenzimidazole.
Auch für den Bereich zwischen etwa 320 nm und etwa 400 nm, des sogenannten UVA-Bereich, ist es wichtig, Filtersubstanzen zur Verfügung zu haben, da dessen Strahlen Reaktionen bei lichtempfindlicher Haut hervorrufen können. Es ist erwiesen, daß UVA-Strahlung zu einer Schädigung der elastischen und kollagenen Fasern des Bindegewebes führt, was die Haut vorzeitig altern läßt, und daß sie als Ursache zahlreicher phototoxischer und photoallergischer Reaktionen zu sehen ist. Der schädigende Einfluß der UVB-Strahlung kann durch UVA-Strahlung verstärkt werden.Also for the Range between about 320 nm and about 400 nm, the so-called UVA range, it is important Filter substances available to have since its rays cause reactions in photosensitive skin can. It has been proven that UVA radiation to injury the elastic and collagen fibers of the connective tissue performs what the skin ages prematurely, and that she as the cause of numerous phototoxic and photoallergic reactions you can see. The injurious Influence of UVB radiation can be amplified by UVA radiation.
Zum Schutz gegen die Strahlen des UVA-Bereichs werden daher gewisse Derivate des Dibenzoylmethans verwendet, deren Photostabilität (Int. J. Cosm. Science 10, 53 (1988)), nicht in ausreichendem Maße gegeben ist.To the Protection against the rays of the UVA range therefore become certain Derivatives of dibenzoylmethane used whose photostability (Int. J. Cosm. Science 10, 53 (1988)), is not given sufficiently is.
Die UV-Strahlung kann aber auch zu photochemischen Reaktionen führen, wobei dann die photochemischen Reaktionsprodukte in den Hautmetabolismus eingreifen.The UV radiation can also lead to photochemical reactions, wherein then the photochemical reaction products in the skin metabolism intervention.
Vorwiegend handelt es sich bei solchen photochemischen Reaktionsprodukten um radikalische Verbindungen, beispielsweise Hydroxylradikale, Singulettsauerstoff. Auch undefinierte radikalische Photoprodukte, welche in der Haut selbst entstehen, können aufgrund ihrer hohen Reaktivität unkontrollierte Folgereaktionen an den Tag legen. Aber auch Singulettsauerstoff, ein nichtradikalischer angeregter Zustand des Sauerstoffmoleküls kann bei UV-Bestrahlung auftreten, ebenso kurzlebige Epoxide und viele andere. Singulettsauerstoff bei spielsweise zeichnet sich gegenüber dem normalerweise vorliegenden Triplettsauerstoff (radikalischer Grundzustand) durch gesteigerte Reaktivität aus. Allerdings existieren auch angeregte, reaktive (radikalische) Triplettzustände des Sauerstoffmoleküls.mainly are such photochemical reaction products to radical compounds, for example hydroxyl radicals, singlet oxygen. Also undefined radical photoproducts, which are in the skin can arise yourself because of their high reactivity uncontrolled follow-up reactions to the day. But also singlet oxygen, a non-radical excited state of the oxygen molecule can with UV irradiation occur, as are short-lived epoxides and many others. singlet in example is distinguished from the normally present Triplet oxygen (radical ground state) by increased Reactivity out. However, there are also excited, reactive (radical) triplet states of the oxygen molecule.
Ferner zählt UV-Strahlung zur ionisierenden Strahlung. Es besteht also das Risiko, daß auch ionische Spezies bei UV-Exposition entstehen, welche dann ihrerseits oxidativ in die biochemischen Prozesse einzugreifen vermögen.Further counts UV radiation to ionizing radiation. So there is a risk that even ionic species at UV exposure, which in turn oxidative in to be able to intervene in the biochemical processes.
Um diesen Reaktionen vorzubeugen, können den kosmetischen bzw. dermatologischen Formulierungen zusätzliche Antioxidantien und/oder Radikalfänger einverleibt werden.To prevent these reactions, cosmetic or dermatological formulations may be used additional antioxidants and / or radical scavengers are incorporated.
Es ist bereits vorgeschlagen worden, Vitamin E, eine Substanz mit bekannter antioxidativer Wirkung in Lichtschutzformulierungen einzusetzen, dennoch bleibt auch hier die erzielte Wirkung weit hinter der erhofften zurück.It has already been suggested vitamin E, a substance with known to use antioxidant activity in sunscreen formulations, Nevertheless, the achieved effect remains far behind the hoped for back.
Aufgabe der Erfindung war es daher auch, kosmetische, dermatologische und pharmazeutische Wirkstoffe und Zubereitungen sowie Lichtschutzformulierungen zu schaffen, die zur Prophylaxe und Behandlung lichtempfindlicher Haut, insbesondere Photodermatosen, bevorzugt PLD dienen.task The invention was therefore also cosmetic, dermatological and pharmaceutical active ingredients and preparations as well as sunscreen formulations to provide for the prophylaxis and treatment of photosensitive Skin, especially photodermatoses, preferably PLD serve.
Weitere Bezeichnungen für die polymorphe Lichtdermatose sind PLD, PLE, Mallorca-Akne und eine Vielzahl von weiteren Bezeichnungen, wie sie in der Literatur (z.B. A. Voelckel et al, Zentralblatt Haut- und Geschlechtskrankheiten (1989), 156, S.2), angegeben sind.Further Designations for the polymorphic light dermatosis are PLD, PLE, Mallorca acne and a variety of other designations as described in the literature (e.g., A. Voelckel et al, Zentralblatt Skin and venereal diseases (1989), 156, P.2).
Hauptsächlich werden Antioxidantien als Schutzsubstanzen gegen den Verderb der sie enthaltenden Zubereitungen verwendet. Dennoch ist bekannt, daß auch in der menschlichen und tierischen Haut unerwünschte Oxidationsprozesse auftreten können. Solche Prozesse spielen eine wesentliche Rolle bei der Hautalterung.Mainly Antioxidants as protective substances against the spoilage of preparations containing them used. Nevertheless, it is known that also in the human and animal skin unwanted Oxidation processes can occur. Such processes play an essential role in skin aging.
Im Aufsatz "Skin Diseases Associated with Oxidative Injury" in "Oxidative Stress in Dermatology", S. 323 ff. (Marcel Decker Inc., New York, Basel, Hong Kong, Herausgeber: Jürgen Fuchs, Frankfurt, und Lester Packer, Berkeley/Californien), werden oxidative Schäden der Haut und ihre näheren Ursachen aufgeführt.in the Essay "Skin Diseases Associated with Oxidative Injury "in" Oxidative Stress in Dermatology ", P. 323 ff. (Marcel Decker Inc., New York, Basel, Hong Kong, publisher: Jürgen Fuchs, Frankfurt, and Lester Packer, Berkeley, California) oxidative damage the skin and its closer Causes listed.
Auch aus dem Grunde, solchen Reaktionen vorzubeugen, können kosmetischen oder dermatologischen Formulierungen zusätzlich Antioxidantien und/oder Radikalfänger einverleibt werden.Also For the reason, to prevent such reactions can be cosmetic or dermatological formulations additionally antioxidants and / or radical scavengers be incorporated.
Zwar sind einige Antioxidantien und Radikalfänger bekannt. So ist bereits in den US-Patentschriften 4,144,325 und 4,248,861 sowie aus zahlreichen anderen Dokumenten vorgeschlagen worden, Vitamin E, eine Substanz mit bekannter antioxidativer Wirkung in Lichtschutzformulierungen einzusetzen, dennoch bleibt auch hier die erzielte Wirkung weit hinter der erhofften zurück.Though Some antioxidants and radical scavengers are known. That's already in US Pat. Nos. 4,144,325 and 4,248,861, as well as numerous others other documents have been proposed, vitamin E, a substance with known antioxidant activity in sunscreen formulations nevertheless, the effect achieved here remains wide behind the hoped-for back.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es somit, Wege zu finden, die die Nachteile des Standes der Technik vermeiden. Insbesondere soll die Wirkung der Behebung der mit der endogenen, chronologischen und exogenen Hautalterung verbundenen Schäden und die Prophylaxe dauerhaft, nachhaltig und ohne das Risiko von Nebenwirkungen sein.task The present invention thus seeks to find ways that the Avoid disadvantages of the prior art. In particular, should Effect of remedying the endogenous, chronological and exogenous Skin aging related damage and the prophylaxis lasting, sustainable and without the risk of Be side effects.
Erfindungsgemäß werden die Übelstände des Standes der Technik beseitigt durch die Verwendung von Xanthohumol und/oder Isoxanthohumol zur Herstellung von kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der Symptome der intrinsischen und/oder extrinsischen Hautalterung sowie zur Behandlung und Prophylaxe der schädlichen Auswirkungen ultravioletter Strahlung auf die Haut.According to the invention the evils of the Prior art eliminated by the use of xanthohumol and / or isoxanthohumol for the preparation of cosmetic or dermatological Preparations for the treatment and / or prophylaxis of the symptoms of intrinsic and / or extrinsic skin aging and treatment and prophylaxis of harmful Effects of ultraviolet radiation on the skin.
Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen gemäß der Erfindung, Xanthohumol und/oder Isoxanthohumol enthaltend, sind in jeglicher Hinsicht überaus befriedigende Präparate. Es war für den Fachmann nicht vorauszusehen, daß die Zubereitungen gemäß der Erfindung
- – besser die Barriereeigenschaften der Haut erhalten oder wiederherstellen,
- – besser der Hautaustrocknung entgegenwirken,
- – besser gegen Pigmentstörungen wirken,
- – besser gegen die Hautalterung wirken und
- – die Haut besser vor Umwelteinflüssen schützen als die Zubereitungen des Standes der Technik.
- - better maintain or restore the barrier properties of the skin,
- - better counteract skin dehydration,
- - better against pigment disorders,
- - Act better against aging skin and
- - Protect the skin better from environmental influences than the preparations of the prior art.
Bei Anwendung der erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffkombinationen bzw. kosmetischer oder topischer dermatologischer Zubereitungen mit einem wirksamen Gehalt an erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffkombinationen ist in überraschender Weise eine wirksa me Behandlung, aber auch eine Prophylaxe
- – von defizitären, sensitiven oder hypoaktiven Hautzuständen oder defizitären, sensitiven oder hypoaktiven Zustände von Hautanhangsgebilden
- – von Erscheinungen vorzeitiger Alterung der Haut (z.B. Falten, Altersflecken, Teleangiektasien) und/oder der Hautanhangsgebilde,
- – von umweltbedingten (Rauchen, Smog, reaktive Sauerstoffspecies, freie Radikale) und insbesondere lichtbedingten negativen Veränderungen der Haut und der Hautanhangsgebilde.
- – von lichtbedingten Hautschäden
- – von Pigmentierungsstörungen,
- – von Juckreiz,
- – von trockenen Hautzuständen und Hornschichtbarrierestörungen,
- – von Haarausfall und für verbessertes Haarwachstum
- – von entzündlichen Hautzuständen sowie atopischem Ekzem, seborrhoischem Ekzem, polymorpher Lichtdermatose, Psoriasis, Vitiligo möglich. Der erfindungsgemäße Wirkstoffes bzw. kosmetischer oder topischer dermatologischer Zubereitungen mit einem wirksamen Gehalt an erfindungsgemäßem Wirkstoff dient aber auch in überraschender Weise
- – zur Beruhigung von empfindlicher oder gereizter Haut
- – zur Stimulation der Kollagen-, Hyaluronsäure-, Elastinsynthese
- – zur Stimulation der Ceramidsynthese der Haut
- – zur Stimulation der intrazellulären DNA-Synthese, insbesondere bei defizitären oder hypoaktiven Hautzuständen.
- – zur Steigerung der Zellerneuerung und Regeneration der Haut
- – zur Steigerung der hauteigenen Schutz- und Reparaturmechanismen (beispielsweise für dysfunktionelle Enzyme, DNA, Lipide, Proteine)
- – zur Vor- und Nachbehandlung bei topischer Anwendung von Laser- und Abschleifbehandlungen, die z. B. der Reduzierung von Hautfalten und Narben dienen, um den resultierenden Hautreizungen entgegenzuwirken und die Regenerationsprozesse in der verletzten Haut zu fördern.
- - of deficient, sensitive or hypoactive skin conditions or deficient, sensitive or hypoactive states of skin appendages
- - signs of premature aging of the skin (eg wrinkles, age spots, telangiectasias) and / or skin appendages,
- - of environmental factors (smoking, smog, reactive oxygen species, free radicals) and in particular light-induced negative changes in the skin and the appendages.
- - of light-induced skin damage
- - pigmentation disorders,
- - from itching,
- Dry skin conditions and corneal barrier disorders,
- - from hair loss and for improved hair growth
- - of inflammatory skin conditions as well as atopic eczema, seborrheic eczema, polymorphic photodermatosis, psoriasis, vitiligo possible. The active ingredient according to the invention or cosmetic or topical dermatological preparations with an effective content of the active ingredient according to the invention, however, also serves in a surprising manner
- - to soothe sensitive or irritated skin
- - To stimulate collagen, hyaluronic acid, elastin synthesis
- - to stimulate the ceramide synthesis of the skin
- - To stimulate intracellular DNA synthesis, especially in deficient or hypoactive skin conditions.
- - to increase the cell renewal and regeneration of the skin
- - to increase the skin's own protective and repair mechanisms (eg for dysfunctional enzymes, DNA, lipids, proteins)
- - For pre- and post-treatment in topical application of laser and Abschleifbehandlungen z. As the reduction of skin wrinkles and scars serve to counteract the resulting skin irritation and promote the regeneration processes in the injured skin.
Das in den Lupulindrüsen der Hopfenzapfen auftretende Xanthohumol ist im Reinzustand gelblich auf und wird unter Temperatureinfluß, z.B. während des Brauvorgangs und im alka tischen Milieu zu Isoxanthohumol umgelagert. In Hopfenzapfen sind 0,2 bis 1,0 Gew.-% Xanthohumol nachgewiesen worden.The in the lupulin glands the hops cones occurring xanthohumol is yellowish in the pure state and is under the influence of temperature, e.g. during the brewing process and rearranged to isoxanthohumol in the alkaline environment. In hop cones 0.2 to 1.0% by weight of xanthohumol has been detected.
In handelsüblichen Bieren konnten bis zu 0,7 mg/l Xanthohumol nachgewiesen werden. Modifikationen im Brauverfahren durch Verwendung spezieller Hopfenprodukte und Hefestämme, späte Zugabe des Hopfens während des Brauens und rasches Abkühlen der Bierwürze ermöglichen inzwischen, unter Einhaltung des Deutschen Reinheitsgebots, den Xanthohumolgehalt je nach Biersorte auf mehrere mg pro Liter zu steigern.In commercial Beers could be detected up to 0.7 mg / l xanthohumol. Modifications in the brewing process by using special hop products and yeast strains, late addition of the hop while brewing and rapid cooling the wort enable Meanwhile, in compliance with the German Purity Law, the Xanthohumol content depending on beer type to several mg per liter too increase.
Xanthohumol ist gekennzeichnet durch die Strukturformelxanthohumol is characterized by the structural formula
Isoxanthohumol ist gekennzeichnet durch die Strukturformelisoxanthohumol is characterized by the structural formula
Bevorzugt enthalten kosmetische oder dermatologische Zubereitungen gemäß der Erfindung 0,001 – 10 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,01–1 Gew.-%, an Xanthohumol und/oder Isoxanthohumol, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung der Zubereitungen.Prefers contain cosmetic or dermatological preparations according to the invention 0.001 - 10 Wt .-%, particularly preferably 0.01-1 wt .-%, of xanthohumol and / or Isoxanthohumol, based on the total composition of the preparations.
Die Zubereitungen gemäß der Erfindung enthalten vorteilhaft Substanzen, die UV-Strahlung im UV-A- und/oder UV-B-Bereich absorbieren, wobei die Gesamtmenge der Filtersubstan zen z. B. 0,1 Gew.-% bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 20 Gew.-%, insbesondere 1,0 bis 15,0 Gew.-% beträgt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen, um kosmetische Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die das Haar bzw. die Haut vor dem gesamten Bereich der ultravioletten Strahlung schützen. Sie können auch als Sonnenschutzmittel fürs Haar oder die Haut dienen.The Preparations according to the invention contain beneficial substances that UV radiation in the UV-A and / or Absorb UV-B range, the total amount of Filterubstan zen z. 0.1% to 30% by weight, preferably 0.5 to 20% by weight, especially 1.0 to 15.0 wt .-%, based on the total weight preparations to make cosmetic preparations available put the hair or the skin in front of the entire area of the Protect ultraviolet radiation. You can also as a sunscreen for Hair or the skin serve.
Die UV-B-Filter können öllöslich oder wasserlöslich sein. Vorteilhafte öllösliche UV-B-Filtersubstanzen sind z. B.:
- • 3-Benzylidencampher-Derivate, vorzugsweise 3-(4-Methylbenzyliden)campher, 3-Benzylidencampher;
- • 4-Aminobenzoesäure-Derivate, vorzugsweise 4-(Dimethylamino)-benzoesäure(2-ethylhexyl)ester, 4-(Dimethylamino)benzoesäureamylester;
- • 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethyl-1'-hexyloxy)-1,3,5-triazin;
- • Ester der Benzalmalonsäure, vorzugsweise 4-Methoxybenzalmalonsäuredi(2-ethylhexyl)ester;
- • Ester der Zimtsäure, vorzugsweise 4-Methoxyzimtsäure(2-ethylhexyl)ester, 4-Methoxyzimtsäureisopentylester;
- • Derivate des Benzophenons, vorzugsweise 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, 2-Hydroxy-4-methoxy-4'-methylbenzophenon, 2,2'-Dihydroxy-4-methoxybenzophenon
- • sowie an Polymere gebundene UV-Filter.
- 3-benzylidene camphor derivatives, preferably 3- (4-methylbenzylidene) camphor, 3-benzylidene camphor;
- 4-aminobenzoic acid derivatives, preferably 2-ethylhexyl 4- (dimethylamino) benzoate, 4- (dimethylamino) benzoic acid amyl ester;
- 2,4,6-trianilino (p-carbo-2'-ethyl-1'-hexyloxy) -1,3,5-triazine;
- Esters of benzalmalonic acid, preferably di-2-ethylhexyl 4-methoxybenzalmalonate;
- Esters of cinnamic acid, preferably 4-methoxycinnamic acid (2-ethylhexyl) ester, 4-methoxycinnamic acid isopentyl ester;
- Derivatives of benzophenone, preferably 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone, 2-hydroxy-4-methoxy-4'-methylbenzophenone, 2,2'-dihydroxy-4-methoxybenzophenone
- • as well as UV-bound polymers.
Vorteilhafte wasserlösliche UV-B-Filtersubstanzen sind z. B.:
- • Salze der 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure, wie ihr Natrium-, Kalium- oder ihr Triethanolammonium-Salz, sowie die Sulfonsäure selbst;
- • Sulfonsäure-Derivate des 3-Benzylidencamphers, wie z. B. 4-(2-Oxo-3-bornylidenmethyl)benzolsulfonsäure, 2-Methyl-5-(2-oxo-3-bornylidenmethyl)sulfonsäure und deren Salze.
- Salts of 2-phenylbenzimidazole-5-sulphonic acid, such as its sodium, potassium or its triethanolammonium salt, and the sulphonic acid itself;
- Sulfonic acid derivatives of 3-Benzylidencamphers, such as. B. 4- (2-oxo-3-bomylidenemethyl) benzenesulfonic acid, 2-methyl-5- (2-oxo-3-bomylidenemethyl) sulfonic acid and salts thereof.
Die Liste der genannten UV-Filter, die im Sinne der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, soll selbstverständlich nicht limitierend sein.The List of said UV filters, for the purposes of the present invention can be used Of course not limiting.
Erfindungsgemäß vorteilhaft können Zubereitungen, welche die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen enthalten, übliche Antioxidantien eingesetzt werden.According to the invention advantageous can Preparations containing the active compound combinations according to the invention included, usual Antioxidants are used.
Vorteilhaft werden die Antioxidantien gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole (z.B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide wie D,L-Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin und deren Derivate (z.B. Anserin), Carotinoide, Carotine (z.B. α-Carotin, β-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl-, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z.B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathioninsulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z.B. pmol bis μmol/kg), ferner (Metall)-Chelatoren (z.B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin),α-Hydroxysäuren (z.B. Citronensäure, Milchsäure, Apfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate (z.B. γ-Linolensäure, Linolsäure, Ölsäure), Folsäure und deren Derivate, Alanindiessigsäure, Flavonoide, Polyphenole, Catechine, Vitamin C und Derivate (z.B. Ascorbylpalmitat, Mg-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate (z.B. Vitamin-E-acetat), sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivate, Ferulasäure und deren Derivate, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajakharzsäure, Nordihydroguajaretsäure, Trihydroxybutyrophenon, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z.B. ZnO, ZnSO4) Selen und dessen Derivate (z.B. Selenmethionin), Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, Trans-Stilbenoxid) und die erfindungsgemäß geeigneten Derivate (Salze, Ester, Ether, Zucker, Nukleotide, Nukleoside, Peptide und Lipide) dieser genannten Wirkstoffe.Advantageously, the antioxidants are selected from the group consisting of amino acids (eg glycine, histidine, tyrosine, tryptophan) and their derivatives, imidazoles (eg urocanic acid) and their derivatives, peptides such as D, L-carnosine, D-carnosine, L-carnosine and their derivatives (eg anserine), carotenoids, carotenes (eg α-carotene, β-carotene, lycopene) and their derivatives, aurothioglucose, propylthiouracil and other thiols (eg thioredoxin, glutathione, cysteine, cystine, cystamine and their glycosyl, Acetyl, methyl, ethyl, propyl, amyl, butyl and lauryl, palmitoyl, oleyl, γ-linoleyl, cholesteryl and glyceryl esters) and their salts, dilauryl thiodipropionate, distearyl thiodipropionate, thiodipropionic acid and derivatives thereof ( Esters, ethers, peptides, lipids, nucleotides, nucleosides and salts) as well as sulfoximine compounds (eg buthionine sulfoximines, homocysteinsulfoximine, buthionine sulfones, penta, hexa, heptathionine sulfoximine) in very low tolerated dosages (eg pmol to μmol / kg), f Nuclear (metal) chelators (eg α-hydroxy fatty acids, palmitic acid, phytic acid, lactoferrin), α-hydroxy acids (eg citric acid, lactic acid, malic acid), humic acid, bile acid, bile extracts, bilirubin, biliverdin, EDTA, EGTA and their derivatives, unsaturated fatty acids and their derivatives (for example γ-linolenic acid, linoleic acid, oleic acid), folic acid and derivatives thereof, alaninediacetic acid, Flavonoids, polyphenols, catechins, vitamin C and derivatives (eg ascorbyl palmitate, Mg ascorbyl phosphate, ascorbyl acetate), tocopherols and derivatives (eg vitamin E acetate), as well as coniferyl benzoate of benzoin, rutinic acid and its derivatives, ferulic acid and its derivatives, butylhydroxytoluene, Butylhydroxyanisole, nordihydroguaiacetic acid, nordihydroguaiaretic acid, trihydroxybutyrophenone, uric acid and its derivatives, mannose and its derivatives, zinc and its derivatives (eg ZnO, ZnSO 4 ) selenium and its derivatives (eg selenomethionine), stilbenes and their derivatives (eg stilbene oxide, trans-stilbene oxide) and the inventively suitable derivatives (salts, esters, ethers, sugars, nucleotides, nucleosides, peptides and lipids) of these active substances.
Die Menge der Antioxidantien (eine oder mehrere Verbindungen) in den Zubereitungen beträgt vorzugsweise 0,001 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,05–20 Gew.-%, insbesondere 1–10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.The Amount of antioxidants (one or more compounds) in the Preparations is preferably from 0.001 to 30% by weight, particularly preferably from 0.05 to 20% by weight, especially 1-10 Wt .-%, based on the total weight of the preparation.
Die Prophylaxe bzw. die kosmetische oder dermatologische Behandlung mit den kosmetischen oder topischen dermatologischen Zubereitungen mit einem wirksamen Gehalt an Xanthohumol und/oder Isoxanthohumol erfolgt in der üblichen Weise, und zwar dergestalt, daß die kosmetischen oder topischen dermatologischen Zubereitungen mit einem wirksa men Gehalt an Xanthohumol und/oder Isoxanthohumol auf die betroffenen Hautstellen aufgetragen wird.The Prophylaxis or the cosmetic or dermatological treatment with the cosmetic or topical dermatological preparations with an effective content of xanthohumol and / or isoxanthohumol takes place in the usual Manner, in such a way that the cosmetic or topical dermatological preparations with a Effect of Xanthohumol and / or Isoxanthohumol on the is applied to affected skin areas.
Vorteilhaft kann Xanthohumol und/oder Isoxanthohumol eingearbeitet werden in übliche kosmetische und dermatologische Zubereitungen, welche in verschiedenen Formen vorliegen können. So können sie z.B. eine Lösung, eine Emulsion vom Typ Wasser-in-Öl (W/O) oder vom Typ Öl-in-Wasser (O/W), oder eine multiple Emulsionen, beispielsweise vom Typ Wasser-in-Öl-in-Wasser (W/O/W) oder Öl-in-Wasser-in-Öl (O/W/O), eine Hydrodispersion oder Lipodispersion, ein Gel, einen festen Stift oder auch ein Aerosol darstellen.Advantageous Xanthohumol and / or Isoxanthohumol can be incorporated into conventional cosmetic and dermatological preparations which are in various forms can. So can they e.g. a solution, an emulsion of the water-in-oil type (W / O) or oil-in-water type (O / W), or a multiple emulsions, for example of the water-in-oil-in-water type (W / O / W) or oil-in-water-in-oil (O / W / O), a hydrodispersion or lipodispersion, a gel, a solid Pen or even an aerosol pose.
Erfindungsgemäße Emulsionen im Sinne der vorliegenden Erfindung, z.B. in Form einer Creme, einer Lotion, einer kosmetischen Milch sind vorteilhaft und enthalten z.B. Fette, Öle, Wachse und/oder andere Fettkörper, sowie Wasser und einen oder mehrere Emulgatoren, wie sie üblicherweise für einen solchen Typ der Formulierung verwendet werden.Inventive emulsions in the sense of the present invention, e.g. in the form of a cream, a lotion, of a cosmetic milk are advantageous and contain e.g. Fats, oils, waxes and / or other fatty bodies, and water and one or more emulsifiers, as is customary for one such type of formulation can be used.
Es ist auch möglich und vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung, den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff in wäßrige Systeme bzw. Tensidzubereitungen zur Reinigung der Haut und der Haare einzufügen.It is possible, too and advantageous for the purposes of the present invention, the invention used Active substance in aqueous systems or to add surfactant preparations for cleansing the skin and hair.
Es ist dem Fachmanne natürlich bekannt, daß anspruchsvolle kosmetische Zusammensetzungen zumeist nicht ohne die üblichen Hilfs- und Zusatzstoffe denkbar sind. Die erfindungsgemäßen kosmetischen Zubereitungen können daher kosmetische Hilfsstoffe enthalten, wie sie üblicherweise in solchen Zubereitungen verwendet werden, z.B. Konservierungsmittel, Bakterizide, desodorierend wirkende Substanzen, Antitranspirantien, Insektenrepellentien, Vitamine, Mittel zum Verhindern des Schäumens, Farbstoffe, Pigmente mit färbender Wirkung, Verdickungsmittel, weichmachende Substanzen, anfeuchtende und/oder feuchthaltende Substanzen, Fette, Öle, Wachse oder andere übliche Bestandteile einer kosmetischen Formulierung wie Alkohole, Polyole, Polymere, Schaumstabilisatoren, Elektrolyte, organische Lösungsmittel oder Silikonderivate.It is natural to the expert known to be demanding Cosmetic compositions usually not without the usual Auxiliaries and additives are conceivable. The cosmetic according to the invention Preparations can therefore contain cosmetic adjuvants, as they usually do used in such preparations, e.g. Preservatives, Bactericides, deodorants, antiperspirants, Insect repellents, vitamins, antifoaming agents, dyes, Pigments with coloring Effect, thickener, softening substances, moisturizing and / or moisturizing substances, fats, oils, waxes or other common ingredients a cosmetic formulation such as alcohols, polyols, polymers, Foam stabilizers, electrolytes, organic solvents or silicone derivatives.
Mutatis mutandis gelten entsprechende Anforderungen an die Formulierung medizinischer Zubereitungen.mutatis Mutandis are subject to appropriate formulation requirements medical preparations.
Medizinische topische Zusammensetzungen im Sinne der vorliegenden Erfindung enthalten in der Regel ein oder mehrere Medikamente in wirksamer Konzentration. Der Einfachheit halber wird zur sauberen Unterscheidung zwischen kosmetischer und medizinischer Anwendung und entsprechenden Produkten auf die gesetzlichen Bestimmungen der Bundesrepublik Deutschland verwiesen (z.B. Kosmetikverordnung, Lebensmittel- und Arzneimittelgesetz).medical Topical compositions according to the present invention contained in usually one or more drugs in effective concentration. For the sake of simplicity, a clear distinction is made between cosmetic and medical use and corresponding products to the statutory provisions of the Federal Republic of Germany (eg Cosmetics Regulation, Food and Drug Act).
Die Ölphase der Emulsionen der vorliegenden Erfindung wird vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Ester aus gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen, aus der Gruppe der Ester aus aromatischen Carbonsäuren und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen. Solche Esteröle können dann vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Isopropyloleat, n-Butylstearat, n-Hexyllaurat, n-Decyloleat, Isooctylstearat, Isononylstearat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexylpalmitat, 2-Ethylhexyllaurat, 2-Hexyldecylstearat, 2-Octyldodecylpalmitat, Oleyloleat, Oleylerucat, Erucyloleat, Erucylerucat sowie synthetische, halbsynthetische und natürliche Gemische solcher Ester, z.B. Jojobaöl.The oil phase of the emulsions of the present invention is advantageously selected from the group of esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkanecarboxylic acids having a chain length of 3 to 30 carbon atoms and saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols a chain length of 3 to 30 carbon atoms, from the group of esters of aromatic carboxylic acids and saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols having a chain length of 3 to 30 carbon atoms. Such ester oils may then be advantageously selected from the group isopropyl myristate, isopropyl palmitate, isopropyl stearate, isopropyl oleate, n-butyl stearate, n-hexyl laurate, n-decyl oleate, isooctyl stearate, isononyl stearate, isononyl isononanoate, 2-ethylhexyl palmitate, 2-ethylhexyl laurate, 2-hexyl decyl stearate, 2-octyl dodecyl palmitate, oleyl oleate, oleyl erucate, erucyl oleate, erucyl erucate and synthetic, semi-synthetic and natural mixtures of such esters, eg jojoba oil.
Ferner kann die Ölphase vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Kohlenwasserstoffe und -wachse, der Silkonöle, der Dialkylether, der Gruppe der gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkohole, sowie der Fettsäuretriglyceride, namentlich der Triglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12–18 C-Atomen. Die Fettsäuretriglyceride können beispielsweise vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen Öle, z.B. Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnußöl, Rapsöl, Mandelöl, Palmöl, Kokosöl, Palmkernöl und dergleichen mehr.Further can the oil phase chosen favorably are from the group of branched and unbranched hydrocarbons and waxes, the silicone oils, the dialkyl ether, the group of saturated or unsaturated, branched or unbranched alcohols, as well as the fatty acid triglycerides, namely the triglycerol esters of saturated and / or unsaturated branched and / or unbranched alkanecarboxylic acids of a chain length of 8 to 24, especially 12-18 C-atoms. The fatty acid triglycerides can for example, advantageously chosen are selected from the group of synthetic, semi-synthetic and natural oils, e.g. Olive oil, sunflower oil, soybean oil, peanut oil, rapeseed oil, almond oil, palm oil, coconut oil, palm kernel oil and the like more.
Auch beliebige Abmischungen solcher Öl- und Wachskomponenten sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung einzusetzen. Es kann auch gegebenenfalls vorteilhaft sein, Wachse, beispielsweise Cetylpalmitat, als alleinige Lipidkomponente der Ölphase einzusetzen.Also any mixtures of such oil and wax components are advantageous in the sense of the present Use invention. It may also be advantageous if Waxes, for example cetyl palmitate, as the sole lipid component the oil phase use.
Erfindungsgemäße als Emulsionen vorliegenden Zubereitungen enthalten insbesondere vorteilhaft ein oder mehrere Hydrocolloide. Diese Hydrocolloide können vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der Gummen, Polysaccharide, Cellulosederivate, Schichtsilikate, Polyacrylate und/oder anderen Polymeren.Inventive as emulsions Present compositions particularly advantageously comprise an or several hydrocolloids. These hydrocolloids can be chosen favorably from the group of gums, polysaccharides, cellulose derivatives, phyllosilicates, Polyacrylates and / or other polymers.
Erfindungsgemäße als Hydrogele vorliegenden Zubereitungen enthalten ein oder mehrere Hydrocolloide. Diese Hydrocolloide können vorteilhaft aus der vorgenannten Gruppe gewählt werden.According to the invention as hydrogels present preparations contain one or more hydrocolloids. These hydrocolloids can advantageously be selected from the aforementioned group.
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