DE102005020379A1

DE102005020379A1 - Verfahren zur Abbildung der Mikrostruktur der Lunge und eine Vorrichtung hierfür

Info

Publication number: DE102005020379A1
Application number: DE102005020379A
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Prof. Dr. Schreiber; Ursula Wolf; Alexander-Wigbert Dr. med. Scholz; Claus-Peter Heussel
Original assignee: Johannes Gutenberg Universitaet Mainz
Current assignee: Johannes Gutenberg Universitaet Mainz
Priority date: 2005-05-02
Filing date: 2005-05-02
Publication date: 2006-11-16
Also published as: WO2006117143A3; WO2006117143A2; US20080208038A1; EP1906823A2

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Abbildung der Mikrostruktur einer Lunge von einem Tier oder Menschen durch DOLLAR A - Einbringen eines fluorhaltigen Kontrastgases in die abzubildende Lunge; DOLLAR A - Bestimmen der scheinbaren Diffusionskoeffizienten des Kontrastgases durch diffusionsgewichtete ·19·Fluor-Magnetresonanztomographie und basierend auf den ermittelten scheinbaren Diffusionskoeffizienten; DOLLAR A - Abbilden der Mikrostruktur der Lunge. DOLLAR A Gegenstand der Erfindung ist auch eine Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Erstmals gelingt es mit der Lehre der vorliegenden Erfindung, mit nicht-invasiven Maßnahmen Mikrostrukturen der Lunge mittels fluorierter Gase hochauflösend darzustellen.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Abbildung der Mikrostruktur der Lunge und eine Vorrichtung hierfür.
Es gibt höchst unterschiedliche Methoden im Zusammenhang mit der Darstellung von Lungen- und/oder Atemwegserkrankungen, bei denen versucht wird, ein Originalbild der Lunge und der Atemwege zu erhalten. In vielen Fällen sind die vorhandenen Techniken nicht exakt genug oder ermöglichen keine hinreichende Erfassung von Details und deren Feinauflösung. Es ist daher stets ein Ziel in der medizinischen Forschung Wege aufzufinden, um bessere Einblicke in normale oder gestörte Abläufe/Zustände des menschlichen Körpers zu erhalten und einem Arzt durch Bestimmung möglichst exakter Daten eine Diagnose zu erleichtern.

Zur Darstellung der Mikrostruktur der Lunge sind verschiedene Verfahren bekannt: Pathologische Veränderungen der Lunge sind symptomatisch für obstruktive Lungenkrankheiten (COPD, chronic obstructive pulmonary disease) und Lungenemphyseme. Während die COPD durch Verengung von Luftwegen gekennzeichnet ist, sind für das Lungenemphysem überblähte Lungenareale typisch. Beide Krankheitsbilder werden üblicherweise auf der Basis von Lungenfunktionsprüfungsparametern diagnostiziert. Die exspiratorische Flussminderung (FEV1) wird spirometrisch erfasst. Aber das Verfahren der Spirometrie lässt nur globale Aussagen zu und liefert keine Detailansichten mit Feinauflösung. Jedoch sind Informationen über die regionalen Zustände der Luftwege entscheidend für eine richtige Diagnose und damit gezielte Therapie. Nach neuesten Erkenntnissen beginnt die COPD in den kleinsten Luftwegen, d.h. < 2mm (siehe R. Shaw, R. Djucanovic, D.Tashkin, A. Millar, R. du Bois, P. Corris, „The role of small airways in lung disease", Respir. Med. 96 (2002) 67-80).

Den kleinsten Luftwegen wird im Verlauf der Krankheit größte Bedeutung beigemessen. Neben den regionalen Verfahren sind erste klinische Untersuchungen mit Magnetresonanz mittels inhalierter hyperpolarisierter Kontrastgase durchgeführt worden. Hier hat sich die Magnetresonanztomographie (nachfolgend auch abgekürzt bezeichnet als „MRT") von hochpolarisierten Edelgasen, wie ³He-Gas, bereits bewährt (siehe K.K. Gast, M.U. Puderbach, I. Rodriguez, B. Eberle, K. Markstaller, A.T. Hanke, J. Schmiedeskamp, N. Weiler, J. Lill, W.G. Schreiber, M. Thelen, H.-U. Kauczor, „Distribution of ventilation in lung transplant recipients: evaluation by dynamik ³He-MRI with lung motion correction", Invest. Radiol. 37 (2002) 126-134). Neben ³He-Gas sind erste Versuche im Rahmen medizinischer Forschung auch mit hyperpolarisiertem ¹²⁹Xe-Gas realisiert worden.

Bei beiden Verfahren wird das unpolarisierte Gas zunächst zumeist mittels Laser polarisiert zum Tomographen transferiert und hier vom Patienten eingeatmet. Die Präparation des Gases zum hochpolarisierten Kontrastgas ist dabei sehr aufwändig und erfordert eine Sonderbehandlung bei Transport und Applikation, da der künstliche Polarisationszustand durch Sauerstoff und Magnetfeldexposition zerstört wird. Zudem sind Kosten und technischer Aufwand der Verfahren mittels hyperpolarisierter Edelgase außerordentlich hoch.

Weiterhin sind eine Reihe an Veröffentlichungen bekannt, die inerte Fluor-haltige Verbindungen, beispielsweise Fluorgase wie SF₆, einsetzten, um mit Hilfe von ¹⁹Fluor-Magnetresonanz Rückschlüsse auf Funktion und Aufbau von Körperorganen, insbesondere der Lunge, ziehen zu können:
Von C.P. Heussel, A. Scholz, M. Schmittner, S. Laukemper-Ostendorf, W.G. Schreiber, S. Ley, M. Quintel, N. Weiler, M. Thelen, H.-U. Kauczor, „Measurements of Alveolar pO₂ Using ¹⁹F-MRI in Partial Liquid Ventilation", Invest. Radiol. 38, Nr. 10, Oktober 2003, S, 635-641 und U. Tokujiro, K. Makita, K. Nakazawa und K. Yokoyama „Relationship between airway pressure and the distribution of gas-liquid interface during partial liquid ventilation in the oleic acid lung injury model: Fluorine-19 magnetic resonance imaging study" Crit Care Med 2000, 28, Nr. 8, S. 2904-2908 wird die „Flüssigbeatmung" mit Perfluorcarbon (PFC) zur Verbesserung der Oxygenierung eingesetzt. Dies stellt ursprünglich also ein therapeutisches Verfahren dar. Gleichzeitig kann der Sauerstoffpartialdruck aus den Kernspintomographie-Aufnahmen bestimmt werden. Mit der Erfindung hat dieses Konzept nichts gemein, bis auf den Einsatz von fluorierten Substanzen zur Lungenbildgebung.

Gemäß D.O. Kuethe, A. Caprihan, H.M. Gach, I.J. Lowe und E. Fukushima, „Imaging obstructed ventilation with NMR using inert fluorinated gases" in J. Appl. Physiol., Band 88, 2000, S. 2279-2286 und D.O. Kuethe, V.C. Behr und S. Begay „Volume of Rat Lungs Measured Throughout the Respiratory Cycle Using ¹⁹F NMR of the Inert Gas SF₆", Magnetic Resonance in Medicine 48, S. 547-549 (2002) werden – wie in der Erfindung – Gemische aus Sauerstoff und Fluorgas eingeatmet. Die vorgestellte Technik nutzt einen speziellen Effekt, der ausschließlich bei „makroskopischen" Obstruktionen zu sehen ist. Dieser Effekt ist unabhängig von der Diffusion. Er beruht auf der Tatsache, dass SF₆ praktisch nicht im Blut gelöst wird (wie die anderen Fluorgase auch nicht) und daher in den Alveolen verbleibt, obwohl diese gut durchblutet sind. Sauerstoff dagegen wird gelöst und daher aus den Alveolen abtransportiert. Wenn die Ventilation normal ist, ist das Verhältnis zwischen Ventilation und Perfusion annähernd ausgeglichen. Bei Obstruktion von Atemwegen, d.h. verminderter Ventilation und ungestörter Perfusion, wird mehr Sauerstoff abtransportiert als nachgeführt. Bei einer Beatmung mit SF₆ und Sauerstoff mittlerer SF₆-Konzentration (z.B. 40%) ergibt sich nach einer Weile ein Konzentrationseffekt von SF₆ und damit eine Zunahme der Signalintensität. Dieser Konzentrationseffekt ist Grundlage der Bildgebung, wie sie von Kuethe et al. beschrieben wird und überschneidet nicht mit der Lehre der vorliegenden Erfindung.

Die Publikation „Dynamic ¹⁹F-MRI of Pulmonary Ventilation Using Sulfur Hexafluoride (SF₆) Gas" von W. G. Schreiber, B. Eberle, S. Laukemper-Ostendorf, K. Markstaller, N. Weiler, A. Scholz, K. Bürger, C. P. Heussel, M. Thelen und H.-U. Kauczor aus Magnetic Resonance in Medicine 45, S. 605-613 (2001) beschreibt dynamische, schnelle Bildgebung der Lunge mittels SF₆, die für funktionelle, eingeschränkt auch für anatomische Fragestellungen eingesetzt werden kann. Auch hier werden keine diffusionsabhängigen Effekte genutzt. Die Sequenzkomponenten sind so kurz, dass kein Diffusionseffekt (bei den sehr langsam diffundierenden Fluorgasen) zu beobachten ist.

Ferner bezieht sich die US 6,574,497 B1 auf die Verwendung von ¹⁹Fluor-haltigen Verbindungen als Kontrastmittel und Markierungsstoffe für medizinische Vorrichtungen und ist für ein ganz anderes Anwendungsfeld als die vorliegende Erfindung konzipiert, d.h. zur Kontrolle verschiedener cardiovaskulärer Interventionen, wie der Angiographie. Es handelt sich um Vorrichtungen, die explizit kein Fluorgas enthalten und in Blutgefäße eingebracht werden sollen.

Schließlich offenbart die EP 0 599 946 B1 ein Verfahren zum Erhalt von ¹⁹Fluor-Magnetresonanzbildern von Körperorganen und -geweben, bei dem man (a) einem mit Organen und Geweben ausgestatteten Säuger eine diagnostisch wirksame Menge eines perfluorierten Kohlenstoffclusters in einem pharmazeutisch zulässigen Träger verabreicht, wobei der perfluorierte Kohlenstoffcluster die Formel C_nF_m hat, worin n in dem Bereich von etwa 30 bis etwa 100 und m ≤ n ist, und (b) die Organe und Gewebe abbildet. Die beschriebenen hochmolekularen fluorierten Kohlenstoffcluster können nicht zur Lungenbildgebung in Frage kommen. Die Diffusion derartiger Cluster ist mit Sicherheit in keiner denkbaren Bildgebungssituation in irgend einer Form nachweisbar.

Es besteht demnach ein Bedarf, die aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren bzw. Vorrichtungen im Hinblick auf eine verbesserte Verwertbarkeit für die Medizin weiterzuentwickeln.

Demzufolge liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein nicht-invasives Verfahren bzw. eine Vorrichtung bereitzustellen, womit die Lunge auch in regionalen Bereichen unter Feinauflösung dargestellt bzw. erfasst werden kann, um einem Arzt bessere Rückschlüsse auf krankhafte Zustände, insbesondere obstruktive Atemwegserkrankungen und Lungenemphyseme, zu ermöglichen. Demnach soll die vorliegende Erfindung Wege bereitstellen, mit denen auch kleinste Verengungen oder Überblähungen der Lunge und/oder Luftwege im Frühstadium abgebildet und damit entdeckt werden können, um Lungenkrankheiten, wie COPD (chronic obstructive pulmonary disease) und Lungenemphysemen, vorzubeugen oder frühstmöglich therapeutisch intervenieren zu können. Ferner sollen die hohen Kosten und der hohe Aufwand der aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren und Vorrichtungen vermieden werden.

Erfindungsgemäß wird vorstehend genannte Aufgabe durch die Merkmale des Anspruchs 1 gelöst. Hiernach wird ein Verfahren zur Abbildung der Mikrostruktur einer Lunge von einem Tier oder Menschen bereitgestellt, umfassend die folgenden Schritte:

– Einbringen eines fluorhaltigen Kontrastgases in die abzubildende Lunge;
– Bestimmen der scheinbaren Diffusionskoeffizienten (apparent diffusion coefficient; ADC) des Kontrastgases durch diffusionsgewichtete ¹⁹Fluor-Magnetresonanztomographie und basierend auf den ermittelten scheinbaren Diffusionskoeffizienten
– Abbilden der Mikrostruktur der Lunge.

Gegenstand der Erfindung ist auch eine Vorrichtung zur Abbildung der Mikrostruktur der Lunge von einem Tier oder Menschen, umfassend einen ¹⁹Fluor-Magnetresonanztomographen, der mit Mitteln zur Bestimmung der Diffusion von Kontrastgas, um die gasgefüllten Räume der Lunge darzustellen, ausgestattet ist.
Vorteilhafte Weiterbildungen ergeben sich aus den Lehren der Unteransprüche.
Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung im Einzelnen beschrieben, wobei die Erläuterungen für die Vorrichtung gleichermaßen sinngemäß für das Verfahren gelten sollen und umgekehrt:
Im Gegensatz zur Magnetresonanztomographie mittels Protonen, die aufgrund der niedrigen Gewebedichte der Lunge sowie aufgrund intrapulmonaler Magnetfeldinhomogenitäten schlecht zur Darstellung der Lunge geeignet ist, gelingt es mit der Lehre der vorliegenden Erfindung unter Verwendung von Kontrastgasen und den damit in Zusammenhang stehenden Diffusionseffekten, die gasgefüllten Räume der Lunge abzubilden, d.h. anhand der ermittelten Daten mit einem Computer eine entsprechende Abbildung oder Teilabbildung ausgewählter Bereiche der Lunge zu erstellen. Erfindungsgemäß wird eine diffusionsgewichtete Kontrastgas-¹⁹Fluor-Magnetresonanztomographie eingesetzt, die den Effekt nutzt, dass die inkohärente Bewegung der Gasmoleküle (Diffusion) durch ortsabhängige Magnetfelder (Gradientenfelder) hindurch Signalauslöschung bewirkt. Der Grad der Auslöschung ist bei festen Messparametern und im wesentlichen abhängig vom Diffusionskoeffizienten des Gases. Bei verengten Gasräumen, beispielsweise durch COPD obstruierten Atemwegen, stoßen die Kontrastgasmoleküle oder -atome an die begrenzenden Strukturen, zum Beispiel die Bronchialwände, und man misst einen verminderten, sog. „scheinbaren Diffusionskoeffizienten" (apparent diffusion coefficient; ADC). Bei festen Gradientenparametern ist dieser vor allem vom Durchmesser der Gasräume abhängig und ist daher besonders zur Erfassung und Abbildung kleiner als auch großer Räume, wie verengter oder überblähter Lungenareale, geeignet.
Unter „diffusionsgewichteter ¹⁹Fluor-Magnetresonanztomographie" wird in der vorliegenden Erfindung die bekannte ¹⁹Fluor-Magnetresonanztomographie verstanden, die derart modifiziert wurde, dass hiermit Diffusionsmessungen an fluorierten Gasen durchgeführt werden können, die als Grundlage von Berechnungen dienen, um die Mikrostrukturen einer Lunge darstellen zu können.
Erfindungsgemäß werden demzufolge die scheinbaren Diffusionskoeffizienten (ADC) mittels Magnetresonanztomographie bestimmt, wodurch kleinste Luftwegsverengungen und Überblähungen regional nicht-invasiv mit Feinauflösung erfasst und dargestellt werden können. „Nicht-invasiv" bedeutet im Rahmen der Erfindung, dass weder durch das Verfahren noch die Vorrichtung der Erfindung irgendwelche bleibenden Veränderungen des Körpers oder der Organe, insbesondere der Lunge, hervorgerufen werden, noch irgendwelche schädlichen Nebenwirkungen auftreten. Das Verfahren bzw. die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung hat keinen Einfluss auf den Körper oder das abzubildende Organ.
Das Messprinzip ist prinzipiell analog zur Diffusionsmessung bei hochpolarisiertem ³He-Gas oder ¹²⁹Xe-Gas, allerdings ist keinerlei Gaspräparation erforderlich. Die besonders schnelle Relaxation bei fluorierten Gasen setzt ferner Maßnahmen voraus, um die Diffusion zu messen, bevor das Signal unwiederbringlich verloren ist, d.h. die Echozeit (TE) wird in der Größenordnung der transversalen Relaxationszeit T₂* gewählt. Ein wesentlicher Vorteil der ebenso kurzen longitudinalen Relaxationszeiten T₁ der zu vermessenden Gase, wie Fluorgase, besteht darin, dass eine hohe Anzahl an Signalmittelungen durchgeführt werden können. Hierdurch ergibt sich ein günstiges Signal/Rausch-Verhältnis für Meßzeiten, die für einen lebenden Organismus akzeptabel sind.
Die Bestimmung des scheinbaren Diffusionskoeffizienten (ADC) erfolgt gemäß der vorliegenden Erfindung daher mittels ¹⁹Fluor-Magnetresonanztomographie, die sich zur Abbildung der Mikrostruktur der Lunge und damit als Grundlage zur Detektion von Veränderungen der Mikrostruktur der Lunge als besonders geeignet erwiesen hat. Erfindungsgemäß kommen unbedenkliche nicht-toxische Inertgase, insbesondere Fluorgase, zum Einsatz, die keinerlei therapeutische oder sonstige Wirkung haben, vorzugsweise inert sind, und insbesondere bei sachgemäßer Anwendung als völlig untoxisch bekannt sind. Unter „Fluorgase" sollen erfindungsgemäß perfluorierte Gase verstanden werden, die aufgrund ihres inerten Charakters und ihrer hohen Stabilität keine Reaktionen eingehen oder auslösen und daher für den menschlichen oder tierischen Körper völlig ungefährlich sind. Beispielhaft seien Perfluoralkane genannt, die u. a. auch als Blutersatzstoffe oder als Gase in der Augenheilkunde verwendet werden, wodurch deren Ungefährlichkeit für einen Organismus bestätigt wird.
Fluorgase besitzen relativ hohe Molekulargewichte (etwa 80–200 g/mol) und damit niedrige Diffusivitäten. Da die „Größen-Auflösung" direkt von Diffusivität und Diffusionszeit abhängt, können mit den langsamen Fluorgasen kleinste Strukturen erforscht werden, die vom ca. 6–8 mal schneller diffundierenden Helium-Gas nicht erfasst werden.
Bei der Erfindung handelt es sich daher um ein Verfahren bzw. eine Vorrichtung zur Abbildung der Mikrostruktur der Lunge, das/die auf Größenveränderung(en) der Lufträume empfindlich sind.
Die Aufnahmetechnik umfasst Sequenzkomponenten, die explizit diffusionsgewichtete Effekte produzieren, die im Vergleich mit einer Referenz, insbesondere einem Referenzbild, wo diese Komponenten ausgeschaltet sind, nachgewiesen werden. Sequenzkomponenten sind periodisch wiederholte Gardientenfelder, die so geschaltet sind, dass sich ihre Wirkung auf stationäre Atome oder Moleküle aufhebt, diffundierende Atome oder Moleküle aber eine Nettodephasierung der Spins und eine Signalabnahme erfahren. Beispielsweise können hierzu bipolare Gradientenschaltungen verwendet werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren der diffusionsgewichteten ¹⁹Fluor-Magnetresonanztomographie kann in einem üblichen klinischen Tomographen durchgeführt werden, der zum Beispiel ein Grundfeld von 1,5 T aufweist. Es können aber auch andere Feldstärken zum Einsatz kommen, wie beispielsweise 0,2 T oder auch 3 T. Für das erfindungsgemäße Verfahren oder die erfindungsgemäße Vorrichtung kann beispielsweise ein üblicher Tomograph entsprechend umgebaut werden, dergestalt dass dieser auf der Larmorfrequenz von ¹⁹F senden und empfangen kann. Ferner benötigt man eine Spule, die auf der Frequenz des Fluorkerns (Larmorfrequenz) sendet und empfängt. Als „Mittel" zur Bestimmung der Diffusion der verwendeten Gase kann beispielsweise eine entsprechend konzipierte Software eingesetzt werden.
Beispielsweise kann man von einem konventionellen Magnetresonanztomographen ausgehen, der üblicherweise Protonenbildgebung ermöglicht und ebenfalls für hochpolarisierte Edelgase verwendbar ist, der entsprechend der Erfindung umgerüstet werden kann, um die unterschiedlichen Diffusionseffekte von inerten Fluorgasen über die Diffusionskoeffizienten bei vorgegebenen Diffusionsgradienten in einer Lunge zu bestimmen. Als Ausgangsvorrichtung kann auch ein Magnetresonanztomograph dienen, der für die Messung hochpolarisierter Edelgase, wie ³He-Gas, ausgestattet ist und, wie zuvor beschrieben, entsprechend der Erfindung umgerüstet werden kann. Die Messung von Diffusionsgradienten bzw. Bestimmung von Diffusionskoeffizienten gehört zum Wissen des Fachmanns, so dass eine entsprechende Umrüstung eines Magnetresonanztomographen ohne weiteres möglich ist.
Durch Vergleich mit einem Referenzbild kann zum Beispiel anhand des erhaltenen Datensatzes mit einer entsprechenden kommerziell erhältlichen Software und Nachbearbeitung der Daten eine Abbildung der Lunge, gegebenenfalls als dreidimensionale Rekonstruktion, am Bildschirm erstellt werden, wobei je nach Software auch unterschiedliche Darstellungsmöglichkeiten gegeben sind.
Als Kontrastgas können verschiedene inerte Fluorgase verwendet werden. Insbesondere sind Perfluoralkane und Perfluorschwefelverbindungen geeignet; beispielhaft seien insbesondere CF₄, C₂F₆, C₄F₈ und SF₆ genannt. Für keines dieser Gase ist bei sachgerechtem Einsatz eine Toxizität bekannt, diese können unbedenklich als untoxisch verabreicht werden. Das Kontrastgas wird in der Regel als Fluorgas-Atemluftgemisch oder als Fluorgas-Sauerstoffgemisch eingeatmet oder zugeführt. Als Kontrastgas kann auch ein Fluorgas-Atemluftgemisch verwendet werden, das mit einem gewünschten Sauerstoffgehalt angereichert wurde. Sauerstoff ist enhalten, um eine an Atemluft möglichst angenäherte Konzentration bereitzustellen. Ganz besonders bevorzugt wird daher die vom Körper üblicherweise eingeatmete physiologische Sauerstoffkonzentration dem Kontrastgas beigegeben, d.h. im Bereich von 20 bis 80 Gew.-%, insbesondere etwa 20 Gew.-% Sauerstoffgehalt, so dass asphyxierende Wirkungen von vorneherein generell ausgeschlossen sind.
„Kontrastgas" bedeutet im vorliegenden Fall das Messgas, das mit einem Kontrastmittel als solches nichts zu tun hat. Das Einatmen völlig untoxischer Gase, wie einem Fluorgas-Sauerstoffgemisch, ist dem Einatmen einer Gas-Mischung vergleichbar, die beim Tauchen verwendet wird, die ebenfalls nicht-invasiv ist und keinerlei Auswirkungen auf den Organismus hat.
Die erfindungsgemäß verwendeten Kontrastgase haben den Vorteil, dass Kosten und technischer Aufwand der bekannten Verfahren aus dem Stand der Technik mittels hyperpolarisierter Gase deutlich reduziert werden, da viel kostengünstigere Fluorgase zum Einsatz kommen, die nicht polarisiert werden müssen. Es ist jedoch auch möglich Fluorgas in polarisierter Form, nicht notwendigerweise in hochpoarisierter Form, einzusetzten, wobei der Aufwand gegenüber den genannten hochpoarisierten Edelgasen deutlich geringer ist.
Das Gasgemisch, umfassend oder bestehend aus Fluorgas und Atemluft, Fluorgas und Sauerstoff oder Fluorgas, Atemluft und Sauerstoff, kann mittels einer Applikatoreinheit, die handbetrieben oder computergesteuert sein kann, verabreicht werden. Im Falle der Verwendung eines konventionellen Beatmungsgeräts müssen die physiologischen Eigenschaften der Fluorgase berücksichtigt werden, um volumenkontrolliert applizieren zu können. Vorzugsweise wird eine volumenkontrollierte Menge an Kontrastgas, insbesondere ein Fluorgas-Atemluft- und/oder Fluorgas-Sauerstoffgemisch, zugeführt oder eingeatmet. Die zugeführte Gasmenge kann aber auch in jeder anderen, dem Fachmann bekannten Art und Weise kontrolliert zugeführt werden, wie zum Beispiel druckkontrolliert. Nach einer bevorzugten Ausführungsform ist es zweckmäßig, wenn das Kontrastgas bei einer eingestellten konstanten Atemfrequenz eingesetzt wird. Besonders bevorzugt sind Mengen im Bereich von 200 bis 400 ml/Atemzug, insbesondere 300 ml/Atemzug.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung oder das erfindungsgemäße Verfahren werden vorteilhafterweise derart betrieben bzw. durchgeführt, dass die Messung der scheinbaren Diffusionskoeffizienten (ADC) in Synchronisierung mit der Atmung, bevorzugt in kontinuierlicher Weise, erfolgt; dies kann beispielsweise mit Atemtriggerung oder durch Atemanhalten erreicht werden.
Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, wenn das Fluorgas mit Sauerstoff im Bereich 2 : 8 bis 8 : 2, insbesondere 8 : 2 eingesetzt wird. Besonders bevorzugt wird das Meßgas, wie ein Fluorgas-Atemluft- und/oder Sauerstoffgemisch in einem voreingestellten festen Verhältnis zugeführt.
Nach einer erfindungsgemäß besonders bevorzugten Ausführungsform wird das Fluorgas-Atemluft- und/oder Sauerstoffgemisch volumenkontrolliert mit 300 ml/Atemzug im Mischungsverhältnis 8:2 bei konstanter Atemfrequenz zugeführt.
Außer den genannten Gasen können aus meßtechnischen Gründen zusätzlich auch andere Gase eingesetzt werden. Diese können beispielsweise zur Veränderung des Diffusionskoeffizienten der gesamten Mischung herangezogen werden. Diese weiteren Gase sollen selbstverständlich ebenfalls völlig unbedenklich und untoxisch an ein Tier oder den Menschen zu verabreichen sein.
Das Verfahren bzw. die Vorrichtung der Erfindung ist für die Abbildung der Lunge sowohl für das lebende Tier, zum Beispiel ein Hausschwein, oder den lebenden Menschen konzipiert als auch bei bereits toten Lebewesen einsetzbar.
Zur Abbildung der Lunge insbesondere bei Tieren, wie bei Hausschweinen, kann es besonders zweckmäßig sein, diese ruhig zu stellen, beispielsweise das Verfahren im narkotisierten Zustand durchzuführen. In diesem Fall erfolgt dann üblicherweise ein Monitoring der vitalen Funktionen. Die Messungen können aber auch am wachen Tier oder Menschen durchgeführt werden; hierbei empfiehlt sich eine Überwachung der Sauerstoffsättigung, beispielsweise mittels nicht-invasiven Pulsoximeters. In einem Pulsoximeter wird mit Hilfe einer Photoelektrode die Sauerstoffsättigung anhand der spektralen Absorption des roten Blutfarbstoffs (Hämoglobin) gemessen und ausgewertet. Dies geschieht unblutig und völlig schmerzfrei an gut durchbluteten Körperteilen, wie den Fingern oder dem Ohrläppchen. Die Durchführung der Messung und Sammlung von Daten gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren bzw. die Bedienung der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann von einer nicht medizinisch vorgebildeten Person ohne medizinische Fachkenntnisse und Fähigkeiten vorgenommen werden.
Zur Bestimmung der diffusionsgewichteten Magnetresonanz-Sequenzen wird erfindungsgemäß besonders bevorzugt eine Gradientenechosequenz herangezogen. Es können aber auch andere Sequenztypen eingesetzt werden, wie Spinecho, Steady-State-Free-Prescession etc.). Neben den Bildgebungsgradienten ist vorzugsweise ein bipolarer Diffusionsgradient in mindestens eine Raumrichtung (zum Beispiel in Schichtselektionsrichtung) implementiert.
Der scheinbare Diffusionskoeffizient (ADC) ist im Wesentlichen abhängig von den Magnetresonanz-Signalintensitäten und dem sog. b-Wert, der sich aus Parametern des Gradienten errechnet. Der Gradientenfaktor b beschreibt die Gradientenstärke, die Zeit zum Ein- und Ausschalten und den zeitlichen Verlauf der Gradientenfelder.
Die Bestimmung des scheinbaren Diffusionskoeffizienten (ADC) entlang einer Raumrichtung (eindimensional) erfolgt über den Quotienten aus Signalintensität unter Wirkung des Diffusionsgradienten SI(b) und den Signalintensitäten bei ausgeschaltetem Diffusionsgradienten (Amplitude=0) SI(0) nach der folgenden Formel: SI(b)/SI(0)= exp(–b × ADC)
Die Signalintensität wird bevorzugt bildpunktweise aus dem diffusionsgewichteten Bild und dem Referenzbild bestimmt. Erfindungsgemäß lässt sich daher ein b-Wert-abhängiger Diffusionseffekt in vivo nachweisen.
Es ist selbstverständlich auch möglich, durch Kombination von Diffusionsgradienten in mehreren Raumrichtungen den scheinbaren Diffusionskoeffizienten (ADC) als Tensor zu bestimmen.
Die Diffusionskoeffizienten werden derart anhand der Diffusionsgradienten ermittelt, dass die einzustellenden weiteren Messparameter entsprechend vordefiniert und damit in geeigneter Weise festgelegt werden, um die Diffusion messen zu können. Insbesondere wird der Gradientenfaktor b voreingestellt. Natürlich ist es auch möglich mehrere Gradientenfaktoren einzustellen.
Die Auswertung der erhaltenen Daten wird demnach vorzugsweise im Vergleich mit einer Referenz, beispielsweise einem Referenzbild, wo der Diffusionsgradient ausgeschaltet ist, durchgeführt, wobei auf kommerziell erhältliche Software zurückgegriffen werden kann. Der Vergleich erfolgt mit und ohne diffusionsbedingte Signalminderung mit identischen Aufnahmeparametern an derselben anatomischen Position. Hiermit gelingt es, die Lunge quasi bildlich darzustellen, wodurch es einem Arzt anhand der Darstellungen möglich ist, verschieden Krankheitsbilder, wie Obstruktionen und Überblähungen festzustellen.
Das erfindungsgemäße Verfahren oder die erfindungsgemäße Vorrichtung kann auch an einem toten Tier oder Mensch zum Einsatz kommen, insbesondere für pathologische Bestimmungen, wobei hier in gleicher Weise die Diffusionseffekte für verschiedene Distensionszustände von pathologischen Größenveränderungen der gesunden oder der kranken Lunge, zum Beispiel obstruktive Lungenkrankheiten, wie COPD, und Lungenemphyseme, nachgewiesen werden können.
Das Verfahren der Erfindung bzw. die Vorrichtung der Erfindung dient nur der Datensammlung und liefert Zwischenergebnisse, die erst in einem weiteren Schritt durch einen Arzt einem bestimmten Krankheitsbild zugeordnet werden können. Es stellt kein Diagnostizierverfahren dar. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Ermittlung der physikalischen scheinbaren Diffusionskoeffizienten am lebenden und/oder toten menschlichen oder tierischen Körper liefert allein noch keine Entscheidung über eine notwendige medizinische Behandlung.
Anhand der beigefügten Figuren soll die Erfindung beispielhaft beschrieben werden. Es zeigen:
1a eine in vivo Aufnahme (transversale Schnittebene) einer mit C₂F₆-Gas gefüllten Schweinelunge mit diffusionsbedingter Signalminderung (erfindungsgemäß), wobei der Diffusionsgradient senkrecht zur Bildebene ist, und
1b eine in vivo Aufnahme (transversale Schnittebene) einer mit C₂F₆-Gas gefüllten Schweinelunge ohne diffusionsbedingte Signalminderung (nicht erfindungsgemäß), mit identischen Aufnahmeparametern und an derselben anatomischen Position.
In der diffusionsgewichteten Aufnahme in 1a kann im Vergleich zu einer nicht diffusionsgewichteten Aufnahme mit einem Magnetresonanztomographen, wie in 1b gezeigt, eine Signalreduktion festgestellt werden. Dies ist eine Folge der Diffusion des in diesem Fall eingesetzten C₂F₆ in den Luftwegen der Lunge. Hieraus können die scheinbaren Diffusionskoeffizienten bestimmt werden, womit eine wirklichkeitsgetreue (Teil-)Abbildung einer Lunge, einschließlich der Mikrostrukturen, in hochaufgelöster Form erstellt werden kann.
Die Vorteile der erfindungsgemäßen Lehre sind vielschichtig: So wird erfindungsgemäß ein Verfahren bzw. eine Vorrichtung zur Verfügung gestellt, welche im Vergleich zum Stand der Technik die hohen Kosten von Edelgasen und den technischen Aufwand zur Polarisierung dieser Gase vermeidet.
Durch das nicht-invasive Verfahren bzw. die nicht-invasive Vorrichtung der Erfindung können unter Verwendung völlig untoxischer Kontrastgase unter Bestimmung der scheinbaren Diffusionskoeffizienten (ADC) kleinste Luftwegsverengungen und Überblähungen regional mit Hochauflösung erfasst und abgebildet werden.
Ein weiterer Vorteil sind die kurzen Relaxationszeiten der Meßgase, insbesondere Fluorgase, wodurch eine hohe Anzahl an Signalmittelungen durchgeführt werden kann und ein günstiges Signal/Rausch-Verhältnis resultiert, insbesondere für eine Meßzeit, die für einen lebenden Organismus akzeptabel ist.
Erfindungsgemäß können damit Mikrostrukturen der Lunge auch in regionalen Bereichen unter Feinauflösung dargestellt bzw. erfasst werden, um einem Arzt bessere Rückschlüsse auf krankhafte Zustände, insbesondere obstruktive Atemwegserkrankungen und Lungenemphyseme, zu ermöglichen. Auch kleinste Verengungen oder Überblähungen der Lunge und/oder Luftwege können im Frühstadium abgebildet und damit entdeckt werden, um Lungenkrankheiten, wie COPD (chronic obstructive pulmonary disease) und Lungenemphysemen, vorzubeugen oder frühstmöglich therapeutisch intervenieren zu können.
Hierzu kann auf bereits vorhandene Technologien aus dem Stand der Technik, insbesondere die ¹⁹Fluor-Magnetresonanztomographie, für den technischen Ablauf der Erzeugung und Erfassung von Resonanzsignalen zurückgegriffen werden. Die vorliegende Erfindung gibt einem Arzt genauere Daten an die Hand, um hieraus eine fundierte Diagnose und effizientere Behandlung ableiten zu können.

Claims

Verfahren zur Abbildung der Mikrostruktur einer Lunge von einem Tier oder Menschen, umfassend die folgenden Schritte: – Einbringen eines fluorhaltigen Kontrastgases in die abzubildende Lunge; – Bestimmen der scheinbaren Diffusionskoeffizienten des Kontrastgases durch diffusionsgewichtete ¹⁹Fluor-Magnetresonanztomographie und basierend auf den ermittelten scheinbaren Diffusionskoeffizienten – Abbilden der Mikrostruktur der Lunge.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Kontrastgas eingeamtet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Kontrastgas ein Fluorgas eingesetzt wird, das ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Perfluoralkanen und Perfluorschwefelverbindungen, insbesondere CF₄, C₂F₆, C₄F₈ und SF₆.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Kontrastgas ein Fluorgas-Atemluftgemisch und/oder ein Fluorgas-Sauerstoffgemisch eingesetzt wird.
Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass im Kontrastgas eine physiologische Sauerstoffkonzentration eingesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Sauerstoff im Kontrastgas in physiologischer Konzentration im Bereich von 20 bis 80 Gew.-%, insbesondere etwa 20 Gew.-% eingesetzt wird.
Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 4, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Fluorgas mit Sauerstoff im Bereich von 2 : 8 bis 8 : 2, insbesondere 8 : 2 eingesetzt wird.
Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Kontrastgas in einem voreingestellten festen Verhältnis zugeführt wird.
Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Kontrastgas volumenkontrolliert bei einer eingestellten konstanten Atemfrequenz eingesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Fluorgas-Atemluft- und/oder Sauerstoffgemisch mit 200 bis 400 ml/Atemzug, insbesondere 300 ml/Atemzug zugeführt wird.
Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 4 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Fluorgas-Atemluft- und/oder Sauerstoffgemisch volumenkontrolliert mit 300 ml/Atemzug im Mischungsverhältnis 8:2 bei konstanter Atemfrequenz zugeführt wird.
Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Bestimmen der scheinbaren Diffusionskoeffizienten in Synchronisierung mit der Atmung durchgeführt wird.
Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass für die ¹⁹Fluor-Magnetresonanztomographie eine Gradientenechosequenz eingesetzt wird.
Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die scheinbaren Diffusionskoeffizienten mit vordefiniert festgelegten Messparametern, insbesondere voreingestelltem Gradientenfaktor b, bestimmt werden.
Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass der scheinbare Diffusionskoeffizient anhand eines, insbesondere bipolaren, Diffusionsgradienten in mindestens einer Raumrichtung bestimmt wird.
Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass der scheinbare Diffusionskoeffizient anhand eines, insbesondere bipolaren, Diffusionsgradienten in mehreren Raumrichtungen gleichzeitig in Form eines Tensors bestimmt wird.
Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Auswertung der Daten im Vergleich mit einer Referenz, bei der keine Diffusion auftritt, mit identischen Aufnahmeparametern und an derselben anatomischen Position, durchgeführt wird.
Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass der scheinbare Diffusionskoeffizient (ADC) entlang einer Raumrichtung bestimmt wird nach der folgenden Formel: SI(b)/SI(0) = exp(–b × ADC)worin bedeutet: SI(b)... Signalintensität bei eingeschaltetem Diffusionsgradienten; SI(0)... Signalintensitäten bei ausgeschaltetem Diffusionsgradienten (Amplitude = 0) und b... b-Wert, der sich aus Parametern des Gradienten errechnet.
Vorrichtung zur Abbildung der Mikrostruktur der Lunge von einem Tier oder Menschen, umfassend einen ¹⁹Fluor-Magnetresonanztomographen, der mit Mitteln zur Bestimmung der Diffusion von Kontrastgas ausgestattet ist, um die gasgefüllten Räume der Lunge darzustellen.
Vorrichtung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung eine Applikatoreinheit für das Kontrastgas aufweist, die auf das Kontrastgas geeicht ist.
Vorrichtung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Applikatoreinheit für das Kontrastgas volumenkontrolliert bei einer eingestellten konstanten Atemfrequenz arbeitet.
Vorrichtung nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Applikatoreinheit auf einen Durchsatz (Tidalvolumen) von 200 bis 400 ml/Atemzug, insbesondere 300 ml/Atemzug eingestellt ist.
Vorrichtung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Kontrastgas ein Fluorgas aufweist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Perfluoralkanen und Perfluorschwefelverbindungen, insbesondere CF₄, C₂F₆, C₄F₈ und SF₆.
Vorrichtung nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 19 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass das Kontrastgas ein Fluorgas-Atemluftgemisch und/oder ein Fluorgas-Sauerstoffgemisch umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass das Kontrastgas in einem voreingestellten festen Verhältnis vorgemischt ist.
Vorrichtung nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 20 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Applikatoreinheit ein Fluorgas/Sauerstoff-Verhältnis im Bereich von 2 : 8 bis 8 : 2, insbesondere 8 : 2 bereitstellt.
Vorrichtung nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 19 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass im Kontrastgas eine physiologische Sauerstoffbeimischung im Bereich von 20 bis 80 Gew.-%, insbesondere etwa 20 Gew.-%, vorhanden ist.
Vorrichtung nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 19 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass die Applikatoreinheit ein Fluorgas-Atemluft- und/oder Sauerstoffgemisch volumenkontrolliert mit 300 ml/Atemzug im Mischungsverhältnis 8:2 bei konstanter Atemfrequenz bereitstellt.
Vorrichtung nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 19 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel zur Bestimmung der scheinbaren Diffusionskoeffizienten in Synchronisierung mit der Atmung arbeiten.
Vorrichtung nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 19 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass der ¹⁹Fluor-Magnetresonanztomograph auf Basis einer Gradientenechosequenz arbeitet.
Vorrichtung nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 19 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass bei Bestimmung der Diffusionskoeffizienten die Messparameter, insbesondere der Gradientenfaktor b, konstant voreingestellt sind.
Vorrichtung nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 19 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass diese Mittel aufweist, die den Diffusionskoeffizient anhand eines, insbesondere bipolaren, Diffusionsgradienten in einer Raumrichtung ermitteln.
Vorrichtung nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 19 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass diese Mittel aufweist, die den scheinbaren Diffusionskoeffizient anhand eines, insbesondere bipolaren, Diffusionsgradienten in mehreren Raumrichtungen gleichzeitig in Form eines Tensors ermitteln.
Vorrichtung nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 19 bis 33, dadurch gekennzeichnet, dass diese eine Auswerteeinheit für die ermittelten Daten aufweist, die einen Vergleich mit einer Referenz, bei der keine Diffusion auftritt, mit identischen Aufnahmeparametern und an derselben anatomischen Position durchführt.
Vorrichtung nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 19 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass diese Mittel aufweist, die den scheinbaren Diffusionskoeffizient (ADC) entlang einer Raumrichtung nach der folgenden Formel: SI(b)/SI(0) = exp(–b × ADC)ermittelt, worin bedeutet: SI(b)... Signalintensität bei eingeschaltetem Diffusionsgradienten; SI(0)... Signalintensitäten bei ausgeschaltetem Diffusionsgradienten (Amplitude = 0) und b... b-Wert, der sich aus Parametern des Gradienten errechnet.
Diffusionsgewichteter Kontrastgas-¹⁹Fluor-Magnetresonanztomograph zur Abbildung der Mikrostruktur einer Lunge von einem Tier oder Menschen.