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DE102005025161A1 - Derivate des Pyrimidins und Triazins und deren Verwendung - Google Patents

Derivate des Pyrimidins und Triazins und deren Verwendung Download PDF

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DE102005025161A1
DE102005025161A1 DE200510025161 DE102005025161A DE102005025161A1 DE 102005025161 A1 DE102005025161 A1 DE 102005025161A1 DE 200510025161 DE200510025161 DE 200510025161 DE 102005025161 A DE102005025161 A DE 102005025161A DE 102005025161 A1 DE102005025161 A1 DE 102005025161A1
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Manfred Schubert-Zsilavecz
Yvonne Syha
Michael Kock
Andreas Bock
Oliver Rau
Stefan Kippenberger
Dieter Steinhilber
Laura Popescu
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Phenion GmbH and Co KG
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate des Pyrimidins und Triazins und/oder deren physiologisch verträglichen Salze sowie die Verwendung dieser Substanzen zur Herstellung einer pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung zur Behandlung von Krankheiten und Krankheitszuständen.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate des Pyrimidins und Triazins und/oder deren physiologisch verträglichen Salze sowie die Verwendung dieser Substanzen zur Herstellung einer pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung zur Behandlung von Krankheiten und Krankheitszuständen.
  • Die sogenannten Peroxisom-Proliferator aktivierten Rezeptoren (PPARs) gehören zur Familie der nuklearen Rezeptoren und werden natürlicherweise durch Fettsäuren und Fettsäure-Metaboliten aktiviert. Die PPARs gehören zu einer Gruppe der nuklearen Rezeptoren, die in ihrer aktiven Form als Heterodimere mit dem 9-cis-Retinolsäure-Rezeptor (RXR) vorliegen. Es konnten hierbei drei verschiedene Subtypen von PPAR-Rezeptoren identifiziert werden, nämlich PPARα, PPARγ und PPARδ. PPARδ wird auch als PPARβ bezeichnet.
  • PPARα wird vor allem in Gewebe mit hoher mitochondrialer und peroxisomaler β-Oxidationsaktivität, wie Leber, Skelettmuskel, Herz, Niere oder Dickdarm, exprimiert und wird durch eine Anzahl mittel- und langkettiger Fettsäuren sowie durch Fettsäure-Derivate aktiviert. PPARα ist u.a. in den Lipid-Katabolismus (β-Oxidation von Fettsäuren), in die Inflammationskontrolle und die Proliferation und Differenzierung von Keratinozyten involviert.
  • PPARγ ist der Haupttyp des Fettgewebes, wird aber auch z.B. in Leber, Herz, Skelettmuskeln und Makrophagen exprimiert. PPARγ steht in Zusammenhang mit der Differenzierung von Adipozyten, spielt eine wichtige Rolle im Lipid-Anabolismus und ist auch an der Inflammationskontrolle beteiligt. Man unterscheidet zwei isomere Formen des PPARγ, nämlich PPARγ1 und PPARγ2, die sich darin unterscheiden, dass PPARγ2 am N-Terminus zusätzliche 28 Aminosäuren umfasst. PPARγ-Aktivatoren sind z.B. ungesättigte Fettsäuren und Fettsäure-Derivate.
  • PPARα und/oder PPARγ spielen bei zahlreichen Krankheiten und Krankheitszuständen eine wichtige Rolle, wobei die Krankheiten und Krankheitszustände durch Aktivierung der genannten Rezeptoren positiv beeinflusst werden können. Zu diesen Krankheiten zählen insbesondere Diabetes mellitus, Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, Dyslipidämie, Krankheiten, die auf eine Fehlregulation des Immunsystems zurückzuführen sind, kardiovaskuläre Krankheiten, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, und gastrointestinale Krankheiten, insbesondere Darmentzündungen, aber auch andere entzündliche Krankheiten, wie Alzheimer-Krankheit, Crohn-Krankheit, rheumatoide Arthritis, Syndrom X sowie die sogenannte ischemia reprofusion injury, und Krankheiten, die auf eine gestörte Barrierefunktion der Haut zurückzuführen sind. Die genannten Krankheiten und Krankheitszustände stehen in kausalem Zusammenhang mit dem Fachmann bekannten möglichen Folgeerkrankungen bis hin zu Thrombose, Schlaganfall und Herzinfarkt. Es wurde auch bereits ein Zusammenhang zwischen der Modulierung von PPARs und Krebs festgestellt (Burstein et al., Breast Cancer Res. Treat. 2003 79(3): 391-7; Alderd et al., Oncogene, 2003, 22(22): 3412-6).
  • Ferner wird ein Zusammenhang zwischen der Aktivierung von PPARs und Krankheiten, die auf eine gestörte Barrierefunktion der Haut zurückzuführen sind, in WO 98/32444 berichtet, auf die hinsichtlich der behandelbaren Krankheiten verwiesen wird.
  • Bei Diabetes ist der Körper nicht dazu in der Lage, Glucose in genügendem Maße in seine polymere Speicherform Glycogen umzuwandeln. Dies hat seine Ursache bei Diabetes Typ I in einer verminderten Insulin-Produktion. Bei Diabetes Typ II liegt die Ursache in einem unzureichend stimulierenden Effekt des Insulins aufgrund einer unzureichenden Sensitivität der zu stimulierenden Zellen. Um den zu schwachen Stimulus zu kompensieren, werden erhöhte Mengen an Insulin produziert, was zu einer Hyperinsulemie führt, die mit erhöhtem Blutdruck und erhöhtem Körpergewicht einhergeht. Zudem kann es zu einer Erhöhung der Triglycerid- und LDL-Konzentration kommen, was ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Krankheiten bedeutet. Der zuletzt genannte Zustand wird auch als „Syndrom X" bezeichnet.
  • Zur Behandlung der Diabetes wurden gewöhnlich hypoglykämische Mittel wie Sulfonyl-Harnstoff-Verbindungen, z.B. Chlorpropamid, Tolbutamid, Tolazamid oder Acetohexamid, oder Biguanide, z.B. Phenformin oder Metformin, eingesetzt, sowie gegebenenfalls Insulin injiziert. Eine Gefahr bei dieser Behandlung besteht allerdings darin, dass es in Folge dieser Behandlung zu einem hypoglykämischen Koma kommen kann.
  • Als PPARα-Aktivatoren schon länger bekannt sind langkettige Fettsäuren, Leukotrienantagonisten, Fibrate, einige Herbizide und chemische Weichmacher (Phthalate) für die Kunststoffverarbeitung. Insbesondere die Fibrate (z.B. Clofibrat, Gemfibrozil) werden bereits seit über 20 Jahren systemisch beim Menschen als Lipidsenker eingesetzt.
  • In den letzten Jahren hat sich herausgestellt, dass Thiazolidindione die Sensitivität der zu stimulierenden Zellen durch Bindung an den PPARγ-Rezeptor erhöhen und daher geeignete Kandidaten für die Behandlung von Diabetes II darstellen ( US 4340605 , US 4342771 , US 4367234 , US 5089514 , US 5306726 ).
  • Ferner wurde über Acetylphenole berichtet, die bei Fettleibigkeit und Diabetes eingesetzt werden könnten (WO 97/28115, WO 97/28135, US 5895051 ). In WO 97/28149 wird über PPARδ-Agonisten berichtet, die bei kardiovaskulären Krankheiten eingesetzt werden können.
  • Weiterhin wird u.a. in WO 02/100813, WO 05/019151 und WO 05/009958 über Substanzen berichtet, die agonistisch auf PPARs wirken und daher geeignete Kandidaten für die zuvor genannten Krankheiten darstellen.
  • Entzündliche Veränderungen des Hautorgans sind weit verbreitete Erkrankungen. Insbesondere die Psoriasis (Schuppenflechte) gehört mit einer Morbidität von 1 – 2 % in der Bevölkerung zu den häufigsten Hauterkrankungen. Die Psoriasis ist damit in etwa so häufig wie Diabetes mellitus. Neben der Psoriasis besteht eine hohe Morbidität von geschätzten 5 – 20% für das Atopische Ekzem (Neurodermitis). Es gibt deutliche Anzeichen, dass die Häufigkeit von atopischen Erkrankungen zunimmt. Zur symptomatischen Behandlung der beiden genannten entzündlichen Hauterkrankungen werden häufig Steroide (Kortison) topisch und/oder systemisch verabreicht. Diese Substanzklasse zeigt neben ihrer antientzündlichen Wirksamkeit auch eine Reihe von unerwünschten Nebenwirkungen (z.B. Atrophie, Cushing Syndrom).
  • Die Anmelderin hatte bereits zuvor gefunden, dass durch Behandlung mit dem Pyrimidin-Derivat Pirinixinsäure (WY-14,643 (CAS #50892-23-4); [[4-Chlor-6-[2,3-xylidino]-2-pyrimidinyl]thio]-essigsäure bzw. [[4-Chlor-6-[(2,3-dimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]thio]essigsäure), insbesondere bei topischer Applikation, ein sehr guter Erfolg bei der Behandlung von chronisch-entzündlichen Krankheiten, insbesondere von Psoriasis und Atopischem Ekzem, erzielt werden kann, insbesondere auch bei therapierefraktären Formen dieser Krankheiten, also bei Krankheitsformen, die durch konventionelle Therapie nicht behandelbar waren. Die Pirinixinsäure und andere Pyrimidin- und Triazin-Derivate wurden ursprünglich zur Verwendung als Lipidsenker, entwickelt ( EP 0073328 , US 3901887 , US 3910910 , US 3940394 , DE 2314160 , DE 2711149 , US 3814761 , US 3876789 und US 3896129 ).
  • In einer Publikation wurde berichtet, dass eine Pirinixinsäure-haltige Creme prophylaktisch die Ausprägung eines UVB-induzierten Erythems supprimiert (Kippenberger et al. (2001) J. Invest. Dermatol. 117, 1430 – 1436, EP1331934 ).
    •
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass andere Pyrimidin-Derivate offenbar eine bessere Wirksamkeit hinsichtlich der Aktivierung von PPARs aufweisen als die Pirinixinsäure. Aufgrund des von der Anmelderin aufgefundenen besonders vorteilhaften Effektes der Pirinxinsäure hinisichtlich der Behandlung von Psoriasis ist davon auszugehen, dass diese Pyrimidin- und Triazin-Derivate insbesondere auch hinsichtlich der Behandlung von entzündlichen Dermatosen wie Psoriasis und Atopischer Dermatitis besonders gut geeignet sind.
  • Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung von Pyrimidin- und Triazin-Derivaten der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00050001
    wobei
    W für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, Wasserstoff, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylsulfoxidyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12-Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl, C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, NR1R2, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, C1-12-Alkoxysulfonyl, C1-12-Alkoxycarbinol, Sulfo, Sulfino, Sulfeno, Formyl oder Thioformyl steht, wobei Chlor bevorzugt ist,
    X für N oder CRa steht, wobei CH bevorzugt ist,
    Y für (A)m-B-(M)o-Q, (A)m-B-(M)o-L, NR3-C(O)-NR4-Q oder NR3-C(O)-NR4-L steht,
    A für C1-3-Alkyl oder CO, insbesondere Methylen, steht,
    B für NR5, CRbRc, CO, O oder S, bevorzugt NH, steht,
    M für C1-3-Alkyl oder CO, insbesondere Methylen, steht,
    Q für gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiertes, insbesondere zwei-, drei-, vier- oder fünffach substituiertes, vorzugsweise zwei- oder dreifach substituiertes, C6-10-Aryl oder Heteroaryl, besonders bevorzugt Phenyl, steht, wobei Heteroaryl für einen mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus O, S und N enthaltenden aromatischen Rest mit 5 bis 9, vorzugsweise 5 oder 6, Ringgliedern steht und die Substituenten vorzugsweise ausgewählt sind aus Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylsulfoxidyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12-Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, Carboxy, Cyan, NR6R7, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, C1-12-Alkoxysulfonyl, C1-12-Alkoxycarbinol, Sulfo, Sulfino, Sulfeno, Formyl oder Thioformyl, wobei mindestens zwei vicinal angeordnete Substituenten, insbesondere Alkyl-Substituenten, auch unter Ausbildung eines 5- oder 6-gliedrigen gegebenenfalls Heteroatome ausgewählt aus N, O oder S enthaltenden Ringes, insbesondere Alkyl-Ringes, miteinander verknüpft sein können,
    L für C1-12-Alkyl oder Heteroalkyl steht,
    Z für D-E-C(O)-(F)p-G oder D-E-V steht,
    D für O, S, CRdRe oder NR8, bevorzugt S, steht,
    E für gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiertes, bevorzugt ein- oder zweifach substituiertes C1-6-Alkyl, bevorzugt Methylen oder Ethylen, besonders bevorzugt Methylen, steht, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylsulfoxidyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12-Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl, C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, Carboxy, Cyan, NR9R10, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, C1-12-Alkoxysulfonyl, C1-12-Alkoxycarbinol, Sulfo, Sulfino, Sulfeno, Formyl, Thioformyl, Hydroxyimino, Hydrazono oder Imino, bevorzugt aus C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, NR9R10, C6-10-Aryl, Heteroaryl und C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, besonders bevorzugt aus C1-8-Alkyl und C6-10-Aryl,
    F für C1-6-Alkylen, bevorzugt Methylen oder Ethylen, steht,
    G für NR11R12, NR12-NR12R13, OR11, bevorzugt OH, steht,
    V für Tetrazolyl oder Thiazolidindionyl steht,
    m für 0 oder 1 steht,
    o für 0 oder 1 steht,
    p für 0 oder 1, bevorzugt 0, steht,
    Ra, Rb, Rc, Rd und Re unabhängig voneinander für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, Wasserstoff, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl,C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylsulfoxidyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12-Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl, C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, Carboxy, Cyan, Amino, (C1-12-Alkyl)NH, Di-(C1-12-Alkyl)N, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, C1-12-Alkoxysulfonyl, C1-12-Alkoxycarbinol, Sulfo, Sulfino, Sulfeno, Formyl oder Thioformyl, bevorzugt für Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl oder C6-10-Aryl, besonders bevorzugt für Wasserstoff, stehen,
    R1, R2, R3, Ra, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 und R13 unabhängig voneinander für Trifluormethyl, Wasserstoff, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12-Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl, C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, Carboxy, Cyan, Amino, (C1-12-Alkyl)NH, Di-(C1-12-Alkyl)N, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, bevorzugt für Wasserstoff, C6-10-Alkyl oder C6-10-Aryl, besonders bevorzugt für Wasserstoff, stehen,
    wobei alle Reste des sich so ergebenden Moleküls, insbesondere die aliphatischen und aromatischen Reste, sofern nicht anders angegeben, jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach, insbesondere ein-, zwei- oder dreifach, vorzugsweise einfach, substituiert sein können, insbesondere durch Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylsulfoxidyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12-Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl, C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, Carboxy, Cyan, Amino, (C1-12-Alkyl)NH, Di-(C1-12-Alkyl)N, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, C1-12-Alkoxysulfonyl, C1-12-Alkoxycarbinol, Sulfo, Sulfino, Sulfeno, Formyl, Thioformyl, Hydroxyimino, Hydrazono oder Imino, bevorzugt durch Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder Hydroxy,
    und wobei die Gesamtzahl an diesen Substituenten im Molekül vorzugsweise bis zu fünf, besonders bevorzugt bis zu drei, insbesondere eins, zwei oder drei, beträgt,
    und/oder physiologisch verträglicher Salze dieser Moleküle,
    mit Ausnahme der Pirinixinsäure,
    zur Herstellung einer pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung zur Behandlung von entzündlichen Dermatosen, insbesondere Psoriasis oder atopischer Dermatitis.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Pyrimidin- und Triazin-Derivaten der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00090001
    wobei
    W für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, Wasserstoff, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylsulfoxidyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12-Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl, C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, NR1R2, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, C1-12-Alkoxysulfonyl, C1-12-Alkoxycarbinol, Sulfo, Sulfino, Sulfeno, Formyl oder Thioformyl steht, wobei Chlor bevorzugt ist,
    X für N oder CRa steht, wobei CH bevorzugt ist,
    Y für (A)m-B-(M)o-Q, (A)m-B-(M)o-L, NR3-C(O)-NR4-Q oder NR3-C(O)-NR4-L steht,
    A für C1-3-Alkyl oder CO, insbesondere Methylen, steht,
    B für NR5, CRbRc, CO, O oder S, bevorzugt NH, steht,
    M für C1-3-Alkyl oder CO, insbesondere Methylen, steht,
    Q für dreifach substituiertes Phenyl steht, wobei zwei der drei Reste unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-3-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl und i-Propyl, und es sich bei dem dritten Rest um Chlor, Brom, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfanyl oder Di-(C1-6-Alkyl)N, bevorzugt um Chlor oder Brom handelt, oder Q für zweifach substituiertes Phenyl steht, wobei die beiden Substituenten, insbesondere Alkyl-Substituenten, vicinal angeordnet sind und einen 5- oder 6-gliedrigen gegebenenfalls Heteroatome ausgewählt aus N, O oder S enthaltenden Ring, insbesondere Alkyl-Ring, ausbilden,
    L für C1-12-Alkyl oder Heteroalkyl steht,
    Z für D-E-C(O)-(F)p-G oder D-E-V steht,
    D für O, S, CRdRe oder NR8, bevorzugt S, steht,
    E für gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiertes, bevorzugt ein- oder zweifach substituiertes C1-6-Alkyl, bevorzugt Methylen oder Ethylen, besonders bevorzugt Methylen, steht, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylsulfoxidyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12-Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl, C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, Carboxy, Cyan, NR9R10, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, C1-12-12-Alkoxysulfonyl, C1-12-Alkoxycarbinol, Sulfo, Sulfino, Sulfeno, Formyl, Thioformyl, Hydroxyimino, Hydrazono oder Imino, bevorzugt aus C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, NR9R10, C6-10-Aryl, Heteroaryl und C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, besonders bevorzugt aus C1-8-Alkyl und C6-10-Aryl,
    F für C1-6-Alkylen, bevorzugt Methylen oder Ethylen, steht,
    G für NR11R12, NR12-NR12R13, OR11, bevorzugt OH, steht,
    V für Tetrazolyl oder Thiazolidindionyl steht,
    m für 0 oder 1 steht,
    o für 0 oder 1 steht,
    p für 0 oder 1, bevorzugt 0, steht,
    Ra, Rb, Rc, Rd und Re unabhängig voneinander für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, Wasserstoff, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylsulfoxidyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12-Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl, C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, Carboxy, Cyan, Amino, (C1-12-Alkyl)NH, Di-(C1-12-Alkyl)N, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, 6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, C1-12-Alkoxysulfonyl, C1-12-Alkoxycarbinol, Sulfo, Sulfino, Sulfeno, Formyl oder Thioformyl, bevorzugt für Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl oder C6-10-Aryl, besonders bevorzugt für Wasserstoff, stehen,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 und R13 unabhängig voneinander für Trifluormethyl, Wasserstoff, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12-Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl, C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, Carboxy, Cyan, Amino, (C1-12-Alkyl)NH, Di-(C1-12-Alkyl)N, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, bevorzugt für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C6-10-Aryl, besonders bevorzugt für Wasserstoff, stehen,
    wobei alle Reste des sich so ergebenden Moleküls, insbesondere die aliphatischen und aromatischen Reste, sofern nicht anders angegeben, jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach, insbesondere ein-, zwei- oder dreifach, vorzugsweise einfach, substituiert sein können, insbesondere durch Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylsulfoxidyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12-Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl, C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, Carboxy, Cyan, Amino, (C1-12-Alkyl)NH, Di-(C1-12-Alkyl)N, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, C1-12-Alkoxysulfonyl, C1-12-Alkoxycarbinol, Sulfo, Sulfino, Sulfeno, Formyl, Thioformyl, Hydroxyimino, Hydrazono oder Imino, bevorzugt durch Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder Hydroxy,
    und wobei die Gesamtzahl an diesen Substituenten im Molekül vorzugsweise bis zu fünf, besonders bevorzugt bis zu drei, insbesondere eins, zwei oder drei, beträgt,
    und/oder physiologisch verträgliche Salze dieser Moleküle,
    sowie die Verwendung dieser Substanzen zur Herstellung einer pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung zur Aktivierung von PPARα- und/oder PPARγ-Rezeptoren und/oder zur Behandlung von Krankheiten oder Krankheitszuständen.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher ebenso Pyrimidin- und Triazin-Derivate der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00130001
    wobei
    W für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, Wasserstoff, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylsulfoxidyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12-Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl, C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, NR1R2, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, C1-12-Alkoxysulfonyl, C1-12-Alkoxycarbinol, Sulfo, Sulfino, Sulfeno, Formyl oder Thioformyl steht, wobei Chlor bevorzugt ist,
    X für N oder CRa steht, wobei CH bevorzugt ist,
    Y für (A)m-B-(M)o-Q, (A)m-B-(M)o-L, NR3-C(O)-NR4-Q oder NR3-C(O)-NR4-L steht,
    A für C1-3-Alkyl oder CO, insbesondere Methylen, steht,
    B für NR5, CRbRc, CO, O oder S, bevorzugt NH, steht,
    M für C1-3-Alkyl oder CO, insbesondere Methylen, steht,
    Q für gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiertes, insbesondere zwei-, drei-, vier- oder fünffach substituiertes, vorzugsweise zwei- oder dreifach substituiertes, C6-10-Aryl oder Heteroaryl, besonders bevorzugt Phenyl, steht, wobei Heteroaryl für einen mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus O, S und N enthaltenden aromatischen Rest mit 5 bis 9, vorzugsweise 5 oder 6, Ringgliedern steht und die Substituenten vorzugsweise ausgewählt sind aus Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylsulfoxidyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12-Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, Carboxy, Cyan, NR6R7, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, C1-12-Alkoxysulfonyl, C1-12-Alkoxycarbinol, Sulfo, Sulfino, Sulfeno, Formyl oder Thioformyl, wobei mindestens zwei vicinal angeordnete Substituenten, insbesondere Alkyl-Substituenten, auch unter Ausbildung eines 5- oder 6-gliedrigen gegebenenfalls Heteroatome ausgewählt aus N, O oder S enthaltenden Ringes, insbesondere Alkyl-Ringes, miteinander verknüpft sein können,
    L für C1-12-Alkyl oder Heteroalkyl steht,
    Z für S(CRxRy)C(O)-G steht, wobei entweder
    Rx für H steht und Ry für C1-10-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, insbesondere n-Propyl oder i-Propyl, Butyl, insbesondere n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl, Pentyl, insbesondere n-Pentyl oder 2-Pentyl, Hexyl, insbesondere n-Hexyl, 2-Hexyl oder 3-Hexyl, Heptyl, insbesondere n-Heptyl, 2-Heptyl oder 3-Heptyl, oder Octyl, insbesondere n-Octyl, 2-Octyl, 3-Octyl oder 4-Octyl, C1-10-Alkenyl, insbesondere Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl oder Octenyl, C1-10-Alkinyl, insbesondere Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl oder Octinyl, C3-8-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C6-14-Aryl, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, C6-14-Heteroaryl, bevorzugt für Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl oder Phenyl, steht oder
    Rx und Ry unabhängig voneinander für C1-10-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, insbesondere n-Propyl oder i-Propyl, Butyl, insbesondere n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl, Pentyl, insbesondere n-Pentyl oder 2-Pentyl, Hexyl, insbesondere n-Hexyl, 2-Hexyl oder 3-Hexyl, Heptyl, insbesondere n-Heptyl, 2-Heptyl oder 3-Heptyl, oder Octyl, insbesondere n-Octyl, 2-Octyl, 3-Octyl oder 4-Octyl, C1-10-Alkenyl, insbesondere Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl oder Octenyl, C1-10-Alkinyl, insbesondere Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl oder Octinyl, C3-8-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C6-14-Aryl, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, C6-14-Heteroaryl, bevorzugt für Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl stehen,
    G für NR11R12, NR11-NR12R13, OR11, bevorzugt OH, steht,
    W für Tetrazolyl oder Thiazolidindionyl steht,
    m für 0 oder 1 steht,
    o für 0 oder 1 steht,
    Ra, Rb, Rc, Rd und Re unabhängig voneinander für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, Wasserstoff, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylsulfoxidyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12-Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl, C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, Carboxy, Cyan, Amino, (C1-12-Alkyl)NH, Di-(C1-12-AlkYl)N, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, C1-12-Alkoxysulfonyl, C1-12-Alkoxycarbinol, Sulfo, Sulfino, Sulfeno, Formyl oder Thioformyl, bevorzugt für Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl oder C6-10-Aryl, besonders bevorzugt für Wasserstoff, stehen,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 und R13 unabhängig voneinander für Trifluormethyl, Wasserstoff, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12-Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl, C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, Carboxy, Cyan, Amino, (C1-12-Alkyl)NH, Di-(C1-12-Alkyl)N, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, bevorzugt für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C6-10-Aryl, besonders bevorzugt für Wasserstoff, stehen,
    wobei alle Reste des sich so ergebenden Moleküls, insbesondere die aliphatischen und aromatischen Reste, sofern nicht anders angegeben, jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach, insbesondere ein-, zwei- oder dreifach, vorzugsweise einfach, substituiert sein können, insbesondere durch Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylsulfoxidyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12-Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl, C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, Carboxy, Cyan, Amino, (C1-12-Alkyl)NH, Di-(C1-12-Alkyl)N, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, C1-12-Alkoxysulfonyl, C1-12-Alkoxycarbinol, Sulfo, Sulfino, Sulfeno, Formyl, Thioformyl, Hydroxyimino, Hydrazono oder Imino, bevorzugt durch Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder Hydroxy,
    und wobei die Gesamtzahl an diesen Substituenten im Molekül vorzugsweise bis zu fünf, besonders bevorzugt bis zu drei, insbesondere eins, zwei oder drei, beträgt,
    und/oder physiologisch verträgliche Salze dieser Moleküle,
    sowie die Verwendung dieser Substanzen zur Herstellung einer pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung zur Aktivierung von PPARα- und/oder PPARγ-Rezeptoren und/oder zur Behandlung von Krankheiten oder Krankheitszuständen.
  • Die behandelbaren Krankheiten und Krankheitszustände sind erfindungsgemäß vorzugsweise ausgewählt aus Diabetes Typ I und Typ II, Hyperinsulinemie, Insulinresistenz, Fettleibigkeit, Übergewicht, Hyperlipidämie, Dyslipidämie, kardiovaskulären Krankheiten, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Krankheiten und Krankheitszuständen, die auf eine Fehlregulation des Immunsystems zurückzuführen sind, insbesondere Autoimmunkrankheiten und Abstoßungsreaktionen infolge von Organ- oder Gewebetransplantationen, gastrointestinalen Krankheiten, insbesondere Darmentzündungen, anderen entzündlichen Krankheiten, wie Alzheimer-Krankheit, Crohn-Krankheit, multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, Syndrom X oder die sogenannte ischemia reprofusion injury, und Krankheiten, die auf eine gestörte Barrierefunktion der Haut zurückzuführen sind, sowie Krebs, Thrombose, Schlaganfall und Herzinfarkt.
  • Die behandelbaren Krankheiten und Krankheitszustände sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt ausgewählt aus Hautkrankheiten und Krankheitszuständen der Haut, vorzugsweise aus entzündlichen Dermatosen, insbesondere aus pathologischen Veränderungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt, Untertemperatur, Infektionen der Haut; Entzündung von Schleimhäuten, wie Cheilitis, Nasenschleimhautentzündung und Vulvovaginitis; Ekzemen, wie Atopische und Seborrhöische Dermatitis, allergisches Ekzem, Kontaktekzem, xerotisches Ekzem, photoallergische und phototoxische Dermatitis, Phytophotodermatitis, Bestrahlungsdermatitis, Stauungsdermatitis; Ulcera und Erosionen resulierend aus Verletzungen, Verbrennungen, bullösen (blasenbildenden) Erkrankungen oder Ischämien der Haut oder Schleimhaut; Ichthyosen (Verhornungsstörungen der Haut); Epidermolysis bullosae; Psoriasis; hypertrophen Narben und Keloiden; Veränderungen der Haut durch intrinsische Alterung und Photoalterung; Hautblasen aufgrund mechanischer Reibung; Hautatrophie (Verdünnung) durch topische Verwendung von Kortikosteroiden, Vitiligo und Alopecia areata, besonders bevorzugt handelt es sich bei der Krankheit um Psoriasis oder Atopische Dermatitis.
  • C1-12-Alkyl steht erfindungsgemäß jeweils unabhängig voneinander für alle gesättigten linearen und verzweigten Alkyl-Reste mit bis zu 12 C-Atomen, wobei C1-6-Alkyl-Reste bevorzugt sind. C1-6-Alkyl steht erfindungsgemäß für alle gesättigten linearen und verzweigten Alkyl-Reste mit bis zu 6 C-Atomen, insbesondere für Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl sowie alle Isomere des Pentyl und des Hexyl.
  • C3-8-Cycloalkyl steht erfindungsgemäß jeweils unabhängig voneinander für alle cyclischen Alkyl-Reste mit 3 bis 8 C-Atomen, vorzugsweise mit 5 bis 6 C-Atomen, wobei die Reste gesättigt oder ungesättigt sein können, insbesondere für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclopentadienyl.
  • C2-12-Alkenyl steht erfindungsgemäß jeweils unabhängig voneinander für alle linearen und verzweigten Alkyl-Reste mit bis zu 12 C-Atomen, die mindestens eine Doppelbindung enthalten, wobei C2-6-Alkenyl-Reste bevorzugt sind. C2-6-Alkenyl steht erfindungsgemäß für alle linearen und verzweigten Alkyl-Reste mit bis zu 6 C-Atomen, die mindestens eine Doppelbindung enthalten, insbesondere für Ethenyl, Propenyl, i-Propenyl sowie alle Isomere des Butenyl, Pentenyl und Hexenyl.
  • C2-12-Alkinyl steht erfindungsgemäß jeweils unabhängig voneinander für alle linearen und unverzweigten Alkyl-Reste mit bis zu 12 C-Atomen, die mindestens eine Dreifachbindung enthalten, wobei C2-6-Alkinyl-Reste bevorzugt sind. C2-6-Alkinyl steht erfindungsgemäß für alle linearen und unverzweigten Alkyl-Reste mit bis zu 6 C-Atomen, die mindestens eine Dreifachbindung enthalten, insbesondere für Ethinyl, Propinyl, i-Propinyl sowie alle Isomere des Butinyl, Pentinyl und Hexinyl.
  • Heteroalkyl steht erfindungsgemäß jeweils unabhängig voneinander für alle gesättigten und ein- oder mehrfach ungesättigten, linearen oder verzweigten Alkyl-Reste, die mindestens ein, bevorzugt genau ein Heteroatom, insbesondere O, S oder N enthalten, wobei die Summe aus C- und Hetero-Atomen bis zu 12, bevorzugt bis zu 6, beträgt.
  • Heterocycloalkyl steht erfindungsgemäß jeweils unabhängig voneinander für alle cyclischen Alkyl-Reste, die mindestens ein, bevorzugt genau ein, Heteroatom, insbesondere O, S oder N, enthalten, wobei der Ring drei- bis achtgliederig, bevorzugt fünf- bis sechsgliedrig ist. Beispiele hierfür sind Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, 2-Thiazolinyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl.
  • C1-12-Alkoxy steht erfindungsgemäß jeweils unabhängig voneinander für alle gesättigten und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkyl-Reste mit bis zu 12 C-Atomen, die über ein Sauerstoff-Atom gebunden sind, wobei C1-6-Alkoxy-Reste bevorzugt sind. C1-6-Alkoxy steht erfindungsgemäß jeweils unabhängig voneinander für alle gesättigten und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkyl-Reste mit bis zu 6 C-Atomen, die über ein Sauerstoff-Atom gebunden sind, insbesondere für Methoxy und Ethoxy.
  • C1-12-Alkylsulfanyl steht erfindungsgemäß jeweils unabhängig voneinander für alle gesättigten und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkyl-Reste mit bis zu 12 C-Atomen, die über ein Schwefel-Atom gebunden sind, wobei C1-6-Alkylsulfanyl-Reste bevorzugt sind. C1-6-Alkylsulfanyl steht erfindungsgemäß für alle gesättigten und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkyl-Reste mit bis zu 6 C-Atomen, die über ein Schwefel-Atom gebunden sind, insbesondere für Methysulfanyl und Ethylsulfanyl.
  • C1-12-Alkylsulfonyl steht erfindungsgemäß jeweils unabhängig voneinander für alle gesättigten und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkyl-Reste mit bis zu 12 C-Atomen, die über eine SO-Gruppe gebunden sind, wobei C1-6-Alkylsulfonyl-Reste bevorzugt sind. C1-6-Alkylsulfonyl steht erfindungsgemäß für alle gesättigten und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkyl-Reste mit bis zu 6 C-Atomen, die über eine SO-Gruppe gebunden sind, insbesondere für Methysulfonyl und Ethylsulfonyl.
  • C1-12-Alkylsulfoxidyl steht erfindungsgemäß jeweils unabhängig voneinander für alle gesättigten und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkyl-Reste mit bis zu 12 C-Atomen, die über eine SO2-Gruppe gebunden sind, wobei C1-6-Alkylsulfoxidyl-Reste bevorzugt sind. C1-6-Alkylsulfoxidyl steht erfindungsgemäß für alle gesättigten und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkyl-Reste mit bis zu 6 C-Atomen, die über eine SO2-Gruppe gebunden sind, insbesondere für Methylsulfoxidyl und Ethylsulfoxidyl.
  • C1-12-Alkanoyl steht erfindungsgemäß jeweils unabhängig voneinander für alle gesättigten und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkyl-Reste mit bis zu 12 C-Atomen, die über eine Carbonyl-Gruppe gebunden sind, wobei C1-6-Alkanoyl-Reste bevorzugt sind. C1-6-Alkanoyl steht erfindungsgemäß für alle gesättigten und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkyl-Reste mit bis zu 6 C-Atomen, die über eine Carbonyl-Gruppe gebunden sind, insbesondere für Methycarbonyl und Ethylcarbonyl.
  • C1-12-Alkanoyloxy steht erfindungsgemäß jeweils unabhängig voneinander für alle gesättigten und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkyl-Reste mit bis zu 12 C-Atomen, die über eine Carbonyloxy-Gruppe gebunden sind, wobei C1-6-Alkanoyloxy-Reste bevorzugt sind. C1-6-Alkanoyloxy steht erfindungsgemäß für alle gesättigten und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkyl-Reste mit bis zu 6 C-Atomen, die über eine Carbonyloxy-Gruppe gebunden sind, insbesondere für Methanoyloxy, Ethanoyloxy, n-Propanoyloxy und i-Propanoyloxy.
  • C1-12-Alkoxycarbonyl steht erfindungsgemäß jeweils unabhängig voneinander für alle gesättigten und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkyl-Reste mit bis zu 12 C-Atomen, die über eine Oxycarbonyl-Gruppe gebunden sind, wobei C1-6-Alkoxycarbonyl-Reste bevorzugt sind. C1-6-Alkoxycarbonyl steht erfindungsgemäß für alle gesättigten und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkyl-Reste mit bis zu 6 C-Atomen, die über eine Oxycarbonyl-Gruppe gebunden sind, insbesondere für Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl.
  • C1-12-Alkylaminocarbonyl steht erfindungsgemäß jeweils unabhängig voneinander für eine Aminocarbonyl-Gruppe, die ein- oder zweifach durch einen gesättigten oder ungesättigten, linearen oder verzweigten Alkyl-Rest mit bis zu 12 C-Atomen substituiert ist, wobei ein- oder zweifach durch C1-6-Alkyl-Gruppen substituierte Aminocarbonyl-Reste, insbesondere Monomethylaminocarbonyl, Diemethylaminocarbonyl, Monoethylaminocarbonyl und Diethylaminocarbonyl, bevorzugt sind.
  • C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl steht erfindungsgemäß jeweils unabhängig voneinander für alle gesättigten und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkyl-Reste mit bis zu 12 C-Atomen, die über eine Thiocarbonyl-Gruppe gebunden sind, wobei C1-6-Alkylsulfanylcarbonyl-Reste bevorzugt sind. C1-6-Alkylsulfanylcarbonyl steht erfindungsgemäß für alle gesättigten und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkyl-Reste mit bis zu 6 C-Atomen, die über eine Thiocarbonyl-Gruppe gebunden sind, insbesondere für Methylthiocarbonyl und Ethylthiocarbonyl.
  • (C1-12-Alkyl)NH steht erfindungsgemäß jeweils unabhängig voneinander für alle gesättigten und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkylreste mit bis zu 12 C-Atomen, die über eine Hydrogenamino-Gruppe gebunden sind, wobei (C1-6-Alkyl)NH bevorzugt ist. (C1-6-Alkyl)NH steht erfindungsgemäß für alle gesättigten und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkyl-Reste mit bis zu 6 C-Atomen, die über eine Hydrogenamino-Gruppe gebunden sind, insbesondere für CH3NH und C2H5NH.
  • Di-(C1-12-Alkyl)N steht erfindungsgemäß jeweils unabhängig voneinander für alle gesättigten und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkylreste mit bis zu 12 C-Atomen, die über eine (C1-12-Alkyl)amino-Gruppe gebunden sind, wobei Di-(C2-12-Alkyl)N bevorzugt ist. Die beiden Alkyl-Reste können hierbei gleich oder unterschiedlich voneinander sein. Di-(C2-12-Alkyl)N steht erfindungsgemäß für alle gesättigten und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkylreste mit bis zu 6 C-Atomen, die über eine (C1-6-Alkyl)amino-Gruppe gebunden sind, insbesondere für (CH3)2N und (C2H5)2N.
  • C6-10-Aryl steht erfindungsgemäß, insbesondere auch in C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl und C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, vorzugsweise für Phenyl oder Naphthyl, besonders bevorzugt für Phenyl.
  • Heteroaryl steht erfindungsgemäß, insbesondere auch in Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl und Heteroarylsulfanylcarbonyl, sofern nicht anders angegeben, für einen mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus O, S und N enthaltenden aromatischen Rest mit 5 bis 10, vorzugsweise 5 oder 6, Ringgliedern, vorzugsweise ausgewählt aus Furanyl, Thienyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Isopyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Pyridofuranyl und Pyridothienyl.
  • In C6-10-Aryl-C1-4-alkyl und Heteroarylalkyl kann der Alkyl-Rest gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt sein. Bevorzugte Reste sind Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl und Naphthylethyl.
  • Die zuvor genannten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkoxy-, Alkylsulfanyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfoxidyl, Alkanoyl-, Alkanoyloxy-, Alkoxycarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkylsulfanylcarbonyl-, (C1-12-Alkyl)NH-, Di-(C1-12-Alkyl)N-, Aryl- und Heteroaryl-Reste können jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach, insbesondere ein-, zwei- oder dreifach, substituiert sein, insbesondere durch Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylsulfoxidyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12-Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl, C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, Carboxy, Cyan, Amino, (C1-12-Alkyl)NH, Di-(C1-12-Alkyl)N, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, bevorzugt durch C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Chlor, Brom, Fluor oder Hydroxy.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stehen
    W für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfanyl oder Di-(C1-6-Alkyl)N, wobei Chlor und Brom bevorzugt sind und Chlor besonders bevorzugt ist,
    X für N oder CRa, wobei CH bevorzugt ist,
    Y für (A)m-B-(M)o-Q, (A)m-B-(M)o-L, NR3-C(O)-NR4-Q oder NR3-C(O)-NR4-L,
    A für Methylen oder CO, vorzugsweise Methylen,
    B für NR5, CRbRc, CO, O oder S, bevorzugt NH,
    M für Methylen oder CO, vorzugsweise Methylen,
    Q für dreifach substituiertes Phenyl, wobei zwei der drei Reste unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-3-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl und i-Propyl, und es sich bei dem dritten Rest um Chlor, Brom, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfanyl oder Di-(C1-6-Alkyl)N, bevorzugt um Chlor oder Brom, handelt,
    Z für D-E-C(O)-(F)p-G oder D-E-V,
    L für C1-12-Alkyl oder Heteroalkyl,
    D für O, S, CRdRe oder NR8, bevorzugt S,
    E für gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiertes, bevorzugt ein- oder zweifach substituiertes C1-6-Alkyl, bevorzugt Methylen oder Ethylen, besonders bevorzugt Methylen, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, NR9R10, C6-10-Aryl, Heteroaryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, besonders bevorzugt aus C1-8-Alkyl, Heteroalkyl, C6-10-Aryl und Heteroaryl, vor allem aus C2-8-Alkyl und C6-10-Aryl,
    F für C1-3-Alkyl, bevorzugt Methylen oder Ethylen,
    G für NR11R12, NR11-NR12R13 oder OR11, bevorzugt OH,
    V für Tetrazolyl oder Thiazolidindionyl,
    m für 0 oder 1,
    o für 0 oder 1,
    p für 0 oder 1, bevorzugt 0,
    Ra, Rb, Rc, Rd und Re unabhängig voneinander für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfanyl, Hydroxy, Amino, (C1-6-Alkyl)NH oder Di-(C1-6-Alkyl)N, bevorzugt für Chlor, Brom, Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, besonders bevorzugt für Wasserstoff,
    R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, bevorzugt für Wasserstoff,
    wobei alle Reste des sich so ergebenden Moleküls, insbesondere die aliphatischen und aromatischen Reste, sofern nicht anders angegeben, jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach, insbesondere ein-, zwei- oder dreifach, vorzugsweise einfach, substituiert sein können, insbesondere durch Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Heteroalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfanyl, Hydroxy, Amino, (C1-6-Alkyl)NH, Di-(C1-6-Alkyl)N, bevorzugt durch Chlor, Brom, C1-6-Alkyl oder Hydroxy,
    und wobei die Gesamtzahl an diesen Substituenten im Molekül vorzugsweise bis zu fünf, besonders bevorzugt bis zu drei, insbesondere eins, zwei oder drei, beträgt.
  • Besonders bevorzugt stehen hierbei
    W für Chlor,
    X für CH,
    Y für NH-Q,
    Z für S(CRxRy)C(O)-G,
    Q für dreifach substituiertes Phenyl, wobei zwei der drei Reste unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-3-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl und i-Propyl, und es sich bei dem dritten Rest um Chlor, Brom, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfanyl oder Di-(C1-6-Alkyl)N, bevorzugt um Chlor oder Brom, handelt, Rx für N und Ry für C1-10-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, insbesondere n-Propyl oder i-Propyl, Butyl, insbesondere n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl, Pentyl, insbesondere n-Pentyl, Hexyl, insbesondere n-Hexyl, Heptyl, insbesondere n-Heptyl, Octyl, insbesondere n-Octyl, Nonyl, insbesondere n-Nonyl, oder Decyl, insbesondere n-Decyl, C1-10-Alkenyl, insbesondere Ethenyl, Propenyl, insbesondere n-Propenyl, Butenyl, insbesondere n-Butenyl, Pentenyl, insbesondere n-Pentenyl, Hexenyl, insbesondere n-Hexenyl, Heptenyl, insbesondere n-Heptenyl, Octenyl, insbesondere n-Octenyl, Nonenyl, insbesondere n-Nonenyl, oder Decenyl, insbesondere n-Decenyl, C1-10-Alkinyl, insbesondere Ethinyl, Propinyl, insbesondere n-Propinyl, Butinyl, insbesondere n-Butinyl, Pentinyl, insbesondere n-Pentinyl, Hexinyl, insbesondere n-Hexinyl, Heptinyl, insbesondere n-Heptinyl, Octinyl, insbesondere n-Octinyl, Noninyl, insbesondere n-Noninyl oder Decinyl, insbesondere n-Decinyl, C5-6-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Heteroalkyl, C6-10-Aryl, insbsondere Phenyl oder Naphthyl, oder Heteroaryl oder
    Rx und Ry unabhängig voneinander für C1-6-Alkyl, bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, insbesondere n-Propyl oder i-Propyl, Butyl, insbesondere n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl, Pentyl, insbesondere n-Pentyl, oder Hexyl, insbesondere n-Hexyl, oder Phenyl,
    G für NR11R12, NR11-NR12R13 oder OR11, bevorzugt OH,
    R11, R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, bevorzugt Wasserstoff.
  • Ganz besonders bevorzugt stehen hierbei
    W für Chlor,
    X für CH,
    Y für NH-Q,
    Z für S(CH2)C(O)-G,
    Q für dreifach substituiertes Phenyl, wobei zwei der drei Reste unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-3-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl oder i-Propyl, vor allem Methyl, und es sich bei dem dritten Rest um Chlor, Brom, C1-6-Alkoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy oder Propoxy, C1-6-Alkylsulfanyl, insbesondere Methyl-, Ethyl- oder Propylsulfanyl, oder Di-(C1-6-Alkyl)N, insbesondere um Di-(C1-6-Alkyl)N, bevorzugt um Chlor oder Brom, handelt, und wobei die beiden Alkyl-Reste vorzugsweise an den Positionen 2 und 3 und der dritte Rest an Position 4 im Ring angeordnet sind,
    G für NR11R12, NR11-NR12R13 oder OR11, bevorzugt OH,
    R11, R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, bevorzugt Wasserstoff.
  • Vor allem handelt es sich bei der Verbindung hierbei um [[4-Chlor-6-[(2,3-di-(C1-3-alkyl)-4-halogenophenyl)amino]-2-pyrimidinyl]thio]essigsäure, insbesondere um [[4-Chlor-6-[(2,3-dimethyl-4-Chlorphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]thio]essigsäure oder [[4-Chlor-6-[(2,3-dimethyl-4-bromphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]thio]essigsäure oder es handelt sich um die entsprechenden Acetamide, Acethydrazide oder C1-6-Alkylester oder um physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindungen.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen
    W für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfanyl oder Di-(C1-6-Alkyl)N, wobei Chlor und Brom bevorzugt sind und Chlor besonders bevorzugt ist,
    X für N oder CRa, wobei CH bevorzugt ist,
    Y für (A)m-B-(M)o-Q, (A)m-B-(M)o-L, NR3-C(O)-NR4-Q oder NR3-C(O)-NR4-L,
    A für Methylen oder CO, vorzugsweise Methylen,
    B für NR5, CRbRc, CO, O oder S, bevorzugt NH,
    M für Methylen oder CO, vorzugsweise Methylen,
    Q für zweifach alkyl-substituiertes Phenyl, wobei die beiden Substituenten vicinal angeordnet sind und einen 5- bis 6-gliedrigen gegebenenfalls Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthaltenden Ring ausbilden,
    Z für D-E-C(O)-(F)p-G oder D-E-V,
    L für C1-12-Alkyl oder Heteroalkyl,
    D für O, S, CRdRe oder NR8, bevorzugt S,
    E für gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiertes, bevorzugt ein- oder zweifach substituiertes C1-6-Alkyl, bevorzugt Methylen oder Ethylen, besonders bevorzugt Methylen, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, C1-12-Alkoxy, C2-12-Alkylsulfanyl, NR9R10, C6-10-Aryl, Heteroaryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, besonders bevorzugt aus C1-8-Alkyl, Heteroalkyl, C6-10-Aryl und Heteroaryl, vor allem aus C2-8-Alkyl und C6-10-Aryl,
    F für C1-3-Alkyl, bevorzugt Methylen oder Ethylen,
    G für NR11R12, NR11-NR12R13 oder OR11 bevorzugt OH,
    V für Tetrazolyl oder Thiazolidindionyl,
    m für 0 oder 1,
    o für 0 oder 1,
    p für 0 oder 1, bevorzugt 0,
    Ra, Rb, Rc, Rd und Re unabhängig voneinander für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfanyl, Hydroxy, Amino, (C1-6-Alkyl)NH oder Di-(C1-6-Alkyl)N, bevorzugt für Chlor, Brom, Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, besonders bevorzugt für Wasserstoff,
    R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, bevorzugt für Wasserstoff,
    wobei alle Reste des sich so ergebenden Moleküls, insbesondere die aliphatischen und aromatischen Reste, sofern nicht anders angegeben, jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach, insbesondere ein-, zwei- oder dreifach, vorzugsweise einfach, substituiert sein können, insbesondere durch Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Heteroalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfanyl, Hydroxy, Amino, (C1-6-Alkyl)NH, Di-(C1-6-Alkyl)N, bevorzugt durch Chlor, Brom, C1-6-Alkyl oder Hydroxy,
    und wobei die Gesamtzahl an diesen Substituenten im Molekül vorzugsweise bis zu fünf, besonders bevorzugt bis zu drei, insbesondere eins, zwei oder drei, beträgt.
  • Besonders bevorzugt stehen hierbei
    W für Chlor,
    X für CH,
    Y für NH-Q,
    Z für S(CRxRy)C(O)-G,
    Q für zweifach alkyl-substituiertes Phenyl, wobei die beiden Substituenten vicinal, vorzugsweise in 2,3-Stellung, angeordnet sind und einen 5- bis 6-gliedrigen gegebenenfalls Heteroatome enthaltenden Ring ausbilden,
    Rx für N und Ry für C1-10-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, insbesondere n-Propyl oder i-Propyl, Butyl, insbesondere n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl, Pentyl, insbesondere n-Pentyl, Hexyl, insbesondere n-Hexyl, Heptyl, insbesondere n-Heptyl, Octyl, insbesondere n-Octyl, Nonyl, insbesondere n-Nonyl, oder Decyl, insbesondere n-Decyl, C1-10-Alkenyl, insbesondere Ethenyl, Propenyl, insbesondere n-Propenyl, Butenyl, insbesondere n-Butenyl, Pentenyl, insbesondere n-Pentenyl, Hexenyl, insbesondere n-Hexenyl, Heptenyl, insbesondere n-Heptenyl, Octenyl, insbesondere n-Octenyl, Nonenyl, insbesondere n-Nonenyl, oder Decenyl, insbesondere n-Decenyl, C1-10-Alkinyl, insbesondere Ethinyl, Propinyl, insbesondere n-Propinyl, Butinyl, insbesondere n-Butinyl, Pentinyl, insbesondere n-Pentinyl, Hexinyl, insbesondere n-Hexinyl, Heptinyl, insbesondere n-Heptinyl, Octinyl, insbesondere n-Octinyl, Noninyl, insbesondere n-Noninyl oder Decinyl, insbesondere n-Decinyl, C5-6-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Heteroalkyl, C6-10-Aryl, insbsondere Phenyl oder Naphthyl, oder Heteroaryl oder
    Rx und Ry unabhängig voneinander für C1-6-Alkyl, bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, insbesondere n-Propyl oder i-Propyl, Butyl, insbesondere n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl, Pentyl, insbesondere n-Pentyl, oder Hexyl, insbesondere n-Hexyl, oder Phenyl,
    G für NR11R12, NR11-NR12R13 oder OR11, bevorzugt OH,
    R11, R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, bevorzugt Wasserstoff.
  • Ganz besonders bevorzugt stehen hierbei
    W für Chlor,
    X für CH,
    Y für NH-Q,
    Z für S(CH2)C(O)-G,
    Q für zweifach substituiertes Phenyl, wobei die zweifache Substitution durch eine Alkylen-Brücke, vorzugsweise Propylen-Brücke, bevorzugt in 2,3-Stellung, erfolgt,
    G für NR11R12, NR11-NR12R13 oder OR11, bevorzugt OH,
    R11, R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, bevorzugt Wasserstoff.
  • Vor allem handelt es sich bei der Verbindung hierbei um [4-Chlor-6-(indan-4-ylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäure oder es handelt sich um die entsprechenden Acetamide, Acethydrazide oder C1-6-Alkylester oder um physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindungen.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen
    W für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfanyl oder Di-(C1-6-Alkyl)N, wobei Chlor und Brom bevorzugt sind und Chlor besonders bevorzugt ist,
    X für N oder CRa, wobei CH bevorzugt ist,
    Y für (A)m-B-(M)o-Q, (A)m-B-(M)o-L, NR3-C(O)-NR4-Q oder NR3-C(O)-NR4-L,
    A für Methylen oder CO, vorzugsweise Methylen,
    B für NR5, CRbRc, CO, O oder S, bevorzugt NH,
    M für Methylen oder CO, vorzugsweise Methylen,
    Q für gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiertes, insbesondere zwei-, drei-, vier- oder fünffach substituiertes, vorzugsweise zwei- oder dreifach substituiertes, C6-10-Aryl oder Heteroaryl, besonders bevorzugt Phenyl, wobei Heteroaryl für einen mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus O, S und N enthaltenden aromatischen Rest mit 5 bis 9, vorzugsweise 5 oder 6, Ringgliedern steht und die Substituenten vorzugsweise ausgewählt sind aus Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, Hydroxy, Carboxy, NR6R7, C6-10-Aryl, Heteroaryl oder C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, wobei mindestens zwei vicinal angeordnete Substituenten, insbesondere Alkyl-Substituenten, auch unter Ausbildung eines 5- oder 6-gliedrigen gegebenenfalls Heteroatome ausgewählt aus N, O oder S enthaltenden Ringes, insbesondere Alkyl-Ringes, miteinander verknüpft sein können,
    Z für S(CRxRy)C(O)-G,
    L für C1-12-Alkyl oder Heteroalkyl,
    G für NR11R12, NR11-NR12R13 oder OR11, bevorzugt OH,
    m für 0 oder 1,
    o für 0 oder 1,
    Ra, Rb und Rc unabhängig voneinander für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfanyl, Hydroxy, Amino, (C1-6-Alkyl)NH oder Di-(C1-6-Alkyl)N, bevorzugt für Chlor, Brom, Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, besonders bevorzugt für Wasserstoff,
    R3, R4, R5, R6, R7, R11, R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, bevorzugt für Wasserstoff,
    Rx für H und Ry für C1-10-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, insbesondere n-Propyl oder i-Propyl, Butyl, insbesondere n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl, Pentyl, insbesondere n-Pentyl oder 2-Pentyl, Hexyl, insbesondere n-Hexyl, 2-Hexyl oder 3-Hexyl, Heptyl, insbesondere n-Heptyl, 2-Heptyl oder 3-Heptyl, Octyl, insbesondere n-Octyl, 2-Octyl, 3-Octyl oder 4-Octyl, Nonyl, insbesondere n-Nonyl, oder Decyl, insbesondere n-Decyl, C1-10-Alkenyl, insbesondere Ethenyl, Propenyl, insbesondere n-Propenyl, Butenyl, insbesondere n-Butenyl, Pentenyl, insbesondere n-Pentenyl, Hexenyl, insbesondere n-Hexenyl, Heptenyl, insbesondere n-Heptenyl, Octenyl, insbesondere n-Octenyl, Nonenyl, insbesondere n-Nonenyl, oder Decenyl, insbesondere n-Decenyl, C1-10-Alkinyl, insbesondere Ethinyl, Propinyl, insbesondere n-Propinyl, Butinyl, insbesondere n-Butinyl, Pentinyl, insbesondere n-Pentinyl, Hexinyl, insbesondere n-Hexinyl, Heptinyl, insbesondere n-Heptinyl, Octinyl, insbesondere n-Octinyl, Noninyl, insbesondere n-Noninyl oder Decinyl, insbesondere n-Decinyl, C5-6-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C6-10-Aryl, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, Heteroaryl, bevorzugt für Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl oder Phenyl, oder
    Rx und Ry unabhängig voneinander für C1-10-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, insbesondere n-Propyl oder i-Propyl, Butyl, insbesondere n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl, Pentyl, insbesondere n-Pentyl oder 2-Pentyl, Hexyl, insbesondere n-Hexyl, 2-Hexyl oder 3-Hexyl, Heptyl, insbesondere n-Heptyl, 2-Heptyl oder 3-Heptyl, oder Octyl, insbesondere n-Octyl, 2-Octyl, 3-Octyl oder 4-Octyl, C1-10-Alkenyl, insbesondere Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl oder Octenyl, C1-10-Alkinyl, insbesondere Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl oder Octinyl, C3-8-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C6-10-Aryl, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, oder Heteroaryl, bevorzugt für Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl,
    wobei alle Reste des sich so ergebenden Moleküls, insbesondere die aliphatischen und aromatischen Reste, sofern nicht anders angegeben, jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach, insbesondere ein-, zwei- oder dreifach, vorzugsweise einfach, substituiert sein können, insbesondere durch Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Heteroalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfanyl, Hydroxy, Amino, (C1-6-Alkyl)NH, Di-(C1-6-Alkyl)N, bevorzugt durch Chlor, Brom, C1-6-Alkyl oder Hydroxy,
    und wobei die Gesamtzahl an diesen Substituenten im Molekül vorzugsweise bis zu fünf, besonders bevorzugt bis zu drei, insbesondere eins, zwei oder drei, beträgt.
  • Besonders bevorzugt stehen hierbei
    W für Chlor,
    X für CH,
    Y für NH-Q,
    Z für S(CRxRy)C(O)-G,
    Q für 2,3-Dimethylphenyl, 2,3-Dimethyl-4-Chlorphenyl oder 2,3-Dimethyl-4-bromphenyl,
    Rx für H und Ry für C1-10-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, insbesondere n-Propyl oder i-Propyl, Butyl, insbesondere n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl, Pentyl, insbesondere n-Pentyl oder 2-Pentyl, Hexyl, insbesondere n-Hexyl, 2-Hexyl oder 3-Hexyl, Heptyl, insbesondere n-Heptyl, 2-Heptyl oder 3-Heptyl, Octyl, insbesondere n-Octyl, 2-Octyl, 3-Octyl oder 4-Octyl, Nonyl, insbesondere n-Nonyl, oder Decyl, insbesondere n-Decyl, C1-10-Alkenyl, insbesondere Ethenyl, Propenyl, insbesondere n-Propenyl, Butenyl, insbesondere n-Butenyl, Pentenyl, insbesondere n-Pentenyl, Hexenyl, insbesondere n-Hexenyl, Heptenyl, insbesondere n-Heptenyl, Octenyl, insbesondere n-Octenyl, Nonenyl, insbesondere n-Nonenyl, oder Decenyl, insbesondere n-Decenyl, C1-10-Alkinyl, insbesondere Ethinyl, Propinyl, insbesondere n-Propinyl, Butinyl, insbesondere n-Butinyl, Pentnyl, insbesondere n-Pentnyl, Hexinyl, insbesondere n-Hexinyl, Heptinyl, insbesondere n-Heptinyl, Octinyl, insbesondere n-Octinyl, Noninyl, insbesondere n-Noninyl oder Decinyl, insbesondere n-Decinyl, C3-8-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C6-10-Aryl, insbsondere Phenyl oder Naphthyl, oder Heteroaryl, bevorzugt für Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl oder Phenyl oder
    Rx und Ry unabhängig voneinander für C1-6-Alkyl, bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, insbesondere n-Propyl oder i-Propyl, Butyl, insbesondere n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl, Pentyl, insbesondere n-Pentyl, oder Hexyl, insbesondere n-Hexyl, oder Phenyl,
    G für NR11R12, NR11-NR12R13 oder OR11, bevorzugt OH,
    R11, R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, bevorzugt Wasserstoff.
  • Vor allem handelt es sich bei der Verbindung hierbei um
    2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-propansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-butansäure, 2-[4-Chlor- 6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-pentansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-hexansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-heptansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-octansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-nonansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-decansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-phenyl-essigsäure, [4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-naphtalen-1-yl-essigsäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-propansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-butansäure, 4-Chlor2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-butansäure, 2-(4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-pentansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-pentansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-propyl-pentansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-hexansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-hexansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-propyl-hexansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-butyl-hexansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-heptansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-heptansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-propyl-heptansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-butyl-heptansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-pentyl-heptansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-octansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-heptansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-propyl-heptansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-butyl-heptansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-pentyl-heptansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-octansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-octansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl- phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-propyl-octansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-butyl-octansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-2-pentyl-octansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-hexyl-octansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-nonansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-nonansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-propyl-nonansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-butyl-nonansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-pentyl-nonansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-hexyl-nonansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-heptyl-nonansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-decansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-decansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-propyl-decansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-butyl-decansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-pentyl-decansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-hexyl-decansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-heptyl-decansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-octyl-decansäure,
    2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-undecansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-undecansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-propyl-undecansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-butyl-undecansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-pentyl-undecansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-hexyl-undecansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-heptyl-undecansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-octyl-undecansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-nonyl-undecansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-dodecansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2- ylsulfanyl]-2-ethyl-dodecansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-propyl-dodecansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-butyl-dodecansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-pentyl-dodecansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-hexyl-dodecansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-heptyl-dodecansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-octyl-dodecansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-nonyl-dodecansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-decyl-dodecansäure
    2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-propansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-butansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-pentansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-hexansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-heptansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-octansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-nonansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-decansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-phenyl-essigsäure, [4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-naphtalen-1-yl-essigsäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-propansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-butansäure, 4-Chlor2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-butansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-pentansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-pentansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-propyl-pentansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-hexansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-hexansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-propyl-hexansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-butyl-hexansäure, 2- [4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-heptansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-heptansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-propyl-heptansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-butyl-heptansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-pentyl-heptansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-octansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-heptansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-propyl-heptansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-butyl-heptansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-pentyl-heptansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-octansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-octansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-propyl-octansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-butyl-octansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-pentyl-octansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-hexyl-octansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-nonansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-nonansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-propyl-nonansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-butyl-nonansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-pentyl-nonansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-hexyl-nonansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-heptyl-nonansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-decansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-decansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-propyl-decansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-butyl-decansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-pentyl-decansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-hexyl-decansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-heptyl-decansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-octyl-decansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-undecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-undecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-propyl-undecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-butyl-undecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-pentyl-undecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-hexyl-undecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-heptyl-undecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-octyl-undecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-nonyl-undecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-dodecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-dodecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-propyl-dodecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-butyl-dodecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-pentyl-dodecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-hexyl-dodecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-heptyl-dodecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-octyl-dodecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-nonyl-dodecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-decyl-dodecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-propansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-butansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-pentansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanylj-hexansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-heptansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3- dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-octansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-nonansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-decansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-phenyl-essigsäure, [4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-naphtalen-1-yl-essigsäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-propansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-butansäure, 4-Chlor2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-butansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-pentansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-pentansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-propyl-pentansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-hexansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-hexansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-propyl-hexansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-butyl-hexansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-heptansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-heptansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-propyl-heptansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-butyl-heptansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-pentyl-heptansäure, 2-(4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-octansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-heptansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-propyl-heptansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-butyl-heptansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-pentyl-heptansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-octansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-octansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-propyl-octansäure, 2-[4-Chlor-6- (4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-butyl-octansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-pentyl-octansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-hexyl-octansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-nonansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-nonansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-propyl-nonansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-butyl-nonansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-pentyl-nonansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanylj-2-hexyl-nonansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-heptyl-nonansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-decansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-decansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-propyl-decansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-butyl-decansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanylj-2-pentyl-decansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-hexyl-decansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-heptyl-decansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-octyl-decansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-undecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-undecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-propyl-undecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-butyl-undecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-pentyl-undecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-hexyl-undecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-heptyl-undecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-octyl-undecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-nonyl-undecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl- phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-dodecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-dodecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-propyl-dodecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-butyl-dodecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-pentyl-dodecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-hexyl-dodecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-heptyl-dodecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-octyl-dodecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-nonyl-dodecansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-decyl-dodecansäure oder es handelt sich um die entsprechenden Acetamide, Acethydrazide oder C1-6-Alkylester oder um physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindungen.
  • Unter physiologisch verträglichen Salzen sind insbesondere die Alkalimetallsalze wie das Natrium- oder Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze wie das Calcium- oder Magnesiumsalz, sowie Ammoniumsalze primärer, sekundärer, tertiärer oder quaternärer Ammoniumverbindungen gemeint. Bei der Ammoniumverbindung kann es sich hierbei beispielsweise um protoniertes Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminomethanol, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dehydroabietylamin, Prokain, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder Methylpiperidin handeln.
  • Pharmazeutische oder kosmetische Zubereitungen
  • Das erfindungsgemäße Pyrimidin- oder Triazin-Derivat kann insbesondere in pharmazeutischen oder kosmetischen Zubereitungen für die orale, perorale (z.B. sublinguale), pulmonale, nasale, topische, enterale, parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intrathekale, intradermale oder intravenöse) oder rektale Applikation enthalten sein, wobei die topische und parenterale Applikation bevorzugt sind und die topische Applikation besonders bevorzugt ist. Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese bevorzugt in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff geeignete Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffe für die jeweilige Applikationsform sowie gegebenenfalls weitere Wirkstoffe enthält. Das Pyrimidin- oder Triazin-Derivat kann hierbei beispielsweise in kristalliner und/oder amorpher und/oder lyophylisierter und/oder gelöster und/oder suspendierter Form enthalten sein.
  • Das Pyrimidin- oder Triazin-Derivat ist hierbei vorzugsweise in Mengen bis zu 20 Gew.-%, besonders bevorzugt in Mengen von 0,001 bis 10 Gew.-%, insbesondere von 0,01 bis 5 Gew.-%, vor allem von 0,1 bis 2 Gew.-%, in den Zubereitungen enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs kann je nach Verabreichungsart und -häufigkeit, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung, individueller Reaktion des Patienten auf den Wirkstoff und ähnlichen Faktoren variieren.
  • Vorzugsweise erfolgt die Applikation des Pyrimidin- oder Triazin-Derivats über einen Zeitraum von mindestens zwei oder vier Wochen, wobei die Applikation vorzugsweise täglich, insbesondere mindestens zweimal täglich erfolgt. Vorzugsweise ist bereits nach wenigen Tagen, insbesondere nach wenigen Wochen eine signifikante Besserung des Krankheitsbildes erkennbar.
  • Die Applikation kann insbesondere oral oder sublingual als Feststoff in Form von Kapseln, Dragees oder Tabletten oder als Flüssigkeit in Form von Lösungen, Tinkturen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen oder Emulsionen oder vaginal oder rektal in Form von Globuli oder Suppositorien erfolgen.
  • Für die Verabreichung auf enteralem Weg können die pharmazeutischen Zubereitungen beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulaten oder Emulsionen vorliegen.
  • Für die Verabreichung auf parenteralem Weg können die Zubereitungen beispielsweise in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Lyophylisaten oder sterilen Pulvern zur Perfusion, Infusion oder Injektion vorliegen, insbesondere können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe als wässrige Lösungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl vorliegen.
  • Für die pulmonale Applikation können Inhalationsarzneiformen wie Pulverinhalatoren oder Nebulizer verwendet werden, für die nasale Applikation eignen sich beispielsweise Nasentropfen, -lösungen oder -sprays.
  • Zur Herstellung kosmetischer oder pharmazeutischer Zusammensetzungen lassen sich die Wirkstoffe, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Gelatine, Gummi arabicum, Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, Sorbitol, mikrokristalliner Cellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Benzylalkohol, Polyalkylenglycol, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Titandioxid, einem Cellulosederivat wie z.B. Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett, Talkum oder pflanzliche Öle oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Tropfen, Ampullen, Säfte oder Zäpfchen einarbeiten. Gegebenenfalls können darüber hinaus Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten sein. Als Träger können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen können außer dem Pyrimidin- und/oder Triazin-Derivat und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze auch weitere Wirkstoffe enthalten. Handelt es sich um eine Zubereitung zur Behandlung von Psoriasis bzw. Atopischer Dermatitis, so können insbesondere weitere Wirkstoffe gegen Psoriasis bzw. gegen Atopische Dermatitis enthalten sein.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt Behandlung der Psoriasis mit einem erfindungsgemäßen Pyrimidin- oder Triazin-Derivat in Kombination mit topisch zu verabreichenden Wirkstoffen, die sowohl gleichzeitig als auch alternierend verabreicht werden können. Bei den Wirkstoffen kann es sich hierbei um Teer, insbesondere Kohleteer, Steroide, insbesondere Kortikosteroide, besonders bevorzugt Glucokortikosteroide, vor allem Cortison, um Vitamine oder Derivate davon, insbesondere um Vitamin D oder Derivate davon, vor allem Vitamin D3 oder Derivate davon wie Calcipotriene oder um Vitamin A oder Derivate davon wie Tazarotene, um Anthralin, Fumarsäure, Salicylsäure, Ölsäure, Linolsäure, um Hydrotrope wie Eucerin, Vaselin oder Aquaphor oder um ölhaltige Produkte wie mit Öl versetzten Haferbrei, um Weinessig, Salz vom toten Meer, Aloe vera, Jojoba, Zinkpyrithione oder Capsaicin handeln. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher auch Zusammensetzungen, die ein erfindungsgemäßes Pyrimidin- oder Triazin-Derivat und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze sowie mindestens einen der zuvor genannten Wirkstoffe enthalten, wobei Kortikosteroide und Derivate von Vitamin D bevorzugt sind.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erfolgt Behandlung der Psoriasis mit einem erfindungsgemäßen Pyrimidin- und/oder Triazin-Derivat in Kombination mit Phototherapie, die sowohl gleichzeitig als auch alternierend durchgeführt werden kann. Phototherapie kann hierbei beispielsweise unter Verwendung eines Lasers (gepulster Farbstoff- oder Excimer-Laser), durch Sonnenlicht, durch UVB-Licht oder durch UVA-Licht in Kombination mit Psoralen erfolgen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher auch Zusammensetzungen, die ein erfindungsgemäßes Pyrimidin- oder Triazin-Derivat und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze sowie Psoralen enthalten.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erfolgt Behandlung der Psoriasis mit einem erfindungsgemäßen Pyrimidin- und/oder Triazin-Derivat in Kombination mit systemischer Verabreichung von Cyclosporin, Methotrexat, Retinoiden oder von Wirkstoffen biologischen Ursprungs (sog. „biologics") wie Alefacept, Efalizumab, Etanercept oder Infliximab oder von Wirkstoffen wie Accutane, Hydroxyharnstoff, Mycophenolate mofetil, Sulfasalazine oder 6-Thioguanin.
  • Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind daher auch Zusammensetzungen, die ein erfindungsgemäßes Pyrimidin- oder Triazin-Derivat und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze sowie mindestens einen der zuvor genannten Wirkstoffe enthalten.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erfolgt Behandlung der Atopischen Dermatitis in Kombination mit Steroiden, insbesondere Kortikosteroiden, besonders bevorzugt Glucokortikosteroiden, vor allem Cortison, oder in Kombination mit Cyclosporin, insbesondere Cyclosporin A, oder in Kombination mit nicht-steroidalen Antiphlogistika, insbesondere aus der Gruppe der Calcineurin-Inhibitoren, vor allem Tacrolimus oder Pimecrolimus, oder in Kombination mit Vitaminen oder Derivate davon, insbesondere Vitamin D, vor allem Vitamin D3, oder Derivate davon. Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind daher auch Zusammensetzungen, die ein erfindungsgemäßes Pyrimidin- oder Triazin-Derivat und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze sowie mindestens einen der zuvor genannten Wirkstoffe enthalten.
  • Medizinisch werden im Wesentlichen 5 Erscheinungsformen der Psoriasis unterschieden: Bei der Psoriasis vulgaris, auch Plaque psoriasis genannt, liegen großflächige Schuppenflechteherde mit deutlicher silbriger Schuppenbildung mit schmalem roten Randsaum vor. Bei der Psoriasis pustulosa liegen Schuppenflechteherde mit eitrigen Pusteln vor. Bei der Psoriasis punctata sind Schuppenflechteherde in einer Ausdehnung in Größe von Streichholzköpfen, überwiegend verteilt am Rumpf, anzutreffen. Bei der Psoriasis palmaris et plantaris handelt es sich um Schuppenflechteherde auf der Innenseite der Hand und auf den Fußsohlen. Bei der Psoriasis geographica handelt es sich um großflächig zusammengewachsene Schuppenflechteherde, häufig in Umrissen ähnlich einer plastischen Landkarte.
  • Bei Sonderformen der Psoriasis können auch nur einzelne Areale, Achselhöhlen, Nabel, Leisten- und Analgegend, Geschlechtsorgane, Kopf oder Nägel oder auch die gesamte Hautoberfläche (Erythrodermie) erkrankt sein. Weitere Sonderformen sind Psoriasis in intertriginösen Räumen (z.B. Analfalte, Bauchnabel), Nagelpsoriasis sowie isolierte Erscheinungen auf Handtellern und auf Fußsohlen.
  • Bei rund 20% der Psoriatiker erkranken auch die Gelenke (Psoriasis-Arthritis). Die Gelenke können hierbei auch ohne begleitende Hauterscheinungen erkranken.
  • Erfindungsgemäß sind alle genannten Erscheinungsformen der Psoriasis und ebenso alle Erscheinungsformen der Atopischen Dermatitis durch Behandlung mit einem erfindungsgemäßen Pyrimidin- oder Triazin-Derivat und insbesondere durch topische oder parenterale Applikation, vor allem durch topische Applikation, behandelbar.
  • Bei der Erkrankung kann es sich insbesondere auch um eine therapie-refraktäre Erkrankung handeln, d.h. um eine Erkrankung, die durch Anwendung der heute herkömmlicherweise verwendeten Behandlungsmethoden nicht behandelbar ist.
  • Die Schwere der Psoriasis kann man anhand der Ausprägung des Erythems, der Infiltration und der Schuppung einstufen. Die Schwere der Atopischen Dermatitis kann man anhand der Ausprägung des Erythems, der Infiltration bzw. Induration sowie anhand der Ausprägung der Excoriationen einstufen. Erfindungsgemäß sind durch Verwendung eines erfindungsgemäßen Pyrimidin- oder Triazin-Derivats jeweils mindestens einer der genannten Faktoren, vorzugsweise alle drei, behandelbar, und zwar sowohl in Bezug auf die genannten Krankheiten wie auch in Bezug auf chronisch-entzündliche Dermatosen, insbesondere T-Zell-vermittelten chronisch-entzündlichen Dermatosen, im allgemeinen.
  • „Behandelbar" bedeutet erfindungsgemäß, dass eine, vorzugsweise signifikante, Verbesserung des Krankheitsbilds erreicht wird, im Idealfall kann die Krankheit völlig geheilt werden.
  • Topische Applikationsmittel
  • In einer erfindungsgemäß besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei den pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen um solche zur topischen Applikation auf die Haut und deren Anhangsgebilde und/oder zur Applikation auf die Schleimhaut, insbesondere im oralen oder genitalen Bereich, bzw. zur intertriginösen Applikation. Im folgenden werden diese Zubereitungen auch als Hautbehandlungsmittel bezeichnet. Als Applikationsort kommen die gesamte Haut und Schleimhaut und insbesondere die Kopfhaut, die Haut am Ellbogen und an den Knien, die Haut im Genitalbereich sowie die Haut an den Händen und Füßen in Frage.
  • Bei der pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung kann es sich hierbei insbesondere um eine Lotion, eine Creme, eine feste oder flüssige Seife, eine Salbe, eine Paste, ein Öl, ein Gel, ein Puder, ein Spray bzw. Aerosol, eine Lösung, insbesondere alkoholische Lösung, bzw. Tinktur, um einen feuchten Verband, einen Okklusionsverband, ein Pflaster, ein Stiftpräparat, ein Haarbehandlungs- oder Haarpflegemittel, insbesondere ein Haarshampoo, eine Haarlotion, eine Haarkur oder ein Haarwasser, ein Schaumbad, ein Duschbad oder ein Fußbad handeln.
  • Der physiologische Träger der Hautbehandlungsmittel umfasst vorzugsweise einen oder mehrere Bestandteile, wie sie üblicherweise in solchen Zubereitungen verwendet werden, wie z.B. Fette, Öle, Überfettungsmittel, Wachse, Silikone, Emulgatoren, Dispergiermittel, Perlglanzwachse, Alkohole, Polyole, Konsistenzgeber, Stabilisatoren, Verdickungsmittel, Quellmittel, Hydrotrope bzw. anfeuchtende und/oder feuchthaltende Substanzen, Polymere, Tenside, Weichmacher, Schaumbremsen, Alkalinisierungs- oder Azidifizierungsmittel, Enthärter, Adsorbentien, Lichtschutzmittel, Elektrolyte, Sequestrierungsmittel, organische Lösungsmittel, Konservierungsmittel, keimhemmende Wirkstoffe, insbesondere Fungizide oder Bakterizide, Pflanzenextrakte, Antioxidantien, biogene Wirkstoffe, Vitamine, Proteinhydrolysate, Mono-, Oligo- und Polysaccharide, Enzyminhibitoren, insbesondere MMP1-inhibierende Substanzen, Desodorantien bzw. Geruchsabsorber, Antitranspirantien, Antischuppenmittel, α-Hydroxy- und α-Ketocarbonsäuren, Duftstoffe, Farbstoffe und/oder Pigmente.
  • In einer erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform erfolgt der Einsatz von penetrationsfördernden Substanzen. Die penetrationsfördernden Substanzen sind hierbei insbesondere ausgewählt aus Substanzen, die zu einem erhöhten Hydratationszustand der Haut führen, und aus Penetrationsenhancern wie DMSO, Ethanol, Isopropanol, Glycerin, Propylenglykol, Sorbitol und Azonen. Die Substanzen, die zu einem erhöhten Hydratationszustand der Haut führen, sind vorzugsweise ausgewählt aus okklusiven lipophilen Substanzen wie Vaseline, Paraffin, Mandelöl, Jojobaöl, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Ölsäure, Sonnenblumenöl oder Triglyceriden sowie aus den weiter unten als erfindungsgemäß geeignete Fettstoffe angegebenen Substanzen, und aus Substanzen, die infolge einer teilweisen Proteindenaturierung den Hydratationszustand der Haut erhöhen wie anionische Tenside, insbesondere Laurylsulfat. Die penetrationsfördernde Substanz ist in der topischen Zusammensetzung vorzugsweise in einer Menge von 0,1 – 5,0, besonders bevorzugt von 0,2 – 2,0 Gew.-%, enthalten.
  • In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann mindestens ein Pflanzenextrakt enthalten sein. Der Pflanzenextrakt kann beispielsweise durch Extraktion der gesamten Pflanze, aber auch ausschließlich durch Extraktion aus Blüten und/oder Blättern und/oder Samen und/oder anderen Pflanzenteilen, hergestellt werden. Erfindungsgemäß sind vor allem die Extrakte aus dem Meristem, also dem teilungsfähigen Bildungsgewebe der Pflanzen, und die Extrakte aus speziellen Pflanzen wie Grünem Tee, Hamamelis, Kamille, Ringelblume, Stiefmütterchen, Paeonie, Aloe Vera, Rosskastanie, Salbei, Weidenrinde, Zimtbaum (cinnamon tree), Chrysanthemen, Eichenrinde, Brennessel, Hopfen, Klettenwurzel, Schachtelhalm, Weißdorn, Lindenblüten, Mandeln, Fichtennadeln, Sandelholz, Wacholder, Kokosnuß, Kiwi, Guave, Limette, Mango, Aprikose, Weizen, Melone, Orange, Grapefruit, Avocado, Rosmarin, Birke, Buchensprossen, Malve, Wiesenschaumkraut, Schafgarbe, Quendel, Thymian, Melisse, Hauhechel, Eibisch (Althaea), Malve (Malva sylvestris), Veilchen, Blättern der schwarzen Johannisbeere, Huflattich, Fünffingerkraut, Ginseng, Ingwerwurzel und Süßkartoffel als Pflanzenextrakt bevorzugt. Vorteilhaft eingesetzt werden können auch Algenextrakte. Die erfindungsgemäß verwendeten Algenextrakte stammen aus Grünalgen, Braunalgen, Rotalgen oder Blaualgen (Cyanobakterien). Die zur Extraktion eingesetzten Algen können sowohl natürlichen Ursprungs als auch durch biotechnologische Prozesse gewonnen und soweit erwünscht gegenüber der natürlichen Form verändert sein. Die Veränderung der Organismen kann gentechnisch, durch Züchtung oder durch Kultivierung in mit ausgewählten Nährstoffen angereicherten Medien erfolgen. Bevorzugte Algenextrakte stammen aus Seetang, Blaualgen, aus der Grünalge Codium tomentosum sowie aus der Braunalge Fucus vesiculosus. Ein besonders bevorzugter Algenextrakt stammt aus Blaualgen der Species Spirulina, die in einem Magnesium-angereicherten Medium kultiviert wurden.
  • Besonders bevorzugt sind die Extrakte aus Spirulina, Grünem Tee, Aloe Vera, Meristem, Hamamelis, Aprikose, Ringelblume, Guave, Süßkartoffel, Limette, Mango, Kiwi, Gurke, Malve, Eibisch und Veilchen. Die erfindungsgemäßen Mittel können auch Mischungen aus mehreren, insbesondere aus zwei, verschiedenen Pflanzenextrakten enthalten.
  • Als Extraktionsmittel zur Herstellung der genannten Pflanzenextrakte können beispielsweise Wasser, Alkohole sowie deren Mischungen verwendet werden. Unter den Alkoholen sind dabei niedere Alkohole wie Ethanol und Isopropanol, insbesondere aber mehrwertige Alkohole wie Ethylenglykol, Propylenglykol und Butylenglykol und zwar sowohl als alleiniges Extraktionsmittel als auch in Mischung mit Wasser, bevorzugt. Pflanzenextrakte auf Basis von Wasser/Propylenglykol im Verhältnis 1:10 bis 10:1 haben sich als besonders geeignet erwiesen. Die Wasserdampfdestillation fällt erfindungsgemäß unter die bevorzugten Extraktionsverfahren. Die Extraktion kann aber gegebenenfalls auch in Form von Trockenextraktion erfolgen.
  • Die Pflanzenextrakte können erfindungsgemäß sowohl in reiner als auch in verdünnter Form eingesetzt werden. Sofern sie in verdünnter Form eingesetzt werden, enthalten sie üblicherweise ca. 2 – 80 Gew.-% Aktivsubstanz und als Lösungsmittel das bei ihrer Gewinnung eingesetzte Extraktionsmittel oder Extraktionsmittelgemisch. Je nach Wahl der Extraktionsmittel kann es bevorzugt sein, den Pflanzenextrakt durch Zugabe eines Lösungsvermittlers zu stabilisieren. Als Lösungsvermittler geeignet sind z. B. Ethoxylierungsprodukte von gegebenenfalls gehärteten pflanzlichen und tierischen Ölen. Bevorzugte Lösungsvermittler sind ethoxylierte Mono-, Di- und Triglyceride von C8-22-Fettsäuren mit 4 bis 50 Ethylenoxid-Einheiten, z. B. hydriertes ethoxyliertes Castoröl, Olivenölethoxylat, Mandelölethoxylat, Nerzölethoxylat, Polyoxyethylenglykolcapryl/-/caprinsäureglyceride, Polyoxyethylenglycerinmonolaurat und Polyoxyethylenglykolkokosfettsäureglyceride.
  • Weiterhin kann es bevorzugt sein, in den erfindungsgemäßen Mitteln Mischungen aus mehreren, insbesondere aus zwei, verschiedenen Pflanzenextrakten einzusetzen.
  • Hinsichtlich der erfindungsgemäß verwendbaren Pflanzenextrakte wird weiterhin auf die Extrakte hingewiesen, die in der auf Seite 44 der 3. Auflage des Leitfadens zur Inhaltsstoffdeklaration kosmetischer Mittel, herausgegeben vom Industrieverband Körperpflege- und Waschmittel e.V. (IKW), Frankfurt, beginnenden Tabelle aufgeführt sind.
  • Als Enzyminhibitoren können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen beispielsweise Esteraseinhibitoren enthalten. Hierbei handelt es sich vorzugsweise um Trialkylcitrate wie Trimethylcitrat, Tripropylcitrat, Triisopropylcitrat, Tributylcitrat und insbesondere Triethylcitrat (Hydagen® CAT, Henkel KGaA, Düsseldorf/FRG). Die Stoffe inhibieren die Enzymaktivität und reduzieren dadurch die Geruchsbildung. Weitere Stoffe, die als Esteraseinhibitoren in Betracht kommen, sind Sterolsulfate oder -phosphate, wie beispielsweise Lanosterin-, Cholesterin-, Campesterin-, Stigmasterin- und Sitosterinsulfat bzw -phosphat, Dicarbonsäuren und deren Ester, wie beispielsweise Glutarsäure, Glutarsäuremonoethylester, Glutarsäurediethylester, Adipinsäure, Adipinsäuremonoethylester, Adipinsäurediethylester, Malonsäure und Malonsäurediethylester, Hydroxycarbonsäuren und deren Ester wie beispielsweise Citronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure oder Weinsäurediethylester, sowie Zinkglycinat.
  • Als Enzyminhibitoren kommen insbesondere auch MMP-1-inhibierende Substanzen in Frage, insbesondere ausgewählt aus Photolyase und/oder T4 Endonuclease V, Propylgallat, Precocenen, 6-Hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-1(2H)-benzopyran, 3,4-Dihydro-6-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-1(2H)-benzopyran (als Handelsprodukt Lipochroman 6TM von der Firma Lipotec SA erhältlich) und deren Gemischen. Precocene sind in Pflanzen vorkommende Chromen-Derivate, die als Hormone bekannt sind (The Merck Index, 12. Auflage, Merck & Co. 1996). Die MMP-1-inhibierende Wirkung dieser Substanzen ist in der deutschen Offenlegungsschrift DE 10016016 A1 beschrieben. Sie werden in Mengen von 0,1 bis 5, vorzugsweise von 0,5 bis 2 Gew.-%, jeweils bezogen auf das gesamte Mittel, eingesetzt.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können, insbesondere bei der Verwendung als Emulsion, als tensidische Lösung oder als Reinigungsmittel, mindestens eine oberflächenaktive Substanz als Emulgator oder Dispergiermittel enthalten. Die Emulgatoren können hierbei O/W – Emulsionen oder W/O – Emulsionen ausbilden. Für erfindungsgemäß verwendbare W/O-Emulsionen, die ohne hydrophile Emulgatoren stabilisiert sind, wird auf die Offenlegungsschriften DE 19816665 und DE 19801593 verwiesen.
  • Erfindungsgemäß verwendbare Emulgatoren sind beispielsweise
    • – Anlagerungsprodukte von 4 bis 30 Mol Ethylenoxid und/oder 0 bis 5 Mol Propylenoxid an lineare C8-C22-Fettalkohole, an C12-C22-Fettsäuren und an C8-C15-Alkylphenole,
    • – C12-C22-Fettsäuremono- und -diester von Anlagerungsprodukten von 1 bis 30 Mol Ethylenoxid an C3-C6-Polyole, insbesondere an Glycerin,
    • – Ethylenoxid- und Polyglycerin-Anlagerungsprodukte an Methylglucosid-Fettsäureester, Fettsäurealkanolamide und Fettsäureglucamide,
    • – C8-C22-Alkylmono- und -oligoglycoside und deren ethoxylierte Analoga, wobei Oligomerisierungsgrade von 1,1 bis 5, insbesondere 1,2 bis 2,0, und Glucose als Zuckerkomponente bevorzugt sind,
    • – Gemische aus Alkyl-(oligo)-glucosiden und Fettalkoholen, z. B. das im Handel erhältliche Produkt Montanov®68,
    • – Anlagerungsprodukte von 5 bis 60 Mol Ethylenoxid an Rizinusöl und gehärtetes Rizinusöl,
    • – Partialester von Polyolen mit 3 – 6 Kohlenstoffatomen mit gesättigten C8-C22-Fettsäuren,
    • – Sterole (Sterine). Als Sterole wird eine Gruppe von Steroiden verstanden, die am C-Atom 3 des Steroid-Gerüstes eine Hydroxylgruppe tragen und sowohl aus tierischem Gewebe (Zoosterole) wie auch aus pflanzlichen Fetten (Phytosterole) isoliert werden. Beispiele für Zoosterole sind das Cholesterol und das Lanosterol. Beispiele geeigneter Phytosterole sind Beta-Sitosterol, Stigmasterol, Campesterol und Ergosterol. Auch aus Pilzen und Hefen werden Sterole, die sogenannten Mykosterole, isoliert.
    • – Phospholipide, vor altem die Glucose-Phospolipide, die z. B. als Lecithine bzw. Phosphatidylcholine aus z. B. Eidotter oder Pflanzensamen (z. B. Sojabohnen) gewonnen werden,
    • – Fettsäureester von Zuckern und Zuckeralkoholen wie Sorbit,
    • – Polyglycerine und Polyglycerinderivate, bevorzugt Polyglyceryl-2-dipolyhydroxystearat (Handelsprodukt Dehymuls® PGPH) und Polyglyceryl-3-diisostearat (Handelsprodukt Lameform® TGI),
    • – Lineare und verzweigte C8-C30-Fettsäuren und deren Na-, K-,Ammonium-, Ca-Mg- und Zn – Salze.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel enthalten die Emulgatoren bevorzugt in Mengen von 0,1 bis 25 Gew.-%, insbesondere 0,5 – 15 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Mittel.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist mindestens ein nichtionischer Emulgator mit einem HLB-Wert von 8 und darunter, gemäß den im Römpp-Lexikon Chemie (Eds.: J. Falbe, M. Regitz), 10. Auflage, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, (1997), Seite 1764, aufgeführten Definitionen des HLB-Wertes, enthalten. Derart geeignete Emulgatoren sind beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel R1-O-R2, in der R1 eine primäre lineare Alkyl-, Alkenyl- oder Acylgruppe mit 20 – 30 C-Atomen und R2 Wasserstoff, eine Gruppe mit der Formel -(CnH2nO)x-H mit x = 1 oder 2 und n = 2 – 4 oder eine Polyhydroxyalkylgruppe mit 4 – 6 C-Atomen und 2 – 5 Hydroxylgruppen ist. Als Emulgator der Formel R1-O-R2 besonders bevorzugt ist ein Behen- oder Erucylderivat, in welchem R1 eine lineare, endständig substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Acylgruppe mit 22 C-Atomen darstellt.
  • Weitere bevorzugt geeignete Emulgatoren mit einem HLB-Wert von 8 und darunter sind die Anlagerungsprodukte von 1 oder 2 Mol Ethylenoxid oder Propylenoxid an Behenylalkohol, Erucylalkohol, Arachidylalkohol oder auch an Behensäure oder Erucasäure. Bevorzugt eignen sich auch die Monoester von C16-C30-Fettsäuren mit Polyolen wie z. B. Pentaerythrit, Trimethylolpropan, Diglycerin, Sorbit, Glucose oder Methylglucose. Beispiele für solche Produkte sind z. B. Sorbitan-monobehenat oder Pentaerythrit-monoerucat.
  • Des weiteren kann mindestens ein ionischer Emulgator, ausgewählt aus anionischen, zwitterionischen, ampholytischen und kationischen Emulgatoren, in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten sein. Bevorzugte anionische Emulgatoren sind Alkylsulfate, Alkylpolyglycolethersulfate und Ethercarbonsäuren mit 10 bis 18 C-Atomen in der Alkylgruppe und bis zu 12 Glycolethergruppen im Molekül, Sulfobernsteinsäuremono- und -dialkylester mit 8 bis 18 C-Atomen in der Alkylgruppe und Sulfobernsteinsäuremono-alkylpolyoxyethylester mit 8 bis 18 C-Atomen in der Alkylgruppe und 1 bis 6 Oxyethylgruppen, Monoglyceridsulfate, Alkyl- und Alkenyletherphosphate sowie Eiweißfettsäurekondensate. Zwitterionische Emulgatoren tragen im Molekül mindestens eine quartäre Ammoniumgruppe und mindestens eine -COO–- oder -SO3 –-Gruppe. Besonders geeignete zwitterionische Emulgatoren sind die sogenannten Betaine wie die N-Alkyl-N,N-dimethylammonium-glycinate, N-Acyl-aminopropyl-N,N-dimethylammoniumglycinate und 2-Alkyl-3-carboxymethyl-3-hydroxyethyl-imidazoline mit jeweils 8 bis 18 C-Atomen in der Alkyl- oder Acylgruppe sowie das Kokosacylaminoethylhydroxyethylcarboxymethylglycinat.
  • Ampholytische Emulgatoren enthalten außer einer C8-C24-Alkyl- oder -Acylgruppe mindestens eine freie Aminogruppe und mindestens eine -COOH- oder -SO3H-Gruppe im Molekül und können innere Salze ausbilden. Beispiele für geeignete ampholytische Emulgatoren sind N-Alkylglycine, N-Alkylaminopropionsäuren, N-Alkylaminobuttersäuren, N-Alkyliminodipropionsäuren, N-Hydroxyethyl-N-alkylamidopropylglycine, N-Alkyltaurine, N-Alkylsarcosine, 2-Alkylaminopropionsäuren und Alkylaminoessigsäuren mit jeweils etwa 8 bis 24 C-Atomen in der Alkylgruppe.
  • Die ionischen Emulgatoren sind in einer Menge von 0,01 bis 5 Gew.-%, bevorzugt von 0,05 bis 3 Gew.-% und besonders bevorzugt von 0,1 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Mittel, enthalten.
  • In einer erfindungsgemäß besonders bevorzugten Ausführungsform ist ein Emulgator enthalten ausgewählt aus der Gruppe der höheren aliphatischen Alkohole, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cetyl-, Stearyl- und/oder Cetylstearylalkohol.
  • Weiterhin können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen schäumende nichtionische, zwitterionische, anionische und kationische Tenside enthalten.
  • Beispiele für nichtionische Tenside sind
    • – alkoxylierte Fettsäurealkylester der Formel R1CO-(OCH2CHR2)xOR3, in der R1CO für einen linearen oder verzweigten, gesättigten und/oder ungesättigten Acylrest mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, R2 für Wasserstoff oder Methyl, R3 für lineare oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und x für Zahlen von 1 bis 20 steht,
    • – Anlagerungsprodukte von Ethylenoxid an Fettsäurealkanolamide und Fettamine,
    • – Fettsäure-N-alkylglucamide,
    • – C8-C22-Alkylamin-N-oxide,
    • – Alkylpolygykoside entsprechend der allgemeinen Formel RO-(Z)x wobei R für eine C8-C16-Alkylgruppe, Z für Zucker sowie x für die Anzahl der Zuckereinheiten steht. Die erfindungsgemäß verwendbaren Alkylpolyglykoside können lediglich einen bestimmten Alkylrest R enthalten. Üblicherweise werden diese Verbindungen aber ausgehend von natürlichen Fetten und Ölen oder Mineralölen hergestellt. In diesem Fall liegen als Alkylreste R Mischungen entsprechend den Ausgangsverbindungen bzw. entsprechend der jeweiligen Aufarbeitung dieser Verbindungen vor. Besonders bevorzugt sind solche Alkylpolyglykoside, bei denen R im wesentlichen aus C8- und C10-Alkylgruppen, im wesentlichen aus C12- und C14-Alkylgruppen, im wesentlichen aus C8- bis C16-Alkylgruppen oder im wesentlichen aus C12- bis C16-Alkylgruppen besteht. Als Zuckerbaustein Z können beliebige Mono- oder Oligosaccharide eingesetzt werden. Üblicherweise werden Zucker mit 5 bzw. 6 Kohlenstoffatomen sowie die entsprechenden Oligosaccharide eingesetzt, beispielsweise Glucose, Fructose, Galactose, Arabinose, Ribose, Xylose, Lyxose, Allose, Altrose, Mannose, Gulose, Idose, Talose und Sucrose. Bevorzugte Zuckerbausteine sind Glucose, Fructose, Galactose, Arabinose und Sucrose; Glucose ist besonders bevorzugt. Die erfindungsgemäß verwendbaren Alkylpolyglykoside enthalten im Schnitt 1,1 bis 5, bevorzugt 1,1 bis 2,0 besonders bevorzugt 1,1 bis 1,8 Zuckereinheiten. Auch die alkoxylierten Homologen der genannten Alkylpolyglykoside können erfindungsgemäß eingesetzt werden. Diese Homologen können durchschnittlich bis zu 10 Ethylenoxid- und/oder Propylenoxideinheiten pro Alkylglykosideinheit enthalten.
  • Als zwitterionische Tenside werden solche oberflächenaktiven Verbindungen bezeichnet, die im Molekül mindestens eine quartäre Ammoniumgruppe und mindestens eine -COO(–)- oder -SO3 (–) -Gruppe tragen. Besonders geeignete zwitterionische Tenside sind die sogenannten Betaine wie die N-Alkyl-N,N-dimethylammoniumglycinate, beispielsweise das Kokosalkyldimethylammoniumglycinat, N-Acyl-aminopropyl-N,N-dimethylammoniumglycinate, beispielsweise das Kokosacylaminopropyldimethylammoniumglycinat, und 2-Alkyl-3-carboxymethyl-3-hydroxyethylimid-azoline mit jeweils 8 bis 18 C-Atomen in der Alkyl- oder Acylgruppe sowie das Kokosacylaminoethylhydroxyethylcarboxymethylglycinat. Ein bevorzugtes zwitterionisches Tensid ist das unter der INCI-Bezeichnung Cocamidopropyl Betaine bekannte Fettsäureamid-Derivat.
  • Als anionische Tenside eignen sich in erfindungsgemäßen Zusammensetzungen alle für die Verwendung am menschlichen Körper geeigneten anionischen oberflächenaktiven Stoffe. Diese sind gekennzeichnet durch eine wasserlöslich machende, anionische Gruppe wie z. B. eine Carboxylat-, Sulfat-, Sulfonat- oder Phosphat-Gruppe und eine lipophile Alkylgruppe mit etwa 8 bis 30 C-Atomen. Zusätzlich können im Molekül Glykol- oder Polyglykolether-Gruppen, Ester-, Ether- und Amidgruppen sowie Hydroxylgruppen enthalten sein. Beispiele für geeignete schäumende Aniontenside sind, jeweils in Form der Natrium-, Kalium- und Ammonium- sowie der Mono-, Di- und Trialkanolammoniumsalze mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkanolgruppe,
    • – Acylglutamate der Formel (II),
      Figure 00550001
      in der R1CO für einen linearen oder verzweigten Acylrest mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen und 0, 1, 2 oder 3 Doppelbindungen und X für Wasserstoff, ein Alkali- und/oder Erdalkalimetall, Ammonium, Alkylammonium, Alkanolammonium oder Glucammonium steht, beispielsweise Acylglutamate, die sich von Fettsäuren mit 6 bis 22, vorzugsweise 12 bis 18 Kohlenstoffatomen ableiten, wie beispielsweise C12/14- bzw. C12/18-Kokosfettsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure und/oder Stearinsäure, insbesondere Natrium-N-cocoyl- und Natrium-N-stearoyl-L-glutamat,
    • – Ester einer hydroxysubstituierten Di- oder Tricarbonsäure der allgemeinen Formel (III),
      Figure 00550002
      in der X=H oder eine -CH2COOR-Gruppe ist, Y=H oder -OH ist unter der Bedingung, dass Y=H ist, wenn X=-CH2OOOR ist, R, R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkali- oder Erdalkalimetallkation, eine Ammoniumgruppe, das Kation einer ammonium-organischen Base oder einen Rest Z bedeuten, der von einer polyhydroxylierten organischen Verbindung stammt, die aus der Gruppe der veretherten(C6-C18)-Alkylpolysaccharide mit 1 bis 6 monomeren Saccharideinheiten und/oder der veretherten aliphatischen (C6-C16)-Hydroxyalkylpolyole mit 2 bis 16 Hydroxylresten ausgewählt sind, unter der Maßgabe, daß wenigstens eine der Gruppen R, R1 oder R2 ein Rest Z ist,
    • – Ester des Sulfobernsteinsäure-Salzes der allgemeinen Formel (IV),
      Figure 00560001
      in der R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkali- oder Erdalkalimetallkation, eine Ammoniumgruppe, das Kation einer ammoniumorganischen Base oder einen Rest Z bedeuten, der von einer polyhydroxylierten organischen Verbindung stammt, die aus der Gruppe der veretherten (C6-C18)-Alkylpolysaccharide mit 1 bis 6 monomeren Saccharideinheiten und/oder der veretherten aliphatischen(C6-C16)-Hydroxyalkylpolyole mit 2 bis 16 Hydroxylresten ausgewählt ist, unter der Maßgabe, daß wenigstens eine der Gruppen R1 oder R2 ein Rest Z ist,
    • – Sulfobernsteinsäuremono- und -dialkylester mit 8 bis 24 C-Atomen in der Alkylgruppe und Sulfobernsteinsäuremonoalkylpolyoxyethylester mit 8 bis 24 C-Atomen in der Alkylgruppe und 1 bis 6 Ethoxygruppen,
    • – Ester der Weinsäure und Zitronensäure mit Alkoholen, die Anlagerungsprodukte von etwa 2-15 Molekülen Ethylenoxid und/oder Propylenoxid an Fettalkohole mit 8 bis 22 C-Atomen darstellen,
    • – lineare und verzweigte Fettsäuren mit 8 bis 30 C-Atomen (Seifen),
    • – Ethercarbonsäuren der Formel R-O-(CH2-CH2O)x-CH2-OOOH, in der R eine lineare Alkylgruppe mit 8 bis 30 C-Atomen und x = 0 oder 1 bis 16 ist,
    • – Acylsarcosinate mit einem linearen oder verzweigten Acylrest mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen und 0, 1, 2 oder 3 Doppelbindungen,
    • – Acyltaurate mit einem linearen oder verzweigten Acylrest mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen und 0, 1, 2 oder 3 Doppelbindungen,
    • – Acylisethionate mit einem linearen oder verzweigten Acylrest mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen und 0, 1, 2 oder 3 Doppelbindungen,
    • – lineare Alkansulfonate mit 8 bis 24 C-Atomen,
    • – lineare Alpha-Olefinsulfonate mit 8 bis 24 C-Atomen,
    • – Alpha-Sulfofettsäuremethylester von Fettsäuren mit 8 bis 30 C-Atomen,
    • – Alkylsulfate und Alkylpolyglykolethersulfate der Formel R-O(CH2-CH2O)2-SO3X, in der R eine bevorzugt lineare Alkylgruppe mit 8 bis 30 C-Atomen, besonders bevorzugt mit 8 – 18 C-Atomen, z = 0 oder 1 bis 12, besonders bevorzugt 3, und X ein Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Zink-, Ammoniumion oder ein Monoalkanol-, Dialkanol- oder Trialkanolammoniumion mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkanolgruppe ist, wobei ein besonders bevorzugtes Beispiel Zinkcocoylethersulfat mit einem Ethoxylierungsgrad von z = 3 ist,
    • – Gemische oberflächenaktiver Hydroxysulfonate gemäß DE-A-37 25 030,
    • – sulfatierte Hydroxyalkylpolyethylen- und/oder Hydroxyalkylenpropylenglykolether gemäß DE-A-37 23 354,
    • – Sulfonate ungesättigter Fettsäuren mit 8 bis 24 C-Atomen und 1 bis 6 Doppelbindungen gemäß DE-A-39 26 344,
    • – Alkyl- und/oder Alkenyletherphosphate der Formel (V),
      Figure 00570001
    • – in der R1 bevorzugt für einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen, R2 für Wasserstoff, einen Rest (CH2CH2O)nR1 oder X, n für Zahlen von 1 bis 10 und X für Wasserstoff, ein Alkali- oder Erdalkalimetall oder NR3R4R5R6, mit R3 bis R6 unabhängig voneinander stehend für einen C1 bis C4
    • – Kohlenwasserstoffrest, steht,
    • – sulfatierte Fettsäurealkylenglykolester der Formel R7CO(AlkO)nSO3M, in der R7CO- für einen linearen oder verzweigten, aliphatischen, gesättigten und/oder ungesättigten Acylrest mit 6 bis 22 C-Atomen, Alk für CH2CH2, CHCH3CH2 und/oder CH2CHCH3, n für Zahlen von 0,5 bis 5 und M für ein Kation steht, wie sie in der DE-OS 197 36 906.5 beschrieben sind,
    • – Monoglyceridsulfate und Monoglyceridethersulfate der Formel (VI),
      Figure 00580001
      in der R8CO für einen linearen oder verzweigten Acylrest mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, x, y und z in Summe für 0 oder für Zahlen von 1 bis 30, vorzugsweise 2 bis 10, und X für ein Alkali- oder Erdalkalimetall steht. Typische Beispiele für im Sinne der Erfindung geeignete Monoglycerid(ether)sulfate sind die Umsetzungsprodukte von Laurinsäuremonoglycerid, Kokosfettsäuremonoglycerid, Palmitinsäuremonoglycerid, Stearinsäuremonoglycerid, Ölsäuremonoglycerid und Talgfettsäuremonoglycerid sowie deren Ethylenoxidaddukte mit Schwefeltrioxid oder Chlorsulfonsäure in Form ihrer Natriumsalze. Vorzugsweise werden Monoglyceridsulfate der Formel (VI) eingesetzt, in der R8CO für einen linearen Acylrest mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen steht.
  • Erfindungsgemäß kann es für bestimmte Applikationen vorteilhaft sein, milde, d.h. besonders hautverträgliche, Tenside wie Fettalkoholpolyglycolethersulfate, Monoglyceridsulfate, Mono- und/oder Dialkylsulfosuccinate, Fettsäureisethionate, Fettsäuresarcosinate, Fettsäuretauride, Fettsäureglutamate, α-Olefinsulfonate, Ethercarbonsäuren, Alkyloligoglucoside, Fettsäureglucamide, Alkylamidobetaine und/oder Proteinfettsäurekondensate, letztere vorzugsweise auf Basis von Weizenproteinen, einzusetzen.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ferner mindestens einen organischen oder mineralischen oder modifizierten mineralischen Lichtschutzfilter enthalten. Bei den Lichtschutzfiltern handelt es sich um bei Raumtemperatur flüssig oder kristallin vorliegende Substanzen, die in der Lage sind, ultraviolette Strahlen zu absorbieren und die aufgenommene Energie in Form längerwelliger Strahlung, z. B. Wärme wieder abzugeben. Man unterscheidet UVA-Filter und UVB-Filter. Die UVA- und UVB-Filter können sowohl einzeln als auch in Mischungen eingesetzt werden. Der Einsatz von Filter-Mischungen ist erfindungsgemäß bevorzugt.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten organischen UV-Filter sind vorzugsweise ausgewählt aus den Derivaten von Dibenzoylmethan, Zimtsäureestern, Diphenylacrylsäureestern, Benzophenon, Campher, p-Aminobenzoesäureestern, o-Aminobenzoesäureestern, Salicylsäureestern, Benzimidazolen, symmetrisch oder unsymmetrisch substituierten 1,3,5-Triazinen, monomeren und oligomeren 4,4-Diarylbutadiencarbonsäureestern und -carbonsäureamiden, Ketotricyclo(5.2.1.0)decan, Benzalmalonsäureestern sowie beliebigen Mischungen der genannten Komponenten. Die organischen UV-Filter können öllöslich oder wasserlöslich sein. Erfindungsgemäß besonders bevorzugte öllösliche UV-Filter sind 1-(4-tert.-Butylphenyl)-3-(4'-methoxyphenyl)propan-1,3-dion (Parsol® 1789), 1-Phenyl-3-(4'-isopropylphenyl)-propan-1,3-dion, 3-(4'-Methylbenzyliden)-D,L-campher, 4-(Dimethylamino)-benzoesäure-2-ethylhexylester, 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-octylester, 4-(Dimethylamino)-benzoesäureamylester, 4-Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester, 4-Methoxyzimtsäurepropylester, 4-Methoxyzimtsäureisopentylester, 2-Cyano-3,3-phenylzimtsäure-2-ethylhexylester (Octocrylene), Salicylsäure-2-ethylhexylester, Salicylsäure-4-isopropylbenzylester, Salicylsäurehomomenthylester (3,3,5-Trimethyl-cyclohexylsalicylat), 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, 2-Hydroxy-4-methoxy-4'-methylbenzophenon, 2,2'-Dihydroxy-4-methoxybenzophenon, 4-Methoxybenzmalonsäuredi-2-ethylhexylester, 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethyl-1'-hexyloxy)-1,3,5-triazin (Octyl Triazone) und Dioctyl Butamido Triazone (Uvasorb⧠ HEB) sowie beliebige Mischungen der genannten Komponenten.
  • Bevorzugte wasserlösliche UV-Filter sind 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure und deren Alkali-, Erdalkali-, Ammonium-, Alkylammonium-, Alkanolammonium- und Glucammoniumsalze, Sulfonsäurederivate von Benzophenonen, vorzugsweise 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure und ihre Salze, Sulfonsäurederivate des 3-Benzylidencamphers, wie z. B. 4-(2-Oxo-3-bornylidenmethyl)benzolsulfonsäure und 2-Methyl-5-(2-oxo-3-bornyliden)sulfonsäure und deren Salze.
  • Einige der öllöslichen UV-Filter können selbst als Lösungsmittel oder Lösungsvermittler für andere UV-Filter dienen. So lassen sich beispielsweise Lösungen des UV-A-Filters 1-(4-tert.-Butylphenyl)-3-(4'methoxyphenyl)propan-1,3-dion (z. B. Parsol® 1789) in verschiedenen UV-B-Filtern herstellen. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten daher in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform 1-(4-tert.-Butylphenyl)-3-(4'-methoxyphenyl)propan-1,3-dion in Kombination mit mindestens einem UV-B-Filter, ausgewählt aus 4-Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester, 2-Cyano-3,3-phenylzimtsäure-2-ethylhexylester, Salicylsäure-2-ethylhexylester und 3,3,5-Trimethyl-cyclohexylsalicylat. In diesen Kombinationen liegt das Gewichtsverhältnis von UV-B-Filter zu 1-(4-tert.-Butylphenyl)-3-(4'methoxyphenyl)propan-1,3-dion zwischen 1:1 und 10:1, bevorzugt zwischen 2:1 und 8:1, das molare Verhältnis liegt entsprechend zwischen 0,3 und 3,8, bevorzugt zwischen 0,7 und 3,0.
  • Bei den erfindungsgemäß bevorzugten anorganischen Lichtschutzpigmenten handelt es sich um feindisperse oder kolloiddisperse Metalloxide und Metallsalze, beispielsweise Titandioxid, Zinkoxid, Eisenoxid, Aluminiumoxid, Ceroxid, Zirkoniumoxid, Silicate (Talk) und Bariumsulfat. Die Partikel sollten dabei einen mittleren Durchmesser von weniger als 100 nm, vorzugsweise zwischen 5 und 50 nm und insbesondere zwischen 15 und 30 nm aufweisen, so genannte Nanopigmente. Sie können eine sphärische Form aufweisen, es können jedoch auch solche Partikel zum Einsatz kommen, die eine ellipsoide oder in sonstiger Weise von der sphärischen Gestalt abweichende Form besitzen. Die Pigmente können auch oberflächenbehandelt, d.h. hydrophilisiert oder hydrophobiert vorliegen. Typische Beispiele sind gecoatete Titandioxide, wie z. B. Titandioxid T 805 (Degussa) oder Eusolex® T2000 (Merck). Als hydrophobe Coatingmittel kommen dabei vor allem Silicone und dabei speziell Trialkoxyoctylsilane oder Simethicone in Frage. Besonders bevorzugt sind Titandioxid und Zinkoxid.
  • Weiterhin kann in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mindestens ein Proteinhydrolysat oder ein Derivat davon enthalten sein. Erfindungsgemäß können sowohl pflanzliche als auch tierische Proteinhydrolysate eingesetzt werden. Tierische Proteinhydrolysate sind z. B. Elastin-, Collagen-, Keratin-, Seiden- und Milcheiweiß-Proteinhydrolysate, die auch in Form von Salzen vorliegen können. Erfindungsgemäß bevorzugt sind pflanzliche Proteinhydrolysate, z. B. Soja-, Weizen-, Mandel-, Erbsen-, Kartoffel- und Reisproteinhydrolysate. Entsprechende Handelsprodukte sind z. B. DiaMin® (Diamalt), Gluadin® (Cognis), Lexein® (Inolex) und Crotein® (Croda).
  • An Stelle der Proteinhydrolysate können zum einen anderweitig erhaltene Aminosäuregemische, zum anderen auch einzelne Aminosäuren sowie deren physiologisch verträgliche Salze eingesetzt werden. Zu den erfindungsgemäß bevorzugten Aminosäuren gehören Glycin, Serin, Threonin, Cystein, Asparagin, Glutamin, Pyroglutaminsäure, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Prolin, Tryptophan, Phenylalanin, Methionin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Lysin, Arginin und Histidin sowie die Zinksalze und die Säureadditionssalze der genannten Aminosäuren.
  • Ebenfalls möglich ist der Einsatz von Derivaten der Proteinhydrolysate, z. B. in Form ihrer Fettsäure-Kondensationsprodukte. Entsprechende Handelsprodukte sind z. B. Lamepon® (Cognis), Gluadin® (Cognis), Lexein® (Inolex), Crolastin® oder Crotein® (Croda).
  • Erfindungsgemäß einsetzbar sind auch kationisierte Proteinhydrolysate, wobei das zugrunde liegende Proteinhydrolysat vom Tier, von der Pflanze, von marinen Lebensformen oder von biotechnologisch gewonnenen Proteinhydrolysaten, stammen kann. Bevorzugt sind kationische Proteinhydrolysate, deren zugrunde liegender Proteinanteil ein Molekulargewicht von 100 bis zu 25000 Dalton, bevorzugt 250 bis 5000 Dalton aufweist. Weiterhin sind unter kationischen Proteinhydrolysaten quaternierte Aminosäuren und deren Gemische zu verstehen.
  • Weiterhin können die kationischen Proteinhydrolysate auch noch weiter derivatisiert sein. Als typische Beispiele für erfindungsgemäß verwendete kationische Proteinhydrolysate und -derivate seien einige der unter den INCI – Bezeichnungen im "International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook", (seventh edition 1997, The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association 1101 17th Street, N.W., Suite 300, Washington, DC 20036-4702) genannten und im Handel erhältlichen Produkte aufgeführt: Cocodimonium Hydroxypropyl Hydrolyzed Collagen, Cocodimonium Hydroxypropyl Hydrolyzed Casein, Steardimonium Hydroxypropyl Hydrolyzed Collagen, Steardimonium Hydroxypropyl Hydrolyzed Hair Keratin, Lauryldimonium Hydroxypropyl Hydrolyzed Keratin, Cocodimonium Hydroxypropyl Hydrolyzed Rice Protein, Cocodimonium Hydroxypropyl Hydrolyzed Silk, Cocodimonium Hydroxypropyl Hydrolyzed Soy Protein, Cocodimonium Hydroxypropyl Hydrolyzed Wheat Protein, Cocodimonium Hydroxypropyl Silk Amino Acids, Hydroxypropyl Arginine Lauryl/Myristyl Ether HCl, Hydroxypropyltrimonium Gelatin. Ganz besonders bevorzugt sind die kationischen Proteinhydrolysate und -derivate auf pflanzlicher Basis.
  • In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind die Proteinhydrolysate und deren Derivate beziehungsweise die Aminosäuren und deren Derivate vorzugsweise in Mengen von 0,01 – 10 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Mittel enthalten. Mengen von 0,1 bis 5 Gew.%, insbesondere 0,1 bis 3 Gew.-%, sind besonders bevorzugt.
  • Weiterhin können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mindestens ein Mono-, Oligo- oder Polysaccharid oder deren Derivate enthalten.
  • Erfindungsgemäß geeignete Monosaccharide sind z. B. Glucose, Fructose, Galactose, Arabinose, Ribose, Xylose, Lyxose, Allose, Altrose, Mannose, Gulose, Idose und Talose, die Desoxyzucker Fucose und Rhamnose sowie Aminozucker wie z. B. Glucosamin oder Galactosamin. Bevorzugt sind Glucose, Fructose, Galactose, Arabinose und Fucose; Glucose ist besonders bevorzugt.
  • Erfindungsgemäß geeignete Oligosaccharide sind aus zwei bis zehn Monosaccharideinheiten zusammengesetzt, z. B. Saccharose, Lactose oder Trehalose. Ein besonders bevorzugtes Oligosaccharid ist Saccharose. Ebenfalls besonders bevorzugt ist die Verwendung von Honig, der überwiegend Glucose und Saccharose enthält.
  • Erfindungsgemäß geeignete Polysaccharide sind aus mehr als zehn Monosaccharideinheiten zusammengesetzt. Bevorzugte Polysaccharide sind die aus α-D-Glucose-Einheiten aufgebauten Stärken sowie Stärkeabbauprodukte wie Amylose, Amylopektin und Dextrine. Erfindungsgemäß besonders vorteilhaft sind chemisch und/oder thermisch modifizierte Stärken, z. B. Hydroxypropylstärkephosphat, Dihydroxypropyldistärkephosphat oder die Handelsprodukte Dry Flo®. Weiterhin bevorzugt sind Dextrane sowie ihre Derivate, z. B. Dextransulfat. Ebenfalls bevorzugt sind nichtionische Cellulose-Derivate, wie Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxyethylcellulose, sowie kationische Cellulose-Derivate, z. B. die Handelsprodukte Celquat® und Polymer JR®, und bevorzugt Celquat® H 100, Celquat® L 200 und Polymer JR® 400 (Polyquaternium-10) sowie Polyquaternium-24. Weitere bevorzugte Beispiele sind Polysaccharide aus Fucose-Einheiten, z. B. das Handelsprodukt Fucogel®. Besonders bevorzugt sind die aus Aminozuckereinheiten aufgebauten Polysaccharide, insbesondere Chitine und ihre deacetylierten Derivate, die Chitosane, und Mucopolysaccharide. Zu den erfindungsgemäß bevorzugten Mucopolysacchariden gehören Hyaluronsäure und ihre Derivate, z. B. Natriumhyaluronat oder Dimethylsilanolhyaluronat, sowie Chondroitin und seine Derivate, z. B. Chondroitinsulfat.
  • Weiterhin können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mindestens ein filmbildendes, emulsionsstabilisierendes, verdickendes oder adhäsives Polymer enthalten, ausgewählt aus natürlichen und synthetischen Polymeren, die kationisch, anionisch, amphoter geladen oder nichtionisch sein können.
  • Erfindungsgemäß bevorzugt sind kationische, anionische sowie nichtionische Polymere.
  • Unter den kationischen Polymeren bevorzugt sind Polysiloxane mit quaternären Gruppen, z. B. die Handelsprodukte Q2-7224 (Dow Corning), Dow Corning® 929 Emulsion (mit Amodimethicone), SM-2059 (General Electric), SLM-55067 (Wacker) sowie Abil®-Quat 3270 und 3272 (Th. Goldschmidt).
  • Bevorzugte anionische Polymere, die die Wirkung des erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffs unterstützen können, enthalten Carboxylat- und/oder Sulfonatgruppen und als Monomere zum Beispiel Acrylsäure, Methacrylsäure, Crotonsäure, Maleinsäureanhydrid und 2-Acrylamido-2-methylpropansulfonsäure. Dabei können die sauren Gruppen ganz oder teilweise als Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Mono- oder Triethanolammonium-Salz vorliegen. Bevorzugte Monomere sind 2-Acrylamido-2-methylpropansulfonsäure und Acrylsäure. Ganz besonders bevorzugte anionische Polymere enthalten als alleiniges Monomer oder als Comonomer 2-Acrylamido-2-methylpropansulfonsäure, wobei die Sulfonsäuregruppe ganz oder teilweise in Salzform vorliegen kann. Innerhalb dieser Ausführungsform ist es bevorzugt, Copolymere aus mindestens einem anionischen Monomer und mindestens einem nichtionischen Monomer einzusetzen. Bezüglich der anionischen Monomere wird auf die oben aufgeführten Substanzen verwiesen. Bevorzugte nichtionogene Monomere sind Acrylamid, Methacrylamid, Acrylsäureester, Methacrylsäureester, Vinylpyrrolidon, Vinylether und Vinylester. Bevorzugte anionische Copolymere sind Acrylsäure-Acrylamid-Copolymere sowie insbesondere Polyacrylamidcopolymere mit Sulfonsäuregruppen-haltigen Monomeren. Ein besonders bevorzugtes anionisches Copolymer besteht aus 70 bis 55 Mol-% Acrylamid und 30 bis 45 Mol-2-Acrylamido-2-methylpropansulfonsäure, wobei die Sulfonsäuregruppen ganz oder teilweise als Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Mono- oder Triethanolammonium-Salz vorliegen. Dieses Copolymer kann auch vernetzt vorliegen, wobei als Vernetzungsagentien bevorzugt polyolefinisch ungesättigte Verbindungen wie Tetraallyloxyethan, Allylsucrose, Allylpentaerythrit und Methylen-bisacrylamid zum Einsatz kommen. Ein solches Polymer ist in dem Handelsprodukt Sepigel®305 der Firma SEPPIC enthalten. Die Verwendung dieses Compounds hat sich im Rahmen der erfindungsgemäßen Lehre als besonders vorteilhaft erwiesen. Auch die unter der Bezeichnung Simulgel®600 als Compound mit Isohexadecan und Polysorbat-80 vertriebenen Natriumacryloyldimethyltaurat-Copolymere haben sich als erfindungsgemäß besonders wirksam erwiesen.
  • Weitere besonders bevorzugte anionische Homo- und Copolymere sind unvernetzte und vernetzte Polyacrylsäuren. Dabei können Allylether von Pentaerythrit, von Sucrose und von Propylen bevorzugte Vernetzungsagentien sein. Solche Verbindungen sind zum Beispiel die Handelsprodukte Carbopol®. Ein besonders bevorzugtes anionisches Copolymer enthält als Monomer zu 80 – 98 eine ungesättigte, gewünschtenfalls substituierte C3-6-Carbonsäure oder ihr Anhydrid sowie zu 2 – 20% gewünschtenfalls substituierte Acrylsäureester von gesättigten C10-30-Carbonsäuren, wobei das Copolymer mit den vorgenannten Vernetzungsagentien vernetzt sein kann. Entsprechende Handelsprodukte sind Pemulen® und die Carbopol®-Typen 954, 980, 1342 und ETD 2020 (ex B.F. Goodrich).
  • Geeignete nichtionische Polymere sind beispielsweise Polyvinylalkohole, die teilverseift sein können, z. B. die Handelsprodukte Mowiol® sowie Vinylpyrrolidon/Vinylester-Copolymere und Polyvinylpyrrolidone, die z. B. unter dem Warenzeichen Luviskol® (BASF) vertrieben werden.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann die Wirkung der erfindungsgemäßen topischen Mittel durch Fettstoffe weiter optimiert werden. Geeignete Fettstoffe sind zum Beispiel:
    • – pflanzliche Öle, wie Sonnenblumenöl, Olivenöl, Sojaöl, Rapsöl, Mandelöl, Jojobaöl, Orangenöl, Weizenkeimöl, Pfirsichkernöl, Erdnussöl und die flüssigen Anteile des Kokosöls, wobei pflanzliche Öle mit einem hohen Anteil an Ölsäure- und/oder Linolsäureestern, insbesondere Erdnussöl, bevorzugt sind,
    • – flüssige Paraffinöle, Isoparaffinöle und synthetische Kohlenwasserstoffe, z. B. 1,3-Di-(2-ethyl-hexyl)-cyclohexan (Cetiol® S) oder Polydecen,
    • – Di-n-alkylether mit insgesamt 12 bis 36, insbesondere 12 bis 24 C-Atomen, z. B. Di-n-octylether (Cetiol® OE), Di-n- n-Hexyl-n-octylether und n-Octyl-n-decylether.
    • – Fettsäuren, besonders lineare und/oder verzweigte, gesättigte und/oder ungesättigte C8-30-Fettsäuren. Bevorzugt sind C10-22-Fettsäuren. Beispiele sind die Isostearinsäuren und Isopalmitinsäuren wie die unter der Handelsbezeichnung Edenor® vertriebenen Fettsäuren. Weitere typische Beispiele für solche Fettsäuren sind Capronsäure, Caprylsäure, 2-Ethylhexansäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Isotridecansäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Palmitoleinsäure, Stearinsäure, Isostearinsäure, Ölsäure, Elaidinsäure, Petroselinsäure, Linolsäure, Linolensäure, Elaeostearinsäure, Arachidonsäure, Gadoleinsäure, Behensäure und Erucasäure sowie deren technische Mischungen. Besonders bevorzugt sind üblicherweise die Fettsäureschnitte, die aus Cocosöl oder Palmöl erhältlich sind; insbesondere bevorzugt ist der Einsatz von Stearinsäure, Ölsäure und/oder Linolsäure.
    • – Fettalkohole, besonders gesättigte, ein- oder mehrfach ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte Fettalkohole mit 6 – 30, bevorzugt 10 – 22 und ganz besonders bevorzugt 12 – 22 Kohlenstoffatomen. Einsetzbar im Sinne der Erfindung sind z. B. Decanol, Octanol, Octenol, Dodecenol, Decenol, Octadienol, Dodecadienol, Decadienol, Oleylalkohol, Erucaalkohol, Ricinolalkohol, Stearylalkohol, Isostearylalkohol, Cetylalkohol, Laurylalkohol, Myristylalkohol, Arachidylalkohol, Caprylalkohol, Caprinalkohol, Linoleylalkohol, Linolenylalkohol und Behenylalkohol, sowie deren Guerbetalkohole, z. B. 2-Ethylhexanol, wobei diese Aufzählung beispielhaften und nicht limitierenden Charakter haben soll. Bevorzugt sind Cetylalkohol und Stearylalkohol.
    • – Esteröle, das heißt, Ester von C6-30-Fettsäuren mit C2-30-Fettalkoholen. Bevorzugt sind die Monoester der Fettsäuren mit Alkoholen mit 2 bis 24 C-Atomen. Als Alkohol- und Säurekomponenten der Esteröle können die vorstehend genannten Substanzen verwendet werden. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Isopropylmyristat, Isononansäure-C16-18-alkylester, 2-Ethylhexylpalmitat, Stearinsäure-2-ethylhexylester, Cetyloleat, Glycerintricaprylat, Kokosfettalkoholcaprinat/-caprylat, n-Butylstearat, Oleylerucat, Isopropylpalmitat, Oleyloleat, Laurinsäurehexylester, Di-n-butyladipat, Myristylmyristat, Cetearyl Isononanoate und Ölsäuredecylester.
    • – Hydroxycarbonsäurealkylester, wobei die Vollester der Glycolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure oder Citronensäure bevorzugt sind, aber auch Ester der β-Hydroxypropionsäure, der Tartronsäure, der D-Gluconsäure, Zuckersäure, Schleimsäure oder Glucuronsäure geeignet sind und besonders bevorzugt die Ester von C12-C15-Fettalkoholen, z. B. die Handelsprodukte Cosmacol® der EniChem, Augusta Industriale, sind,
    • – Dicarbonsäureester wie Di-n-butyladipat, Di-(2-ethylhexyl)-adipat, Di-(2-ethylhexyl)-succinat und Di-isotridecylacelaat sowie Diolester wie Ethylenglykoldioleat, Ethylenglykol-di-isotridecanoat, Propylenglykoldi(2-ethylhexanoat), Propylenglykol-di-isostearat, Propylenglykol-di-pelargonat, Butandiol-di-isostearat, Neopentylglykoldicaprylat,
    • – symmetrische, unsymmetrische oder cyclische Ester der Kohlensäure mit Fettalkoholen, z. B. Glycerincarbonat oder Dicaprylylcarbonat (Cetiol® CC),
    • – Mono,- Di- und Trifettsäureester von gesättigten und/oder ungesättigten linearen und/oder verzweigten Fettsäuren mit Glycerin, z. B. Monomuls® 90-O18, Monomuls® 90-L12 oder Cutina® MD,
    • – Wachse, insbesondere Insektenwachse wie Bienenwachs und Hummelwachs, Pflanzenwachse wie Candelillawachs und Carnaubawachs, Fruchtwachse, Ozokerit, Mikrowachs, Ceresin, Paraffin, Triglyceride gesättigter und gegebenenfalls hydroxylierter C16-30-Fettsäuren, wie z. B. gehärtete Triglyceridfette (hydriertes Palmöl, hydriertes Kokosöl, hydriertes Rizinusöl), Glyceryltribehenat oder Glyceryltri-12-hydroxystearat, synthetische Vollester aus Fettsäuren und Glykolen (z. B. Syncrowachs®) oder Polyolen mit 2 – 6 C-Atomen, Ester von gegebenenfalls hydroxylierten C2-4-Carbonsäuren mit Lanolinalkoholen und C12-18-Fettalkoholen, Cholesterol- oder Lanosterolester von C10-30-Fettsäuren, ethoxylierte C12-20- Fettsäureglykolester, Fettsäuremonoalkanolamide mit einem C12-22-Acylrest und einem C2-4-Alkanolrest, synthetische Fettsäure-Fettalkoholestern, z. B. Stearylstearat oder Cetylpalmitat sowie Esterwachse aus natürlichen Fettsäuren und synthetischen C20-40-Fettalkoholen (INCI-Bezeichnung C20-40 Alkyl Stearate),
    • – Siliconverbindungen, ausgewählt aus Decamethylcyclopentasiloxan, Dodecamethylcyclohexasiloxan und Siliconpolymeren, die gewünschtenfalls quervernetzt sein können, z. B. Polydialkylsiloxane, Polyalkylarylsiloxane, ethoxylierte Polydialkylsiloxane, bevorzugt die Substanzen mit der INCI-Bezeichnung Dimethicone Copolyol, sowie Polydialkylsiloxane, die Amin- und/oder Hydroxy-Gruppen enthalten.
  • Die Einsatzmenge der Fettstoffe beträgt 0,1 – 50 Gew.%, bevorzugt 0,1 – 20 Gew.% und besonders bevorzugt 0,1 – 15 Gew.%, jeweils bezogen auf das gesamte Mittel.
  • Als Überfettungsmittel können Substanzen wie beispielsweise Lanolin und Lecithin sowie polyethoxylierte oder acylierte Lanolin- und Lecithinderivate, Polyolfettsäureester, Monoglyceride und Fettsäurealkanolamide verwendet werden, wobei die letzteren gleichzeitig als Schaumstabilisatoren dienen.
  • Als Perlglanzwachse kommen beispielsweise in Frage: Alkylenglycolester, speziell Ethylenglycoldistearat; Fettsäurealkanolamide, speziell Kokosfettsäurediethanolamid; Partialglyceride, speziell Stearinsäuremonoglycerid; Ester von mehrwertigen, gegebenenfalls hydroxysubstituierte Carbonsäuren mit Fettalkoholen mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, speziell langkettige Ester der Weinsäure; Fettstoffe, wie beispielsweise Fettalkohole, Fettketone, Fettaldehyde, Fettether und Fettcarbonate, die in Summe mindestens 24 Kohlenstoffatome aufweisen, speziell Lauron und Distearylether; Fettsäuren wie Stearinsäure, Hydroxystearinsäure oder Behensäure, Ringöffnungsprodukte von Olefinepoxiden mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen mit Fettalkoholen mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen und/oder Polyolen mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen und 2 bis 10 Hydroxylgruppen sowie deren Mischungen.
  • Als Konsistenzgeber kommen in erster Linie Fettalkohole oder Hydroxyfettalkohole mit 12 bis 22 und vorzugsweise 16 bis 18 Kohlenstoffatomen und daneben Partialglyceride, Fettsäuren oder Hydroxyfettsäuren in Betracht. Bevorzugt ist eine Kombination dieser Stoffe mit Alkyloligoglucosiden und/oder Fettsäure-N-methylglucamiden gleicher Kettenlänge und/oder Polyglycerinpoly-12-hydroxystearaten.
  • Als Antischuppenmittel können Climbazol, Octopirox und Zinkpyrethion eingesetzt werden. Bevorzugt können zur Bekämpfung von Kopfschuppen die erfindungsgemäßen Zubereitungen mit mindestens einem dieser Antischuppenmittel kombiniert eingesetzt werden.
  • Das erfindungsgemäße Hautbehandlugsmittel kann des weiteren mindestens eine α-Hydroxycarbonsäure oder α-Ketocarbonsäure oder deren Ester-, Lacton- oder Salzform enthalten. Geeignete α-Hydroxycarbonsäuren oder α-Ketocarbonsäuren sind insbesondere ausgewählt aus Milchsäure, Weinsäure, Citronensäure, 2-Hydroxybutansäure, 2,3-Dihydroxypropansäure, 2-Hydroxypentansäure, 2-Hydroxyhexansäure, 2-Hydroxyheptansäure, 2-Hydroxyoctansäure, 2-Hydroxydecansäure, 2-Hydroxydodecansäure, 2-Hydroxytetradecansäure, 2-Hydroxyhexadecansäure, 2-Hydroxyoctadecansäure, Mandelsäure, 4-Hydroxymandelsäure, Äpfelsäure, Erythrarsäure, Threarsäure, Glucarsäure, Galactarsäure, Mannarsäure, Gularsäure, 2-Hydroxy-2-methylbernsteinsäure, Gluconsäure, Brenztraubensäure, Glucuronsäure und Galacturonsäure. Die Ester der genannten Säuren sind ausgewählt aus den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-Butyl-, Amyl-, Pentyl-, Hexyl-, 2-Ethylhexyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl- und Hexadecylestern. Die α-Hydroxycarbonsäuren oder α-Ketocarbonsäuren oder ihre Derivate sind in Mengen von 0,1 – 10 Gew.-%, bevorzugt 0,5 – 5 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel können weitere Wirk-, Hilfs- und Zusatzstoffe enthalten, beispielsweise:
    • – Vitamine, Provitamine und Vitaminvorstufen aus den Gruppen A, C, E und F und Derivate davon, insbesondere 3,4-Didehydroretinol (Vitamin A2), β-Carotin (Provitamin des Vitamin A1), Ester von Retinol (Vitamin A1) mit einer C2-18-Carbonsäure, insbesondere Retinylacetat oder Retinylpalmitat, Ascorbinsäure (Vitamin C), sowie die Palmitinsäureester, Glucoside oder Phosphate der Ascorbinsäure, Tocopherole, insbesondere α-Tocopherol sowie seine Ester, z. B. das Acetat, das Nicotinat, das Phosphat und das Succinat; weiterhin Vitamin F, worunter essentielle Fettsäuren, besonders Linolsäure, Linolensäure und Arachidonsäure, verstanden werden,
    • – Vitamine, Provitamine oder Vitaminvorstufen der Vitamin B-Gruppe oder deren Derivate sowie Derivate von 2-Furanon, insbesondere Vitamin B1, Vitamin B2, Vitamin B3, Vitamin B5, Vitamin B6, Vitamin B7 oder Vitamin B12,
    • – Allantoin,
    • – Bisabolol,
    • – Antioxidantien, zum Beispiel Imidazole (z. B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide wie D,L-Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin und deren Derivate (z. B. Anserin), Chlorgensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z. B. Dihydroliponsäure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z. B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl-, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z. B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Butioninsulfone, Penta- Hexa-, Heptathioninsulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z. B. pmol bis μmol/kg), ferner (Metall)-Chelatoren (z. B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate (z. B. γ-Linolensäure, Linolsäure, Ölsäure), Folsäure und deren Derivate, Ubichinon und Ubichinol und deren Derivate, das Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivate, α-Glycosylrutin, Ferulasäure, Furfurylidenglucitol, Carnosin, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajakharzsäure, Nordihydroguajaretsäure, Trihydroxybutyrophenon, Harnsäure und deren Derivate, Katalase, Superoxid-Dismutase, Zink und dessen Derivate (z. B. ZnO, ZnSO4), Selen und dessen Derivate (z. B. Selen-Methionin), Stilbene und deren Derivate (z. B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid) und die als Antioxidans geeigneten Derivate (Salze, Ester, Ether, Zucker, Nukleotide, Nukleoside, Peptide und Lipide) dieser Wirkstoffe,
    • – Ceramide und Pseudoceramide,
    • – Triterpene, insbesondere Triterpensäuren wie Ursolsäure, Rosmarinsäure, Betulinsäure, Boswelliasäure und Bryonolsäure,
    • – Monomere Catechine, besonders Catechin und Epicatechin, Leukoanthocyanidine, Catechinpolymere (Catechin-Gerbstoffe) sowie Gallotannine,
    • – Verdickungsmittel, z. B. Gelatine, Pflanzengumme und/oder Polysaccharide wie Agar-Agar, Guar-Gum, Guar-Guar, Alginate, Xanthan-Gum, Gummi arabicum, Karaya-Gummi, Tylosen oder Johannisbrotkernmehl, hydrophile Kieselsäuren und/oder natürliche und synthetische Tone und Schichtsilikate, z. B. Bentonit, Hectorit, Montmorillonit oder Laponite®, Ca-, Mg- oder Zn-Seifen von Fettsäuren, Carboxymethylcellulose und Hydroxyethylcellulose, höhermolekulare Polyethylenglycolmono- und -diester von Fettsäuren, Polyacrylate, (z.B. Carbopole® von Goodrich oder Synthalene® von Sigma), Polyacrylamide, vollsynthetische Hydrokolloide wie Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon, Tenside wie beispielsweise ethoxylierte Fettsäureglyceride, Ester von Fettsäuren mit Polyolen wie beispielsweise Pentaerythrit oder Trimethylolpropan, Fettalkoholethoxylate mit eingeengter Homologenverteilung oder Alkyloligoglucoside sowie Elektrolyte wie Kochsalz und Ammoniumchlorid,
    • – Pflanzenglycoside,
    • – Strukturanten wie Maleinsäure und Milchsäure,
    • – Dimethylisosorbid,
    • – Alpha-, beta- sowie gamma-Cyclodextrine, insbesondere zur Stabilisierung von Retinol,
    • – Lösungsmittel, Quell- und Penetrationsstoffe wie Ethanol, Isopropanol, Ethylenglykol, Propylenglykol, Propylenglykolmonoethylether, Glycerin und Diethylenglykol, Carbonate, Hydrogencarbonate, Guanidine, Harnstoffe sowie primäre, sekundäre und tertiäre Phosphate
    • – Parfümöle, Pigmente sowie Farbstoffe zum Anfärben des Mittels,
    • – Substanzen zur Einstellung des pH-Wertes, z. B. α- und β-Hydroxycarbonsäuren,
    • – Komplexbildner wie EDTA, NTA, β-Alanindiessigsäure und Phosphonsäuren,
    • – Trübungsmittel wie Latex, Styrol/PVP- und Styrol/Acrylamid-Copolymere,
    • – Perlglanzmittel wie Ethylenglykolmono- und -distearat sowie PEG-3-distearat,
    • – Treibmittel wie Propan-Butan-Gemische, N2O, Dimethylether, CO2 und Luft.
  • Die erfindungsgemäßen Hautbehandlungsmittel liegen bei topischer Verabreichung vorteilhafterweise in Form einer flüssigen oder festen Öl-in-Wasser-Emulsion, Wasser-in-Öl-Emulsion, Mehrfach-Emulsion, Mikroemulsion, PIT-Emulsion oder Pickering-Emulsion, in Form eines Hydrogels, eines alkhoholischen Gels, eines Lipogels, in Form einer ein- oder mehrphasigen Lösung, eines Schaumes, einer Salbe, eines Pflasters, einer Suspension, eines Puders oder einer Mischung mit mindestens einem als medizinischen Klebstoff geeigneten Polymer vor. Die erfindungsgemäßen Hautbehandlungsmittel können auch in wasserfreier Form, wie beispielsweise einem Öl oder einem Balsam, dargereicht werden. Hierbei kann der Träger ein pflanzliches oder tierisches Öl, ein Mineralöl, ein synthetisches Öl oder eine Mischung solcher Öle sein.
  • In einer besonderen Ausführungsform liegen die Hautbehandlungsmittel als Mikroemulsion vor. Unter Mikroemulsionen werden im Rahmen der Erfindung neben den thermodynamisch stabilen Mikroemulsionen auch die sogenannten "PIT"-Emulsionen verstanden. Bei diesen Emulsionen handelt es sich um Systeme mit den 3 Komponenten Wasser, Öl und Emulgator, die bei Raumtemperatur als Öl-in-Wasser-Emulsion vorliegen. Beim Erwärmen dieser Systeme bilden sich in einem bestimmten Temperaturbereich (als Phaseninversiontemperatur oder "PIT" bezeichnet) Mikroemulsionen aus, die sich bei weiterer Erwärmung in Wasser-in-Öl(W/O)-Emulsionen umwandeln. Bei anschließendem Abkühlen werden wieder O/W-Emulsionen gebildet, die aber auch bei Raumtemperatur als Mikroemulsionen oder als sehr feinteilige Emulsionen mit einem mittleren Teilchendurchmesser unter 400 nm und insbesondere von etwa 100 – 300 nm, vorliegen. Erfindungsgemäß können solche Mikro- oder "PIT"-Emulsionen bevorzugt sein, die einen mittleren Teilchendurchmesser von etwa 200 nm aufweisen. Einzelheiten bezüglich dieser "PIT-Emulsionen" z. B. der Druckschrift Angew. Chem. 97, 655 – 669 (1985) zu entnehmen.
  • In einer erfindungsgemäß besonders vorteilhaften Ausführungsform handelt es sich bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung um eine halbfette Öl-in-Wasser-Emulsion. Eine weitere erfindungsgemäß besonders vorteilhafte Zusammensetzung enthält Ölsäure und/oder Linolsäure und/oder deren Ester, insbesondere deren Glycerinester. Die Ölsäure- und/oder Linolsäureester können hierbei insbesondere als Teil eines pflanzlichen Öls, beispielsweise als Teil von Sojaöl, Erdnussöl, Olivenöl oder Sonnenblumenöl, hinzugefügt sein. Eine weitere erfindungsgemäß besonders vorteilhafte Zusammensetzung enthält höhere aliphatische Alkohole, insbesondere Cetylalkohol, Sterarylalkohol und/oder Cetylstearylalkohol, als Emulgatoren bzw. Coemulgatoren.
  • Bei dem höheren aliphatischen Alkohol handelt es sich erfindungsgemäß vorzugsweise um einen C12- bis C22-Alkohol, insbesondere um einen C14- bis C20-Alkohol, vor allem um einen C16- bis C18-Alkohol bzw. um Mischungen solcher Alkohole in jedem beliebigem Verhältnis.
  • Linolsäure und Ölsäure sind bereits bekannte PPARα-Aktivatoren. Es war daher überraschend, dass die Zugabe von Pirinixinsäure zu einer Linol- und Ölsäure haltigen Grundlage zu einer signifikanten Verbesserung des Krankheitsverlaufs führt, wie sie in den Ausführungsbeispielen beschrieben ist.
  • Eine erfindungsgemäß besonders bevorzugte halbfette Öl-in-Wasser-Emulsion enthält Wasser in einer Menge zwischen 60 und 90 Gew.-%, besonders bevorzugt in einer Menge zwischen 70 und 80 Gew.-%, vor allem in einer Menge von etwa 75 Gew.-% und eine Mischung aus einem pflanzlichen Öl, insbesondere Erdnussöl, und höheren aliphatischen Alkoholen, insbesondere Cetylalkohol und Cetylstearylalkohol, in einer Menge zwischen 10 und 40 Gew.-%, bevorzugt in einer Menge zwischen 20 und 30 Gew.-%, vor allem in einer Menge von etwa 25 Gew.-%. Als Konservierungsstoffe können Kaliumsorbat und Para-Hydroxibenzoesäure-Ethylester eingesetzt werden. Eine solche Zusammensetzung ist beispielsweise unter dem Handelsnamen Doritin® (AstaMedica, Deutschland) im Handel erhältlich. Es hat sich herausgestellt, dass eine solche Zusammensetzung besonders gut als Grundlage für die topische Applikation von Pirinixinsäure geeignet ist.
  • Denkbar ist auch, dass die erfindungsgemäßen Hautbehandlungsmittel in Form von Antitranspirantien und/oder Desodorantien vorliegen. Als Antitranspirant-Wirkstoffe eignen sich erfindungsgemäß beispielsweise wasserlösliche adstringierende oder eiweißkoagulierende metallische Salze, insbesondere anorganische und organische Salze des Aluminiums, Zirkoniums, Zinks und Titans sowie beliebige Mischungen dieser Salze. Erfindungsgemäß wird unter Wasserlöslichkeit eine Löslichkeit von wenigstens 4 g Aktivsubstanz pro 100 g Lösung bei 20 °C verstanden. Erfindungsgemäß verwendbar sind beispielsweise Alaun (KAI(SO4)2 12 H2O), Aluminiumsulfat, Aluminiumlactat, Natrium-Aluminium-Chlorhydroxylactat, Aluminiumchlorhydroxyallantoinat, AluminiumChlorhydrat, Aluminiumsulfocarbolat, Aluminium-Zirkonium-Chlorhydrat, Zinkchlorid, Zinksulfocarbolat, Zinksulfat, ZirkoniumChlorhydrat, Aluminium-Zirkonium-Chlorhydrat-Glycin-Komplexe und Komplexe von basischen Aluminiumchloriden mit Propylenglycol oder Polyethylenglycol. Bevorzugt enthalten die flüssigen Wirkstoffzubereitungen ein adstringierendes Aluminiumsalz, insbesondere AluminiumChlorhydrat, und/oder eine Aluminium-Zirkonium-Verbindung. AluminiumChlorhydrate werden bei spielsweise pulverförmig als Micro Dry® Ultrafine oder in aktivierter Form als Reach® 501 oder Reach® 103 von Reheis sowie in Form wäßriger Lösungen als Locron® L von Clariant oder als Chlorhydrol® von Reheis vertrieben. Unter der Bezeichnung Reach® 301 wird ein AluminiumsesquiChlorhydrat von Reheis angeboten. Auch die Verwendung von Aluminium-Zirkonium-Tri- oder TetraChlor-hydrex-Glycin-Komplexen, die beispielsweise von Reheis unter der Bezeichnung Rezal® 36G im Handel sind, ist erfindungsgemäß besonders vorteilhaft.
  • Der schweißhemmende Wirkstoff ist in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Menge von 0,01 – 40 Gew.-%, vorzugsweise 2 – 30 Gew.-% und insbesondere 5 – 25 Gew.-%, bezogen auf die Menge der Aktivsubstanz in der gesamten Zusammensetzung, enthalten.
  • Als Deodorant-Wirkstoffe sind beispielsweise Duftstoffe, antimikrobielle, antibakterielle oder keimhemmende Stoffe, enzymhemmende Stoffe, Antioxidantien und Geruchsadsorbentien einsetzbar.
  • Geeignete antimikrobielle, antibakterielle oder keimhemmende Stoffe sind insbesondere C1-C4-Alkanole, C2-C4-Alkandiole, Organohalogenverbindungen sowie -halogenide, quartäre Ammoniumverbindungen, eine Reihe von Pflanzenextrakten und Zinkverbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können weiterhin mindestens ein wasserlösliches Polyol enthalten, insbesondere ausgewählt aus wasserlöslichen Diolen, Triolen und höherwertigen Alkoholen sowie Polyethylenglycolen. Unter den Diolen eignen sich C2-C12-Diole, insbesondere 1,2-Propylenglycol, Butylenglycole wie z. B. 1,2-Butylenglycol, 1,3-Butylenglycol und 1,4-Butylenglycol, Pentandiole, z. B. 1,2-Pentandiol, sowie Hexandiole, z. B. 1,6-Hexandiol. Weiterhin bevorzugt geeignet sind Glycerin und technische Oligoglyceringemische mit einem Eigenkondensationsgrad von 1,5 bis 10 wie etwa technische Diglyceringemische mit einem Diglyceringehalt von 40 bis 50 Gew.-% oder Triglycerin, weiterhin 1,2,6-Hexantriol sowie Polyethylenglycole (PEG) mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 100 bis 1.000 Dalton, beispielsweise PEG-400, PEG-600 oder PEG-1000. Weitere geeignete höherwertige Alkohole sind die C4-, C5- und C6-Monosaccharide und die entsprechenden Zuckeralkohole, z. B. Mannit oder Sorbit.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten das wasserlösliche Polyol in Mengen von 1 – 50 Gew.-%, bevorzugt 1 – 15 Gew.-% und besonders bevorzugt 1 – 5 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Zusammensetzung.
    •
  • Synthese von Brom-naphtalen-1-yl-essigsäureethylester
    Figure 00760001
  • In einer ausgeheizten Apparatur wurden unter Argon 5 g (23.34 mmol) 1-Naphtylessigsäureethylester (95%, ABCR), 4.98 g (28 mmol) N-Bromsuccinimid (> 99%, Merck KGaA) und 0.031 g (0.13 mmol) Dibenzoylperoxid (70% in H2O, Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)) in 70 mL abs. Tetrachlorkohlenstoff (> 99.9%, H2O < 50 ppm, Roth) suspendiert und 3.5 h auf 90 °C erhitzt. Die erhaltene gelbe Suspension wurde filtriert und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde im Hochvakuum fraktionierend destilliert (TS = 128 – 130 °C, p = 2 × 10–3 mbar).
    Ausbeute: 5.5 g (80% d. Th.), gelbe Flüssigkeit.
  • Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese von 2-alkylierten (4,6-Dihydroxy-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylestern
    Figure 00760002
  • Zu einer Suspension aus 2-Thiobarbitursäure (1eq) in Ethanol (technisch) wurde eine Lösung aus NaOH in Wasser (1 M, 1.08 eq) gegeben und anschliessend der entsprechende 2-Brom-ethylester (1.17 eq) zugetropft. Die Suspension wurde auf 60 °C erhitzt und anschliessend im Kühlschrank bei +4 °C zur Kristallisation gelagert. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser und Diethylether (technisch) gewaschen und im Ölpumpenvakuum getrocknet.
    Figure 00770001
    • a 2-(4,6-Dihydroxy-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-octansäureethylester wurde mittels Säulenchromatographie (stationäre Phase: Silicagel 60 Å, mobile Phase AcOEt/n-Hex 3:1) gereinigt.
    • b Zersetzung.
  • Chemikalien
    • 2-Thiobarbitursäure (> 99%, Merck KGaA)
    • 2-Bromessigsäureethylester (> 98%, Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka))
    • 2-Brompropansäureethylester (99% (GC), Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka))
    • 2-Brombutansäureethylester (99%, Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka))
    • 2-Brompentansäureethylester (99% (GC), Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka))
    • 2-Bromhexansäureethylester (99%, Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka))
    • 2-Bromctansäureethylester (97%, Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka))
    • α-Bromphenylessigsäureethylester (97%, Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)
  • Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese von 2-alkylierten (4,6-DiChlor-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylestern
    Figure 00780001
  • Eine Lösung der entsprechenden (4,6-Dihydroxy-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-ethylester 1-8 (1 eq) in POCl3 (18 eq) wurde mit N,N-Diethylanilin (1 eq) versetzt und bei 110 °C zum Sieden erhitzt. Das überschüssige POCl3 wurde abdestilliert und der Rückstand auf Eis gegeben. Die wässrige Phase wurde mit AcOEt (technisch) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit verd. HCl, ges. NaHCO3-Lsg. und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch oder durch Umkristallisieren gereinigt (siehe Tabelle).
    Figure 00780002
    • a Säulenchromatographie (stationäre Phase: Silicagel 60 Å, mobile Phase n-Hex/AcOEt).
    • b Die entstandene Lösung wurde heiss von unlöslichen Rückständen abfiltriert.
    • c Smp. = 70 – 72 °C.
    • d Smp. = 117°C.
  • Chemikalien
    • Phosphoroxychlorid (99%, Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka))
    • N,N-Diethylanilin (99%, Acros Organics BVBA)
  • Synthese von 2-(4,6-Dichlor-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-2-methyl-propansäureethylester 17
    Figure 00790001
  • In einer ausgeheizten Apparatur wurden unter Argon 3 g (11.23 mmol) (4,6-DiChlor-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester 9 in 100 mL abs. THF (puriss., absolut, über Molekularsieb, H2O < 0.005%, Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)) gelöst und im Kältebad (EtOH/fl. Stickstoff) auf –78 °C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden bei –78 °C 1.96 mL (1 eq) HMPA (99% (GC), Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)) und 11.23 mL (11.23 mmol) einer 1M Lösung aus LiHMDS in n-Hexan (Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)) gegeben und das Reaktionsgemisch 30 min bei –80 °C gerührt. Anschliessend wurde der Reaktionsansatz mit 1.59 g (11.23 mmol) Methyliodid (> 99.5%, Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)) versetzt und nach langsamem Erwärmen 3.5 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde wiederum im Kältebad auf –80 °C abgekühlt, 1.96 mL (1 eq) HMPA und und 11.23 mL (11.23 mmol) einer 1M Lösung aus LiHMDS in n-Hexan zugegeben, 30 min bei –80 °C gerührt und 1.59 g (11.23 mmol) Methyliodid zugegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei RT wurde die Lösung zwischen 100 mL Wasser und 100 mL AcOEt verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit je 50 mL AcOEt (technisch) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 100 mL Wasser, einmal mit 100 mL ges. NaHCO3-Lsg. und einmal mit 100 mL Wasser extrahiert, über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel unter vermindertem Drück abdestilliert. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch (stationäre Phase: Silicagel 60 Å, mobile Phase: n-Hex/AcOEt 25:1) gereinigt.
    Ausbeute: 1.69 g (52% d. Th.), gelbes Öl.
  • Synthese von 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-propansäureethylester
    Figure 00800001
  • 3.16 g (11.24 mmol) 2-(4,6-Dichlor-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-propansäureethylester 10, 1.44 mL (11.8 mmol) 2,3-Dimethylanilin (99%, Acros Organics BVBA) und 1.25 g (11.8 mmol) Na2CO3 wurden in 30 mL Ethanol (technisch) suspendiert und 30 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Na2CO3 wurde abfiltriert, das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene Öl in 50 mL AcOEt (technisch) gelöst. Die organische Phase wurde einmal mit 50 mL Wasser, dreimal mit je 40 mL 2N HCl, dreimal mit je 40 mL ges. NaHCO3-Lsg. und einmal mit 50 mL Wasser extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Das ölige Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (stationäre Phase: Silicagel 60 Å, mobile Phase n-Hex/AcOEt 10:1) gereinigt.
    Ausbeute: 2.15 g (52% d. Th.), gelbes viskoses Öl.
  • Synthese von 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-butansäureethylester
    Figure 00800002
  • 4 g (13.55 mmol) 2-(4,6-Dichlor-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-butansäureethylester 11, 1.66 mL (13.55 mmol) 2,3-Dimethylanilin (99%, Acros Organics BVBA) und 1.44 g (13.55 mmol) Na2CO3 wurden in 35 mL EtOH (technisch) suspendiert und 29 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Na2CO3 wurde abfiltriert, das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene Öl in 50 mL AcOEt gelöst. Die organische Phase wurde einmal mit 50 mL Wasser, dreimal mit je 40 mL 2N HCl, dreimal mit je 40 mL ges. NaHCO3-Lsg. und einmal mit 50 mL Wasser extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Das ölige Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (stationäre Phase: Silicagel 60 Å, mobile Phase n-Hex/AcOEt 12:1) gereinigt.
    Ausbeute: 3.18 g (62% d. Th.), gelbe Kristalle.
    Smp. = 63 – 64 °C.
  • Synthese von 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-pentansäureethylester
    Figure 00810001
  • 4 g (12.94 mmol) 2-(4,6-Dichlor-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-pentansäureethylester 12, 1.58 mL (12.94 mmol) 2,3-Dimethylanilin (99%, Acros Organics BVBA) und 1.37 g (12.94 mmol) Na2CO3 wurden in 35 mL EtOH (technisch) suspendiert und 28 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Na2CO3 wurde abfiltriert, das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene Öl in 50 mL AcOEt gelöst. Die organische Phase wurde einmal mit 50 mL Wasser, dreimal mit je 40 mL 2N HCl, dreimal mit je 40 mL ges. NaHCO3-Lsg. und einmal mit 50 mL Wasser extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Das ölige Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (stationäre Phase: Silicagel 60 Å, mobile Phase n-Hex/AcOEt 15:1) gereinigt.
    Ausbeute: 3.11 g (62% d. Th.), weisse Kristalle.
    Smp. = 89 – 90 °C.
  • Synthese von 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-hexansäureethylester
    Figure 00820001
  • 4.5 g (13.92 mmol) 2-(4,6-Dichlor-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-hexansäureethylester 13, 1.7 mL (13.92 mmol) 2,3-Dimethylanilin (99%, Acros Organics BVBA) und 1.48 g (13.92 mmol) Na2CO3 wurden in 40 mL EtOH (technisch) suspendiert und 30 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Na2CO3 wurde abfiltriert, das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene Öl in 50 mL AcOEt gelöst. Die organische Phase wurde einmal mit 50 mL Wasser, dreimal mit je 40 mL 2N HCl, dreimal mit je 40 mL ges. NaHCO3-Lsg. und einmal mit 50 mL Wasser extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Das ölige Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (stationäre Phase: Silicagel 60 Å, mobile Phase n-Hex/AcOEt 15:1) gereinigt.
    Ausbeute: 3.06 g (54% d. Th.), gelbe Kristalle.
    Smp. = 68 – 69 °C.
  • Synthese von 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-octansäureethylester
    Figure 00820002
  • 2.27 g (6.46 mmol) 2-(4,6-Dichlor-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-octansäureethylester 14 wurden in 20 mL EtOH (technisch) suspendiert und anschliessend 0.79 mL (6.46 mmol) 2,3-Dimethylanilin (99%, Acros Organics BVBA) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0.68 g (6.46 mmol) versetzt und 44 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Na2CO3 wurde abfiltriert und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der ölige Rückstand wurde in 30 mL AcOEt aufgenommen, dreimal mit je 30 mL 2N HCl, zweimal mit je 30 mL ges. NaHCO3-Lsg. und einmal mit 30 mL Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und am Rotationsverdampfer vollständig eingeengt. Das erhaltene gelbe Öl wurde mittels Säulenchromatographie (stationäre Phase: Silicagel 60 Å, mobile Phase n-Hex/AcOEt 10:1) gereinigt.
    Ausbeute: 1.13 g (40% d. Th.), leicht gelbes Öl.
  • Synthese von 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-phenyl-ethylacetat
    Figure 00830001
  • 5 g (14.57 mmol) 2-(4,6-Dichlor-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-phenyl-essigsäureethylester 15, 1.78 mL (14.57 mmol) 2,3-Dimethylanilin (99%, Acros Organics BVBA) und 1.54 g (14.57 mmol) Na2CO3 wurden in 40 mL EtOH (technisch) suspendiert und 28 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Na2CO3 wurde abfiltriert, das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene Öl in 50 mL AcOEt gelöst. Die organische Phase wurde einmal mit 50 mL Wasser, dreimal mit je 40 mL 2N HCl, dreimal mit je 40 mL ges. NaHCO3-Lsg. und einmal mit 50 mL Wasser extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Das ölige Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (stationäre Phase: Silicagel 60 Å, mobile Phase n-Hex/AcOEt 12:1) gereinigt.
    Ausbeute: 2.3 g (37% d. Th.), gelbe Kristalle.
    Smp. = 100 °C.
  • Synthese von [4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-naphtalen-1-yl-essigsäureethylester
    Figure 00840001
  • 3 g (7.63 mmol) 2-(4,6-Dichlor-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-naphtalen-1-yl-essigsäureethylester 16, 0.93 mL (7.63 mmol) 2,3-Dimethylanilin (99%, Acros Organics BVBA) und 0.81 g (7.63 mmol) Na2CO3 wurden in 20 mL EtOH (technisch) suspendiert und 45 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Na2CO3 wurde abfiltriert, das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene Öl in 30 mL AcOEt gelöst. Die organische Phase wurde einmal mit 30 mL Wasser, dreimal mit je 20 mL 2N HCl, zweimal mit je 20 mL ges. NaHCO3-Lsg. und einmal mit 30 mL Wasser extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Das ölige Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (stationäre Phase: Silicagel 60 Å, mobile Phase n-Hex/AcOEt 10:1) gereinigt.
    Ausbeute: 0.56 g (16% d. Th.), weisse Kristalle.
    Smp. = 130 °C.
  • Synthese von 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-propansäureethylester
    Figure 00840002
  • 1.5 g (5.19 mmol) 2-(4,6-Dichlor-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-2-methyl-propansäureethylester 17, 0.67 mL (5.45 mmol) 2,3-Dimethylanilin (99%, Acros Organics BVBA) und 0.58 g (5.45 mmol) Na2CO3 wurden in 15 mL EtOH (technisch) suspendiert und 51 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Na2CO3 wurde abfiltriert, das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene Öl in 30 mL AcOEt gelöst. Die organische Phase wurde einmal mit 30 mL Wasser, dreimal mit je 30 mL 2N HCl, zweimal mit je 30 mL ges. NaHCO3-Lsg. und einmal mit 30 mL Wasser extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde aus 2 mL EtOH umkristallisiert.
    Ausbeute: 0.24 g (12% d. Th.), weisse Kristalle.
    Smp. = 106 °C.
  • Synthese von 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-propansäure
    Figure 00850001
  • 1.77 g (4.84 mmol) des Esters 18 wurden in 35 mL Ethanol (technisch) suspendiert und auf 80 °C erhitzt. Zur entstandenen Lösung wurden 9.68 mL (9.68 mmol) 1 N NaOH zugegeben. Der Reaktionsansatz wurde 55 min zum Sieden erhitzt und anschliessend das Lösemittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde in 20 mL Wasser aufgenommen und mit konz. HCl auf pH 2 – 3 angesäuert. Der ausgefallene weisse Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 20 mL AcOEt/n-Hex (1:1) umkristallisiert.
    Ausbeute: 1.33 g (82% d. Th.), weisse Kristalle.
    Smp. = 176 °C.
  • Synthese von 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-butansäure
    Figure 00860001
  • Bei 70 °C wurden zu einer Lösung aus 1.5 g (3.95 mmol) des Esters 19 in 30 mL EtOH 7.9 mL (7.9 mmol) 1 N NaOH schnell zugegeben. Der Reaktionsansatz siedete 30 min unter Rückfluss. Anschliessend wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der erhaltene ölige Rückstand in 70 mL Wasser aufgenommen und mit konz. HCl auf pH 2 – 3 angesäuert. Der ausgefallene weisse Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und n-Hexan gewaschen und aus 18 mL AcOEt/n-Hex (2:1) umkristallisiert.
    Ausbeute: 1.05 g (75% d. Th.), weisse Kristalle.
    Smp. = 178 °C.
  • Synthese von 2-(4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-pentansäure
    Figure 00860002
  • Zu einer siedenden Lösung aus 1.54 g (3.91 mmol) Ester 20 in 30 mL EtOH wurden 7.82 mL (7.82 mmol) 1N NaOH gegeben. Der Reaktionsansatz wurde 50 min zum Sieden erhitzt, das Lösemittel unter vermindertem Druck am Rotationsverdampfer abdestilliert und der ölige Rückstand in 15 mL Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wurde mit konz. HCl auf pH 2 – 3 angesäuert, der ausgefallene Feststoff abfiltriert und mit Wasser und n-Hexan gewaschen und aus 18 mL AcOEt/n-Hex (2:1) umkristallisiert.
    Ausbeute: 0.96 g (67% d. Th.), weisse Kristalle.
    Smp. = 166 – 167 °C.
  • Synthese von 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-Isulfanyl] -hexansäure
    Figure 00870001
  • 1 g (2.45 mmol) des Esters 21 wurden in 20 mL EtOH suspendiert und auf 80 °C erhitzt. Zur entstandenen Lösung wurden 4.9 mL (4.9 mmol) 1N NaOH zugegeben. Der Reaktionsansatz wurde 60 min zum Sieden erhitzt und anschliessend das Lösemittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde in 40 mL Wasser aufgenommen und mit konz. HCl auf pH 2 – 3 angesäuert. Der ausgefallene weisse Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 6 mL AcOEt/n-Hex (1:5) umkristallisiert.
    Ausbeute: 0.74 g (80% d. Th.), weisse Kristalle.
    Smp.= 120 – 121 °C.
  • Synthese von 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-octansäure
    Figure 00870002
  • 1 g (2.29 mmol) des Esters 22 wurden in 15 mL EtOH suspendiert und zum Sieden erhitzt. Die entstandene Lösung wurde mit 4.58 mL (4.58 mmol) 1N NaOH versetzt und 60 min auf 85 °C erhitzt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der erhaltene ölige Rückstand in 50 mL Wasser aufgenommen und mit konz. HCl auf pH 2 – 3 angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 6 mL AcOEt/n-Hex (1:5).
    Ausbeute: 0.79 g (85% d. Th.), weisse Kristalle.
    Smp. = 95 °C.
  • Synthese von [4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-phenyl-essigsäure
    Figure 00880001
  • 1.5 g (3.51 mmol) des Esters 23 wurden in 25 mL EtOH suspendiert und auf 80 °C erhitzt. Zur entstandenen Lösung wurden 7 mL (7 mmol) 1N NaOH zugegeben.
  • Der Reaktionsansatz wurde 55 min zum Sieden erhitzt und anschliessend das Lösemittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde in 20 mL Wasser aufgenommen und mit konz. HCl auf pH 2 – 3 angesäuert. Der ausgefallene weisse Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 12 mL AcOEt/n-Hex (1:2) umkristallisiert.
    Ausbeute: 1.1 g (79% d. Th.), weisse Kristalle.
    Smp. = 192 – 200 °C (Zersetzung).
  • Synthese von [4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-naphtalen-essigsäure
    Figure 00880002
  • 0.5 g (1.05 mmol) des Esters 24 wurden in 8 EtOH suspendiert und zum Sieden erhitzt. Die entstandene Lösung wurde mit 2.1 mL (2.1 mmol) 1N NaOH versetzt und 60 min auf 80 °C erhitzt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der erhaltene ölige Rückstand in 15 mL Wasser aufgenommen und mit konz. HCl auf pH 2 – 3 angesäuert. Die wässrige Phase wurde 1 x mit 20 mL Ethylacetat extrahiert, das organische Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene Öl im Kühlschrank bei +4 °C kristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser und n-Hexan gewaschen und aus 10 mL AcOEt/n-Hex (4:1).
    Ausbeute: 0.42 g (89% d. Th.), weisse Kristalle.
    Smp. = 150 °C.
  • Synthese von 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-propansäure
    Figure 00890001
  • 0.2 g (0.54 mmol) des Esters 25 wurden in 5 EtOH suspendiert und zum Sieden erhitzt. Die entstandene Lösung wurde mit 1.07 mL (1.07 mmol) 1N NaOH versetzt und 2 ¼ h auf 85 °C erhitzt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der erhaltene ölige Rückstand in 5 mL Wasser aufgenommen und mit konz. HCl auf pH 2 – 3 angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Ölpumpe getrocknet.
    Ausbeute: 0.14 g (77% d. Th.), weisse Kristalle.
    Smp. = 162 – 163 °C.
  • Synthese von 4-Brom-2,3-dimethylanilin
    Figure 00900001
  • Bei Raumtemperatur wurde zu 3.64 g (30 mmol) 2,3-Dimethylanilin (99%, Acros Organics BVBA) in 10 mL trockenem DMF (puriss., absolut, 99.5% (GC), Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)) eine Lösung aus 5.34 g (30 mmol) N-Bromsuccinimid (purum, 97%, Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)) in 13 mL trockenem DMF (puriss., absolut, 99.5% (GC), Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)) zugetropft. Die Reaktionslösung wurde 24 h bei RT gerührt und anschliessend zu 80 mL Wasser gegeben. Die wässrige Phase wurde 4 mal mit je 25 mL Methylenchlorid (technisch) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden 2 mal mit je 20 mL Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer vollständig entfernt. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Laufmittel: n-Hexan/Methylenchlorid 1:1). Das Produkt fiel als orangefarbenes Öl an. Ausbeute: 3.1 g (52%), 5% Eduktverunreinigung (2,3-Dimethylanilin).
  • Synthese von [[4-Chlor-6-[(2,3-dimethyl-4-bromphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]thio]ethylacetat
    Figure 00900002
  • 1.97 g (7.1 mmol) (4,6-Dichlor-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester (Literatur 6) wurden in 25 mL Ethanol (technisch) suspendiert. Anschliessend wurden 1.5 g (7.5 mmol) 4-Brom-2,3-dimethylanilin und 0.79 g (7.5 mmol) Na2CO3 (wasserfrei p.a., Merck KgaA) zugegeben. Der Reaktionsansatz wurde 80 h zum Sieden erhitzt. Das Na2CO3 wurde abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vollständig eingeengt. Der ölige Rückstand wurde mit 50 mL Diethylether (technisch) aufgenommen und mit 35 mL Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde 2 mal mit je 20 mL 2N HCl, 2 mal mit je 20 mL gesättigter NaHCO3-Lösung und einmal mit 30 mL Wasser extrahiert. Die etherische Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Laufmittel: n-Hexan/Ethylacetat 8:1). Weisse Kristalle. Ausbeute: 498 mg (17%), Schmelzpunkt: 92 – 95°C.
  • Synthese von [[4-Chlor-6-[(2,3-dimethyl-4-bromphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]thio]essigsäure
    Figure 00910001
  • 400 mg (0.91 mmol) [[4-Chlor-6-[(2,3-dimethyl-4-bromphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]thio]ethylacetat wurden in 6 mL Ethanol suspendiert und bei einer Ölbadtemperatur von 90°C zum Sieden erhitzt. In der Siedehitze wurden mit Hilfe einer Spritze 1.82 mL (1.82 mmol) 1N NaOH schnell zugegeben. Die Reaktionslösung wurde weitere 45 min refluxiert. Anschliessend wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer vollständig entfernt. Der weisse feste Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit konzentrierter Salzsäure (37%) auf pH 2 – 3 gebracht, wobei das Produkt in Form weisser Kristalle ausfiel. Der Feststoff wurde abfiltriert, mehrmals mit Wasser, n-Hexan und Diethylether gewaschen und zur Reinigung aus n-Hexan/Ethylacetat (5:3) umkristallisiert. Weisse Kristalle. Ausbeute: 298 mg (82%), Schmelzpunkt: 181 °C.
  • Synthese von 4-Chlor-2,3-dimethylanilin
    Figure 00920001
  • Bei Raumtemperatur wurde zu 4.24 g (35 mmol) 2,3-Dimethylanilin (99%, Acros Organics BVBA) in 10 mL trockenem DMF (puriss., absolut, 99.5% (GC), Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)) eine Lösung aus 4.67 g (35 mmol) N-Chlorsuccinimid (zur Synthese, Merck Schuchardt) in 24 mL trockenem DMF (puriss., absolut, 99.5% (GC), Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)) zugetropft. Die Reaktionslösung wurde 24 h bei RT gerührt und anschliessend zu 100 mL Wasser gegeben. Die wässrige Phase wurde 4 mal mit je 40 mL Methylenchlorid (technisch) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden 2 mal mit je 30 mL Wasser und 2 mal mit je 30 mL gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer vollständig entfernt.
  • Der Rückstand wurde 2 mal chromatographisch gereinigt (Laufmittel: n-Hexan/Methylenchlorid 1:1). Das Produkt fiel als orangefarbenes Öl an. Ausbeute: 2.12 g (39%), 2% Eduktverunreinigung (2,3-Dimethylanilin).
  • Synthese von [[4-Chlor-6-[(2,3-dimethyl-4-Chlorphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]thio]ethylacetat
    Figure 00920002
  • 3.37 g (12.2 mmol) (4,6-Dichlor-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester (eigene Herstellung) wurden in 50 mL Ethanol (technisch) suspendiert.
  • Anschliessend wurden 2 g (12.9 mmol) 4-Chlor-2,3-dimethylanilin und 1.36 g (12.9 mmol) Na2CO3 (wasserfrei p.a., Merck KgaA) zugegeben. Der Reaktionsansatz wurde 52 h zum Sieden erhitzt. Das Na2CO3 wurde abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vollständig eingeengt. Der ölige Rückstand wurde mit 50 mL Diethylether (technisch) aufgenommen und mit 40 mL Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde 2 mal mit je 35 mL 2N HCl, 2 mal mit je 40 mL gesättigter NaHCO3-Lösung und einmal mit 50 mL Wasser extrahiert. Die etherische Lösung wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Laufmittel: n-Hexan/Ethylacetat 5:1). Die erhaltenen roten Kristalle wurden desweiteren aus Ethanol umkristallisiert. Weisse Kristalle. Ausbeute: 1.7 g (37%), Schmelzpunkt: 96°C.
  • Synthese von [[4-Chlor-6-[(2,3-dimethyl-4-Chlorphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]thio]essigsäure
    Figure 00930001
  • 1.2 g (3.12 mmol) [[4-Chlor-6-[(2,3-dimethyl-4-Chlorphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]thio]ethylacetat wurden in 15 mL Ethanol suspendiert und bei einer Ölbadtemperatur von 90°C zum Sieden erhitzt. In der Siedehitze wurden mit Hilfe einer Spritze 6.24 mL (6.24 mmol) 1N NaOH schnell zugegeben. Die Reaktionslösung wurde weitere 45 min refluxiert. Anschliessend wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer vollständig entfernt. Der weisse feste Rückstand wurde in 500 mL Wasser aufgenommen, löste sich jedoch nicht vollständig. Es wurde mit konzentrierter Salzsäure (37%) auf pH 2 – 3 gebracht, wobei das Produkt in Form weisser Kristalle ausfiel. Die wässrige Suspension wurde 3 mal mit je 100 mL Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationverdampfer entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde aus n- Hexan/Ethylacetat (1:3) umkristallisiert. Weisse Kristalle. Ausbeute: 679 mg (61 %), Schmelzpunkt: 189 – 190°C.
  • Synthese von [4-Chlor-6-(indan-4-ylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester
    Figure 00940001
  • 6.89 g (24.97 mmol) (4,6-Dichlor-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester 9 und 3.5 g (26.28 mmol) 4-Aminoindan (97%, Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)) wurden in 80 mL EtOH suspendiert. Nach Zugabe von 2.79 g (26.28 mmol) Na2CO3 wurde der Reaktionsansatz 24 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Na2CO3 wurde abfiltriert und das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde in 70 mL Diethylether aufgenommen und mit 30 mL Wasser gewaschen. Die etherische Lösung wurde dreimal mit je 30 mL 2N HCl, dreimal mit je 30 mL ges. NaHCO3-Lsg. und zweimal mit je 30 mL Wasser extrahiert und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (stationäre Phase: Silicagel 60 Å, mobile Phase: n-Hex/AcOEt 8:1) gereinigt.
    Ausbeute: 5.02 g (55% d. Th.), farblose Kristalle.
    Smp. = 78 – 80 °C.
  • Synthese von [4-Chlor-6-(indan-5-ylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester
    Figure 00940002
  • 6 g (21.73 mmol) (4,6-DiChlor-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester 9 und 3.04 g (22.82 mmol) 5-Aminoindan (95%, Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)) wurden in 70 mL EtOH suspendiert. Nach Zugabe von 2.42 g (22.82 mmol) Na2CO3 wurde der Reaktionsansatz 24 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Na2CO3 wurde abfiltriert und das Lösemittel vollständig am Rotationsverdampfer entfernt. Der ölige Rückstand wurde in 50 mL Diethylether gelöst und mit 30 mL Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde dreimal mit je 30 mL 2N HCl, dreimal mit je 30 mL ges. NaHCO3-Lsg. und einmal mit 50 mL Wasser extrahiert und über MgSO4 getrocknet. Zwei Drittel des Diethylethers wurden im Vakuum abdestilliert. Das Rohprodukt kristallisierte im Kühlschrank bei +4°C in Form gelber Kristalle aus. Diese wurden abfiltriert, mit n-Hexan gewaschen und aus 40 mL EtOH umkristallisiert.
    Ausbeute: 3.8 g (48% d. Th.), farblose Kristalle.
    Smp. = 89 – 90 °C.
  • Synthese von [4-Chlor-6-(indan-4-ylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäure
    Figure 00950001
  • 1.5 g (4.12 mmol) [4-Chlor-6-(indan-4-ylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester wurden in 15 mL EtOH suspendiert und zum Sieden erhitzt. In der Siedehitze wurden 8.24 mL (8.24 mmol) 1N NaOH zugegeben. Der Reaktionsansatz wurde 40 min unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Lösemittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der ölige Rückstand in 20 mL Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wurde dreimal mit je 30 mL Diethylether extrahiert und anschliessend mit konz. HCl auf pH 2 – 3 gebracht. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und n-Hexan gewaschen und aus 5 mL AcOEt/n-Hex (3:2) umkristallisiert.
    Ausbeute: 1.1 g (80% d. Th.), farblose Kristalle.
    Smp. = 164 – 165 °C.
  • Synthese von [4-Chlor-6-(indan-5-ylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäure
    Figure 00960001
  • 2 g (5.5 mmol) [4-Chlor-6-(indan-5-ylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester wurden in 20 mL EtOH suspendiert und zum Sieden erhitzt. In der Siedehitze wurden 11 mL (11 mmol) 1N NaOH zugegeben. Der Reaktionsansatz wurde 1 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Lösemittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der ölige Rückstand in 20 mL Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wurde dreimal mit je 30 mL Diethylether extrahiert und anschliessend mit konz. HCl auf pH 2 – 3 gebracht. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und n-Hexan gewaschen und aus AcOEt/n-Hex (10:1) umkristallisiert.
    Ausbeute: 1.45 g (79% d. Th.), gelbliche Kristalle.
    Smp. = 193 – 195 °C.
  • Synthese von [4-Chloro-6-(octylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester
    Figure 00960002
  • 4.5 g (16.85 mmol) (4,6-Dichloro-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester wurden in 60 ml EtOH suspendiert und 2.28 ml (17.07 mmol) 1-Aminooctan (95%, Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)) zugegeben. Nach Zugabe von 1.81 g (17.07 mmol) Na2CO3 wurde das Reaktionsgemisch 5 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Na2CO3 wurde abfiltriert und das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde in 60 ml Diethylether aufgenommen und mit 40 ml Wasser gewaschen. Die etherische Phase wurde dreimal mit je 30 ml 2N HCl, dreimal mit je 30 ml ges. NaHCO3-Lsg. und einmal mit 50 ml Wasser extrahiert und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt und das erhaltene Öl säulenchromatographisch (stationäre Phase: Silicagel 60 Å, mobile Phase: n-Hex/AcOEt 5:1) gereinigt. Zur weiteren Reinigung wurde das Produkt aus EtOH umkristallisiert.
    Ausbeute: 2.64 g (45% d. Th.), farblose Kristalle.
    Smp. = 33 – 34 °C.
  • Synthese von [4-Chloro-6-(octylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäure
    Figure 00970001
  • 1.7 g (4.72 mmol) des Esters [4-Chloro-6-(octylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester wurden in 20 ml EtOH suspendiert und zum Sieden erhitzt. Der Reaktionsansatz wurde mit 9.45 ml (9.45 mmol) 1N NaOH versetzt und 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Feststoff in 400 ml Wasser suspendiert. Die wässrige Phase wurde mit konz. HCl auf pH 2 – 3 angesäuert und zweimal mit je 150 ml AcOEt extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt und der resultierende Feststoff aus AcOEt umkristallisiert.
    Ausbeute: 1.28 g (82% d. Th.), weiße Kristalle.
    Smp. = 95 °C.
  • Synthese von [4-Chloro-6-(4-bromo-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester
    Figure 00980001
  • 3.5 g (13.11 mmol) (4,6-Dichloro-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester, 2.56 g (13.77 mmol) 4-Bromo-3-methylanilin (97%, Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)) und 1.46 g (13.77 mmol) Na2CO3 wurden in 50 ml EtOH suspendiert und 28 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Na2CO3 wurde abfiltriert, das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 50 ml AcOEt gelöst. Die organische Phase wurde einmal mit 40 ml Wasser, dreimal mit je 40 ml 2N HCl, zweimal mit je 40 ml NaHCO3-Lsg. und einmal mit 40 ml Wasser extrahiert und anschliessend über MgSO4 getrocknet. Der erhaltene Feststoff wurde aus EtOH umkristallisiert.
    Ausbeute: 2.43 g (45% d. Th.), gelbe Kristalle.
    Smp. = 125 °C.
  • Synthese von [4-Chloro-6-(4-bromo-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäure
    Figure 00980002
  • 1 g (2.4 mmol) [4-Chloro-6-(4-bromo-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester wurden in 20 ml EtOH suspendiert und zum Sieden erhitzt. Der Reaktionsansatz wurde mit 4.8 ml (4.8 mmol) 1N NaOH versetzt und 45 min unter Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Feststoff in 300 ml Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wurde mit konz. HCl auf pH 2 – 3 angesäuert, der ausgefallene Feststoff abfiltriert und aus AcOEt/n-Hex umkristallisiert.
    Ausbeute: (67% d. Th.), weiße Kristalle.
    Smp. = 185 – 186 °C.
  • Synthese von 2-[4-Chloro-6-(heptylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-hexansäureethylester
    Figure 00990001
  • 5.75 g (17.79 mmol) 2-(4,6-Dichloro-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-hexansäureethylester, 2.05 g (17.79 mmol) 1-Aminoheptan (99%, Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)) und 1.89 g (17.79 mmol) Na2CO3 wurden in 50 ml Ethanol suspendiert und 2.5 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Na2CO3 wurde abfiltriert und das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde in 50 ml AcOEt aufgenommen und die organische Phase einmal mit 50 ml Wasser, zweimal mit je 50 ml 2N HCl, zweimal mit je 50 ml ges. NaHCO3-Lsg. Und einmal mit 50 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel im Vakuum entfernt.
    Ausbeute: 6.24 g (87% d. Th.), gelbes Öl.
  • Synthese von 2-[4-Chloro-6-(heptylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-hexansäure
    Figure 00990002
  • 2.5 g (6.22 mmol) 2-[4-Chloro-6-(heptylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-hexansäureethylester wurden in 40 ml EtOH suspendiert und zum Sieden erhitzt. Der Reaktionsansatz wurde mit 12.44 ml (12.44 mmol) 1N NaOH versetzt und 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und erhaltene Öl in 30 ml Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wurde mit konz. HCl auf pH 2 – 3 angesäuert, der ausgefallene Feststoff abfiltriert und aus AcOEt umkristallisiert.
    Ausbeute: 0.38 g (16% d. Th.), weiße Kristalle.
    Smp. = 93 °C.
  • Synthese von [4-Chloro-6-[3-(2,4-difluoro-phenyl)-1(2,3-dimethyl-phenyl)-ureido]-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäure
    Figure 01000001
  • 0.31 g (0.96 mmol) [4-Chloro-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäure, 0.15 g (0.96 mmol) 2,4-Difluorophenylisocyanat (98%, Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)) und katalytische Mengen Di-n-butylphosphat (97%, Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Fluka)) wurden in 10 ml abs. Toluen suspendiert und 3 h auf 100 °C erhitzt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das ölige Rohprodukt wurde chromatographisch (n-Hex/AcOEt 5:1) gereinigt.
    Ausbeute: 0.13 g (28% d. Th.), weiße Kristalle.
    Smp. = 135 °C.
  • Synthese von (4,6-Dibromo-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester
    Figure 01010001
  • Eine Mischung aus 3.5 g (15.19 mmol) (4,6-Dihydroxy-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester und 18.07 g (63.04 mmol) POBr3 (98%, Merck KGaA) in 75 ml Acetonitril würde 3 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in 90 ml Methylenchlorid aufgenommen und anschliessend vorsichtig mit 100 ml Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Rohprodukt wurde aus n-Hexan umkristallisiert.
    Ausbeute: 2.81 g (52% d. Th.), weiße Kristalle.
    Smp. = 120 °C.
  • Synthese von [4-Bromo-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester
    Figure 01010002
  • 2.5 g (7 mmol) (4,6-Dibromo-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester, 0.89 g (7.35 mmol) 2,3-Dimethylanilin (99%, Acros Organics BVBA) und 0.78 g (7.35 mmol) Na2CO3 wurden in 20 ml EtOH suspendiert und 7 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Na2CO3 wurde abfiltriert und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der feste Rückstand wurde in 50 ml AcOEt aufgenommen und die organische Phase einmal mit 50 ml Wasser, dreimal mit je 30 ml 2N HCl, dreimal mit je 30 ml ges. NaHCO3-Lsg. Und einmal mit 50 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Rohprodukt wurde chromatographisch (n-Hex/AcOEt 5:1) gereinigt.
    Ausbeute: 2.02 g (73% d. Th.), weiße Kristalle.
    Smp. = 84 °C.
  • Synthese von [4-Bromo-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäure
    Figure 01020001
  • 1.5 g (3.78 mmol) des Esters [4-Bromo-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester wurden in 27 ml EtOH suspendiert und zum Sieden erhitzt. Der Reaktionsansatz wurde mit 7.57 ml (7.57 mmol) 1N NaOH versetzt und 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene weisse Feststoff in 100 ml Wasser gelöst. Die wässrige Phase wurde zweimal mit je 40 ml Diethylether extrahiert und anschliessend mit konz. HCl auf pH 2 – 3 gebracht. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit n-Hexan gewaschen und aus AcOEt/n-Hex umkristallisiert.
    Ausbeute: 0.67 g (48% d. Th.), weiße Kristalle.
    Smp. = 156 °C.
  • Test auf PPARα-Aktivität
  • Die Pyrimidin-Derivate wurden ebenso wie WY-14643 mit Hilfe eines Reportergen-Assays auf ihre PPAR⧠aktivierende Wirkung untersucht. Der Assay beruht darauf, dass PPAR⧠nach der Bindung eines Liganden die Transkription von Genen aktiviert, die unter der Kontrolle eines „PPAR Response Elements" (PPRE) stehen. Im Assay wurde hierzu ein Plasmid verwendet, das nach einem Promotor mit drei PPRE in Folge das Firefly-Luziferase Gen als Reporter beinhaltet. Die Aktivität des Luziferase Gens steht in direktem Zusammenhang zur PPAR- Aktivierung und kann deshalb als Maß für sie verwendet werden. Des weiteren wurden ein Expressionsplasmid für murines PPAR⧠ die verwendeten Cos-7-Zellen besitzen kein endogenes PPARα- und ein Kontrollplasmid, das das Renilla-Luziferase Gen unter der Kontrolle eines unter den Testbedingungen konstitutiven Promotors beinhaltet, im Test eingesetzt.
  • Die Cos-7-Zellen wurden in „Dulbecco's Modified Eagle's Medium" (DMEM (Gibco); High glucose, Glutamax I) mit 10% fötalem Kälberserum und Penicillin/Streptomycin (100U/ml) bei 37°C und 8 – 10% CO2 bis zu einem Konfluenzgrad von 80 – 90% in 96-Well-Platten angezogen. Die Zellen wurden mit Hilfe von LipofectamineTM 2000 (Invitrogen) transient transfiziert. Für jede Kavität wurden 0,8μl des Reagenz mit 25μl Optimem I (Gibco) gemischt und 5 min bei Raumtemperatur inkubiert. Währenddessen wurden für jede Kavität das PPARα-Expressionsplasmid (0,02μg), der Kontrollvektor (0,002μg) und das Reportergen-Plasmid (0,28μg) mit je 25μl Optimem I gemischt und anschließend zur Lipofectamine-Lösung zugegeben. Nach 20 min Inkubation bei Raumtemperatur wurde das Kulturmedium der Cos-7-Zellen durch je 50μl dieser Mischung und je 100 μl Optimem I ersetzt. Nach vier- bis sechsstündiger Inkubation bei 37°C und 8-10% CO2 wurde die Transfektionsmischung durch je 100μl DMEM (Gibco; High glucose, ohne Phenolrot, mit Pyridoxinhydrochlorid) mit Penicillin/Streptomycin (100U/ml), Glutamax I oder L-Glutamin (2mM) und Na-Pyruvat (1 mM) ersetzt und die Zellen bei 37°C und 8 – 10% CO2 über Nacht inkubiert. Die Testsubstanzen (in DMSO gelöst) wurden am nächsten Tag frisch in DMEM (Gibco; High glucose, ohne Phenolrot, mit Pyridoxinhydrochlorid) mit Penicillin/Streptomycin (100U/ml), Glutamax I oder L-Glutamin (2mM) und Na-Pyruvat (1 mM) verdünnt. Die Zellen wurden dann für über 18 Stunden mit verschiedenen Konzentrationen der Testsubstanzen inkubiert (Volumen 75μl/Kavität). Nach dieser Inkubation wurden die Aktivitäten der Renilla- und Firefly-Luziferasen mit Hilfe des „Dual-GloTM Luciferase Assay Sytem" von Promega bestimmt. Die Zellen wurden hierbei mit „Dual-GloTM Luciferase Reagent" nach Vorgabe des Herstellers für 10 min bei Raumtemperatur lysiert und dann die Aktivität der Firefly-Luziferase (Reportergen, PPAR-abhängig) im Platten-Luminometer bestimmt. Die Reaktion der Firefly-Luziferase wurde durch Zugabe von je 75μl „Dual-GloTM Stop & Glow® Reagent" pro Kavität abgestoppt und nach 10minütiger Inkubation bei Raumtemperatur die Aktivität der Renilla-Luziferase (Kontrolle, PPAR-unabhängig) im Platten-Luminometer analysiert.
  • Die Aktivität der Firefly-Luziferase in einer Kavität wurde über die Aktivität der Renilla-Luziferase der gleichen Kavität normalisiert und der durchschnittliche Aktivierungsfaktor (Durchschnitt aus mindestens je drei Messungen pro Konzentration Testsubstanz) im Vergleich zur Kontrolle ohne Testsubstanz errechnet. Nach halblogarithmischer Auftragung der Mittelwerte der relativen Aktivierungsfaktoren (Y-Achse) aus mindestens drei unabhängigen Experimenten gegen die Konzentration der Testsubstanz (X-Achse) wurde der EC50-Wert mit Hilfe einer logistischen Regression (vier Parameter) bestimmt. Der EC50-Wert ist die Konzentration, bei der eine halbmaximale PPAR-Aktivierung zu beobachten ist. Je niedriger dieser Wert ausfällt, desto stärker ist die Bindung der Testsubstanz an PPARα. Für WY-14643 ergab sich ein EC50-Wert von 0,98μM, der gut mit dem literaturbekannten Wert von 0,63μM übereinstimmt (Wilson et al., 2000). Neben einigen Derivaten, die einen deutlich höheren EC50-Wert aufweisen, konnten auch Derivate identifiziert werden, die eine stärkere PPAR⧠-aktivierende Wirkung als WY-14643 aufweisen (s. Tab. 1);
  • Test auf PPARy-Aktivität
  • Die Pyrimidin-Derivate wurden ebenso wie WY-14643 mit Hilfe eines Reportergen-Assays auf ihre PPARγ-aktivierende Wirkung untersucht. Statt des kompletten PPAR⧠ wurde für diesen Assay ein Fusionsprotein bestehend aus der Gal4-DNA-Bindedomäne (Gal4 ist ein Transkriptionsfaktor aus der Hefe) sowie der Hinge-Region und der Liganden-Bindedomäne (LBD) von humanem PPARγ verwendet. Der Assay beruht darauf, dass das Fusionsprotein nach der Bindung eines Liganden an die LBD die Transkription von Genen aktiviert, die unter der Kontrolle eines „Gal4 Response Elements" stehen. Im Assay wird dadurch eine sehr hohe Subtyp-Spezifität erreicht, da die Aktivierung endogener PPARs nicht miterfasst wird, da ein entsprechendes PPRE auf dem Reporter-Plasmid nicht vorhanden ist. Vielmehr enthält das Reportergen-Plasmid das Firefly-Luziferase Gen unter der Kontrolle eines Promotors, der aus der fünffachen Wiederholung des Gal4 Response Elements und einer TATA-Box besteht. Die Aktivität des Luziferase Gens steht in direktem Zusammenhang zur Aktivierung der PPAR⧠-LBD und kann deshalb als Maß für die Aktivierung von PPARγ verwendet werden. Des weiteren wurden ein Expressionsplasmid für das Fusionsprotein und ein Kontrollplasmid, das das Renilla-Luziferase Gen unter der Kontrolle eines unter den Testbedingungen konstitutiven Promotors beinhaltet, im Test eingesetzt.
  • Für diesen Assay wurden ebenfalls Cos-7-Zellen verwendet, die in „Dulbecco's Modified Eagle's Medium" (DMEM (Gibco); High glucose, Glutamax I) mit 10% fötalem Kälberserum und Penicillin/Streptomycin (100U/ml) bei 37°C und 8 – 10% CO2 bis zu einem Konfluenzgrad von 80 – 90% in 96-Well-Platten kultiviert wurden. Die Zellen wurden mit Hilfe von LipofectamineTM 2000 (Invitrogen) transient transfiziert. Für jede Kavität wurden O,8μl des Reagenz mit 25μl Optimem I (Gibco) gemischt und 5 min bei Raumtemperatur inkubiert. Währenddessen wurden für jede Kavität das Expressionsplasmid (0,014μg), der Kontrollvektor (0,002μg) und das Reportergen-Plasmid (0,28μg) mit je 25μl Optimem I gemischt und anschließend zur Lipofectamine-Lösung zugegeben. Nach 20 min Inkubation bei Raumtemperatur wurde das Kulturmedium der Cos-7-Zellen durch je 5Oμl dieser Mischung und je 1 OOμl Optimem I ersetzt. Nach vierstündiger Inkubation bei 37°C und 8 – 10% CO2 wurde die Transfektionsmischung durch je 100μl DMEM (Gibco; High glucose, ohne Phenolrot, mit Pyridoxinhydrochlorid) mit Penicillin/Streptomycin (100U/ml), Glutamax I oder L-Glutamin (2mM), Na-Pyruvat (1 mM) und entsprechenden Konzentrationen an Testsubstanz (in DMSO gelöst) ersetzt und die Zellen bei 37°C und 8 – 10% CO2 über 18 Stunden inkubiert (Volumen 75μl/Kavität). Nach der Inkubation wurden die Aktivitäten der Renilla- und Firefly-Luziferasen mit Hilfe des „Dual-GloTM Luciferase Assay Sytem" von Promega bestimmt. Die Zellen wurden hierbei mit „Dual-GloTM Luciferase Reagent" nach Vorgabe des Herstellers für 10 min bei Raumtemperatur lysiert und dann die Aktivität der Firefly-Luziferase (Reportergen) im Platten-Luminometer bestimmt. Die Reaktion der Firefly-Luziferase wurde durch Zugabe von je 75μl „Dual-GIoTM Stop & Glow® Reagent" pro Kavität abgestoppt und nach 10minütiger Inkubation bei Raumtemperatur die Aktivität der Renilla-Luziferase (Kontrolle) im Platten-Luminometer analysiert.
  • Die Aktivität der Firefly-Luziferase in einer Kavität wurde über die Aktivität der Renilla-Luziferase der gleichen Kavität normalisiert und der durchschnittliche Aktivierungsfaktor (Durchschnitt aus mindestens je drei Messungen pro Konzentration Testsubstanz) im Vergleich zur Kontrolle ohne Testsubstanz errechnet. Nach halblogarithmischer Auftragung der Mittelwerte der relativen Aktivierungsfaktoren (Y-Achse) aus mindestens drei unabhängigen Experimenten gegen die Konzentration der Testsubstanz (X-Achse) wurde der EC50-Wert mit Hilfe einer logistischen Regression (vier Parameter) bestimmt. Für WY-14643 ergab sich ein EC50-Wert von etwa 60μM, der mit dem literaturbekannten Wert übereinstimmt (Wilson et al., 2000). Neben einigen Derivaten, die einen deutlich höheren EC50-Wert aufweisen, konnten auch Derivate identifiziert werden, die eine stärkere PPARγ-aktivierende Wirkung als WY-14643 aufweisen (s. Tab. 1).
  • Tabelle 1: Ergebnisse der PPAR-Aktivitätstests
    Figure 01060001
  • Figure 01070001
  • Figure 01080001

Claims (27)

  1. Pyrimidin- und Triazin-Derivate der allgemeinen Formel (I)
    Figure 01090001
    wobei W für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, Wasserstoff, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylsulfoxidyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12-Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl, C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, NR1R2, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, C1-12-Alkoxysulfonyl, C1-12-Alkoxycarbinol, Sulfo, Sulfino, Sulfeno, Formyl oder Thioformyl steht, wobei Chlor bevorzugt ist, X für N oder CRa steht, wobei CH bevorzugt ist, Y für (A)m-B-(M)o-Q, (A)m-B-(M)o-L, NR3-C(O)-NR4-Q oder NR3-C(O)-NR4-L steht, A für C1-3-Alkyl oder CO, insbesondere Methylen, steht, B für NR5, CRbRc, CO, O oder S, bevorzugt NH, steht, M für C1-3-Alkyl oder CO, insbesondere Methylen, steht, Q für dreifach substituiertes Phenyl steht, wobei zwei der drei Reste unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-3-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl und i-Propyl, und es sich bei dem dritten Rest um Chlor, Brom, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfanyl oder Di-(C1-6-Alkyl)N, bevorzugt um Chlor oder Brom handelt, oder Q für zweifach substituiertes Phenyl steht, wobei die beiden Substituenten, insbesondere Alkyl-Substituenten, vicinal angeordnet sind und einen 5- oder 6-gliedrigen gegebenenfalls Heteroatome ausgewählt aus N, O oder S enthaltenden Ring, insbesondere Alkyl-Ring, ausbilden, L für C1-12-Alkyl oder Heteroalkyl steht, Z für D-E-C(O)-(F)p-G oder D-E-V steht, D für O, S, CRdRe oder NR8, bevorzugt S, steht, E für gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiertes, bevorzugt ein- oder zweifach substituiertes C1-6-Alkyl, bevorzugt Methylen oder Ethylen, besonders bevorzugt Methylen, steht, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylsulfoxidyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12-Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl, C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, Carboxy, Cyan, NR9R10, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, C1-12-Alkoxysulfonyl, C1-12-Alkoxycarbinol, Sulfo, Sulfino, Sulfeno, Formyl, Thioformyl, Hydroxyimino, Hydrazono oder Imino, bevorzugt aus C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, NR9R10, C6-10-Aryl, Heteroaryl und C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, besonders bevorzugt aus C1-8-Alkyl und C6-10-Aryl, F für C1-6-Alkylen, bevorzugt Methylen oder Ethylen, steht, G für NR11R12, NR11-NR12R13, OR11, bevorzugt OH, steht, V für Tetrazolyl oder Thiazolidindionyl steht, m für 0 oder 1 steht, o für 0 oder 1 steht, p für 0 oder 1, bevorzugt 0, steht, Ra, Rb, Rc, Rd und Re unabhängig voneinander für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, Wasserstoff, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C-Alkylsulfoxidyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12-Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl, C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, Carboxy, Cyan, Amino, (C1-12-Alkyl)NH, Di-(C1-12-Alkyl)N, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Neteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, C1-12-Alkoxysulfonyl, C1-12-Alkoxycarbinol, Sulfo, Sulfino, Sulfeno, Formyl oder Thioformyl, bevorzugt für Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl oder C6-10-Aryl, besonders bevorzugt für Wasserstoff, stehen, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 und R13 unabhängig voneinander für Trifluormethyl, Wasserstoff, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12-Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl, C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, Carboxy, Cyan, Amino, (C1-12-Alkyl)NH, Di-(C1-12-Alkyl)N, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10- Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, bevorzugt für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C6-10-Aryl, besonders bevorzugt für Wasserstoff, stehen, wobei alle Reste des sich so ergebenden Moleküls, insbesondere die aliphatischen und aromatischen Reste, sofern nicht anders angegeben, jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach, insbesondere ein-, zwei- oder dreifach, vorzugsweise einfach, substituiert sein können, insbesondere durch Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylsulfoxidyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12-Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl, C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, Carboxy, Cyan, Amino, (C1-12-Alkyl)NH, Di-(C1-12-Alkyl)N, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, C1-12-Alkoxysulfonyl, C1-12-Alkoxycarbinol, Sulfo, Sulfino, Sulfeno, Formyl, Thioformyl, Hydroxyimino, Hydrazono oder Imino, bevorzugt durch Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder Hydroxy, und wobei die Gesamtzahl an diesen Substituenten im Molekül vorzugsweise bis zu fünf, besonders bevorzugt bis zu drei, insbesondere eins, zwei oder drei, beträgt, und/oder physiologisch verträgliche Salze dieser Moleküle.
  2. Pryimidin- und Triazin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass W für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfanyl oder Di-(C1-6-Alkyl)N steht, wobei Chlor und Brom bevorzugt sind und Chlor besonders bevorzugt ist, X für N oder CRa steht, wobei CH bevorzugt ist, Y für (A)m-B-(M)o-Q, (A)m-B-(M)o-L, NR3-C(O)-NR4-Q Oder NR3-C(O)-NR4-L steht, A für Methylen oder CO, vorzugsweise Methylen, steht, B für NR5, CRbRc, CO, O oder S, bevorzugt NH, steht, M für Methylen oder CO, vorzugsweise Methylen, steht, Q für dreifach substituiertes Phenyl steht, wobei zwei der drei Reste unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-3-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl und i-Propyl, und es sich bei dem dritten Rest um Chlor, Brom, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfanyl oder Di-(C1-6-Alkyl)N, bevorzugt um Chlor oder Brom, handelt, Z für D-E-C(O)-(F)p-G oder D-E-V steht, L für C1-12-Alkyl oder Heteroalkyl steht, D für O, S, CRdRe oder NR8, bevorzugt S, steht, E für gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiertes, bevorzugt ein- oder zweifach substituiertes C1-6-Alkyl, bevorzugt Methylen oder Ethylen, besonders bevorzugt Methylen, steht, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, NR9R10, C6-10-Aryl, Heteroaryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, besonders bevorzugt aus C1-8-Alkyl, Heteroalkyl, C6-10-Aryl und Heteroaryl, vor allem aus C2-8-Alkyl und C6-10-Aryl, F für C1-3-Alkyl, bevorzugt Methylen oder Ethylen, steht, G für NR11R12, NR11-NR12R13 oder OR11, bevorzugt OH, steht, V für Tetrazolyl oder Thiazolidindionyl steht, m für 0 oder 1 steht, o für 0 oder 1 steht, p für 0 oder 1, bevorzugt 0, steht, Ra, Rb, Rc, Rd und Re unabhängig voneinander für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfanyl, Hydroxy, Amino, (C1-6-Alkyl)NH oder Di-(C1-6-Alkyl)N, bevorzugt für Chlor, Brom, Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, besonders bevorzugt für Wasserstoff, steht, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, bevorzugt für Wasserstoff, steht, wobei alle Reste des sich so ergebenden Moleküls, insbesondere die aliphatischen und aromatischen Reste, sofern nicht anders angegeben, jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach, insbesondere ein-, zwei- oder dreifach, vorzugsweise einfach, substituiert sein können, insbesondere durch Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Heteroalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfanyl, Hydroxy, Amino, (C1-6-Alkyl)NH, Di-(C1-6-Alkyl)N, bevorzugt durch Chlor, Brom, C1-6-Alkyl oder Hydroxy, und wobei die Gesamtzahl an diesen Substituenten im Molekül vorzugsweise bis zu fünf, besonders bevorzugt bis zu drei, insbesondere eins, zwei oder drei, beträgt.
  3. Pyrimidin- und Triazin-Derivate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass W für Chlor steht, X für CH steht, Y für NH-Q steht, Z für S(CH2)C(O)-G steht, Q für dreifach substituiertes Phenyl steht, wobei zwei der drei Reste unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-3-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl oder i-Propyl, vor allem Methyl, und es sich bei dem dritten Rest um Chlor, Brom, C1-6-Alkoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy oder Propoxy, C1-6-Alkylsulfanyl, insbesondere Methyl-, Ethyl- oder Propylsulfanyl, oder Di-(C-Alkyl)N, insbesondere um Di-(C1-6-Alkyl)N, bevorzugt um Chlor oder Brom, handelt, und wobei die beiden Alkyl-Reste vorzugsweise an den Positionen 2 und 3 und der dritte Rest an Position 4 im Ring angeordnet sind, G für NR11R12, NR11-NR12R13 oder OR11, bevorzugt OH, steht, R11, R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, bevorzugt Wasserstoff, steht.
  4. Pyrimidin- und Triazin-Derivate nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Verbindung um [[4-Chlor-6-[(2,3-di-(C1-3-alkyl)-4-halogenophenyl)amino]-2-pyrimidinyl]thio]essigsäure, insbesondere um [[4-Chlor-6-[(2,3-dimethyl-4-Chlorphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]thio]essigsäure oder [[4-Chlor-6-[(2,3-dimethyl-4-bromphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]thio]essigsäure oder um die entsprechenden Acetamide, Acethydrazide oder C1-6-Alkylester oder um physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindungen handelt.
  5. Pyrimidin- und Triazin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass W für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfanyl oder Di-(C1-6-Alkyl)N steht, wobei Chlor und Brom bevorzugt sind und Chlor besonders bevorzugt ist, X für N oder CRa steht, wobei CH bevorzugt ist, Y für (A)m-B-(M)o-Q, (A)m-B-(M)o-L, NR3-C(O)-NR4-Q oder NR3-C(O)-NR4-L steht, A für Methylen oder CO, vorzugsweise Methylen, steht, B für NR5, CRbRc, CO, O oder S, bevorzugt NH, steht, M für Methylen oder CO, vorzugsweise Methylen, steht, Q für zweifach alkyl-substituiertes Phenyl steht, wobei die beiden Substituenten vicinal angeordnet sind und einen 5- bis 6-gliedrigen gegebenenfalls Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthaltenden Ring ausbilden, Z für D-E-C(O)-(F)p-G oder D-E-V steht, L für C1-12-Alkyl oder Heteroalkyl steht, D für O, S, CRdRe oder NR8, bevorzugt S, steht, E für gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiertes, bevorzugt ein- oder zweifach substituiertes C1-6-Alkyl, bevorzugt Methylen oder Ethylen, besonders bevorzugt Methylen, steht, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, NR9R10, C6-10-Aryl, Heteroaryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, besonders bevorzugt aus C1-8-Alkyl, Heteroalkyl, C6-10-Aryl und Heteroaryl, vor allem aus C2-8-Alkyl und C6-10-Aryl, F für C1-3-Alkyl, bevorzugt Methylen oder Ethylen, steht, G für NR11R12, NR11-NR12R13 oder OR11, bevorzugt OH, steht, V für Tetrazolyl oder Thiazolidindionyl steht, m für 0 oder 1 steht, o für 0 oder 1 steht, p für 0 oder 1, bevorzugt 0, steht, Ra, Rb, Rc, Rd und Re unabhängig voneinander für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfanyl, Hydroxy, Amino, (C1-6-Alkyl)NH oder Di-(C1-6-Alkyl)N, bevorzugt für Chlor, Brom, Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, besonders bevorzugt für Wasserstoff, steht, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, bevorzugt für Wasserstoff, steht, wobei alle Reste des sich so ergebenden Moleküls, insbesondere die aliphatischen und aromatischen Reste, sofern nicht anders angegeben, jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach, insbesondere ein-, zwei- oder dreifach, vorzugsweise einfach, substituiert sein können, insbesondere durch Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, C1-6-Alkyl, C2_6-Alkenyl, C2_6-Alkinyl, Heteroalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfanyl, Hydroxy, Amino, (C1-6-Alkyl)NH, Di-(C1-6-Alkyl)N, bevorzugt durch Chlor, Brom, C1-6-Alkyl oder Hydroxy, und wobei die Gesamtzahl an diesen Substituenten im Molekül vorzugsweise bis zu fünf, besonders bevorzugt bis zu drei, insbesondere eins, zwei oder drei, beträgt.
  6. Pyrimidin- und Triazin-Derivate nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass W für Chlor steht, X für CH steht, Y für NH-Q steht, Z für S(CH2)C(O)-G steht, Q für zweifach substituiertes Phenyl steht, wobei die zweifache Substitution durch eine Alkylen-Brücke, vorzugsweise Propylen-Brücke, bevorzugt in 2,3-Stellung, erfolgt, G für NR11R12, NR11-NR12R13 oder OR11, bevorzugt OH, steht, R11, R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, bevorzugt Wasserstoff, steht.
  7. Pyrimidin- und Triazin-Derivate nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Verbindung um [4-Chlor-6-(indan-4-ylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäure, um die entsprechenden Acetamide, Acethydrazide oder C1-6-Alkylester oder um physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindungen handelt.
  8. Pyrimidin- und Triazin-Derivate der allgemeinen Formel (I)
    Figure 01170001
    wobei W für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, Wasserstoff, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylsulfoxidyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12- Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl, C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, NR1R2, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, C1-12-Alkoxysulfonyl, C1-12-Alkoxycarbinol, Sulfo, Sulfino, Sulfeno, Formyl oder Thioformyl steht, wobei Chlor bevorzugt ist, X für N oder CRa steht, wobei CH bevorzugt ist, Y für (A)m-B-(M)o-Q, (A)m-B-(M)o-L, NR3-C(O)-NR4-Q oder NR3-C(O)-NR4-L steht, A für C1-3-Alkyl oder CO, insbesondere Methylen, steht, B für NR5, CRbRc, CO, O oder S, bevorzugt NH, steht, M für C1-3-Alkyl oder CO, insbesondere Methylen, steht, Q für gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiertes, insbesondere zwei-, drei-, vier- oder fünffach substituiertes, vorzugsweise zwei- oder dreifach substituiertes, C6-10-Aryl oder Heteroaryl, besonders bevorzugt Phenyl, steht, wobei Heteroaryl für einen mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus O, S und N enthaltenden aromatischen Rest mit 5 bis 9, vorzugsweise 5 oder 6, Ringgliedern steht und die Substituenten vorzugsweise ausgewählt sind aus Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylsulfoxidyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12-Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, Carboxy, Cyan, NR6R7, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, C1-12-Alkoxysulfonyl, C1-12-Alkoxycarbinol, Sulfo, Sulfino, Sulfeno, Formyl oder Thioformyl, wobei mindestens zwei vicinal angeordnete Substituenten, insbesondere Alkyl-Substituenten, auch unter Ausbildung eines 5- oder 6-gliedrigen gegebenenfalls Heteroatome ausgewählt aus N, O oder S enthaltenden Ringes, insbesondere Alkyl-Ringes, miteinander verknüpft sein können, L für C1-12-Alkyl oder Heteroalkyl steht, Z für S(CRxRy)C(O)-G steht, wobei entweder Rx für H steht und Ry für C1-10-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, insbesondere n-Propyl oder i-Propyl, Butyl, insbesondere n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl, Pentyl, insbesondere n-Pentyl oder 2-Pentyl, Hexyl, insbesondere n-Hexyl, 2-Hexyl oder 3-Hexyl, Heptyl, insbesondere n-Heptyl, 2-Heptyl oder 3-Heptyl, oder Octyl, insbesondere n-Octyl, 2-Octyl, 3-Octyl oder 4-Octyl, C1-10-Alkenyl, insbesondere Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl oder Octenyl, C1-10-Alkinyl, insbesondere Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl oder Octinyl, C3-8-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C6-14-Aryl, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, C6-14-Heteroaryl, bevorzugt für Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl oder Phenyl, steht oder Rx und Ry unabhängig voneinander für C1-10-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, insbesondere n-Propyl oder i-Propyl, Butyl, insbesondere n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl, Pentyl, insbesondere n-Pentyl oder 2-Pentyl, Hexyl, insbesondere n-Hexyl, 2-Hexyl oder 3-Hexyl, Heptyl, insbesondere n-Heptyl, 2-Heptyl oder 3-Heptyl, oder Octyl, insbesondere n-Octyl, 2-Octyl, 3-Octyl oder 4-Octyl, C1-10-Alkenyl, insbesondere Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl oder Octenyl, C1-10-Alkinyl, insbesondere Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl oder Octinyl, C3-8-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C6-14-Aryl, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, C6-14-Heteroaryl, bevorzugt für Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl stehen, G für NR11R12, NR11-NR12R13, OR11, bevorzugt OH, steht, W für Tetrazolyl oder Thiazolidindionyl steht, m für 0 oder 1 steht, o für 0 oder 1 steht, Ra, Rb, Rc, Rd und Re unabhängig voneinander für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, Wasserstoff, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylsulfoxidyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12-Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl, C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, Carboxy, Cyan, Amino, (C1-12-Alkyl)NH, Di-(C1-12-Alkyl)N, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, C1-12-Alkoxysulfonyl, C1-12-Alkoxycarbinol, Sulfo, Sulfino, Sulfeno, Formyl oder Thioformyl, bevorzugt für Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl oder C6-10-Aryl, besonders bevorzugt für Wasserstoff, stehen, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 und R13 unabhängig voneinander für Trifluormethyl, Wasserstoff, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12-Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl, C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, Carboxy, Cyan, Amino, (C1-12-Alkyl)NH, Di-(C1-12-Alkyl)N, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, bevorzugt für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C6-10-Aryl, besonders bevorzugt für Wasserstoff, stehen, wobei alle Reste des sich so ergebenden Moleküls, insbesondere die aliphatischen und aromatischen Reste, sofern nicht anders angegeben, jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach, insbesondere ein-, zwei- oder dreifach, vorzugsweise einfach, substituiert sein können, insbesondere durch Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylsulfoxidyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12-Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl, C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, Carboxy, Cyan, Amino, (C1-12-Alkyl)NH, Di-(C1-12-Alkyl)N, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, C1-12-Alkoxysulfonyl, C1-12-Alkoxycarbinol, Sulfo, Sulfino, Sulfeno, Formyl, Thioformyl, Hydroxyimino, Hydrazono oder Imino, bevorzugt durch Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder Hydroxy, und wobei die Gesamtzahl an diesen Substituenten im Molekül vorzugsweise bis zu fünf, besonders bevorzugt bis zu drei, insbesondere eins, zwei oder drei, beträgt, und/oder physiologisch verträgliche Salze dieser Moleküle.
  9. Pyrimidin- und Triazin-Derivate nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass W für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfanyl oder Di-(C1-6-Alkyl)N steht, wobei Chlor und Brom bevorzugt sind und Chlor besonders bevorzugt ist, X für N oder CRa steht, wobei CH bevorzugt ist, Y für (A)m-B-(M)o-Q, (A)m-B-(M)o-L, NR3-C(O)-NR4-Q Oder NR3-C(O)-NR4-L steht, A für Methylen oder CO, vorzugsweise Methylen, steht, B für NR5, CRbRc, CO, O oder S, bevorzugt NH, steht, M für Methylen oder CO, vorzugsweise Methylen, steht, Q für gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiertes, insbesondere zwei-, drei-, vier- oder fünffach substituiertes, vorzugsweise zwei- oder dreifach substituiertes, C6-10-Aryl oder Heteroaryl, besonders bevorzugt Phenyl, steht, wobei Heteroaryl für einen mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus O, S und N enthaltenden aromatischen Rest mit 5 bis 9, vorzugsweise 5 oder 6, Ringgliedern steht und die Substituenten vorzugsweise ausgewählt sind aus Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, Hydroxy, Carboxy, NR6R7, C6-10-Aryl, Heteroaryl oder C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, wobei mindestens zwei vicinal angeordnete Substituenten, insbesondere Alkyl-Substituenten, auch unter Ausbildung eines 5- oder 6-gliedrigen gegebenenfalls Heteroatome ausgewählt aus N, O oder S enthaltenden Ringes, insbesondere Alkyl-Ringes, miteinander verknüpft sein können, Z für S(CRxRy)C(O)-G steht, L für C1-12-Alkyl oder Heteroalkyl steht, G für NR11R12, NR11-NR12R13 oder OR11, bevorzugt OH, steht, m für 0 oder 1 steht, o für 0 oder 1 steht, Ra, Rb und Rc unabhängig voneinander für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfanyl, Hydroxy, Amino, (C1-6-Alkyl)NH oder Di-(C1-6-Alkyl)N, bevorzugt für Chlor, Brom, Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, besonders bevorzugt für Wasserstoff, steht, R3, R4, R5, R6, R7, R11, R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, bevorzugt für Wasserstoff, steht, Rx für H und Ry für C1-10-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, insbesondere n-Propyl oder i-Propyl, Butyl, insbesondere n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl, Pentyl, insbesondere n-Pentyl oder 2-Pentyl, Hexyl, insbesondere n-Hexyl, 2-Hexyl oder 3-Hexyl, Heptyl, insbesondere n-Heptyl, 2-Heptyl oder 3-Heptyl, Octyl, insbesondere n-Octyl, 2-Octyl, 3-Octyl oder 4-Octyl, Nonyl, insbesondere n-Nonyl, oder Decyl, insbesondere n-Decyl, C1-10-Alkenyl, insbesondere Ethenyl, Propenyl, insbesondere n-Propenyl, Butenyl, insbesondere n-Butenyl, Pentenyl, insbesondere n-Pentenyl, Hexenyl, insbesondere n-Hexenyl, Heptenyl, insbesondere n-Heptenyl, Octenyl, insbesondere n-Octenyl, Nonenyl, insbesondere n-Nonenyl, oder Decenyl, insbesondere n-Decenyl, C1-10-Alkinyl, insbesondere Ethinyl, Propinyl, insbesondere n-Propinyl, Butinyl, insbesondere n-Butinyl, Pentinyl, insbesondere n-Pentinyl, Hexinyl, insbesondere n-Hexinyl, Heptinyl, insbesondere n-Heptinyl, Octinyl, insbesondere n-Octinyl, Noninyl, insbesondere n-Noninyl oder Decinyl, insbesondere n-Decinyl, C5-6-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C6-10-Aryl, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, Heteroaryl, bevorzugt für Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl oder Phenyl steht, oder Rx und Ry unabhängig voneinander für C1-10-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, insbesondere n-Propyl oder i-Propyl, Butyl, insbesondere n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl, Pentyl, insbesondere n-Pentyl oder 2-Pentyl, Hexyl, insbesondere n-Hexyl, 2-Hexyl oder 3-Hexyl, Heptyl, insbesondere n-Heptyl, 2-Heptyl oder 3-Heptyl, oder Octyl, insbesondere n-Octyl, 2-Octyl, 3-Octyl oder 4-Octyl, C1-10-Alkenyl, insbesondere Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl oder Octenyl, C1-10-Alkinyl, insbesondere Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl oder Octinyl, C3-8-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C6-10-Aryl, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, oder Heteroaryl, bevorzugt für Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl stehen, wobei alle Reste des sich so ergebenden Moleküls, insbesondere die aliphatischen und aromatischen Reste, sofern nicht anders angegeben, jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach, insbesondere ein-, zwei- oder dreifach, vorzugsweise einfach, substituiert sein können, insbesondere durch Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, C1-6-Alkyl, C2_6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Heteroalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfanyl, Hydroxy, Amino, (C1-6-Alkyl)NH, Di-(C1-6-Alkyl)N, bevorzugt durch Chlor, Brom, C1-6-Alkyl oder Hydroxy, und wobei die Gesamtzahl an diesen Substituenten im Molekül vorzugsweise bis zu fünf, besonders bevorzugt bis zu drei, insbesondere eins, zwei oder drei, beträgt.
  10. Pyrimidin- und Triazin-Derivate nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass W für Chlor steht, X für CH steht, Y für NH-Q steht, Z für S(CRxRy)C(O)-G steht, Q für 2,3-Dimethylphenyl, 2,3-Dimethyl-4-Chlorphenyl oder 2,3-Dimethyl-4-bromphenyl, Rx für H und Ry für C1-10-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, insbesondere n-Propyl oder i-Propyl, Butyl, insbesondere n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl, Pentyl, insbesondere n-Pentyl oder 2-Pentyl, Hexyl, insbesondere n-Hexyl, 2-Hexyl oder 3-Hexyl, Heptyl, insbesondere n-Heptyl, 2-Heptyl oder 3-Heptyl, Octyl, insbesondere n-Octyl, 2-Octyl, 3-Octyl oder 4-Octyl, Nonyl, insbesondere n-Nonyl, oder Decyl, insbesondere n-Decyl, C1-10-Alkenyl, insbesondere Ethenyl, Propenyl, insbesondere n-Propenyl, Butenyl, insbesondere n-Butenyl, Pentenyl, insbesondere n-Pentenyl, Hexenyl, insbesondere n-Hexenyl, Heptenyl, insbesondere n-Neptenyl, Octenyl, insbesondere n-Octenyl, Nonenyl, insbesondere n- Nonenyl, oder Decenyl, insbesondere n-Decenyl, C1-10-Alkinyl, insbesondere Ethinyl, Propinyl, insbesondere n-Propinyl, Butinyl, insbesondere n-Butinyl, Pentinyl, insbesondere n-Pentinyl, Hexinyl, insbesondere n-Hexinyl, Heptinyl, insbesondere n-Heptinyl, Octinyl, insbesondere n-Octinyl, Noninyl, insbesondere n-Noninyl oder Decinyl, insbesondere n-Decinyl, C3-8-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C6-10-Aryl, insbsondere Phenyl oder Naphthyl, oder Heteroaryl, bevorzugt für Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl oder Phenyl steht oder Rx und Ry unabhängig voneinander für C1-6-Alkyl, bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, insbesondere n-Propyl oder i-Propyl, Butyl, insbesondere n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl, Pentyl, insbesondere n-Pentyl, oder Hexyl, insbesondere n-Hexyl, oder Phenyl stehen, G für NR11R12, NR11-NR12R13 oder OR11, bevorzugt OH, steht, R11, R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, bevorzugt Wasserstoff, steht.
  11. Pyrimidin- und Triazin-Derivate nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Verbindung um 2-(4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-propansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-butansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-pentansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-phenyl-essigsäure, [4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-naphtalen-1-yl-essigsäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-propansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-butansäure, 4-Chlor2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-butansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-pentansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-pentansäure, 2-[4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-propyl-pentansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-propansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-butansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-pentansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-phenyl-essigsäure, [4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-naphtalen-1-yl-essigsäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-propansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-butansäure, 4-Chlor2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-butansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-pentansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-pentansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-chlor-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-propyl-pentansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-propansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-butansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-pentansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-phenyl-essigsäure, [4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-naphtalen-1-yl-essigsäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-propansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-butansäure, 4-Chlor2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-butansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-methyl-pentansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-ethyl-pentansäure, 2-[4-Chlor-6-(4-brom-2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2-propyl-pentansäure oder um entsprechende Acetamide, Acethydrazide oder C1-6-Alkylester oder um physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindungen handelt.
  12. Pyrimidin- und Triazin-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die physiologisch verträglichen Salze ausgewählt sind aus Alkalimetallsalzen, Erdalkalimetallsalzen und Ammoniumsalzen primärer, sekundärer, tertiärer oder quaternärer Ammoniumverbindungen.
  13. Pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 12.
  14. Pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens einen weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Psoralen, Teer, Steroide, Vitamine oder Derivate davon, Anthralin, Fumarsäure, Salicylsäure, Hydrotrope, ölhaltige Produkte, Weinessig, Salz vom toten Meer, Aloe vera, Jojoba, Zinkpyrithione und Capsaicin enthält.
  15. Pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens einen weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclosporin, Methotrexat, Retinoiden oder von Wirkstoffen biologischen Ursprungs (sog. „biologics") wie Alefacept, Efalizumab, Etanercept oder Infliximab oder von Wirkstoffen wie Accutane, Hydroxyharnstoff, Mycophenolate mofetil, Sulfasalazine und 6-Thioguanin enthält.
  16. Pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens einen weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus nicht-steroidalen Antiphlogistika, insbesondere aus der Gruppe der Calcineurin-Inhibitoren, enthält.
  17. Pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens einen weiteren Bestandteil ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fetten, Ölen, Überfettungsmitteln, Wachsen, Silikonen, Emulgatoren, Dispergiermittel, Perlglanzwachse, Alkohole, Polyole, Konsistenzgeber, Stabilisatoren, Verdickungsmittel, Quellmittel, Hydrotrope bzw. anfeuchtende und/oder feuchthaltende Substanzen, Polymere, Tenside, Weichmacher, Schaumbremsen, Alkalinisierungs- oder Acidifizierungsmittel, Enthärter, Adsorbentien, Lichtschutzmittel, Elektrolyte, Sequestrierungsmittel, organische Lösungsmittel, Konservierungsmittel, keimhemmende Wirkstoffe, insbesondere Fungizide oder Bakterizide, Pflanzenextrakte, Antioxidantien, biogene Wirkstoffe, Vitamine, Proteinhydrolysate, Mono-, Oligo- und Polysaccharide, Enzyminhibitoren, insbesondere MMP1-inhibierende Substanzen, Desodorantien bzw. Geruchsabsorber, Antitranspirantien, Antischuppenmittel, α-Hydroxy- und α-Ketocarbonsäuren, Duftstoffe, Farbstoffe und Pigmente enthält.
  18. Pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein Mittel zur topischen Applikation handelt.
  19. Verwendung von Pyrimidin- und Triazin-Derivaten nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung einer pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung zur Behandlung von Krankheiten oder Krankheitszuständen.
  20. Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Krankheiten und Krankheitszustände ausgewählt sind aus Diabetes Typ I und Typ I, Hyperinsulinemie, Insulinresistenz, Fettleibigkeit, Übergewicht, Hyperlipidämie, Dyslipidämie, kardiovaskulären Krankheiten, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Krankheiten und Krankheitszuständen, die auf eine Fehlregulation des Immunsystems zurückzuführen sind, insbesondere Autoimmunkrankheiten und Abstoßungsreaktionen infolge von Organ- oder Gewebetransplantationen, gastrointestinalen Krankheiten, insbesondere Darmentzündungen, anderen entzündlichen Krankheiten, wie Alzheimer-Krankheit, Crohn-Krankheit, multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, Syndrom X oder die sogenannte ischemia reprofusion injury, und Krankheiten, die auf eine gestörte Barrierefunktion der Haut zurückzuführen sind, sowie Krebs, Thrombose, Schlaganfall und Herzinfarkt.
  21. Verwendung nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Krankheiten und Krankheitszustände ausgewählt sind aus Hautkrankheiten und Krankheitszuständen der Haut, insbesondere aus pathologische Veränderungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt, Untertemperatur, Infektionen der Haut; Entzündung von Schleimhäuten, wie Cheilitis, Nasenschleimhautentzündung und Vulvovaginitis; Ekzemen, wie Atopische und Seborrhöische Dermatitis, allergisches Ekzem, Kontaktekzem, xerotisches Ekzem, photoallergische und phototoxische Dermatitis, Phytophotodermatitis, Bestrahlungsdermatitis, Stauungsdermatitis; Ulcera und Erosionen resulierend aus Verletzungen, Verbrennungen, bullösen (blasenbildenden) Erkrankungen oder Ischämien der Haut oder Schleimhaut; Ichthyosen (Verhornungsstörungen der Haut); Epidermolysis bullosae; Psoriasis; hypertrophen Narben und Keloiden; Veränderungen der Haut durch intrinsische Alterung und Photoalterung; Hautblasen aufgrund mechanischer Reibung; Hautatrophie (Verdünnung) durch topische Verwendung von Kortikosteroiden, Vitiligo und Alopecia areata.
  22. Verwendung von Pyrimidin- und Triazin-Derivaten der allgemeinen Formel (I)
    Figure 01290001
    wobei W für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, Wasserstoff, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C2-12- Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylsulfoxidyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12-Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl, C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, NR1R2, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, C1-12-Alkoxysulfonyl, C1-12-Alkoxycarbinol, Sulfo, Sulfino, Sulfeno, Formyl oder Thioformyl steht, wobei Chlor bevorzugt ist, X für N oder CRa steht, wobei CH bevorzugt ist, Y für (A)m-B-(M)o-Q, (A)m-B-(M)o-L, NR3-C(O)-NR4-Q Oder NR3-C(O)-NR4-L steht, A für C1-3-Alkyl oder CO, insbesondere Methylen, steht, B für NR5, CRbRc, CO, O oder S, bevorzugt NH, steht, M für C1-3-Alkyl oder CO, insbesondere Methylen, steht, Q für gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiertes, insbesondere zwei-, drei-, vier- oder fünffach substituiertes, vorzugsweise zwei- oder dreifach substituiertes, C6-10-Aryl oder Heteroaryl, besonders bevorzugt Phenyl, steht, wobei Heteroaryl für einen mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus O, S und N enthaltenden aromatischen Rest mit 5 bis 9, vorzugsweise 5 oder 6, Ringgliedern steht und die Substituenten vorzugsweise ausgewählt sind aus Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-1 2-Alkinyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylsulfoxidyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12-Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, Carboxy, Cyan, NR6R7, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, C1-12-Alkoxysulfonyl, C1-12-Alkoxycarbinol, Sulfo, Sulfino, Sulfeno, Formyl oder Thioformyl, wobei mindestens zwei vicinal angeordnete Substituenten, insbesondere Alkyl-Substituenten, auch unter Ausbildung eines 5- oder 6-gliedrigen gegebenenfalls Heteroatome ausgewählt aus N, O oder S enthaltenden Ringes, insbesondere Alkyl-Ringes, miteinander verknüpft sein können, L für C1-12-Alkyl oder Heteroalkyl steht, Z für D-E-C(O)-(F)p-G oder D-E-V steht, D für O, S, CRdRe oder NR8, bevorzugt S, steht, E für gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiertes, bevorzugt ein- oder zweifach substituiertes C1-6-Alkyl, bevorzugt Methylen oder Ethylen, besonders bevorzugt Methylen, steht, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylsulfoxidyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12-Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl, C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, Carboxy, Cyan, NR9R10, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, C1-12-Alkoxysulfonyl, C1-12-Alkoxycarbinol, Sulfo, Sulfino, Sulfeno, Formyl, Thioformyl, Hydroxyimino, Hydrazono oder Imino, bevorzugt aus C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12- Alkylsulfanyl, NR9R10, C6-10-Aryl, Heteroaryl und C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, besonders bevorzugt aus C1-8-Alkyl und C6-10-Aryl, F für C1-6-Alkylen, bevorzugt Methylen oder Ethylen, steht, G für NR11R12, NR11-NR12R13, OR11, bevorzugt OH, steht, V für Tetrazolyl oder Thiazolidindionyl steht, m für 0 oder 1 steht, o für 0 oder 1 steht, p für 0 oder 1, bevorzugt 0, steht, Ra, Rb, Rc, Rd und Re unabhängig voneinander für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, Wasserstoff, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylsulfoxidyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12-Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl, C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, Carboxy, Cyan, Amino, (C1-12-Alkyl)NH, Di-(C1-12-Alkyl)N, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, C1-12-Alkoxysulfonyl, C1-12-Alkoxycarbinol, Sulfo, Sulfino, Sulfeno, Formyl oder Thioformyl, bevorzugt für Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl oder C6-10-Aryl, besonders bevorzugt für Wasserstoff, stehen, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 und R13 unabhängig voneinander für Trifluormethyl, Wasserstoff, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12-Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl, C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, Carboxy, Cyan, Amino, (C1-12-Alkyl)NH, Di-(C1-12-Alkyl)N, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, bevorzugt für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C6-10-Aryl, besonders bevorzugt für Wasserstoff, stehen, wobei alle Reste des sich so ergebenden Moleküls, insbesondere die aliphatischen und aromatischen Reste, sofern nicht anders angegeben, jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach, insbesondere ein-, zwei- oder dreifach, vorzugsweise einfach, substituiert sein können, insbesondere durch Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylsulfanyl, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylsulfoxidyl, C1-12-Alkanoyl, C1-12-Alkanoyloxy, C1-12-Alkoxycarbonyl, C1-12-Alkylaminocarbonyl, C1-12-Alkylsulfanylcarbonyl, Hydroxy, Carboxy, Cyan, Amino, (C1-12-Alkyl)NH, Di-(C1-12-Alkyl)N, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-4-alkyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl, C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl, C6-10-Arylcarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl, C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl, C1-12-Alkoxysulfonyl, C1-12-Alkoxycarbinol, Sulfo, Sulfino, Sulfeno, Formyl, Thioformyl, Hydroxyimino, Hydrazono oder Imino, bevorzugt durch Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder Hydroxy, und wobei die Gesamtzahl an diesen Substituenten im Molekül vorzugsweise bis zu fünf, besonders bevorzugt bis zu drei, insbesondere eins, zwei oder drei, beträgt, und/oder physiologisch verträglicher Salze dieser Moleküle, mit Ausnahme von Pirinixinsäure, zur Herstellung einer pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung zur Behandlung von entzündlichen Dermatosen, insbesondere Psoriasis oder atopischer Dermatitis.
  23. Verwendung nach einem der Ansprüche 19 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung weitere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Psoralen, Teer, Steroide, Vitamine oder Derivate davon, Anthralin, Fumarsäure, Salicylsäure, Ölsäure, Linolsäure, Hydrotrope, ölhaltige Produkte, Weinessig, Salz vom toten Meer, Aloe vera, Jojoba, Zinkpyrithione und Capsaicin enthält.
  24. Verwendung nach einem der Ansprüche 19 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung mindestens einen weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclosporin, Methotrexat, Retinoiden oder von Wirkstoffen biologischen Ursprungs (sog. „biologics") wie Alefacept, Efalizumab, Etanercept oder Infliximab oder von Wirkstoffen wie Accutane, Hydroxyharnstoff, Mycophenolate mofetil, Sulfasalazine und 6-Thioguanin enthält.
  25. Verwendung nach einem der Ansprüche 19 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung mindestens einen weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus nicht-steroidalen Antiphlogistika, insbesondere aus der Gruppe der Calcineurin-Inhibitoren, enthält.
  26. Verwendung nach einem der Ansprüche 19 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung mindestens einen weiteren Bestandteil ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fetten, Ölen, Überfettungsmitteln, Wachsen, Silikonen, Emulgatoren, Dispergiermittel, Perlglanzwachse, Alkohole, Polyole, Konsistenzgeber, Stabilisatoren, Verdickungsmittel, Quellmittel, Hydrotrope bzw. anfeuchtende und/oder feuchthaltende Substanzen, Polymere, Tenside, Weichmacher, Schaumbremsen, Alkalinisierungs- oder Acidifizierungsmittel, Enthärter, Adsorbentien, Lichtschutzmittel, Elektrolyte, Sequestrierungsmittel, organische Lösungsmittel, Konservierungsmittel, keimhemmende Wirkstoffe, insbesondere Fungizide oder Bakterizide, Pflanzenextrakte, Antioxidantien, biogene Wirkstoffe, Vitamine, Proteinhydrolysate, Mono-, Oligo- und Polysaccharide, Enzyminhibitoren, insbesondere MMP1-inhibierende Substanzen, Desodorantien bzw. Geruchsabsorber, Antitranspirantien, Antischuppenmittel, α-Hydroxy- und α-Ketocarbonsäuren, Duftstoffe, Farbstoffe und Pigmente enthält.
  27. Verwendung nach einem der Ansprüche 19 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Zusammensetzung um ein Mittel zur topischen Applikation handelt.
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