DE102004059361A1 - Verwendung von oligomeren Kohlenhydrat-Lignin-Komplex-haltigen wässrigen Laubholzextrakten als antiinfektive Substanzen - Google Patents
Verwendung von oligomeren Kohlenhydrat-Lignin-Komplex-haltigen wässrigen Laubholzextrakten als antiinfektive Substanzen Download PDFInfo
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Abstract
Aufgabe war es, Substanzen mit neuartiger hoher antiinfektiver Wirksamkeit aufzufinden. Die bioaktiven Substanzen sollen eine effektive Bekämpfung von Antibiotikaresistenz bei bakteriellen Infektionen gestatten, neue Möglichkeiten zur Therapie von viralen Infektionen bieten, gut verträglich, biologisch abbaubar, nicht toxisch sowie in einfacher Art herstellbar sein. DOLLAR A Erfindungsgemäß werden aus zerkleinertem Laubholz, beispielsweise Hackschnitzel, Häcksel oder Späne, aus Buchen- oder Birkenholz durch Dampfbehandlung gewonnene oligomere Kohlenhydrat-Lignin-Komplex-haltige wässrige Extrakte als antiinfektive Substanzen vorgeschlagen. DOLLAR A Die biologisch wirksamen Substanzen und Verbindungen finden in Arzneimittelzubereitungen wie auch Produkten der Lebensmittel- und Futtermittelindustrie Verwendung.
Description
- Die Erfindung betrifft die Verwendung von oligomeren Kohlenhydrat-Lignin-Komplex-haltigen wässrigen Extrakten von Laubholz, insbesondere Buchenholz, als antiinfektive Substanzen, welche diese Extrakte beispielsweise als antibakterielle, antioxidative und/oder antivirale Wirkstoffe enthalten. Solche biologisch wirksamen Substanzen und Verbindungen finden in Arzneimittelzubereitungen oder Produkten der Lebensmittel- und Futtermittelindustrie Verwendung.
- Infektionen mit bakteriellen und viralen Krankheitserregern nehmen global zu, wobei deren antibiotische Resistenz allgemein ein Gesundheitsproblem darstellt (B. Sheff: Multidrug-resistant microorganisms: still making waves, Nursing 2003; 33, 59; A. D. Russen: Antibiotic and biocide resistance in bacteria. Symp Ser Soc Appl Microbiol. 2002; 31, 1; J. Villalba-Caloca et al., Tuberculosis: a current problem. Gac Med Mex. 2003; 139, 471).
- Deshalb ist die Entwicklung und Einführung neuer Wirkstoffe – insbesondere zur Überwindung von Antibiotikaresistenz und bei Unverträglichkeiten gegenüber bekannten Wirkstoffen – dringend notwendig.
- Die meisten der herkömmlichen Antiherpetika auf Basis von Nukleosid- und Nukleotidstrukturen (z. B. Acyclovir, Penciclovir, Ganciclovir, Sorivudine und Cidofovir) haben zwar eine beachtliche Verbesserung der Therapie lebensbedrohlicher Infektionen erreicht, jedoch liegen den genannten Medikamenten jeweils chemisch ähnliche Strukturen zu Grunde. Ihr Wirkungsmechanismus funktioniert so nach ein- und demselben Prinzip, der Hemmung der viralen DNA-Polymerase (D. M. Coen, P. A. Schaffer: Nat. Rev. Drug Discovery 203, 2, 278). Zudem besteht ein weiteres Problem im Eingriff der Medikamente in den DNA-Stoffwechsel der infizierten Zelle, wodurch die Gefahr von mutagenen, teratogenen und onkogenen Effekten besteht (P. Wutzler, R. Thust: Antiviral Res. 201, 49, 55). In Langzeitanwendungen von Nucleosid- und Nukleotidvirustatika wurden außerdem bei immunsuppremierten Patienten Resistenzentwicklungen gegenüber diesen Medikamenten nachgewiesen (F. Morfin, D. Thouvenot; J. Clin. Virol. 2003, 26, 29). Auf Grund der gleichartigen Wirkungsweise können sich Kreuzresistenzen entwickeln.
- Ferner ist bekannt, dass Xylane zur großen Gruppe bioaktiver Substanzen gehören. Die bioaktiven Wirkungen sind entsprechend ihrem natürlichen Vorkommen sehr vielfältig und reichen von prebiotischen Wirkungen im gastrointestinalen Bereich über Blutdrucksenkung bis zur Bindung hydrophober Mutagene (A. Ebringerova, T. Heinze: Macromolecular Rapid Communications 2000, 21, 542). Durch ihre ubiquitäre Verbreitung in den Zellwänden fast jeder Landpflanze sind Xylane praktisch permanent verfügbar und unkompliziert zu gewinnen. Zudem bergen sie auf Grund dieser Herkunft kein ökologisches Risiko, da sie biologisch abbaubar sind.
- Zur Gewinnung von Hemicellulosen, wie Xylanen aus Laubhölzern, ist die alkalisch/oxidative Extraktion bekannt, welche gegebenenfalls auch in Anwesenheit von organischen Lösungsmitteln verläuft (A. Ebringerová: Hemicellulosen als biopolymere Rohstoffe, Das Papier (Darmstadt 1992) 46, 726).
- Darüber hinaus wurden Verfahren entwickelt, die auf thermaler Behandlung basieren. Bei diesen wird heißer Wasserdampf (150–200 °C) unter Druck (10–20 bar) genutzt, wobei es zur Autohydrolyse der Hemicellulosen kommt und wasserlösliche niedermolekulare Saccharidprodukte entstehen (R. Sun, J. Tomkinson: Int. J. Polym, Mat. 45, 2000, 1; G. Garrrot, H. Dominguez, J. C. Parajo: Mild autohydrolysis: An environmentally friendly technology for xylooligosaccharide production from wood, J. Chem. Technol. Biotechnol. 74, 1999, 1101; B. N. Kuznetsov et al: Biores. Technol. 58; 1996, 181; H. E. Korte, W. Offermann, J. Puls: Holzforsch. 45, 1991, 419).
- Im Wasserextrakt sammelt sich dabei auch abgebautes Lignin. Gegenwärtig werden nach diesem Verfahren Xylane industriell als Ausgangsstoff zur Herstellung von Arzneimitteln gewonnen. Die Hemicellulosen, wie Xylan, werden durch Fällung mit Alkoholen, beispielsweise mit Methanol, vom extrahierten Lignin und niedermolekularen Abbauprodukten des Holzes abgetrennt und anschließend mittels Filtration isoliert. Die nach dem Abfiltrieren der ausgefällten Hemicellulosen zurückbleibende wässrig alkoholische Lösung wurde bisher als Abfall entsorgt.
- Über eine antiinfektive Wirkung der genannten Komplexe, beispielsweise antibakteriell, antioxidativ und antiviral, ist in der Fachwelt nichts bekannt geworden.
- Durch aufwendige Sulfatierung vorgenannter polymerer Extrakte werden bioaktive Produkte mit antiviralen, antikarzinogenen und antithrombischen Wirkungen gewonnen (A. Ebringerova., Z. Hromadkova: Xylans of Industrial and Biomedical Importance, in: Biotechnology and Genetic Engineering Reviews (ed., S.E. Harding), Intercept Ltd., England, Vol. 16, 1999, 325; www.ic-forum.de/innovativer_wirkstoff_pentosanpo.htm). Die Sulfatierung macht die Herstellung dieser Produkte jedoch kompliziert.
- Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine bioaktive Substanz mit neuartiger antiinfektiver Wirksamkeit aufzufinden, wobei die Substanz eine hohe antiinfektive Wirkung gegen pathogene Bakterien und Viren besitzen, eine effektive Bekämpfung von Antibiotikaresistenz bei bakteriellen Infektionen gestatten, neue Möglichkeiten zur Therapie von viralen Infektionen bieten und gut verträglich, biologisch abbaubar, nicht toxisch sowie in einfacher Art herstell- und verarbeitbar sein soll.
- Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Bereitstellung von oligomeren Extrakten aus Laubholz, insbesondere Buchenholz gelöst, die spezielle Holzbestandteile aus Lignin und Xylan (sogenannte Kohlenhydrat-Lignin-Komplexe) enthalten. Zur Gewinnung dieser Kohlenhydrat-Lignin-Komplex-haltigen wässrigen Extrakte wird zerkleinertes Laubholz, beispielsweise Hackschnitzel, Häcksel oder Späne aus Buchen- bzw. Birkenholz, einer Dampfbehandlung, vorzugsweise unter einem Druck von 10–20 bar und bei einer Temperatur von 150 °C bis 200 °C, ausgesetzt.
- Überraschend wurde festgestellt, dass diese oligomeren Extrakte aus Laubhölzern, wie sie beispielsweise als Abfall- und Entsorgungsprodukt bei der Herstellung von Hemicellulosen aus Holz anfallen, eine hohe antiinfektive Wirkung gegen pathogene Bakterien und Viren zeigen. Sie sind gut verträglich, biologisch abbaubar und nicht toxisch. Sehr vorteilhaft sind ihre Einsatzmöglichkeiten als neuer Wirkstoff zur Therapie viraler Infektionen und ihre Verwendbarkeit zur effektiven Vermeidung von Antibiotikaresistenz bei bakteriellen Infektionen. Die Ausgangsstoffe zur Gewinnung dieser Substanzen sind gut verfügbar und sowohl die Herstellung als auch die Verarbeitung der wirkstoffhaltigen Substanzen ist technologisch aufwandgering durchführbar.
- Die Erfindung betrifft demzufolge die Verwendung solcher oligomeren Kohlenhydrat-Lignin-Komplex-haltigen wässrigen Extrakte von Laubholz, beispielsweise Buchen- und/oder Birkenholz, als antiinfektive Substanz. Für z. B. antibakterielle, antioxidative und antivirale Wirkungen.
- Bei der bioaktiven Substanz zur vorgeschlagenen Verwendung handelt es sich um einen Kohlenhydrat-Lignin-Komplex. Mittels chromatographischer und spektroskopischer Analysemethoden wurden ohne vorhergehende Hydrolyse Xylose und eine Reihe von neutralen Xylo-oligosacchariden mit Polymerisationsgraden (DP) von 2–7 neben kleineren Anteilen von Arabinose und sauren Xylo-oligosacchariden bestimmt. Nach Hydrolyse wurde vorwiegend Xylose neben verschiedenen neutralen Zuckern, die in den Holzpolysacchariden vorkommen, nachgewiesen (vgl. Tabelle 1).
- Das beweist die Anwesenheit von Alkohol-nichtfällbaren Fragmenten des depolymerisierten 4-O-Methylglukuronoxylans. Die Substanz enthält 4–6 % (bezogen auf Trockensubstanz) Klason-Lignin und 20–30 % lösliche Degradationsprodukte, bestimmbar mittels UV280-Absorption. Der Sulfataschegehalt beträgt 8–12 %.
- Die unbehandelte Probe enthält hauptsächlich Xylose und Oligo-Xylane. Nach Hydrolyse können in geringen Mengen auch Arabinose, Galactose, Mannose und Glucose nachgewiesen werden.
- Das Infrarotspektrum des aus Buchenholz isolierten Präparates weist im Bereich zwischen 950 und 1700 cm–1 die für (1→4)-glykosidisch gebundene Xylane mit Glukuronsäure als Seitenketten spezifischen Valenz- und Deformationsschwingungen auf (M. Kačuráková, N. Wellner, A. Ebringerová, Z. Hromádková, R. H. Wilson, P. S. Belton: Characterization of xylan type polysaccharides and associated cell wall components by FT-IR and FT-Raman spectroscopies, Food Hydrocolloids 1999, 13, 35). Die Ligninkomponente wurde durch den Fingerprint-Bereich eines FT-IR-Spektrums eindeutig belegt. Es werden sämtliche für aromatische Verbindungen typische Banden (1612, 1518, 1462, 1427, 1030 und 833 cm–1) gefunden, wie es aus der Literatur bekannt ist (R. C. Sun, J. Tomkinson: Separ. Purif. Technol. 2001, 24, 529). Zudem können einige Signale den im Buchenholz-Lignin vorkommenden Syringyl- und Guajacyl-Einheiten (1329, 1218 und 1117 cm –1) zugeordnet werden (J. Rodriguez, O. Faix, H. Pereira: Holzforsch. 1998, 52, 46).
- Das Präparat ist untoxisch, wie aus dem Toxizitätstest (mit Ratten) nach der OECD-Methode 401 von 1985 (adaptiert 1995) hervorgeht. Dabei ist den Tieren – aufgeteilt in zwei Gruppen à 5 Tiere – während einer Versuchsdauer von mindestens 14 Tagen, abhängig vom Typ der toxischen Reaktion und der Dauer der Rekonvaleszenz, unter äquivalenten Bedingungen die Probe verabreicht worden. Sowohl bei den männlichen als auch bei den weiblichen Tieren stellte man 24 Stunden nach der Gabe einen LD0 > 2000 mg/kg des Körpergewichts fest. Höhere Dosen konnten nicht appliziert werden. Im Verlauf der Versuche wurden keinerlei toxische oder anderweitig negative pharmakologische Effekte auf die Körpermasse bemerkt. Nach einer Sektion der Tiere konnten auch keine makroskopischen Veränderungen an wichtigen Organen festgestellt werden.
- Das Präparat wird demnach im Sinne der Regierungsverordnung 206/88 der Sammlung über Gifte und andere gesundheitsschädliche Stoffe als nicht toxisch eingestuft. Nach Kategorisierung der EWG über gefährliche Stoffe aus dem Jahr 1979, ausgegeben von der Kommission der Europäischen Gemeinschaft, wird sie den nicht gesundheitsschädlichen Stoffen zugeordnet.
- Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung weist eine hohe biologische Aktivität auf und hemmt überraschenderweise das Wachstum pathogener Bakterien, wie beispielsweise Staphylokokken und Mycobakterien mit minimalen Hemmkonzentrationen im Bereich von 5–60 mg/L sowie die Vermehrung von Herpesviren. Diese Verbindung besitzt zusätzlich eine antioxidative Wirkung, die stärker ist als die der Standardverbindung N-Acetylcystein. Die Verbindung kann auf Grund dieser Eigenschaften zur Herstellung von Arzneimitteln zur Vorbeugung und Bekämpfung bakterieller und viraler Infektionen dienen. Sie kann sowohl allein als auch in Kombination mit bekannten Therapeutika oder mit physiologisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen angewandt werden.
- Die antiinfektive Verbindung kann zur Verwendung als Lösung oder Suspension in pharmazeutisch akzeptablen Medien für eine topische oder parenterale Applikation, über intravenöse, subcutane oder intramuskuläre Injektionen, für intranasale Applikation; als Tablette, Kapsel oder Suppositorium zubereitet werden. Die Verbindung kann in Dosierungen von 0,1–1000 mg/kg Körpergewicht eingesetzt werden.
- Zur Herstellung der erfindungsgemäßen wirksamen Verbindung werden wässrige Extrakte, gewonnen durch Dampfbehandlung unter Druck (10–20 bar) bei Temperaturen von 150 °C bis 200 °C, von Holzschnitzeln der Buche, Birke oder anderen Laubhölzern nach Einengung mit 2 bis 4-facher Menge von Methanol, Ethanol oder Isopropanol versetzt und nach Abtrennung des Niederschlages mittels Filtration oder Zentrifugierung im Vakuum bis zur Feststoffkonzentration von 50–70 % eingeengt.
- Die Erfindung soll nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden. Im Tabellenanhang zeigen:
Tabelle 1: Zuckerbestandteile der zur erfindungsgemäßen Verwendung vorgeschlagenen Substanzen, vgl. Beispiele 2–4 Tabelle 2: Antibakterielle Aktivität der zur erfindungsgemäßen Verwendung vorgeschlagenen Substanz „Ligninhonig", vgl. Beispiel 5 Tabelle 3: Antivirale Aktivität der zur erfindungsgemäßen Verwendung vorgeschlagenen Substanzen, vgl. Beispiel 6 Tabelle 4: Hemmung der Chemilumineszenz in % als Ausdruck der antioxidativen Kapazität der Verbindung „Ligninhonig" und N-Acetylcystein im Vergleich zum 100 %-Wert (ohne Hemmsubstanz), vgl. Beispiel 7 - Beispiel 1:
- Der durch Dampfbehandlung von Buchenholzschnitzeln gewonnene wässrige Holzextrakt wurde nach Einengung mit der 2-fachen Menge Methanol versetzt und mit verdünnter Natronlauge neutralisiert. Nach Abtrennung des Niederschlages mittels Filtration wurde das Filtrat bis zur Feststoffkonzentration von 50 % zu einem Sirup eingeengt. Das Präparat „Ligninhonig" (LH) enthält (bezogen auf Feststoff) 8 % Sulfatasche, 4 % Klasonlignin und 28 % UV280-Lignin. Der Xyloseanteil im Hydrolysat des Präparates beträgt 65 %. Der Rest der Kohlenhydrate besteht aus Glukose, Galaktose, Mannose, Arabinose, Rhamnose und Glukuronsäure.
- Beispiel 2:
- Analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde der wässrige Extrakt aus Buchenholzspänen nach Einengung neutralisiert und mit 4-facher Menge Isopropanol versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde abzentrifugiert und der Supernatant bis zur Feststoffkonzentration von 70 % eingeengt. Das Präparat „Ligninhonig" (LH-1) enthält (bezogen auf Feststoff) 9 % Sulfatasche, 4,8 % Klasonlignin und 21 % UV280-Lignin. Der Xyloseanteil im Hydrolysat des Präparates beträgt 73 %.
- Beispiel 3:
- Analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde der wässrige Extrakt aus Buchenholzspänen mit der 3-fachen Menge Ethanol versetzt, neutralisiert und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Durch Einengung des Filtrates bis zur Stoffkonzentration von 55 % wurde das Präparat „Ligninghonig" (LH-2) gewonnen, welches 12 % Sulfatasche, 5,9 % Klasonlignin und 29,8 % UV280-Lignin enthält. Der Xyloseanteil im Hydrolysat des Präparates beträgt 69 %.
- Beispiel 4:
- Analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde der wässrige Extrakt aus Buchenholzspänen nach Einengung neutralisiert und mit 3-facher Menge Methanol versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat bis zur Feststoffkonzentration von 75 % eingeengt. Das Präparat „Ligninhonig (LH-3) enthält (bezogen auf Feststoff) 8,5 % Sulfatasche, 3,8 % Klasonlignin und 24 % UV280-Lignin. Der Xyloseanteil im Hydrolysat des Präparates beträgt 78 %.
- Beispiel 5:
- Bestimmung der antibakteriellen/antimikrobiellen Aktivität der Verbindung „Ligninhonig" gegen grampositive und gramnegative Bakterien und gegen Hefen.
- Die antibakterielle Aktivität der Verbindung gegen Staphylococcus aureus SG 511, S. aureus 134/93 (multiresistent) und Mycobacterium vaccae IMET 10670 wurde mittels Bestimmung der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) in einem Mikro-Bouillon-Verdünnungstest in Müller-Hinton Bouillon (DIFCO) entsprechend der NCCLS-Richtlinien (National Committee for Clinical Laboratory Standards: Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; 4th Ed.; Villanova, Ed.; Approved standard Document M7-A4. NCCLS, 1997) geprüft. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. Als Maß für die MHK wird die geringste Verdünnungsstufe der Originallösung angegeben.
- Beispiel 6:
- Bestimmung der antiviralen Wirkung gegenüber Herpes simplex Virus Typ 1 der Verbindung „Ligninhonig"
- Um unspezifische Substanzwirkungen ausschließen zu können, wird die 50 %ig zytotoxische Konzentration (CC50) in Green monkey kidney (GMK) Zellen bestimmt. Dazu werden geschlossene GMK-Zellrasen in Mikrotiterplatten 72 Stunden mit Substanzverdünnungsreihen (Faktor 2) inkubiert (Schmidtke et al.: J. Virol. Meth. 2001, 95, 133). Nach Färbung der Zellen mit Kristallviolett/Methanol erfolgt die Auswertung der Tests in einem Plattenphotometer. Die optische Dichte der einzelnen Substanz-behandelten Vertiefungen wird gemessen und mit dem Mittelwert von sechs unbehandelten Zellkontrollen verglichen, der als 100 % Vitalität angenommen wird. Die CC50 stellt die Substanzverdünnung dar, bei der eine 50 %ige Zytotoxizität festgestellt wurde. Die antivirale Wirkung der Verbindungen gegenüber HSV-1 wurde im zytopathischen Effekt-Hemmtest (zpE-Hemmtest) in GMK-Zellen untersucht um die 50 %ige Hemmdosis (IC50) zu ermitteln.
- Beispiel 7:
- Bestimmung der antioxidativen Aktivität der Verbindung „Ligninhonig"
- (Einfluss von Xylan LH auf den Horse-radish peroxidase-assay – Enzymhemm- oder Scavengertest im zellfreien System)
- Wasserstoffperoxid (H2O2) wird durch Horse-radish Peroxidase (HRP) unter Freisetzung von OH–- Radikalen zu H2O abgebaut. Die Hydroxyl-Radikale oxidieren Luminol, das relative Lichteinheiten (RLU) freisetzt, die mit der Chemilumineszenztechnik detektiert werden. Als Messgerät wurde das Luminoskan RS (Labsystems) computergesteuert mit Software SeroCalc für Windows, Version 4.00, eingesetzt. Der Test läuft im Mikrotiterplatten-Format. Als Standardsubstanz wurde N-Acetylcystein eingesetzt, dessen antioxidative Eigenschaft literaturbekannt ist.
- Der Test erlaubt, zwischen Enzymhemmung und Scavengereigenschaft zu unterscheiden. Wenn die Chemilumineszenz während der gesamten Testzeit verringert ist und eine anfängliche lag-Phase fehlt, dann handelt es sich um Enzymhemmung.
- Tritt im Anfangsteil der RLU-Kurve eine lag-Phase auf, ist die Chemilumineszenz-Hemmung auf Scavengereigenschaft der Prüfsubstanz zurückzuführen.
- Xylan LH und Standard (N-Acetylcystein) wurden in Konzentrationen von 0,8 μg, 4 μg und 20 μg/1 ml geprüft. Die Bewertung der antioxidativen Aktivität oder HRP-Hemmaktivität erfolgt in Abhängigkeit von der N-Acetylcystein-Wirkung.
- Die LH-Konzentration von 20 μg/ml löschte die Chemilumineszenz total, 4 μg/ml löschte sie um 98 % und 0,8 μg/ml um 85 %. Hinsichtlich antioxidativer Aktivität ist LH stärker wirksam als Standard N-Acetylcystein (siehe Tabelle 4). LH-haltige Prüflösungen besitzen wie die des Standards in den RLU-Kurve anfänglich lag-Phasen, so dass LH als Radikalfänger (Scavenger) einzustufen ist.
Claims (8)
- Verwendung von oligomeren Kohlenhydrat-Lignin-Komplex-haltigen wässrigen Laubholzextrakten, insbesondere Extrakten aus Buchenholz, als antiinfektive Substanzen.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass diese Extrakte als antibakteriell wirkende Substanzen eingesetzt werden.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass diese Extrakte als antioxidativ wirkende Substanzen eingesetzt werden.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass diese Extrakte als antiviral wirkende Substanzen eingesetzt werden.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kohlenhydrat-Lignin-Komplex-haltigen wässrigen Laubholzextrakte als Lösung bzw. Suspension in pharmazeutisch verträglichen Medien zur intravenösen, subcutanen oder intramuskulären Injektion vorgesehen sind.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kohlenhydrat-Lignin-Komplex-haltigen wässrigen Laubholzextrakte als Lösung bzw. Suspension in pharmazeutisch verträglichen Medien zur intranasalen Verabreichung vorgesehen sind.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kohlenhydrat-Lignin-Komplex-haltigen wässrigen Laubholzextrakte zur Verabreichung als Tablette, Kapsel oder Suppositorium vorgesehen sind.
- Verwendung gemäß Ansprüchen 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Kohlenhydrat-Lignin-Komplex-haltigen wässrigen Laubholzextrakte in Wirkstoffdosierung von 0,1 bis 1000 mg/kg Körpergewicht eingesetzt werden.
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2004
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