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DE102004032322A1 - Propellant-containing aerosol suspension useful for treating diseases e.g. asthma, pain contains active substance with chemically bound water, propellant gas or its mixture - Google Patents

Propellant-containing aerosol suspension useful for treating diseases e.g. asthma, pain contains active substance with chemically bound water, propellant gas or its mixture Download PDF

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DE102004032322A1
DE102004032322A1 DE102004032322A DE102004032322A DE102004032322A1 DE 102004032322 A1 DE102004032322 A1 DE 102004032322A1 DE 102004032322 A DE102004032322 A DE 102004032322A DE 102004032322 A DE102004032322 A DE 102004032322A DE 102004032322 A1 DE102004032322 A1 DE 102004032322A1
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DE
Germany
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propellant
aerosol suspension
water
suspension according
aerosol
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Withdrawn
Application number
DE102004032322A
Other languages
German (de)
Inventor
Christel Schmelzer
Arne Froemder
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Die Erfindung betrifft Treibgasformulierungen, enthaltend wenigstens einen suspendierten Wirkstoff, der chemisch gebundenes Wasser enthält, Wasser und das Treibmittel TG 227.The invention relates to propellant gas formulations containing at least one suspended active substance containing chemically bound water, water and the propellant TG 227.

Description

Die Erfindung betrifft Druckgaszubereitungen für Dosieraerosole bei denen ein Arzneimittel in TG 227 ea (1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan) als Treibmittel suspendiert formuliert ist, sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels. Bevorzugt handelt es sich um ein Inhalationsaerosol.The The invention relates to compressed gas formulations for metered dose aerosols in which a drug in TG 227 ea (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane) as Propellant suspended formulated, as well as their use for the production of a medicine. It is preferably an inhalation aerosol.

Stand der TechnikState of the art

Seit der öffentlichen Diskussion um das ozonschädigende Potential bestimmter Fluorchlorkohlenwasserstoffe wird intensiv auf dem Gebiet von Alternativtreibgasen für pharmazeutische Dosieraerosole gearbeitet. Seit Anfang der 1990er Jahre ist bekannt, dass das Treibgas TG 227 ea als Alternativtreibgas für Suspensionsaerosole eingesetzt werden kann.since the public Discussion about the ozone depleting Potential of certain chlorofluorocarbons becomes intense in the field of alternative propellants for pharmaceutical metered dose inhalers worked. Since the beginning of the 1990s it has been known that the propellant gas TG 227 ea used as alternative propellant gas for suspension aerosols can be.

Überraschend hat sich nun herausgestellt, dass Treibgasformulierungen mit suspendierten Wirkstoffpartikeln und TG 227 ea als Treibmittel stabilisiert werden können, wenn das Treibgas oder Treibgasgemisch etwas Wasser enthält.Surprised has now been found that propellant gas formulations with suspended Active substance particles and TG 227 ea are stabilized as propellants can, when the propellant or propellant mixture contains some water.

Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description the invention

Für die erfindungsgemäßen Treibmittelformulierungen werden als Treibgase TG 227 eingesetzt, gegebenenfalls in Mischung mit einem oder mehreren weiteren Treibgasen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1,1,1,2-Tetrafluorethan (TG 134a), Propan, Butan, Pentan, Dimethylether, CHClF2, CH2F2, CF3CH3, Isobutan, Isopentan und Neopentan.For the propellant formulations according to the invention, TG 227 are used as propellant gases, optionally mixed with one or more further propellant gases, preferably selected from the group consisting of 1,1,1,2-tetrafluoroethane (TG 134a), propane, butane, pentane, dimethyl ether, CHClF 2 , CH 2 F 2 , CF 3 CH 3 , isobutane, isopentane and neopentane.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind solche Suspensionen, die als Treibgas nur TG 227 ea enthalten.According to the invention preferred are those suspensions containing as propellant only TG 227 ea.

Wird in den erfindungsgemäßen Suspensionsformulierungen ein Gemisch der Treibgase TG 227 ea und TG 134a eingesetzt, so sind die Gewichtsverhältnisse, in denen diese beiden Treibgaskomponenten zum Einsatz gelangen können, frei variabel, wobei TG 227 ea vorhanden sein muss.Becomes in the suspension formulations according to the invention a mixture of the propellants TG 227 ea and TG 134a are used, so are the weight ratios, in which these two propellant gas components can be used, free variable, where TG 227 ea must be present.

In Gemischen mit einem oder mehreren weiteren Treibgasen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Propan, Butan, Pentan, Dimethylether, CHClF2, CH2F2, CF3CH3, Isobutan, Isopentan und Neopentan eingesetzt, liegt der Anteil dieser weiteren Treibgaskomponente vorzugsweise unter 50 %, bevorzugt unter 40% besonders bevorzugt unter 30%. Die Menge an TG 227 ea beträgt also vorzugsweise wenigstens 50%.Used in mixtures with one or more further propellant gases selected from the group consisting of propane, butane, pentane, dimethyl ether, CHClF 2 , CH 2 F 2 , CF 3 CH 3 , isobutane, isopentane and neopentane, the proportion of this further propellant gas component is preferably less than 50%, preferably less than 40%, more preferably less than 30%. The amount of TG 227 ea is thus preferably at least 50%.

Als Wirkstoffe werden bevorzugt Wirkstoffe eingesetzt, die ein oder mehrere Wassermoleküle in ihrer Partikelstruktur einlagern oder binden. Dabei ist das Wasser nicht lediglich physikalisch mit den Wirkstoffpartikeln vermengt. Bevorzugt handelt es sich bei den Wirkstoffpartikeln um Kristalle und bei dem Wasser um Kristallwasser oder komplexgebundenes Wasser oder anderweitig chemisch gebundenes Wasser, z.B. Hydrate. Diese Form der Wassereinlagerung wird im Folgenden auch chemisch gebundenes Wasser genannt. In diesen Fällen hat das Wasser in Regel auch Einfluss auf die Kristallstruktur.When Active substances are preferably used active substances, the one or several water molecules store or bind in their particle structure. This is the water not merely physically mixed with the drug particles. Preferably, the active ingredient particles are crystals and the water is water of crystallization or complexed water or otherwise chemically bound water, e.g. Hydrates. These Form of water retention is also chemically bound below Called water. In these cases In general, the water also has an influence on the crystal structure.

Bevorzugt werden inhalativ wirksame Verbindungen eingesetzt, mit der Folge, dass die erfindungsgemäßen Suspensionsformulierungen bevorzugt zur Inhalation bestimmt sind.Prefers inhalative compounds are used, with the result that that the suspension formulations according to the invention are preferably intended for inhalation.

Bevorzugt sind Betamimetika, Anticholinergika, Steroide, Antiallergika, sowie Kombinationen aus solchen Wirkstoffen, z.B. Betamimetika plus Anticholinergika oder Betamimetika plus Antiallergika. Im Fall von Kombinationen weist wenigstens einer der Wirkstoffe chemisch gebundenes Wasser auf. Bevorzugt werden Anticholinergika-haltige Wirkstoffe eingesetzt, als Monopräparate oder in Form von Kombinationspräparaten.Prefers are betamimetics, anticholinergics, steroids, antiallergic drugs, as well as Combinations of such agents, e.g. Betamimetics plus anticholinergics or betamimetics plus antiallergics. In the case of combinations at least one of the active substances has chemically bound water on. Preference is given to using anticholinergic-containing active substances, as mono-preparations or in the form of combination preparations.

Im einzelnen seien als Beispiele genannt:
Als Betamimetika: Bambuterol, Bitolterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Hexoprenalin, Ibuterol, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Salbutamol, Salmeterol, Sulfonterol, Terbutalin, Tulobuterol.
Als Anticholinergika: Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid, Trospiumchlorid, Benzilsäure-N-ß-fluorethylnortropinestermethobromid, Tiotropiumbromid.
Als Steroide: Budesonid, Beclometason (bzw. das 17, 21-Dipropionat), Dexamethason-2l-isonicotinat, Flunisolid.
Als Antiallergika: Dinatriumcromoglicat, Nedocromil.
Als bevorzugte Wirkstoffe werden Anticholinergika eingesetzt, insbesondere die entsprechenden Hydrate. Unter diesen sind besonders Ipratropiumbromid und Tiotropiumbromid bevorzugt, insbesondere Ipratropiumbromidmonohydrat, Tiotropiumbromidmonohydrat.Specifically, as examples may be mentioned:
As betamimetics: bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, hexoprenaline, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salbutamol, salmeterol, sulfonterol, terbutaline, tulobuterol.
As anticholinergics: ipratropium bromide, oxitropium bromide, trospium chloride, benzilic acid N-.beta.-fluoroethylnortropinestermethobromide, tiotropium bromide.
As steroids: budesonide, beclomethasone (or the 17, 21-dipropionate), dexamethasone-2l-isonicotinate, flunisolide.
As antiallergic drugs: disodium cromoglycate, nedocromil.
Anticholinergics are used as preferred active ingredients, in particular the corresponding hydrates. Among them, ipratropium bromide and tiotropium bromide are particularly preferred, especially ipratropium bro midmonohydrate, tiotropium bromide monohydrate.

Der Anteil des suspendierten Arzneistoffs an der fertigen Zubereitung beträgt zwischen 0,001 und 5 %, vorzugsweise 0,005 bis 3 %, insbesondere 0,01 bis 2 %. Die oberflächenaktiven Stoffe werden in Mengen von 0,01 bis 10 %, vorzugsweise 0,05 bis 5 %, insbesondere 0,1 bis 3 % zugegeben (% = Gewichtsprozent).Of the Proportion of the suspended drug on the finished preparation is between 0.001 and 5%, preferably 0.005 to 3%, in particular 0.01 to 2%. The surface active Substances are used in amounts of 0.01 to 10%, preferably 0.05 to 5%, in particular 0.1 to 3% added (% = weight percent).

Im Fall von Tiotropiumbromidmonohydrat enthalten die erfindungsgemäßen Suspensionen vorzugsweise zwischen 0,001 bis 1%, besonders 0,0012 bis 0,8% Tiotropium. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Suspensionen, die 0,08 bis 0,5%, besonders bevorzugt 0,2 bis 0,4% Tiotropium enthalten.in the Case of tiotropium bromide monohydrate contain the suspensions according to the invention preferably between 0.001 to 1%, especially 0.0012 to 0.8% tiotropium. According to the invention preferred are suspensions which are 0.08 to 0.5%, more preferably 0.2 to 0.4% tiotropium.

Unter Tiotropium oder Ipratropium ist jeweils das freie Ammoniumkation zu verstehen. Die erfindungsgemäßen Treibgas-Suspensionen sind dadurch gekennzeichnet, dass sie Tiotropium oder Ipratropium in Form der kristallinen Monohydrate enthalten. Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung vorzugsweise Suspensionen, die kristallines Tiotropiumbromidmonohydrat oder Ipratropiumbromid-monohydrat enthalten. In Bezug auf Tiotropiumbromidmonohydrat sind Suspensionen von besonderem Interesse, die 0,1 bis 0,62%, besonders bevorzugt 0,25 bis 0,5% kristallines Tiotropiumbromid-monohydrat enthalten.Under Tiotropium or ipratropium is the free ammonium cation to understand. The propellant gas suspensions according to the invention are characterized by being tiotropium or ipratropium in the form of crystalline monohydrates. Accordingly The present invention preferably relates to suspensions which crystalline tiotropium bromide monohydrate or ipratropium bromide monohydrate contain. With respect to tiotropium bromide monohydrate are suspensions Of particular interest, 0.1 to 0.62%, more preferred 0.25 to 0.5% crystalline tiotropium bromide monohydrate.

Bei den im Rahmen der vorliegenden Erfindung genannten prozentualen Angaben, handelt es sich stets um Massenprozente. Werden Massenanteile für Tiotropium in Massenprozenten zum Ausdruck gebracht, sind die entsprechenden Werte für das im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt zum Einsatz gelangende kristalline Tiotropiumbromid-monohydrat durch Multiplikation mit dem Umrechnungsfaktor 1,2495 erhältlich. Analoges gilt für Ipratopium.at the percentages mentioned in the context of the present invention Information, it is always mass percentages. Be mass shares for tiotropium expressed in mass percentages, are the corresponding ones Values for that is preferably used in the context of the present invention crystalline tiotropium bromide monohydrate by multiplication with available at the conversion factor of 1.2495. The same applies to Ipratopium.

Werden wasserfreie Treibgase eingesetzt, werden diesen erfindungsgemäß ein geringe Menge an Wasser beigemischt. Erfindungsgemäß können aber auch wasserhaltige Treibgase eingesetzt werden, wobei diese einen bestimmten Wassergehalt aufweisen sollten. Dieses zugesetzte bzw. vorhandene Wasser ist in der fertigen Supensionsforumulierung verschieden von Wasser, welches in einem der Wirkstoffe oder den Hilfsstoffen chemisch gebunden vorliegt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird dieses nicht chemisch gebundene Wasser auch als freies Wasser bezeichnet, um es von dem mit dem Wirkstoff molekular bzw. chemisch verbundenem Wasser abzugrenzen.Become anhydrous propellants are used, these according to the invention a small Amount of water added. But according to the invention can also hydrous Propellant gases are used, these having a certain water content should have. This added or existing water is in the finished supension-formulation different from water, which is chemically bound in one of the active ingredients or excipients is present. In the context of the present invention, this is not chemically bound water also referred to as free water to it of the molecularly or chemically linked to the active ingredient Demarcate water.

Es hat sich gezeigt, dass sich die suspendierten Wirkstoffpartikel bei einem zu geringen Wasseranteil verändern. Andererseits hat sich gezeigt, dass sich die Partikelgrößen bei einem zu hohen Wassergehalt ebenfalls verändern. Der optimale Wassergehalt kann für jede Substanz individuell bestimmt werden. Dabei hat sich gezeigt, dass die bevorzugte Wassermenge in dem Treibgas oder Treibgasgemisch 10 bis 1000 ppm beträgt, besonders bevorzugt 50 bis 500 ppm und ganz besonders bevorzugt liegt die Wassermenge bei 100 bis 450 ppm.It has been shown to be the suspended drug particles change if the amount of water is too low. On the other hand, has shown that the particle sizes at too high a water content also change. The optimal water content can be for each substance can be determined individually. It has been shown that the preferred amount of water in the propellant gas or propellant mixture 10 to 1000 ppm, more preferably 50 to 500 ppm, and most preferably the amount of water is 100 to 450 ppm.

Im Fall von Ipratropiumbromid-Monohydrat haltigen Formulierungen beträgt der am stärksten bevorzugte Wassergehalt der Formulierung zwischen 20 und 500 ppm, insbesondere liegt der Wassergehalt zwischen 50 und 350 ppm.in the Case of Ipratropium bromide monohydrate-containing formulations is the am most preferred water content of the formulation is between 20 and 500 ppm, In particular, the water content is between 50 and 350 ppm.

Im Fall von Tiotropiumbromid-Monohydrat liegt der bevorzugte Wassergehalt bei vergleichbaren Größen wie für Ipratropiumbromid. Der am stärksten bevorzugte Bereich liegt zwischen 50 und 230 ppm.in the Case of tiotropium bromide monohydrate is the preferred water content at comparable sizes like for ipratropium bromide. The strongest preferred range is between 50 and 230 ppm.

Erfindungsgemäß werden den Treibgasen oder den fertigen Aerosolsuspensionen bevorzugt diese Mengen Wasser zugesetzt, wenn das Treibgas, Treibgasgemisch oder die Formulierung bis auf das chemisch an den Wirkstoff gebundene Wasser kein sonstiges Wasser enthält (freies Wasser). Verfahrenstechnisch kann dabei das Wasser bereits dem Treibgas zugemischt werden, bevor die Arzneimittelsuspension hergestellt wird oder zunächst wird die Arzneimittelsuspension mit wasserfreiem Treibgas oder Treibgasgemisch hergestellt und anschließend wird die entsprechende Menge Wasser beigemischt.According to the invention the propellant gases or the finished aerosol suspensions are preferred for these quantities Water added when the propellant gas, propellant gas mixture or the formulation except for the chemically bound to the drug water no other Contains water (free water). Technically speaking, the water can already be added to the propellant before the drug suspension is produced or first is the drug suspension with anhydrous propellant or propellant gas mixture produced and then the appropriate amount of water is added.

Die ppm-Angaben beziehen sich als Bezugsgröße auf das verflüssigte Treibmittel.The ppm data refer to the liquefied propellant as a reference.

Gegebenenfalls wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung statt des Begriffs Suspension auch der Begriff Suspensionsformulierung verwendet. Beide Begriffe sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung als gleichbedeutend anzusehen.Possibly is used in the context of the present invention instead of the term suspension also used the term suspension formulation. Both terms are to be regarded as synonymous in the context of the present invention.

Die erfindungsgemäßem treibgashaltigen Inhalationsaerosole bzw. Suspensionsformulierungen können ferner weitere Bestandteile wie oberflächenaktive Mittel (Tenside, Surfactants), Adjuvantien, Antioxidantien oder Geschmacksmittel enthalten.The propellant-containing inhalation aerosols or suspension formulations according to the invention may also contain further constituents, such as surface-active agents (surfactants, surfactants), adjuvants, antioxidants or flavorings.

Die in den erfindungsgemäßen Suspensionen gegebenenfalls enthaltenen oberflächenaktiven Mittel (Tenside, Surfactants) sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polysorbat 20, Polysorbat 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08, Isopropylmyristat, Ölsäure, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Brij, Ethyloleat, Glyceryltrioleat Glycerylmonolaurat, Glycerylmonooleat, Glycerylmonosterat, Glycerylmonoricinoleate, Cetylalcohol, Sterylalkohol, Cetylpyridinumchlorid, Blockpolymere, natürliches Öl, Ethanol und Isopropanol. Von den vorstehend genannten Suspensionshilfsstoffen gelangen bevorzugt zur Anwendung Polysorbat 20, Polysorbat 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08 oder Isopropylmyristat. Besonders bevorzugt gelangen zur Anwendung Myvacet 9-45 oder Isopropylmyristat.The in the suspensions according to the invention optionally contained surfactants (surfactants, Surfactants) are preferably selected from the group consisting from polysorbate 20, polysorbate 80, myvacet 9-45, myvacet 9-08, isopropyl myristate, oleic acid, propylene glycol, Polyethylene glycol, Brij, ethyl oleate, glyceryl trioleate glyceryl monolaurate, Glyceryl monooleate, glyceryl monosterate, glyceryl monoricinoleate, cetyl alcohol, Steryl alcohol, cetylpyridine chloride, block polymers, natural oil, ethanol and isopropanol. Of the above suspension adjuvants Polysorbate 20, Polysorbate 80, Myvacet are preferably used 9-45, myvacet 9-08 or isopropyl myristate. Particularly preferred arrive For use Myvacet 9-45 or isopropyl myristate.

Sofern in den erfindungsgemäßen Suspensionen oberflächenaktive Mittel enthalten sind, werden diese vorzugsweise in einem Anteil von 0,0005 – 1 %, besonders bevorzugt 0,005 – 0,5 % eingesetzt.Provided in the suspensions according to the invention surfactants Are included, these are preferably in one share from 0.0005 - 1 %, more preferably 0.005 - 0.5 % used.

Die in den erfindungsgemäßen Suspensionen gegebenenfalls enthaltenen Adjuvantien sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alanin, Albumin, Ascorbinsäure, Aspartam, Betain, Cystein, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure und Zitronensäure. Besonders bevorzugt gelangen dabei zur Anwendung Ascorbinsäure, Phosphorsäure, Salzsäure oder Zitronensäure, besonders bevorzugt Salzsäure oder Zitronensäure.The in the suspensions according to the invention optionally contained adjuvants are preferably selected from the group consisting of alanine, albumin, ascorbic acid, aspartame, Betaine, cysteine, phosphoric acid, Nitric acid, Hydrochloric acid, sulfuric acid and citric acid. Ascorbic acid, phosphoric acid, hydrochloric acid or Citric acid, especially preferred hydrochloric acid or citric acid.

Sofern in den erfindungsgemäßen Suspensionen Adjuvantien enthalten sind, werden diese vorzugsweise in einem Anteil von 0,0001-1,0 %, bevorzugt 0,0005-0,1 %, besonders bevorzugt 0,001-0,01 % eingesetzt, wobei ein Anteil von 0,001-0,005 % erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung ist.Provided in the suspensions according to the invention Adjuvants are included, they are preferably in one part of 0.0001-1.0%, preferably 0.0005-0.1%, more preferably 0.001-0.01 % used, wherein a proportion of 0.001-0.005% according to the invention of particular Meaning is.

Die in den erfindungsgemäßen Suspensionen gegebenenfalls enthaltenen Antioxidantien sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, Zitronensäure, Natriumedetat, Editinsäure, Tocopherolen, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol und Ascorbylpalmitat, wobei Tocopherole, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol oder Ascorbylpalmitat bevorzugt zum Einsatz gelangen.The in the suspensions according to the invention Optionally contained antioxidants are preferably selected from the group consisting of ascorbic acid, citric acid, sodium edetate, edetic, Tocopherols, butylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole and ascorbyl palmitate, wherein tocopherols, butylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole or ascorbyl palmitate preferably used.

Die in den erfindungsgemäßen Suspensionen gegebenenfalls enthaltenen Geschmacksmittel sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pfefferminz, Sacharin, Dentomint, Aspartam und etherischen Ölen (beispielsweise Zimt, Anis, Menthol, Campher), wobei beispielsweise Pfefferminz oder Dentomint® besonders bevorzugt sind.The flavorings optionally contained in the suspensions of this invention are preferably selected from the group consisting of peppermint, saccharine, Dentomint, aspartame and ethereal oils (for example cinnamon, aniseed, menthol, camphor), for example, peppermint or Dentomint ® are particularly preferred.

Im Hinblick auf die inhalative Applikation ist es erforderlich, den Wirkstoff in feinteiliger Form bereitzustellen. Der Wirkstoff wird dazu entweder gemahlen (mikronisiert) oder über andere technische, im Stand der Technik prinzipiell bekannte Verfahren (beispielsweise Präzipitation, Sprühtrocknung) in feinteiliger Form gewonnen.in the With regard to the inhalation application, it is necessary to To provide active ingredient in finely divided form. The active ingredient will either ground (micronized) or other technical, in the state technique known in principle (for example precipitation, Spray drying) won in finely divided form.

Verfahren zur Mikronisierung von Wirkstoffen sind im Stand der Technik bekannt. Vorzugsweise weist der Wirkstoff nach Mikronisierung eine mittlere Teilchengröße von 0,5 bis 10μm, bevorzugt von 1 bis 6μm, besonders bevorzugt von 1,5 bis 5μm auf. Vorzugsweise weisen wenigstens 50%, bevorzugt wenigstens 60%, besonders bevorzugt wenigstens 70% der Wirkstoffteilchen eine Teilchengröße auf, die innerhalb der vorstehend genannten Größenbereiche liegt. Besonders bevorzugt liegen wenigstens 80%, höchst bevorzugt wenigstens 90% der Wirkstoffteilchen mit ihrer Partikelgröße in den vorstehend genannten Bereichen.method for the micronization of drugs are known in the art. Preferably, the active ingredient has an average after micronization Particle size of 0.5 up to 10μm, preferably from 1 to 6 μm, more preferably from 1.5 to 5μm on. Preferably, at least 50%, preferably at least 60%, are especially preferably at least 70% of the active ingredient particles have a particle size, which is within the aforementioned size ranges. Especially preferably at least 80%, most preferably at least 90% the active ingredient particles with their particle size in the above Areas.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass ebenfalls Suspensionen dargestellt werden können, die neben den genannten Treibgasen lediglich den Wirkstoff und keine weiteren Zusätze enthalten. Dementsprechend zielt ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung auf Suspensionen, die lediglich den Wirkstoff ohne weitere Zusätze enthalten.Surprisingly it was found that suspensions can also be shown next to the said propellant gases only the active ingredient and no further additions contain. Accordingly, another aspect of the present invention Invention on suspensions containing only the active ingredient without further additions contain.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Suspensionen kann nach im Stand der Technik bekannten Verfahren vorgegangen werden. Hierzu werden die Bestandteile der Formulierung mit dem oder den Treibgasen (ggf. bei niedrigen Temperaturen) gemischt und in geeignete Behälter abgefüllt.to Preparation of the suspensions according to the invention can be proceeded by methods known in the art. For this purpose, the ingredients of the formulation with the or Propellant gases (possibly at low temperatures) mixed and in suitable container bottled.

Die vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Suspensionen können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (pMDIs = pressurized metered dose inhalers) appliziert werden. Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen Suspensionen in Verbindung mit einem oder mehreren zur Verabreichung dieser Suspensionen geeigneten Inhalatoren. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Inhalatoren, dadurch gekennzeichnet, dass sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgashaltige Suspensionen enthalten.The abovementioned propellant gas-containing suspensions according to the invention can be applied by means of inhalers (pMDIs = pressurized metered dose inhalers) known from the prior art. Accordingly, another aspect of the present invention relates to pharmaceutical compositions in the form of suspensions as described above in conjunction with one or more inhalers suitable for administration of these suspensions. Furthermore, the present invention relates to inhalers, characterized that they contain the propellant-containing suspensions according to the invention described above.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Behälter (z.B. Kartuschen), die ausgestattet mit einem geeigneten Ventil in einem geeigneten Inhalator zur Anwendung gelangen können und die eine der vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Suspensionen enthalten. Geeignete Behälter (z.B. Kartuschen) und Verfahren zur Abfüllung dieser Kartuschen mit den erfindungsgemäßen treibgashaltigen Suspensionen sind aus dem Stand der Technik bekannt.The The present invention further relates to containers (e.g., cartridges) which equipped with a suitable valve in a suitable inhaler can apply and the one of the abovementioned propellant gas-containing according to the invention Suspensions included. Suitable containers (e.g., cartridges) and Method of filling of these cartridges with the propellant-containing suspensions according to the invention are known from the prior art.

Aufgrund der pharmazeutischen Wirksamkeit von Anticholinergika betrifft die vorliegende Erfindung ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Suspensionen zur Herstellung eines inhalativ oder nasal applizierbaren Arzneimittels, bevorzugt zur Herstellung eines Arzneimittels zur inhalativen oder nasalen Behandlung von Erkrankungen, in denen Anticholinergika einen therapeutischen Nutzen entfalten können.by virtue of the pharmaceutical efficacy of anticholinergics relates to The present invention further relates to the use of the suspensions of the invention for the preparation of an inhalatively or nasally administrable medicament, preferred for the preparation of a medicament for inhalation or nasal treatment of diseases in which anticholinergics one can develop therapeutic benefits.

Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Suspensionen zur Herstellung eines Arzneimittels zur inhalativen Behandlung von Atemwegserkrankungen, bevorzugt von Asthma oder COPD.Especially Preferably, the present invention further relates to the use the suspensions according to the invention for the manufacture of a medicament for the inhalative treatment of Respiratory diseases, preferably from asthma or COPD.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der exemplarischen, weitergehenden Illustration der vorliegenden Erfindung, ohne selbige auf deren Inhalt zu beschränken. Formulierungsbeispiele 1. – Ipratropiumbromid-Monohydrat 0,03 Gew.% – Fenoterol Hydrobromid 0,07 Gew.% – Myvacet Typ 9-08 (acetyliertes Monoglycerid) 0,4 Gew.% – TG 227ea 99,5 Gew.% Gesamt 100 Gew: % (15,9 g) 2. – Ipratropiumbromid-Monohydrat 0,03 Gew.% – Fenoterol Hydrobromid 0,07 Gew.% – Isopropylmyristat 0,4 Gew.% – TG 227ea 99,5 Gew.% Gesamt 100 Gew: % (15,9 g) 3. – Ipratropiumbromid-Monohydrat 0,03 Gew.% – Fenoterol Hydrobromid 0,07 Gew.% – Tween 20 0,4 Gew.% – TG 227ea 99,5 Gew.% Gesamt 100 Gew: % (15,9 g) 4. – Ipratropiumbromid-Monohydrat 0,03 Gew.% – Fenoterol Hydrobromid 0,07 Gew.% – Tween 80 0,4 Gew.% – TG 227ea 99,5 Gew.% Gesamt 100 Gew: % (15,9 g) 5. – Ipratropiumbromid-Monohydrat 0,03 Gew.% – Fenoterol Hydrobromid 0,07 Gew.% – Isopropylmyristat 10,00 Gew.% – TG 227ea 89,90 Gew.% Gesamt 100 Gew: % (15,9 g) 6. – Ipratropiumbromid-Monohydrat 0,03 Gew.% – Fenoterol Hydrobromid 0,07 Gew.% – Isopropylmyristat 10,00 Gew.% – Sojalecithin 0,004 Gew.% – TG 227ea 89,9 Gew.% Gesamt 100 Gew: % (15,9 g) The following examples serve to exemplify and further illustrate the present invention without restricting the same to the content thereof. formulation Examples 1. - Ipratropium bromide monohydrate 0.03% by weight - Fenoterol hydrobromide 0.07% by weight - myvacet type 9-08 (acetylated monoglyceride) 0.4% by weight - TG 227ea 99.5% by weight total 100% by weight (15.9 g) Second - Ipratropium bromide monohydrate 0.03% by weight - Fenoterol hydrobromide 0.07% by weight - isopropyl myristate 0.4% by weight - TG 227ea 99.5% by weight total 100% by weight (15.9 g) Third - Ipratropium bromide monohydrate 0.03% by weight - Fenoterol hydrobromide 0.07% by weight - Tween 20 0.4% by weight - TG 227ea 99.5% by weight total 100% by weight (15.9 g) 4th - Ipratropium bromide monohydrate 0.03% by weight - Fenoterol hydrobromide 0.07% by weight - Tween 80 0.4% by weight - TG 227ea 99.5% by weight total 100% by weight (15.9 g) 5th - Ipratropium bromide monohydrate 0.03% by weight - Fenoterol hydrobromide 0.07% by weight - isopropyl myristate 10.00% by weight - TG 227ea 89.90% by weight total 100% by weight (15.9 g) 6th - Ipratropium bromide monohydrate 0.03% by weight - Fenoterol hydrobromide 0.07% by weight - isopropyl myristate 10.00% by weight - soy lecithin 0.004% by weight - TG 227ea 89.9% by weight total 100% by weight (15.9 g)

Die Formulierungsbeispiele 1 bis 6 enthalten bevorzugt zwischen 50 und 300 ppm Wasser.The Formulation Examples 1 to 6 preferably contain between 50 and 300 ppm water.

Claims (15)

Treibmittelhaltige Aerosolsuspension enthaltend Wirkstoffpartikel mit chemisch gebundenem Wasser, wenigstens 85 Gew.% eines Treibgases oder eines Treibgasgemisches mit TG 227 ea als alleiniges Treibmittel oder im Gemisch mit wenigstens einem weiterem Treibgas ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus TG 134a, Propan, Butan, Pentan, Dimethylether, CHClF2, CH2F2, CF3CH3, Isobutan, Isopentan und Neopentan, dadurch gekennzeichnet, dass die Aerosolsuspension neben dem chemisch an den Wirkstoff gebundenem Wasser weiteres, freies Wasser enthält.Propellant-containing aerosol suspension containing active ingredient particles with chemically bound water, at least 85 wt.% Of a propellant gas or a propellant mixture with TG 227 ea as the sole propellant or in admixture with at least one further propellant selected from the group consisting of TG 134a, propane, butane, pentane, dimethyl ether , CHClF 2 , CH 2 F 2 , CF 3 CH 3 , isobutane, isopentane and neopentane, characterized in that the aerosol suspension in addition to the chemically bound to the active ingredient water contains further, free water. Aerosolsuspension nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffpartikel kristallin sind und das Wasser als Kristallwasser, Hydrat oder Komplex gebunden ist.Aerosol suspension according to Claim 1, characterized that the active substance particles are crystalline and the water as water of crystallization, Hydrate or complex is bound. Aerosolsuspension nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe Anticholinergika, Steroide, Antiallergika, sowie Kombinationen aus solchen Wirkstoffen.Aerosol suspension according to claim 1 or 2, characterized in that the active substance is selected from the group anticholinergics, Steroids, antiallergic drugs, and combinations of such drugs. Aerosolsuspension nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Suspension ein Anticholinergikum als Wirkstoff enthält, bevorzugt Ipratropiumsatz oder Tiotropiumsatz, stärker bevorzugt Ipratropiumbromid oder Tiotropiumbromid, besonders bevorzugt Ipratropiumbromid-Monohydrat oder Tiotropiumbromid-Monohydrat.Aerosol suspension according to claim 3, characterized in that in that the suspension contains an anticholinergic agent as active ingredient Ipratropium or tiotropium, more preferably ipratropium bromide or Tiotropium bromide, more preferably ipratropium bromide monohydrate or tiotropium bromide monohydrate. Aerosolsuspension nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Wirkstoff zwischen 0,001 und 5 %, vorzugsweise 0,005 bis 3 %, insbesondere 0,01 bis 2 % liegt.Aerosol suspension according to one of the preceding Claims, characterized in that the amount of active ingredient is between 0.001 and 5%, preferably 0.005 to 3%, in particular 0.01 to 2%. Aerosolsuspension nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Wasser zwischen 10 und 1000 ppm, besonders bevorzugt zwischen 50 und 500 ppm und ganz besonders bevorzugt zwischen 100 und 450 ppm liegt. Aerosol suspension according to one of the preceding Claims, characterized in that the amount of water between 10 and 1000 ppm, more preferably between 50 and 500 ppm and most especially preferably between 100 and 450 ppm. Aerosolsuspension nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie als weitere Bestandteile oberflächenaktive Mittel (Tenside, Surfactants), Adjuvantien, Antioxidantien und/oder Geschmacksmittel enthalten.Aerosol suspension according to one of the preceding Claims, characterized in that they surface-active as further constituents Agents (surfactants, surfactants), adjuvants, antioxidants and / or flavorings contain. Aerosolsuspension nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als oberflächenaktive Mittel (Tenside, Surfactants) eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polysorbat 20, Polysorbat 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08, Isopropylmyristat, Ölsäure, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Brij, Ethyloleat, Glyceryltrioleat Glycerylmonolaurat, Glycerylmonooleat, Glycerylmonosterat, Glycerylmonoricinoleate, Cetylalcohol, Sterylalkohol, Cetylpyridinumchlorid, Blockpolymere, natürliches Öl, Ethanol und Isopropanol enthalten.Aerosol suspension according to one of the preceding Claims, characterized in that as a surface-active Agents (surfactants, surfactants) one or more compounds selected from the group consisting of polysorbate 20, polysorbate 80, myvacet 9-45, Myvacet 9-08, isopropyl myristate, oleic acid, propylene glycol, polyethylene glycol, Brij, ethyl oleate, glyceryl trioleate glyceryl monolaurate, glyceryl monooleate, Glyceryl monosterate, glyceryl monoricinoleate, cetyl alcohol, steryl alcohol, Cetylpyridine chloride, block polymers, natural oil, ethanol and isopropanol contain. Aerosolsuspension nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Adjuvantien eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alanin, Albumin, Ascorbinsäure, Aspartam, Betain, Cystein, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure und Zitronensäure enthalten.Aerosol suspension according to one of the preceding Claims, characterized in that they are adjuvants one or more Connections selected from the group consisting of alanine, albumin, ascorbic acid, aspartame, Betaine, cysteine, phosphoric acid, Nitric acid, Hydrochloric acid, sulfuric acid and citric acid contain. Aerosolsuspension nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Antioxidantien eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, Zitronensäure, Natriumedetat, Editinsäure, Tocopherolen, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol und Ascorbylpalmitat enthalten.Aerosol suspension according to one of the preceding Claims, characterized in that they are one or more antioxidants Connections selected from the group consisting of ascorbic acid, citric acid, sodium edetate, edetic, Tocopherols, butylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole and ascorbyl palmitate contain. Aerosolsuspension nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben dem Wirkstoff, Wasser und dem oder den Treibgasen keine weiteren Bestandteile enthalten.Aerosol suspension according to one of the preceding Claims, characterized in that in addition to the active ingredient, water and the propellant gas (s) contain no further constituents. Verwendung einer Aerosolsuspension gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, bevorzugt zur Herstellung eines Arzneimittels zur inhalativen oder gegebenenfalls nasalen Behandlung von Erkrankungen, in denen Anticholinergika einen therapeutischen Nutzen entfalten können. Use of an aerosol suspension according to one the claims 1 to 11 for the preparation of a medicament, preferably for the production of a medicinal product for inhalation or, where appropriate, nasal Treatment of diseases in which anticholinergic a therapeutic Benefit can develop. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Erkrankungen um Atemwegserkrankungen, bevorzugt um Asthma oder COPD handelt.Use according to claim 12, characterized that the diseases are respiratory diseases, preferred is about asthma or COPD. Verfahren zur Herstellung von Aerosolsuspensionen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass wasserhaltiges Treibgas oder Treibgasgemisch eingesetzt wird, um die Aerosolsuspension herzustellen.Process for the preparation of aerosol suspensions according to one the claims 1 to 11, characterized in that hydrous propellant gas or Propellant gas mixture is used to produce the aerosol suspension. Verfahren zur Herstellung von Aerosolsuspensionen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass mit wasserfreiem Treibgas oder Treibgasgemisch eine Aerosolsuspension hergestellt wird und anschließend Wasser beigemischt wird.Process for the preparation of aerosol suspensions according to one the claims 1 to 11, characterized in that with anhydrous propellant gas or propellant mixture an aerosol suspension is prepared and subsequently Water is added.
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