DE102004008375B4

DE102004008375B4 - Verwendung von physiologisch verträglichen Ascorbatverbindungen in Kombination mit einem Sympathomimetikum als lokales Therapeutikum für Schleimhäute der Atemwege

Info

Publication number: DE102004008375B4
Application number: DE102004008375A
Authority: DE
Inventors: Bärbel Jaehring; Michael Krug
Original assignee: JAEWAK GmbH
Current assignee: JAEWAK GmbH
Priority date: 2004-02-20
Filing date: 2004-02-20
Publication date: 2007-09-06
Anticipated expiration: 2024-02-21
Also published as: DE102004008375A1

Abstract

Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine physiologisch verträgliche Ascorbatverbindung und ein Sympathomimetikum zur topischen Behandlung von Schleimhautentzündungen der Atemwege, dadurch gekennzeichnet, dass für die Behandlung Erwachsener die Ascorbatverbindung in einer Konzentration von 30 bis 200 mg/ml und das Sympathomimetikum in einer Konzentration von 0,01 bis 0,075 % (w/v) vorliegt, und beide Konzentrationen für die Behandlung von Kindern und Kleinkindern altersgemäß reduziert werden.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von physiologisch verträglichen Ascorbatverbindungen in Kombination mit einem Symphathomimetikum zur topischen Behandlung von Schleimhauterkrankungen der Atemwege sowie die Bereitstellung von dafür geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen. Bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung von viral bedingten Schleimhauterkrankungen wie Rhinitis sicca, Rhinosinusitis und Sinusitis.
Akute Infekte der oberen Atemwege werden zumeist durch Tröpfcheninfektionen mit Rhino- oder Adenoviren ausgelöst. Solche Virusinfektionen beeinträchtigen die Physiologie der Nasenschleimhaut erheblich. Die infektbedingte Hyperämie der Schleimhäute führt zu einer Hyperplasie und Hypersekretion der Nasenschleimhäute und zur Obstruktion der Nase. Zusätzliche Symptome dieser etwa sieben Tage dauernden Erkrankung sind Kopf- und Gliederschmerzen, Halsschmerzen und Heiserkeit sowie Husten.
Eine kausale, antivirale Therapie steht derzeit nicht zur Verfügung.

Die antivirale Wirkung von Ascorbinsäure (Vitamin C) ist bekannt. Eine lokale Applikation von Ascorbat auf die Nasenschleimhäute führt zu einer Beschleunigung der Abheilung des Virusinfektes.

Darüberhinaus kann Vitamin C Zellschäden in minderperfundierten Schleimhautbezirken reduzieren. Wie z. B. Molyneux und Glyn 2002 zeigen konnten, führt die Reperfusion ischämischer Endothelgewebe mit Ascorbinsäurezusatz zu deutlich geringeren Gewebeschäden als ohne Ascorbatzusatz (Microvasc. Res. 2002 Sep, 64(2):265-77).

Neben der oralen, meist generell für Erkältungskrankheiten präventiven Verabreichung von Vitamin C ist auch die topische Anwendung von Ascorbinsäure-Verbindungen bekannt. PCT/US86/01019 offenbart ein Verfahren zur Behandlung von entzündlichen Nasen- bzw. Rachenerkrankungen sowie allergischer Rhinitis, in welchem Natriumascorbat in einer wässrigen Lösung mit einer Konzentration von 4-30 mg/ml (0.4 bis 3.0 Gew.-% (w/v)) direkt auf die Nasenschleimhaut verabreicht wird. Die Behandlung mit Ascorbinsäure-Verbindungen wird im Gegensatz zu herkömmlichen rezeptpflichtigen Arzneien als billige und nebenwirkungsfreie Alternative beschrieben.

Vitamin C enthaltende Kombinationspräparate sind ebenfalls bekannt. DE 199 53 829 offenbart einen Nasenspray bzw. Nasentropfen zur Behandlung von Fieber und Erkältungen enthaltend eine Flüssigkeit, die durch wässrige Extraktion von Bupleurum chinese DC., Radix isatidis indigotica und Folium isatidis und anschließendes Vermischen mit Vitamin C gewonnen wird. Die topische Anwendung direkt durch die Nasenschleimhaut wird gewählt, um den Abbau des Präparats in Leber oder Magen zu verhindern. Die Wirkung des Präparats wird als symptomatisch und antipyrhetisch beschrieben. US Patent Nr. 5,508,282 offenbart eine Kombination von Ascorbinsäure und Koffein zur topischen Behandlung der Rhinitis oder Rhinosinusitis. Diese Wirkstoffkombination soll sowohl eine die Krankheitssymptome lindernde als auch die Dauer der Krankheit verkürzende Wirkung haben.

Meist beschränkt sich die Behandlung akuter Infektionserkrankungen, die mit einer Obstruktion der Nase einhergehen, auf eine symptomatische Therapie mit dem Ziel, die Nasenschleimhäute abzuschwellen und die Hypersekretion zu reduzieren.

Als wirksamste Präparate haben sich dabei Sympathomimetika, wie z. B. Xylometazolin, Tetrazolin, Tramazolin, Indanazolin, Oxymetazolin, Naphazolin und Phenylephrin, erwiesen. Über eine Stimulierung des alpha-adrenergen Systems führen diese Substanzen zu einer Vasokonstriktion der Nasenschleimhaut und über die Minderperfusion zu einer Abschwellung und Verminderung der Sekretion. Damit kann die Häufigkeit von Komplikationen deutlich verringert und die Obstruktion der Nase und Sekretion der Nasenschleimhäute signifikant gemindert werden.

Diese Behandlung hat jedoch gravierende Nachteile. Neben der erwünschten Abschwellung führt die Minderperfusion der Nasenschleimhäute zu einer Störung der physiologischen Funktionen der Nase über die Symptome der Viruserkrankung hinaus.

Die Funktion der Nase besteht in der Reinigung, Anfeuchtung und Erwärmung der Atemluft. Selbst bei Temperaturen weit unter dem Gefrierpunkt und geringer Luftfeuchtigkeit ist die Atemluft nach Passage durch die Nase bereits im Nasenrachenraum auf 37 Grad Celsius angewärmt, von Staubpartikeln und Schwebstoffen gereinigt und auf fast 100 % (w/v) Luftfeuchtigkeit gebracht.

Um diese Leistung auf Dauer erbringen zu können, braucht die Schleimhaut Regenerationsphasen. Dies wird durch einen etwa stündlich wechselnden Arbeits- und Regenerationszyklus zwischen der rechten und linken Nasenseite gewährleistet. Wird in der einen Stunde die rechte Nasenseite gut belüftet und trägt die Hauptarbeit, so wird in der nächsten Stunde die linke Nasenseite besser belüftet, so dass die rechte Nasenseite sich regenerieren kann.

Der Einsatz von Sympathomimetika hebt diesen natürlichen Zyklus der Nasenschleimhaut vollständig auf. Die Folge sind unzureichende Erholungsphasen der Nasenschleimhaut und damit einhergehend eine beeinträchtigte Erwärmung, Anfeuchtung und Reinigung der Atemluft. Neben einem Trockenheitsgefühl in der Nase führt dies zu einer verstärkten Symptombildung in Oropharynx, Larynx und Bronchialsystem und zu einer Verminderung der Infektabwehr der Nasenschleimhäute.

Nach Absetzen der Sympathomimetika kommt es oft zu einer Vasodilatation (Rebound-Phänomen) mit der Folge einer erneuten Schwellung der Nasenschleimhäute. Dies kann zu einer Abhängigkeit von sympathomimetischen Nasentropfen führen (Privinismus).

Als Ergänzung zu den Sympathomimetika werden in der symptomatischen Therapie auch Anticholinergika als Wirkstoffe eingesetzt. PCT/IB02/03828 offenbart die Kombination von Xylometazolin mit dem Anticholinergikum Ipratropium zur Behandlung von viralen Infekten der oberen Atemwege. Als ein möglicher Stabilisator dieser Kombination wird EDTA und/oder Ascorbinsäure in einer bevorzugten Konzentration von 0,4 bis 0,8 mg/ml mit einem Maximalbereich von 0,05 mg/ml bis 30 mg/ml gewählt.

Ipratropium kann jedoch, wenn es bei Verabreichung als Spray durch direkten Kontakt, sonst über den Ductus nasolacrimalis in das Auge gelangt, zu einem Anstieg des Augeninnendrucks führen.

Aufgabe der Erfindung war es daher, Mittel und Wege zur Behandlung akuter Infektionserkrankungen, mit welchen eine Obstruktion der Nase einhergeht, zu finden, die die Nachteile der im Stand der Technik bekannten Mittel mindern bzw. ihre Effektivität verbessern.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Verwendung einer physiologisch verträglichen Ascorbatverbindung und eines Sympathomimetikums zur topischen Behandlung von Schleimhautentzündungen der Atemwege gelöst, wobei für die Behandlung Erwachsener die Ascorbatverbindung in einer Konzentration von 30 bis 200 mg/ml, bezogen auf Natriumascorbat, und das Sympathomimetikum in einer Konzentration von 0.01 bis 0.075 % (w/v) vorliegt, und beide Konzentrationen für die Behandlung von Kindern und Kleinkindern altersgemäß reduziert werden. Erfindungsgemäß wird auf die Verwendung von Ipratropium dabei vollständig verzichtet.

Die erfindungsgemäße Kombination eines Sympathomimetikums und einer Ascorbatverbindung führt zu einer synergistischen Wirkung bezüglich ihrer abschwellenden Wirkung. Die Konzentration des Sympathomimetikums kann bei gleichem Effekt auf die Nasenschleimhäute wesentlich, z. B. auf ein Viertel der normalen therapeutischen Konzentration, reduziert werden, wodurch die unerwünschten Wirkungen entsprechend vermindert werden.

Bei der erfindungsgemäßen Verwendung ist die Verwendung eines Sympathomimetikums, das aus der Xylometazolin, Tetrazolin, Tramazolin, Indanazolin, Oxymetazolin, Naphazolin und Phenylephrin umfassenden Gruppe ausgewählt ist, bevorzugt. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Sympathomimetikum Xylometazolin.

Aufgrund der synergistischen Wirkung der Ascorbatverbindungen und der Sympathomimetika bezüglich der abschwellenden Wirkung kann die Konzentration des Sympathomimetikums von 0,1 % (w/v), bezogen auf Xylometazolin, in herkömmlichen abschwellenden Nasentropfen erfindungsgemäß auf 0,025 % (w/v) bis 0,05 % (w/v) reduziert werden. Für Kinder werden Präparate mit dementsprechend reduzierten Konzentrationen zur Verfügung gestellt. Die hier und im folgenden angegebenen Gewichtsprozentangaben (w/v) beziehen sich auf Xylometazolin; bei Verwendung anderer Sympathomimetika muss dieser Wert entsprechend umgerechnet werden, um Lösungen gleicher Molarität zu erhalten. Generell gilt, dass im Vergleich zu herkömmlichen Präparaten nur 25 % – 50 % des Sympathomimetikums benötigt werden. Daher reduzieren sich z. B. die Xylometazolin-Konzentrationen von abschwellenden Mitteln für Kinder von 6 bis 14 Jahren auf 0,005 bis 0,04 % (w/v), bevorzugt 0,005 bis 0,03 % (w/v), für Kleinkinder von 2 bis 6 Jahren von früher 0,05 % (w/v) auf 0,0025 % (w/v) bis 0,020 % (w/v), bevorzugt 0,0025 % (w/v) bis 0,01 % (w/v), für Säuglinge und Kleinkinder unter 2 Jahren von früher 0,025 % (w/v) auf nunmehr 0,001 % (w/v) bis 0,01 % (w/v), bevorzugt 0,001 % (w/v) bis 0,005 % (w/v).

Überraschenderweise können Ascorbatverbindungen die unerwünschten Wirkungen der sympathomimetischen Nasentropfen, die auf einer Minderperfusion der Nasenschleimhaut beruhen, fast vollständig aufheben. Die schleimhautprotektive Wirkung von Ascorbatverbindungen modifiziert die abschwellende Wirkung der Sympathomimetika dahingehend, dass die normale Schleimhautphysiologie trotz viraler oder bakterieller Erkrankung erhalten bleibt, was sich vor allem in einer Erhaltung des normalen Atemrhythmus der Nasenmuscheln zeigt. Bei Erwachsenen wird die Ascorbatverbindung bevorzugt in einer Konzentration von 30 bis 100 mg/ml, besonders bevorzugt von mehr als 30 bis 50 mg/ml vorgelegt (alle Angaben beziehen sich auf Natriumascorbat). Für Kinder reduzieren sich die Konzentrationen entsprechend. Man rechnet für die Altersgruppe von 6 und 14 Jahren mit einer Halbierung bis Drittelung der Ascorbatkonzentration für Erwachsene, so dass sich für die Ascorbatverbindung eine Konzentration von 10 bis 50 mg/ml, ausgehend von der bevorzugten Konzentration von 30 bis 100 mg/ml, ergibt. Bei Kindern zwischen 2 und 6 bzw. bei Kleinkindern unter 2 Jahren halbieren sich die Konzentrationen jeweils nochmals auf 5 bis 25 mg/ml Ascorbatverbindung für 2 bis 6-jährige bzw. auf 2.5 bis 10 mg/ml Ascorbatverbindung für Kinder unter 2 Jahren. Die Konzentrationen anderer Ausführungsformen können entsprechend für die genannten Altersgruppen ermittelt werden. Die Angaben beziehen sich jeweils auf Natriumascorbat und müssen bei Verwendung einer erfindungsgemäß verwendeten alternativen Ascorbatverbindung entsprechend umgerechnet werden.

In bevorzugten Ausführungsformen wird bei der Behandlung von Kindern von 6 bis 14 Jahren die Ascorbatverbindung in einer Konzentration von 10 bis 50 mg/ml und Xylometazolin in einer Konzentration von 0,005 bis 0,04 % (w/v) eingesetzt. Eine entsprechende Zusammensetzung für Kinder von 2 bis 6 Jahren sieht eine Ascorbatverbindung in einer Konzentration von 5 bis 20 mg/ml und Xylometazolin in einer Konzentration von 0,0025 bis 0,020 % (w/v), bevorzugt bis 0,01 % (w/v), vor. Für Kinder unter 2 Jahren schließlich sollte für die Behandlung eine Lösung mit 2,5 bis 10 mg/ml Ascorbatverbindung in Kombination mit 0,001 % (w/v) Xylometazolin, bevorzugt 0,001 % (w/v) bis 0,01 % (w/v) Xylometazolin, bevorzugt bis 0,005 % (w/v), verwendet werden.

Aufgrund der schleimhautprotektiven Wirkung der Ascorbatverbindungen kann das Ausmaß der unerwünschten Wirkungen des Sympathomimetikums, wie Austrocknung der Nasenschleimhäute und/oder Rebound Effekt, bei Absetzen der Medikation signifikant verringert werden.

Insbesondere ist zu beobachten, dass die Ascorbatverbindung in Kombination mit Xylometazolin zwar eine hinreichende und für Stunden anhaltende Abschwellung der Schleimhäute im Naseninneren bewirkt, jedoch den physiologischen Wechsel in der Schwellung der Nasenschleimhäute nicht beeinträchtigt.

Der Heilungsverlauf wird dadurch erheblich beschleunigt. In der Regel heilen die viralen Infekte der oberen Atemwege unter Behandlung mit der Wirkstoffkombination Xylometazolin und Ascorbat bereits nach vier Tagen ab.

Die erfindungsgemäße physiologisch verträgliche Lösung ist bevorzugt eine wässrige Lösung. Sie wird vorzugsweise als Tropfen, Spray oder Inhalat verabreicht. Ein Einbringen in eine Trägermatrix bzw. die Verabreichung als Salbe ist jedoch ebenso möglich.

Die Ascorbatverbindung kann aus Ascorbinsäure oder einem Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Kalzium-, Mangan-, Zink-, Chrom-, Kupfer- oder Molybdänsalz von Ascorbinsäure, Cysteinascorbat oder L-Ascorbyl-6-Palmitat oder Mischungen davon ausgewählt sein. Besonders bevorzugt ist Natriumascorbat.

Neben den aktiven Wirkstoffen, Ascorbatverbindung und Sympathomimetikum, enthält eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung auch übliche physiologisch verträgliche Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Puffer, Verdünnungsmittel, Salze, etc..

Die erfindungsgemäße Verwendung ist insbesondere für die Behandlung einer viral bedingten Schleimhautentzündung geeignet. Beispiele für Schleimhautentzündungen, bei denen sich die erfindungsgemäße Verwendung den herkömmlichen weitaus überlegen gezeigt hat, sind Rhinitis acuta, Rhinosinusitis, Sinusitis, Pharyngitis, Laryngitis, Tracheitis oder Bronchitis.

Aber auch nicht viral bedingte Schleimhautentzündungen reagieren sehr gut auf die erfindungsgemäße Verwendung. So ist eine Wirksamkeit der Behandlung mit einer Kombination von Ascorbatverbindung und Sympathomimetikum auch für bakteriell bedingte Erkrankungen sowie für Rhinitis sicca, Rhinitis vasomotorica und Rhinitis allergika gezeigt worden.

Erfindungsgemäß werden weiter pharmazeutische Zusammensetzungen für die Verabreichung an Erwachsene, an Kinder von 6 bis 14 Jahren, von 2 bis 6 Jahren oder an Kleinkinder und Säuglingen, beansprucht. In diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind eine physiologisch verträgliche Ascorbatverbindung und ein Sympathomimetikum in einer Lösung vorgesehen, wobei die jeweils bevorzugten Konzentrationen den oben angegebenen Konzentrationen entsprechen. Insbesondere sind pharmazeutische Zusammensetzungen bevorzugt, in denen die Ascorbatverbindungen in einer Konzentration von 30 bis 100 mg/ml und besonders bevorzugt 30 bis 50 mg/ml vorliegt, wenn das Präparat für die Behandlung Erwachsener vorgesehen ist. Bei pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Behandlung von Kinder von 6 bis 14 Jahren würde die Ascorbatverbindung in einer Konzentration von 10 bis 50 mg/ml vorliegen, in Zusammensetzungen für Kinder von 2 bis 6 Jahren in einer Konzentration von 5 bis 20 mg/ml und in Zusammensetzungen für die Behandlung von Säuglingen und Kleinkindern unter 2 Jahren in einer Konzentration von 2,5 bis 10 mg/ml. Das Sympathomimetikum liegt in pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Verabreichung an Erwachsene, bevorzugt in einer Konzentration von 0,01 bis 0,075 % (w/v), vorzugsweise 0,025 bis 0,05 % (w/v) vor. Für Kinder von 6 bis 14 Jahren beträgt die Sympathomimetikumkonzentration bevorzugt 0,005 bis 0,04 % (w/v). Für Kinder von 2 bis 6 Jahren sollte das Sympathomimetikum in einer Konzentration von 0,025 bis 0,02 % (w/v) und für Kleinkinder bzw. Säuglinge in einer Konzentration von 0,001 bis 0,01 % (w/v) enthalten sein. Wie bereits erwähnt, ist das Sympathomimetikum in all den erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen vorzugsweise Xylometazolin.

Die Stabilisierung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen erfolgt bevorzugt durch den Zusatz von Natrium EDTA und Benzoesäure. Die Stabilisatoren werden üblicherweise in Konzentrationen von 10 mg/ml bis 20 mg/ml im Fall von Benzoesäure und 0,1 bis 0,5 mg/ml, bevorzugt 0,25 mg/ml, im Fall von NaEDTA eingesetzt. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch Zusatz üblicher pharmazeutisch verträglicher Puffer gepuffert sein.

Die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltene Ascorbatverbindung kann Ascorbinsäure oder ein Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Kalzium-, Mangan-, Zink-, Chrom-, Kupfer- oder Molybdänsalz von Ascorbinsäure, Cysteinascorbat oder L-Ascorbyl-6-Palmitat oder eine Mischung davon sein. Bevorzugt ist die Verwendung von Natriumascorbat.

Da viele Ascorbinsäuresalze, z. B. Calcium- und Magnesiumascorbat, in wässriger Lösung relativ instabil sind und z. B. im Verlauf von wenigen Stunden teilweise wieder zu Ascorbinsäure und dem Ausgangssalz des Gegenions zurückreagieren, werden erfindungsgemäß vorzugsweise verschiedene Methoden der Stabilisierung oder in-situ-Herstellung einer physiologisch verträglichen wässrigen Ascorbatlösung angewandt.

Bei einem solchen Verfahren wird das Ascorbatsalz als Pulver kurz vor der Applikation mit Wasser oder einer geeigneten wässrigen Flüssigkeit gemischt. Dies kann beispielsweise so erfolgen, dass das Ascorbatsalz in einem luftdicht verschlossenen und/oder lichtgeschützen Behälter, z. B. einem handelsüblichen Einmalfläschchen, bereitgestellt wird und vor der Applikation bis zu einer vorgegebenen Markierung mit beispielsweise dest. Wasser oder einer geeigneten wässrigen Flüssigkeit aufgefüllt wird. Nach kurzem Schütteln kann die resultierende Lösung z. B. mit einer Nasenpipette oder als Spray verabreicht werden. Alternative Realisierungen der kurzfristigen Herstellung der fertigen Lösung sind denkbar. So kann z. B. eine kleine Menge der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierung, etwa zur einmaligen Anwendung, erst kurzfristig in einem von einer Trennschicht abgeteilten Behälter durch Beseitigen oder Zerstören der Schicht generiert werden.

Eine Kombination der verwendeten Behälter mit einem Aufsatz oder einer integrierte Form, der bzw. die zur Tropfen- oder Spraybildung oder Vernebelung des vermischten Inhalts geeignet ist, ist ebenfalls denkbar.

Erfindungsgemäß bevorzugt ist darüberhinaus eine wässrige Zusammensetzung, in der ein Salz der Ascorbinsäure und ein Sympathomimetikum, bevorzugt Xylometazolin, gelöst sind, welche durch Natrium-EDTA und Benzoesäure stabilisiert werden. Die Lösung ist längere Zeit haltbar und kann beispielsweise in Form von Nasentropfen oder eines Sprays verwendet werden.

Weitere Variationen der beschriebenen Verwendungen, pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verfahren zur Stabilisierung bzw. in-situ Herstellung der wässrigen Wirkstofflösungen, werden einem Fachmann auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierungstechnik bekannt und unschwer ersichtlich sein.

Bei der erfindungsgemäßen Verwendung von Ascorbatverbindungen und Sympathomimetika zur topischen Behandlung von Schleimhauterkrankungen der Atemwege sollte die Behandlung mehrmals täglich erfolgen. Im wesentlichen kann sich die Art und Dauer der Behandlung an den zur Abschwellung der Nasenschleimhaut mit Hilfe von Xylometazolin üblichen Anwendungsdosierungen orientieren, wobei erfindungsgemäß die Reduzierung des Xylometazolins in Folge des synergistischen Effekts durch die Kombination mit der Ascorbatverbindung zu berücksichtigen ist.

Vorzugsweise reduziert sich die verabreichte Xylometazolin-Menge auf ein Viertel bis die Hälfte der üblichen Dosierungsmenge, was beispielsweise durch eine entsprechende Reduzierung der Konzentration erreicht wird. Werden die bevorzugten pharmazeutischen Zusammensetzungen mit erfindungsgemäß relevanten Wirkstoffkonzentrationen in der Behandlung eingesetzt, kann das Volumen und die Häufigkeit der Verabreichung der Lösung im Vergleich zu herkömmlichen 0,1 %igen Xylometazolin-Präparaten beibehalten werden.

Vorzugsweise kann die Applikation am ersten Behandlungstag mindestens alle 2 Stunden, an den folgenden Tagen mindestens alle 4 Stunden vorgenommen werden. Die Art und Dauer der Behandlung kann natürlich von der speziell zu behandelnden Erkrankung, dem Alter und der allgemeinen Verfassung des Patienten und eventuell vorliegenden anderen gesundheitlichen Störungen abhängen und gegebenenfalls, in besonders schweren Fällen, nach ärztlicher Maßgabe erfolgen.

Beschreibung der Abbildungen

1 zeigt den Mittelwert des Luftdurchgängigkeitsindexes der Nase von 5 Probanden in Abhängigkeit der Ascorbatkonzentration. Jedem der erwachsenen Probanden wurde dazu an vier aufeinanderfolgenden Tagen ascorbathaltige Nasentropfen in unterschiedlichen Konzentrationen appliziert.

2 zeigt den Mittelwert des Luftdurchgängigkeitsindexes der Nase von 12 gesunden Probanden nach Applikation verschiedener Lösungen. Den Probanden wurde an aufeinanderfolgenden Tagen 0,9 %ige (w/v) NaCl Lösung, Xylometazolin in einer Konzentration von 0,025 % (w/v), Natrumascorbat in einer Konzentration von 50 mg/ml, Xylometazolin in einer Konzentration von 0,1 % (w/v) (Kontrolle) und Natriumascorbat in einer Konzentration von 50 mg/ml, gemischt mit Xylometazolin in einer Konzentration von 0,025 % (w/v), in beide Nasenhöhlen appliziert.

3a-d zeigen den Tagesverlauf des Luftdurchlässigkeitsindexes bei Therapie mit 0,1 % (w/v) Xylometazolin (3a und 3b) bzw. 0,025 % (w/v) Xylometazolin und 50 mg/ml Ascorbat (3c und 3d) bei jeweils zwei ausgewählten Patienten. Bei Serie 1 ist jeweils der Luftdurchlässigkeitsindex der rechten Nasenseite dargestellt, bei Serie 2 der Index der jeweilig linken Nasenseite. Die Applikation der Nasentropfen in beide Nasenhöhlen erfolgte jeweils 15 Minuten vor der ersten Messung, d. h. um ca. 8.45 Uhr.

Beispiele
In einer Pilotstudie wurde die Kombination von Xylometazolin und Ascorbat untersucht. Alle verwendeten Nasentropfen wurden von der Schloss Apotheke, Berlinerstrasse 6, 13507 Berlin, auf ärztliche Rezeptur hergestellt. Grundlage der Nasentropfen war jeweils Natriumascorbat in Konzentrationen von 10 mg/ml bis 100 mg/ml. Stabilisiert wurde die Lösung durch Benzoesäure in einer Konzentration von 10 mg/ml bis 20 mg/ml und NaEDTA 0,25 mg/ml. Der erwünschte pH Wert von 5,5 bis 6,0 wurde durch Titration mit 20 % (w/v)-iger NaOH erreicht.
Als Kriterium für die biologische Wirkung von Ascorbat auf die Nasenschleimhäute wurde die Fähigkeit des Ascorbats definiert, eine Abschwellung der Nasenschleimhäute hervorzurufen.
Als Meßmethoden dienten die Rhinomanometrie, die objektive Beurteilung der Nasenschleimhäute durch Rhinoskopie und die subjektive Bewertung der Abschwellung durch die Probanden. Aus diesen drei Kriterien wurde ein Index der Luftdurchlässigkeit der Nase gebildet, wobei jede Nasenseite einzeln bewertet wurde. Die für den Index relevante relative Punkteskala kann Tabelle 1 entnommen werden.
Tabelle 1
Die Beurteilung erfolgte jeweils seitengetrennt für jedes einzelne Nasenloch. Der Index wird gebildet aus der Addition der jeweiligen Punktzahlen. Hieraus ergeben sich drei Bereiche: eingeschränkte Nasenatmung: 0-6 Punkte, physiologische Nasenatmung: 7-12 Punkte, unphysiologisch weite Nase: 13-15 Punkte.
Beispiel 1:
Zunächst sollte geprüft werden, bei welcher Konzentration von Ascorbat in den Nasentropfen eine signifikante Abschwellung der Nasenschleimhäute erreicht werden kann. Der Versuch wurde weder randomisiert noch doppelt blind durchgeführt. An der Studie nahmen fünf Probanden teil.
An vier aufeinanderfolgenden Tagen wurden den Probanden ascorbathaltige Nasentropfen in unterschiedlichen Konzentrationen appliziert. Die Konzentrationen betrugen 10 mg/ml Ascorbat, 25 mg/ml Ascorbat, 50 mg/ml Ascorbat und 100 mg/ml Ascorbat. Höhere Konzentrationen von Ascorbat, insbesondere über 200 mg/ml, führten zur Auskristallisation von Ascorbat und wurden darüber hinaus von den Probanden wegen eines unangenehmen Brennens in der Nase nicht toleriert.
In 1 ist der Mittelwert der Luftdurchgängigkeitsindex der Nase in Abhängigkeit von der Ascorbatkonzentration dargestellt. Daraus wird deutlich, dass erst bei Konzentrationen von 30 mg/ml ein signifikant abschwellender Effekt von Ascorbat auf die Nasenschleimhäute festgestellt werden kann. Bei einer Konzentration von 50 mg/ml stieg der Luftdurchlässigkeitsindex der Nase im Mittel um 3 Punkte. Eine weitere Erhöhung der Konzentration von Ascorbat hatte zwar auch eine höhere Wirkung zur Folge, wurde aber durch Lösungsprobleme des Ascorbats in der wässrigen Lösung und durch Brennen auf der Nasenschleimhaut erkauft.
Insofern ist die therapeutische Konzentration von Ascorbat auf 30 mg/ml bis 200 mg/ml, bevorzugt auf 30 mg/ml bis 100 mg/ml, besonders bevorzugt auf 30 mg/ml bis 50 mg/ml festgesetzt.
Beispiel 2:
In Studie 2 wurde untersucht, ob synergistische Effekte zwischen Ascorbatverbindung und Xylometazolin in bezug auf ihre abschwellende Wirkung auf die Nasenschleimhäute bestehen.
12 gesunden Probanden wurde an aufeinanderfolgenden Tagen 0,9 % (w/v)-ige NaCl Lösung, Xylometazolin 0,025 % (w/v), Natriumascorbat 50 mg/ml, Xylometazo lin 0,1 % (w/v) und Ascorbat 50 mg/ml gemischt mit Xylometazolin 0,025 % (w/v) in beide Nasenhöhlen appliziert.
Das Mittel der Luftdurchgängigkeitsindizes der 12 Probanden nach Applikation der jeweiligen Lösungen zeigt 2.
Bei Applikation von NaCl Lösung konnte keine signifikante Veränderung der Nasenatmung gemessen werden. Bei Xylometazolin in einer Konzentration von 0,025 % (w/v) und Ascorbat 50 mg/ml zeigte sich eine Verbesserung des Luftdurchlässigkeitsindex im Mittel um einen Punkt. Nach Applikation von Xylometazolin 0,1 % (w/v) verbesserte sich der Index um 4,7 Punkte. Eine Mischung aus Ascorbat in einer Konzentration von 50 mg/ml und Xylometazolin 0,025 % (w/v) konnte ein ähnlich hoher Anstieg gemessen werden. Er lag bei 3,9 Punkten.
Dieser hohe Anstieg des Luftdurchlässigkeitsindexes bei der Mischung Xylometazolin 0,025 % (w/v) und Ascorbat 50 mg/ml kann nur durch einen synergistischen Effekt zwischen den beiden Substanzen erklärt werden, da die beiden Substanzen in den entsprechenden Konzentrationen keine signifikante Verbesserung der Nasenatmung hervorrufen konnten.
Beispiel 3:
Die therapeutische Wirkung von Xylometazolin, Ascorbat und eine Mischung beider Substanzen als Nasentropfen sollte in ihrer therapeutischen Wirkung bei Rhinitis und Rhinosinusitis untersucht werden. Wichtiger Bestandteil der Untersuchung war es, die Veränderung des physiologischen Atemrhythmus der Nasenschleimhäute und die Normalisierung der Nasenatmung nach Absetzen der Medikation aufzuzeichnen.
Insgesamt nahmen 9 Probanden an der Studie teil. Die Studie wurde doppelt blind und randomisiert durchgeführt.
Die Patienten wurden in drei Gruppen aufgeteilt. Gruppe 1 erhielt Xylometazolinhaltige Nasentropfen (Xylometazolin 0,1 % (w/v)), Gruppe 2 ascorbathaltige Nasentropfen in einer Konzentration von 50 mg/ml. Gruppe 3 wurde mit einer Kombination von Xylometazolin 0,025 % (w/v) und Ascorbat in einer Konzentration von 50 mg/ml behandelt.
Zunächst wurden die Auswirkungen der verschiedenen Nasentropfen auf den physiologischen Atemrhythmus der Nase untersucht. Bei allen Patienten wurde am ersten Tag der Behandlung für 7 Stunden stündlich der Luftdurchlässigkeitsindex bestimmt. Es zeigte sich, dass die Patienten der Gruppe 1 lediglich in bezug auf die Abschwellung profitierten. Ein gegenläufiges Schwanken des Indexes im Vergleich der beiden Nasenseiten konnte nicht festgestellt werden. D. h. die durch Xylometazolin bedingte Vasokonstriktion in der Nasenschleimhaut ließ eine physiologische Schwankung der Durchblutung nicht zu.
Dies war bei Patienten der Gruppe 2 und 3 anders. Hier wechselte die Nasenatmung annähernd in ihrem physiologischen stündlichen Rhythmus zwischen rechter und linker Nasenseite, was von den Patienten als angenehm empfunden wurde.
Über den gesamten Behandlungszeitraum profitierten die Patienten in Gruppe 1 und 3 signifikant von der abschwellenden Wirkung der Nasentropfen, worin sich in bezug auf die Patienten der Gruppe 3 die synergistische Wirkung von Xylometazolin und Ascorbat zeigt. Der Luftdurchlässigkeitsindex lag in beiden Gruppen über den gesamten Behandlungszeitraum deutlich höher als in der Gruppe 2. Diese Patienten erfuhren nur eine geringfügige Verbesserung der Nasenatmung.
Von der schleimhautprotektiven Wirkung von Ascorbat profitierten die Patienten der Gruppe 3 auch nach Absetzen der Nasentropfen. 24 Stunden nach Beendigung der Therapie hatte sich ihre Schleimhaut im rhinoskopischen Bild vollständig normalisiert. Subjektiv empfanden die Patienten zu diesem Zeitpunkt ihre Nasenatmung normal.
Die Patienten der Gruppe 1 litten zum gleichen Zeitpunkt an einer Hyperämie der Schleimhäute begleitet von einer vorübergehenden subjektiven Verschlechterung der Nasenatmung; was als Ausdruck des Rebound-Phänomens gedeutet wurde.
3 zeigt den Tagesverlauf des Luftdurchlässigkeitsindexes bei Therapie mit Xylometazolin in einer Konzentration von 0,025 % (w/v) und Ascorbat in einer Konzentration von 50 mg/ml bzw. Xylometazolin in einer Konzentration von 0,1 % (w/v) bei jeweils zwei ausgewählten Patienten:
Bei Serie 1 ist jeweils der Luftdurchlässigkeitsindex der rechten Nasenseite dargestellt, bei Serie 2 der Index der jeweilig linken Nasenseite. Die Applikation der Nasentropfen erfolgte jeweils 15 Minuten vor der ersten Messung, d. h. um ca. 8.45 Uhr.
Wie aus den 3a-d ersichtlich wird, wechselte unter den Patienten unter Xylometazolin 0,1 % (w/v) nur ein einziges Mal die besser belüftete Nasenhaupthöhle von der einen auf die andere Seite.
Bei den beiden Patienten, die eine Kombination aus Ascorbat und Xylometazolin erhielten, wechselte die besser belüftete Nasenhaupthöhle von der einen auf die andere Seite insgesamt sieben Mal.
Bei den anderen Patienten dieser Versuchsreihe ergaben sich ähnliche Ergebnisse. Zusammenfassend ergab sich bei den Patienten der Gruppe 3 der günstigste Heilungsverlauf. Der abschwellende Effekt der Kombination Ascorbat/Xylometazolin war hinreichend, um Komplikationen zu vermeiden und subjektiv den Patienten Erleichterung zu verschaffen. Da die normale Schleimhautphysiologie zum großen Teil erhalten blieb, waren die unerwünschten Wirkungen von Xylometazolin deutlich geringer als in der Gruppe 1.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine physiologisch verträgliche Ascorbatverbindung und ein Sympathomimetikum zur topischen Behandlung von Schleimhautentzündungen der Atemwege, dadurch gekennzeichnet, dass für die Behandlung Erwachsener die Ascorbatverbindung in einer Konzentration von 30 bis 200 mg/ml und das Sympathomimetikum in einer Konzentration von 0,01 bis 0,075 % (w/v) vorliegt, und beide Konzentrationen für die Behandlung von Kindern und Kleinkindern altersgemäß reduziert werden.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Sympathomimetikum ausgesucht ist aus der Gruppe, die Xylometazolin, Tetrazolin, Tramazolin, Indanazolin, Oxymetazolin, Naphazolin und Phenylephrin umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Sympathomimetikum Xylometazolin ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Xylometazolin in einer Konzentration von 0,025 bis 0,065, bevorzugt bis 0,05 % (w/v) vorliegt und bei Kindern altersgemäß reduziert wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Ascorbatverbindung in einer Konzentration von 30 bis 100 mg/ml, bevorzugt von 30 bis 50 mg/ml vorliegt und bei Kindern altersgemäß reduziert wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass für Kinder von 6 bis 14 Jahren die Ascorbatverbindung in ei ner Konzentration von 10 bis 50 mg/ml und Xylometazolin in einer Konzentration von 0,005 bis 0,04 % (w/v), bevorzugt von 0,005 bis 0,03 % (w/v) vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass für Kinder von 2 bis 6 Jahren die Ascorbatverbindung in einer Konzentration von 5 bis 20 mg/ml und Xylometazolin in einer Konzentration von 0,0025 bis 0,020 (w/v), bevorzugt von 0,0025 bis 0,01 % (w/v), vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass für Kleinkinder die Ascorbatverbindung in einer Konzentration von 2,5 bis 10 mg/ml und Xylometazolin in einer Konzentration von 0,001 bis 0,01 % (w/v), bevorzugt von 0,001 bis 0,005 % (w/v), vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Ascorbatverbindung aus Ascorbinsäure, einem Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Kalzium-, Mangan-, Zink-, Chrom-, Kupfer- oder Molybdänsalz von Ascorbinsäure, Cysteinascorbat oder L-Ascorbyl-6-Palmitat oder Mischungen davon ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Ascorbatverbindung und das Sympathomimetikum umfassende Lösung eine wässrige Lösung ist.
Pharmazeutische Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Ascorbatverbindung und Xylometazolin als Medikament in Tropfenform, als Spray oder Inhalt verwendet werden.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie mit NaEDTA und Benzoesäure stabilisiert ist.
Verwendung der Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Schleimhautentzündung eine viral bedingte Schleimhautentzündung ist.
Verwendung der Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Schleimhautentzündung eine Rhinitis acuta, Rhinosinusitis, Sinusitis, Pharyngitis, Laryngitis, Tracheitis oder Bronchitis ist.
Verwendung der Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Schleimhautentzündung eine nicht-viral bedingte Schleimhautentzündung ist.
Verwendung der Zusammensetzung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Schleimhautentzündung eine Rhinitis sicca, Rhinitis vasomotorica oder Rhinitis allergica ist.
Kit, umfassend mindestens zwei Behälter, wobei mindestens ein Behälter eine Ascorbatverbindung als Feststoff und der andere Behälter eine physiologisch verträgliche Lösung umfassend ein Sympathomimetikum enthält, dadurch gekennzeichnet, dass durch Vermischen der Inhalte der besagten Behälter eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 herstellbar ist.
Kit, umfassend einen Behälter, der in räumlicher Trennung eine Ascorbatverbindung als Feststoff und eine physiologisch verträgliche Lösung umfassend ein Sympathomimetikum enthält, dadurch gekennzeichnet, dass Feststoff und Flüssigkeit durch eine Trennschicht getrennt sind, welche zum Vermischen der beiden Komponenten entfernt oder mechanisch beschädigt wird, wodurch eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 herstellbar ist.
Kit gemäß einem der Ansprüche 17 oder 18, gekennzeichnet dadurch, dass ein bzw. der Behälter einen Aufsatz oder eine integrierte Form aufweist, der/die zur Tropfen- oder Spraybildung oder Vernebelung des vermischten Inhalts geeignet ist.
Kit gemäß einem der Ansprüche 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass das Sympathomimetikum Xylometazolin ist.