DE102004006428A1

DE102004006428A1 - Vorrichtung zur Durchführung von Untersuchungen an Biokomponenten

Info

Publication number: DE102004006428A1
Application number: DE200410006428
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dr.rer.nat. Sieben; Ingo Dipl.-Ing. Freund (FH); Mirko Dr. Lehmann
Original assignee: TDK Micronas GmbH
Current assignee: Endress and Hauser Conducta GmbH and Co KG
Priority date: 2004-02-09
Filing date: 2004-02-09
Publication date: 2005-09-01
Anticipated expiration: 2024-02-10
Also published as: DE102004006428B4

Abstract

Eine Vorrichtung (1) zur Durchführung von Untersuchungen an in einem flüssigen Medium befindlichen Biokomponenten hat einen Behälter mit zumindest einem ersten Behälterteil (2) und einem zweiten Behälterteil (3). Die Behälterteile (3, 4) grenzen an einer Trennebene (7) aneinander an. Das erste Behälterteil (2) weist mindestens einen an die Trennebene (7) angrenzenden Reaktionsraum (4) zur Aufnahme des Mediums sowie der Biokomponenten und das zweite Behälterteil (3) mindestens einen an die Trennebene (7) angrenzenden Vorratsraum (6) zur Aufnahme eines Vorrats zumindest des Mediums auf. Die Behälterteile (2, 3) sind derart zwischen einer ersten und einer zweiten Behälterstellung parallel zu der Trennebene (7) relativ zueinander bewegbar, dass in der ersten Behälterstellung der Reaktionsraum (4) an der Trennebene (7) mit dem Vorratsraum (6) verbunden und in der zweiten Behälterstellung von diesem getrennt oder der Verbindungsquerschnitt zwischen dem Reaktionsraum (4) und dem Vorratsraum (6) zumindest reduziert ist. Die Vorrichtung (1) weist mindestens einen Sensor (5) zum Durchführen von Messungen an den Biokomponenten auf.

Description

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Durchführung von Untersuchungen an Biokomponenten, die sich in einem flüssigen Medium befinden, wobei die Vorrichtung einen Behälter zur Aufnahme des Mediums und der Biokomponenten sowie mindestens einen Sensor zum Durchführen von Messungen an den Biokomponenten aufweist. Biokomponenten sind beispielsweise, aber nicht ausschließlich: Nukleinsäuren und deren Derivate (DNA, RNA, PNA, LNA, Oligonukleotide, Plasmide, Chromosomen), Peptide und Proteine (Enzyme, Proteine, Oligopeptide, zelluläre Rezeptorproteine und deren Komplexe, Peptidhormone, Antikörper und deren Fragmente), Kohlenhydrate und deren Derivate, insbesondere glykosylierte Proteine und Glycoside. Unter dem Begriff "Biokomponente" werden aber auch komplexere Strukturen verstanden, vor allem lebende biologische Zellen und deren Fragmente sowie Zellkulturen. Unter einem flüssigen Medium wird ein beliebiges zur Aufnahme einer Biokomponente geeignetes Fluid verstanden, insbesondere eine Nährlösung oder ein Zellkulturmedum.

Ein Vorrichtung der eingangs genannten Art ist aus DE 199 20 811 A1 bekannt. Sie hat einen Behälter, der an seiner Oberseite eine Einfüllöffnung für ein Kultur-Medium und darin enthaltenden lebenden Zellen als Biokomponenten aufweist. Am Boden des Behälters sind mehrere Sensoren angeordnet, die für Messungen an den Biokomponenten vorgesehen sind. In den Behälter ist an der Einfüllöffnung ein stempelartiger Trennkörper einführbar und innerhalb des Behälters in eine bodennahe Position bringbar, in welcher der Trennkörper ein Teilvolumen des die Biokomponenten überdeckenden flüssigen Kultur-Mediums verdrängt. In der bodennahen Position begrenzt der Trennkörper einen gegenüber dem Gesamtvolumen des Behälters kleinvolumigen, die Biokomponenten enthaltenden Reaktionsraum oberseitig. Zwischen dem Reaktionsraum und der Seitenwand des Behälters ist ein Strömungskanal gebildet, über den der Reaktionsraum mit einem darüber befindlichen Vorratsraum für das Kultur-Medium verbunden ist. In der bodennahen Position bildet der Trennkörper eine Abgrenzung, welche die Diffusion von Substanzen, die von den Biokomponenten gebildet oder verbraucht werden, in den Vorratsraum begrenzt. Zum Regenerieren des Kultur-Mediums im Reaktionsraum kann der Trennkörper aus der bodennahen Position angehoben werden. Dabei strömt Kultur-Medium aus dem Vorratsraum in den Reaktionsraum. Die Vorrichtung hat sich in der Praxis vor allem deshalb bewährt, weil sie es auf einfache Weise ermöglicht, durch Absenken des Trennkörpers in die bodennahe Position die Biokomponenten in einem verhältnismäßig kleinen Reaktionsraum in einem ruhenden Kultur-Mediumvolumen anzuordnen. Dadurch wird bei einem Nachweis chemischer Stoffe im extrazellulären Raum ein Wegdiffundieren der Stoffe weitgehend vermeiden. Da der Reaktionsraum und der Vorratsraum nach außen offen sind, kann der Trennkörper weitgehend druckfrei in dem Behälter zwischen der bodennahen und der bodenfernen Position verschoben werden. Ein Nachteil der Vorrichtung besteht jedoch noch darin, dass bereits bei langsamen Manipulationsbewegungen des Trennkörpers relativ große Strömungsgeschwindigkeiten in dem Kultur-Medium entstehen, da die für die Verdrängung des Kultur-Mediums wirksame Fläche des Trennkörpers wesentlich größer ist als die Querschnittsfläche des Strömungskanals. Ungünstig ist außerdem, dass die Herstellung der Vorrichtung noch relativ aufwendig und teuer ist, insbesondere weil der Trennkörper im Bereich des Vorratsraums Hinterschneidungen aufweist.

Es besteht deshalb die Aufgabe, eine Vorrichtung zur Durchführung von Untersuchungen an Biokomponenten, die sich in einem flüssigen Medium befinden, zu schaffen, die kostengünstig herstellbar ist und die beim Verstellen zwischen einer ersten Einstellung, bei der die Biokomponenten in einem kleinen Volumen des flüssigen Mediums angeordnet sind, und einer zweiten Einstellung, bei der die Biokomponenten in einem im Vergleich dazu größeren Volumen des Mediums angeordnet ist, geringe Strömungsgeschwindigkeiten in dem Medium ermöglicht.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, dass die Vorrichtung einen Behälter mit zumindest einem ersten Behälterteil und einem zweiten Behälterteil hat, die an einer Trennebene aneinander angrenzen, wobei das erste Behälterteil mindestens einen an die Trennebene angrenzenden Reaktionsraum zur Aufnahme des Mediums sowie der Biokomponenten und das zweite Behälterteil mindestens einen an die Trennebene angrenzenden Vorratsraum zur Aufnahme eines Vorrats zumindest des Mediums aufweisen, wobei die Behälterteile derart zwischen einer ersten und einer zweiten Behälterstellung parallel zu der Trennebene relativ zueinander bewegbar sind, dass in der ersten Behälterstellung der Reaktionsraum an der Trennebene mit dem Vorratsraum verbunden und in der zweiten Behälterstellung von diesem getrennt oder der Verbindungsquerschnitt zwischen dem Reaktionsraum und dem Vorratsraum zumindest reduziert ist, und wobei die Vorrichtung mindestens einen Sensor zum Durchführen von Messungen an den Biokomponenten aufweist.

In vorteilhafter Weise werden die Behälterteile also beim Verstellen zwischen der ersten Behälterstellung, bei der die Biokomponenten in einem relativ großen Volumen des flüssigen Mediums angeordnet sind, und der zweiten Behälterstellung, bei der die Biokomponenten in einem im Vergleich dazu wesentlich kleineren Volumen des Mediums angeordnet sind, parallel zueinander verschoben, so dass in dem flüssigen Medium und somit auch an den Biokomponenten nur geringe Strömungsgeschwindigkeiten auftreten, die etwa in der Größenordnung der Geschwindigkeit liegen, mit der die Behälterteile relativ zueinander bewegt werden. Da der Reaktionsraum ein kleines Volumen aufweist und in der zweiten Behälterstellung durch die Behälterteile ggf. vollständig von dem Vorratsraum abgetrennt sein kann, ermöglicht die Vorrichtung eine hohe Messempfindlichkeit. Darüber hinaus kann sie mit aus der Halbleitertechnik bzw. der Mikrosystemtechnik bekannten Standard-Fertigungsmethoden kostengünstig hergestellt werden. Unter einer Trennebene wird eine gedachte Ebene verstanden, die sich zwischen den Behälterteilen und über den Reaktionsraum und den Vorratsraum erstreckt. Die Vorrichtung kann zur Durchführung von Pharmascreenings, individualisierten Therapiescreenings, als Biosensorsystem zum Monitoring bestimmter Parameter in der Medizin, in der Verfahrenstechnik und/oder der Umweltüberwachung verwendet werden.

Vorteilhaft ist, wenn die Trennebene eine plane Ebene ist. Die Behälterteile können dann noch kostengünstiger hergestellt werden.

Bei einer anderen vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung erstreckt sich die Trennebene in der Mantelfläche eines gedachten Rotationskörpers, vorzugsweise eines Kreiszylinders. Die Behälterteile können dann durch eine Drehbewegung auf einfache Weise zwischen der ersten und der zweiten Behälterstellung verstellt werden. Die Rotationsachse der Drehbewegung verläuft dabei parallel zu der Trennebene.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die Behälterteile parallel zu der Trennebene vorzugsweise entlang einer geraden Linie relativ zueinander verschiebbar gelagert. Bei dieser Ausführungsform werden die Behälterteile also durch eine Linearbewegung zwischen der ersten und der zweiten Behälterstellung verstellt.

Bei einer zweckmäßigen Ausführungsform der Erfindung sind die Behälterteile um eine normal zu der Trennebene angeordnete Achse relativ zueinander verdrehbar gelagert Auch bei dieser Ausführungsform können die Behälterteile auf einfache Weise zwischen der ersten und der zweiten Behälterstellung verstellt werden.

Vorteilhaft ist, wenn die Behälterteile platten- oder scheibenförmig ausgebildet sind und vorzugsweise an einander zugewandten Flachseiten plan aneinander liegen. Die Behälterteile können dann mit Methoden der Halbleiter- bzw. Mikrosystemtechnik noch kostengünstiger in Großserienfertigung hergestellt werden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist das erste Behälterteil und/oder das zweite Behälterteil ein Substrat auf, auf dem eine an die Trennebene angrenzende Gleitschicht angeordnet ist, die vorzugsweise aus Teflon besteht. Die Behälterteile lassen sich dann mit geringem Kraftaufwand zwischen der ersten und der zweiten Behälterstellung verstellen. Außerdem ermöglicht die Teflonschicht eine gute Abdichtung der Behälterteile gegeneinander.

Bei einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung weist der mindestens eine Sensor wenigstens einen Halbleiterchip auf, der vorzugsweise in dem Reaktionsraum angeordnet ist und/oder an diesen angrenzt. Auf dem Halbleiterchip kann zur Untersuchung der Biokomponenten mindestens ein Feldeffekttransistor, insbesondere ein ISFET, ein optischer, kapazitiver und/oder induktiver Detektor, eine Elektrode, ein Temperaturfühler und/oder Gassetektor (O₂, N₂, CO₂) angeordnet sein.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Reaktionsraum durch Seitenwände des ersten Behälterteils und einen zu der Trennebene vorzugsweise parallel beabstandeten Boden des ersten Behälterteils begrenzt, wobei der Halbleiterchip am Boden angeordnet ist und/oder diesen zumindest bereichsweise bildet An dem Halbleiterchip können dann zu untersuchende Biokomponenten, insbesondere eine Zellkultur, angelagert werden oder sich selbständig adhärent anlagern. Die Oberflächenstruktur des Halbleiterchips ist bezüglich ihrer Rauhigkeit bevorzugt derart ausgebildet, dass die Zelen den Halbleiterchip als Nachbarn akzeptieren.

Der mindestens eine Halbleiterchip kann aber auch in eine an die Trennebene angrenzende Oberflächenschicht des zweiten Behälterteils eingelassen oder integriert sein, wobei diese Oberflächenschicht zumindest in der zweiten Behälterstellung an den Reaktionsraum angrenzt. Die Oberflächenschicht besteht dabei bevorzugt aus einem Halbleiterwerkstoff, insbesondere einem elektronischen Halbleiterchip. Zusätzlich zu dem mindestens einen in die an die Trennebene angrenzende Oberflächenschicht des zweiten Behälterteils eingelassen oder integrierten Sensor kann gegebenenfalls mindestens ein weiterer Sensor am Boden und/oder der Seitenwand des ersten Behälterteils angeordnet sein.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist der Sensor wenigstens einen in dem Reaktionsraum, vorzugsweise an der Oberfläche einer diesen begrenzenden Wand des ersten Behälterteils und/oder zweiten Behälterteils immobilisierten biologischen Rezeptor auf, der bei einem Kontakt mit einem zu detektierenden Liganden eine spezifische Bindung mit dem Liganden eingeht, wobei der Sensor Mittel zum Detektieren des Bindungsereignisses aufweist. Dabei ist es sogar möglich, dass der Sensor mehrere unterschiedliche Bereiche mit Rezeptoren aufweist, die sich hinsichtlich der Art und/oder Konzentration der Rezeptoren unterscheiden. Die Rezeptoren können direkt auf einer den Reaktionsraum begrenzenden Wand des Behälters oder auf einem separaten, in dem Reaktionsraum angeordneten Träger (Biochip oder DNA-Chip) immobilisiert sein. Die Mittel zum Detektieren des Bindungsereignisses weisen bevorzugt einen oder mehrere optische Detektoren zum Erfassen von Lumineszenzstrahlung auf, die in Abhängigkeit von der Bindung des Liganden an den Rezeptor auftritt. Die Mittel zum Detektieren des Bindungsereignisses können ferner mindestens eine optische Strahlungsquelle zur Aussendung einer die Abgabe der Lumineszenzstrahlung induzierenden Anregungsstrahlung umfassen. Der mindestens eine optische Detektor und/oder die mindestens eine optische Strahlungsquelle sind bevorzugt in den Halbleiterchip integriert und vorzugsweise direkt unter dem biologischen Rezeptor angeordnet.

Vorteilhaft ist, wenn die Vorrichtung eine Heiz- und/oder Kühleinrichtung zum Temperieren zumindest des Vorratsraums aufweist In dem Vorratsraum befindliche Biokomponenten, insbesondere DNA, können dann mittels PCR (Polymerase Chain Reaction) on-Chip amplifiziert werden, um danach in dem Reaktionsraum untersucht zu werden.

Bei einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung weist das zweite Behälterteil mehrere seitlich voneinander beabstandete, an die Trennebene angrenzende, vorzugsweise matrixförmig angeordnete Vorratsräume auf, die durch eine parallel zur Trennebene orientierte Relativbewegung der Behälterteile wahr oder wechselweise mit dem mindestens einen Reaktionsraum des ersten Behälterteils verbindbar sind. In den einzelnen Vorratsräumen können dann beispielsweise Wirkstoffe oder Substanzen enthalten sein, die wahl- oder wechselweise mit der in dem Reaktionsraum befindlichen Biokomponenten in Kontakt gebracht werden können, um die Reaktion der Biokomponenten auf den Wirkstoff oder die Substanz zu testen.

Vorteilhaft ist, wenn die Vorratsräume derart angeordnet und relativ zu dem wenigstens einen Reaktionsraum positionierbar sind, dass in mindestens einer ersten Behälterstellung wenigstens zwei Vorratsräume den Reaktionsraum derart gleichzeitig überdecken, dass die Vorratsräume über den Reaktionsraum miteinander verbunden sind. Dabei ist es sogar möglich, dass die in den Vorratsräumen befindlichen flüssigen Medien unterschiedliche Befüllungsniveaus aufweisen, so dass die Flüssigkeit, die in dem Vorratsraum mit dem größeren Befüllungsniveau angeordnet ist, aufgrund der Schwerkraft in den Reaktionsraum strömt und dort befindliches Medium in den Vorratsraum mit dem kleineren Befüllungsniveau verdängt.

Bei einer zweckmäßigen Ausgestaltung der Erfindung weist die Vorrichtung mindestens ein Verdrängungselement, insbesondere einen beweglichen Stempel auf, das in mindestens einen Vorratsraum zum Verdrängen des darin befindlichen Mediums und/oder zum Ansaugen des Mediums in den Reaktionsraum hinein- und/oder aus diesem herausbewegbar ist. Die Vorrichtung ermöglicht dann einen kontrollierten Austausch der Medien zwischen den Vorratsräumen und dem diese miteinander verbindenden Reaktionsraum. Der Stempel kann mit einem Antrieb verbunden sein, insbesondere einem Linearantrieb.

Bei einer zweckmäßigen Ausgestaltung der Erfindung weist der mindestens eine Vorratsraum an seiner Oberseite eine Einfüllöffnung für das flüssige Medium und die Biokomponenten auf. Dabei sind die Einfüllöffnungen bevorzugt im Multiwell-Format in mehreren Reihen und Spalten angeordnet. Der Vorratsraum kann dann mit Hilfe einer Pipette oder einer konventionellen Handling- und Dosiervorrichtung auf einfache Weise mit dem flüssigen Medium oder Fluid befüllt werden.

Vorteilhaft ist, wenn das erste Behälterteil mehrere seitlich voneinander beabstandete, an die Trennebene angrenzende, vorzugsweise matrixförmig angeordnete Reaktionsräume aufweist, und wenn diese Reaktionsräume durch eine parallel zur Trennebene orientierte Relativbewegung der Behälterteile wahl- oder wechselweise mit dem mindestens einen Vorratsraum des zweiten Behälterteils verbindbar sind. Somit können in mehreren Reaktionsräumen gleichzeitig Messungen an Biokomponenten durchgeführt werden. Dabei ist es insbesondere möglich, dass in den einzelnen Reaktionsräumen unterschiedliche Arten von Biokomponenten angeordnet sind. Den einzelnen Reaktionsräume kann jeweils mindestens ein eigener Sensor zugeordnet sein. Es ist aber auch möglich, für die Messungen an den in den Reaktionsräumen befindlichen Biokomponenten denselben Sensor zu verwenden und diesen nacheinander an den einzelnen Reaktionsräumen zu positionieren.

Besonders vorteilhaft ist, wenn die Vorrichtung mindestens zwei der aus den plattenförmigen Behälterteilen und dem mindestens einen Sensor gebildeten Anordnungen aufweist, und wenn diese Anordnungen zu einem Plattenstapel miteinander verbunden sind. Es sind also mehrere Behälterteile übereinandergestapelt, wodurch eine Vorrichtung mit sehr kompakten Abmessungen entsteht, die eine Vielzahl von Reaktionsräumen und/oder Vorratsräumen aufweisen kann.

Nachfolgend sind Ausführungsbeispiele der Erfindung anhand der Zeichnung näher erläutert Es zeigen:
1 einen Teillängsschnitt durch eine Vorrichtung zur Durchführung von Untersuchungen an Biokomponenten, wobei die Vorrichtung zwei aneinander angrenzende, relativ zueinander bewegbare Behälterteile hat, von denen ein erstes Behälterteil einen Reaktionsraum mit Sensoren und ein zweites Behälterteil einen Vorratsraum aufweist, wobei die Behälterteile derart angeordnet sind, dass der Reaktionsraum mit dem Vorratsraum verbunden ist,
2 eine Darstellung ähnlich 1, wobei jedoch die Behälterteile derart angeordnet sind, dass der Reaktionsraum von dem Vorratsraum getrennt ist,
3 eine Teillängsschnitt durch eine Vorrichtung, deren zweites Behälterteil mehrere voneinander beabstandete Vorratsräume aufweist, die in einer Reihe hintereinander angeordnet sind,
4 eine Teilansicht einer Vorrichtung, bei der das zweite Behälterteil mehrere matrixförmig nebeneinander angeordnete Vorratsräume aufweist, wobei die Reaktionsräume des ersten Behälterteils nicht näher dargestellt sind,
5 eine Vorrichtung, die mehrere Vorratsräume aufweist, die durch Verdrehen der Behälterteile relativ zueinander nacheinander mit dem Reaktionsraum verbindbar sind, wobei das erste Behälterteil nur teilweise dargestellt ist,
6 einen Teillängsschnitt durch eine Vorrichtung, bei der die Sensoren an dem zweiten Behälterteil angeordnet sind,
7 einen Teillängsschnitt durch eine Vorrichtung, bei der das zweite Behälterteil zwei Vorratsräume aufweist, die über den Reaktionsraum miteinander verbindbar sind und
8 einen Teillängsschnitt durch eine Vorrichtung, die ein Verdrängungselement aufweist.
Eine im Ganzen mit 1 bezeichnete Vorrichtung zur Durchführung von Untersuchungen an Biokomponenten, die sich in einem flüssigen Medium befinden, weist einen Behälter auf, der aus plattenförmigen, übereinandergeschichteten Behälterteilen 2, 3 zusammengesetzt ist. Ein erstes, in 1 bis 7 jeweils unten dargestelltes Behälterteil 2 hat mindestens einen als Hohlraum mit einer Öffnung ausgebildeten Reaktionsraum 4 zur Aufnahme des Mediums und der Biokomponenten. Bei den Ausführungsbeispielen nach 1 bis 3, 5 und 7 sind am Boden des ersten Behälterteils 2 Sensoren 5 zum Durchführen von Messungen an den Biokomponenten angeordnet.
Ein zweites Behälterteil 3 weist mindestens einen Vorratsraum 6 zur Aufnahme eines Vorrats des flüssigen Mediums auf. Der Vorratsraum 6 ist als Durchtrittsöffnung ausgebildet, die das zweite Behälterteil 3 quer zu seiner Erstreckungsebene durchsetzt. An seiner Oberseite hat der Vorratsraum 6 ein Öffnung zum Einfüllen des Mediums.
Wie in 1 besonders gut erkennbar ist, grenzen die Behälterteile 2, 3 mit ihren einander zugewandten Flachseiten an einer gedachten, planen Trennebene 7, die sich bis über Reaktionsraum 4 und den Vorratsraum 6 erstreckt, aneinander an. Dabei dichten die Behälterteile 2, 3 gegen das in dem Reaktionsraum 4 und dem Vorratsraum 6 befindliche Medium ab. Der Reaktionsraum 4 und der Vorratsraum 6 grenzen jeweils an einer Seite die Trennebene 7 an.
Durch einen Vergleich von 1 und 2 ist erkennbar, dass die Behälterteile 2, 3 zwischen einer ersten Behälterstellung, in welcher der Reaktionsraum 4 an der Trennebene 7 mit dem Vorratsraum 6 verbunden ist, und einer zweiten Behälterstellung, in welcher der Reaktionsraum 4 von dem Vorratsraum 6 getrennt ist, parallel zu der Trennebene 7 relativ zueinander verschiebbar sind. In der in 1 gezeigten ersten Behälterstellung sind die Biokomponenten in einem vergleichsweise großen Volumen des flüssigen Mediums angeordnet, das sich aus dem Volumen des in dem Reaktionsraum 4 befindlichen Mediums und dem Volumen des in dem Vorratsraum 6 befindlichen Mediums zusammensetzt. Dabei kann das Medium zwischen dem Reaktionsraum 4 und dem Vorratsraum 6 hin- und herdiffundieren.
In der in 2 gezeigten zweiten Behälterstellung sind die Biokomponenten dagegen von einem relativ kleinen Volumen des Mediums umgeben. In der zweiten Behälterstellung können Stoffe, die von den Biokomponenten gebildet oder verbraucht werden, nicht in den Vorratsraum 6 diffundieren. Mit Hilfe der Sensoren 5 können deshalb Konzentrationsveränderungen dieser Stoffe mit hoher Messauflösung detektiert werden.
Nach Durchführung einer Messung können die Behälterteile 2, 3 wieder in ihre Ausgangslage zurückbewegt werden, um das Medium in dem Reaktionsraum 4 zu regenerieren.
Bei den Ausführungsbeispielen nach 1 bis 4 sowie 6 und 7 sind die Behälterteile parallel zu der Trennebene 7 in Richtung des Doppelpfeils Pf1 linear verschiebbar. Bei den Ausführungsbeispielen nach 3, 4 und 7 weist das zweite Behälterteil 3 jeweils mehrere Vorratsräume 6 auf, die in mindestens einer Reihe hintereinander angeordnet und voneinander beabstandet sind. Bei dem in 4 gezeigten Ausführungsbeispiel sind mehrere dieser Reihen mit Vorratsräume 6 parallel zueinander beabstandet, so dass eine zweidimensionale Matrix mit Vorratsräumen 6 gebildet ist. Die Behälterteile 2, 3 sind derart parallel zu der Trennebene 7 relativ zueinander bewegbar, dass die in der Reihe angeordneten Vorratsräume 6 nacheinander an einem der Reihe zugeordneten Reaktionsraum 4 des ersten Behälterteils 2 positioniert werden können, um das in dem Reaktionsraum 4 befindliche Medium mit dem in dem betreffenden Vorratsraum 6 befindlichen Medium in Kontakt zu bringen.
Bei dem in 5 gezeigten Ausführungsbeispiel sind die Behälterteile 2, 3 um eine normal zu der Trennebene 7 angeordnete Achse 8 relativ zueinander verdrehbar gelagert. Entlang einer zu der Achse 8 konzentrischen Kreisbahn weist das zweite Behälterteil 3 mehrere voneinander beabstandete Vorratsräume 6 auf, die durch Verdrehen der Behälterteile 2, 3 relativ zueinander um die Achse 8 nacheinander an dem in dem ersten Behälterteil vorgesehenen Reaktionsraum 4 positionierbar sind. Bei dem in 5 gezeigten Ausführungsbeispiel weist das zweite Behälterteil etwa die Form einer Kreisscheibe auf. Es sind aber auch andere Geometrien möglich.
In 1 ist erkennbar, dass das erste Behälterteil 2 mindestens zwei Schichten 9, 10 aufweist, von denen eine erste Schicht 9 den Boden des Reaktionsraums 4 und eine zweite Schicht 10 die Seitenwände des Reaktionsraums 4 bildet. In die erste Schicht 9 ist ein elektronischer Halbleiterchip 11 eingesetzt, dessen Chipfläche etwa der Grundfläche des Reaktionsraums 4 entspricht. In den Halbleiterchip 11 sind die Sensoren 5 integriert. In 1 ist deutlich erkennbar, dass der Halbleiterchip 11 mehrere Sensoren 5 aufweist, die matrixförmig am Boden des Reaktionsraums 4 angeordnet sind.
Bei dem in 6 gezeigten Ausführungsbeispiel sind die Sensoren 5 in eine dem ersten Behälterteil 2 zugewandte Oberflächenschicht des zweiten Behälterteils 3 integriert. Deutlich ist erkennbar, dass dieser Oberflächenschicht in der in 6 dargestellten zweiten Behälterstellung an den Reaktionsraum 4 angrenzt. In der ersten Behälterstellung sind die Sensoren 5 von dem Reaktionsraum 4 beabstandet und durch das erste Behälterteil 2 abgedeckt
Bei dem in 7 gezeigten Ausführungsbeispiel weist das zweite Behälterteil 3 zwei durch eine Trennwand 12 voneinander beabstandete Vorratsräume 6 auf, die derart angeordnet und durch eine Relativbewegung zwischen den Behälterteilen 2, 3 an dem Reaktionsraum 4 positionierbar sind, dass die Vorratsräume 6 über den Reaktionsraum 4 miteinander verbunden sind. Die in den Vorratsräumen 6 befindlichen flüssigen Medien können unterschiedliche Befüllungsniveaus aufweisen, so dass die Flüssigkeit, die in dem Vorratsraum 6 mit dem höheren Befüllungsniveau angeordnet ist, aufgrund der Schwerkraft in den Reaktionsraum 4 strömt und dort befindliches Medium in den Vorratsraum 6 mit dem niedrigeren Befüllungsniveau verdängt. Dabei ist die Strömungsgeschwindigkeit, mit der dieser Austausch des Mediums erfolgt, von dem den Unterschied zwischen den Befüllungsniveaus und den Verbindungsquerschnitten zwischen den einzelnen Vorratsräumen 6 und dem Reaktionsraum 4 und somit von der Relativposition, welche die Behälterteile 2, 3 zueinander aufweisen, abhängig.
Bei dem in 8 gezeigten Ausführungsbeispiel weist die Vorrichtung ein verstellbares stempelförmiges Verdrängungselement 13 auf, das in einen der Vorratsräume 6 hinein- und aus diesem herausbewegbar ist, um Medium aus dem Vorratsraum 6 zu Verdrängen oder in diesen anzusaugen. Das Verdrängungselement 13 ist mit Hilfe eines in der Zeichnung nicht näher dargestellten Positionierantriebs in Richtung des Doppelpfeils Pf2 auf das erste Behälterteil 2 zu- und von diesem wegbewegbar. Der Grundriss des Verdrängungselements 13 entspricht etwa dem Grundriss des Vorratsraums 6. In Gebrauchstellung dichtet der Außenumfang des Verdrängungselements 13 gegen die seitlich daran angrenzenden Innenwände des Vorratsraums 6 ab.

Claims

Vorrichtung (1) zur Durchführung von Untersuchungen an Biokomponenten, die sich in einem flüssigen Medium befinden, wobei die Vorrichtung (1) einen Behälter mit zumindest einem ersten Behälterteil (2) und einem zweiten Behälterteil (3) hat, die an einer Trennebene (7) aneinander angrenzen, wobei das erste Behälterteil (2) mindestens einen an die Trennebene (7) angrenzenden Reaktionsraum (4) zur Aufnahme des Mediums sowie der Biokomponenten und das zweite Behälterteil (3) mindestens einen an die Trennebene (7) angrenzenden Vorratsraum (6) zur Aufnahme eines Vorrats zumindest des Mediums aufweisen, wobei die Behälterteile (2, 3) derart zwischen einer ersten und einer zweiten Behälterstellung parallel zu der Trennebene (7) relativ zueinander bewegbar sind, dass in der ersten Behälterstellung der Reaktionsraum (4) an der Trennebene (7) mit dem Vorratsraum (6) verbunden und in der zweiten Behälterstellung von diesem getrennt oder der Verbindungsquerschnitt zwischen dem Reaktionsraum (4) und dem Vorratsraum (6) zumindest reduziert ist, und wobei die Vorrichtung (1) mindestens einen Sensor (5) zum Durchführen von Messungen an den Biokomponenten aufweist.
Vorrichtung (1) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Trennebene (7) eine plane Ebene ist.
Vorrichtung (1) nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Trennebene (7) in der Mantelfläche eines gedachten Rotationskörpers, vorzugsweise eines Kreiszylinders erstreckt.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Behälterteile (2, 3) parallel zu der Trennebene (7) vorzugsweise entlang einer geraden Linie relativ zueinander verschiebbar gelagert sind.
Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Behälterteile (2, 3) um eine normal zu der Trennebene (7) angeordnete Achse (8) relativ zueinander verdrehbar gelagert sind.
Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Behälterteile (2, 3) platten- oder scheibenförmig ausgebildet sind und vorzugsweise an einander zugewandten Flachseiten plan aneinander liegen.
Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das erste Behälterteil (2) und/oder das zweite Behälterteil (3) ein Substrat aufweist, auf dem eine an die Trennebene (7) angrenzende Gleitschicht angeordnet ist, die vorzugsweise aus Teflon besteht.
Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Sensor (5) wenigstens einen Halbleiterchip (11) aufweist, der vorzugsweise in dem Reaktionsraum (4) angeordnet ist und/oder an diesen angrenzt.
Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Reaktionsraum (3) durch Seitenwände des ersten Behälterteils (2) und einen zu der Trennebene (7) vorzugsweise parallel beabstandeten Boden des ersten Behälterteils (2) begrenzt ist, und dass der Halbleiterchip (11) am Boden angeordnet ist und/oder diesen zumindest bereichsweise bildet.
Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Halbleiterchip (11) in eine an die Trennebene (7) angrenzende Oberflächenschicht des zweiten Behälterteils (2) eingelassen oder integriert ist, und dass diese Oberflächenschicht zumindest in der zweiten Behälterstellung an den Reaktionsraum (4) angrenzt.
Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Sensor wenigstens einen in dem Reaktionsraum (4), vorzugsweise an der Oberfläche einer diesen begrenzenden Wand des ersten Behälterteils (2) und/oder zweiten Behäiterteils (3) immobilisierten biologischen Rezeptor aufweist, der bei einem Kontakt mit einem zu detektierenden Liganden eine spezifische Bindung mit dem Liganden eingeht, und dass der Sensor Mittel zum Detektieren des Bindungsereignisses aufweist.
Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Heiz- und/oder Kühleinrichtung zum Temperieren zumindest des Vorratsraums (6) aufweist.
Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das zweite Behälterteil (3) mehrere seitlich voneinander beabstandete, an die Trennebene (7) angrenzende, vorzugsweise matrixförmig angeordnete Vorratsräume (6) aufweist, und dass diese Vorratsräume (6) durch eine parallel zur Trennebene (7) orientierte Relativbewegung der Behälterteile (2, 3) wahl- oder wechselweise mit dem mindestens einen Reaktionsraum (4) des ersten Behälterteils (2) verbindbar sind.
Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorratsräume (6) derart angeordnet und relativ zu dem wenigstens einen Reaktionsraum (4) positionierbar sind, dass in mindestens einer ersten Behälterstellung wenigstens zwei Vorratsräume (6) den Reaktionsraum (4) derart gleichzeitig überdecken, dass die Vorratsräume (6) über den Reaktionsraum (4) miteinander verbunden sind.
Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens ein Verdrängungselement (13), insbesondere einen beweglichen Stempel aufweist, der in mindestens einen Vorratsraum (6) zum Verdrängen des darin befindlichen Mediums und/oder zum Ansaugen des Mediums hinein- und/oder aus diesem herausbewegbar ist.
Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Vorratsraum (1) an seiner Oberseite eine Einfüllöffnung für das flüssige Medium und die Biokomponenten aufweist.
Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass das erste Behälterteil (2) mehrere seitlich voneinander beabstandete, an die Trennebene (7) angrenzende, vorzugsweise matrixförmig angeordnete Reaktionsräume (4) aufweist, und dass diese Reaktionsräume (4) durch eine parallel zur Trennebene (7) orientierte Relativbewegung der Be hälterteile (2, 3) wahl- oder wechselweise mit dem mindestens einen Vorratsraum (6) des zweiten Behälterteils (3) verbindbar sind.
Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens zwei der aus den plattenförmigen Behälterteilen (2, 3) und dem mindestens einen Sensor (5) gebildeten Anordnungen aufweist, und dass diese Anordnungen zu einem Plattenstapel miteinander verbunden sind.