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DE10164725A1 - Preparation of high purity citalopram comprises a cyanide exchange reaction followed by thin film distillation and recrystallization from methanol and water - Google Patents

Preparation of high purity citalopram comprises a cyanide exchange reaction followed by thin film distillation and recrystallization from methanol and water

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Publication number
DE10164725A1
DE10164725A1 DE10164725A DE10164725A DE10164725A1 DE 10164725 A1 DE10164725 A1 DE 10164725A1 DE 10164725 A DE10164725 A DE 10164725A DE 10164725 A DE10164725 A DE 10164725A DE 10164725 A1 DE10164725 A1 DE 10164725A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
citalopram
cyanide
reaction
film distillation
exchange reaction
Prior art date
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DE10164725A
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German (de)
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DE10164725B4 (en
Inventor
Andrea Castellin
Giulio Volpe
Federico Sbrogio
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H Lundbeck AS
Original Assignee
H Lundbeck AS
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Preparation of citalopram (I) by subjecting a corresponding compound (II) to a cyanide exchange reaction, is new. Preparation of citalopram (1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzo furan-carbonitrile) of formula (I) by subjecting a corresponding compound of formula (II) to a cyanide exchange reaction, followed by initial purification to give crude citalopram base, subjecting the crude product to film distillation and optionally further purifying, working up and isolating pure citalopram, is new. Z = I, Br, Cl or CF3(CF2)nSO2O-; and n = 0-8.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des wohlbekannten Antidepressivums Citalopram, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro- 5-isobenzofurancarbonitril, insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von reinem Citalopram durch Cyanidaustausch. The present invention relates to a method for Production of the well-known antidepressant citalopram, 1- [3- (dimethylamino) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro- 5-isobenzofuran carbonitrile, in particular a process for Production of pure citalopram by cyanide exchange.

HINTERGRUND DER ERFINDUNGBACKGROUND OF THE INVENTION

Citalopram ist ein wohlbekanntes Antidepressivum, das schon seit einigen Jahren auf dem Markt ist und die folgende Struktur besitzt:


Citalopram is a well-known antidepressant that has been on the market for several years and has the following structure:


Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin- (5-Hydroxytryptamin; 5-HT)-Wiederaufnahmehemmer, von dem weiterhin offenbart wurde, dass er Wirkungen in der Behandlung von Demenz und cerebrovaskulären Störungen zeigt, vgl. EP-A-474 580. It is a selective, centrally acting serotonin (5-Hydroxytryptamine; 5-HT) reuptake inhibitor, of which it was further disclosed that he had effects in the Treatment of dementia and cerebrovascular disorders shows, cf. EP-A-474 580.

Citalopram wurde zuerst in DE 26 57 013 offenbart, entsprechend US 4 136 193. Diese Patentveröffentlichung umreisst unter anderem ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram aus dem entsprechenden 5-Bromderivat durch Reaktion mit Kupfer(I)-cyanid in einem geeigneten Lösungsmittel. Weitere Verfahren zur Herstellung von Citalopram durch Austausch von 5-Halogen oder CF3-(CF2)n-SO2-O-, wobei n gleich 0 bis 8 ist, gegen Cyano werden in WO 00/11926 A2 und WO 00/13648 A2 offenbart. Citalopram was first disclosed in DE 26 57 013, corresponding to US 4 136 193. This patent publication outlines, among other things, a process for the preparation of citalopram from the corresponding 5-bromo derivative by reaction with copper (I) cyanide in a suitable solvent. Further processes for the preparation of citalopram by exchanging 5-halogen or CF 3 - (CF 2 ) n -SO 2 -O-, where n is 0 to 8, for cyano are described in WO 00/11926 A2 and WO 00/13648 A2 disclosed.

Andere Verfahren beinhalten:
Konvertierung einer 5-Amido- oder 5-Estergruppe zu einer 5-Cyanogruppe (WO 98/19513 A2)
Konvertierung einer 5-Aminogruppe zu einer 5-Cyanogruppe (WO 98/19512 A2)
Konvertierung einer 5-Formylgruppe zu einer 5-Cyanogruppe (WO 99/30548 A2)
Konvertierung einer 5-Oxazolinyl- oder 5-Thiazolinylgruppe zu einer 5-Cyanogruppe (WO 00/23431 A1) Other procedures include:
Conversion of a 5-amido or 5-ester group to a 5-cyano group (WO 98/19513 A2)
Conversion of a 5-amino group to a 5-cyano group (WO 98/19512 A2)
Conversion of a 5-formyl group to a 5-cyano group (WO 99/30548 A2)
Conversion of a 5-oxazolinyl or 5-thiazolinyl group to a 5-cyano group (WO 00/23431 A1)

Es hat sich als schwierig erwiesen, Citalopram in der erforderlichen Qualität herzustellen. Es wurde jetzt gefunden, dass die Verfahren aus DE 26 57 013, WO 00/11926 A2 und WO 00/13648 A2, die den Austausch von 5-Halogen gegen Cyano wie oben beschrieben umfassen, einige Verunreinigungen mit hohem Molekulargewicht, einschliesslich dimerer Reaktionsprodukte, in inakzeptablen Mengen ergeben. Diese Verunreinigungen sind schwierig durch gewöhnliche Aufarbeitungsverfahren zu entfernen, was zu umfangreichen und teuren Reinigungsverfahren führt. It has proven difficult to use citalopram in the to produce the required quality. It was now found that the methods from DE 26 57 013, WO 00/11926 A2 and WO 00/13648 A2, which describes the exchange of 5-halogen against cyano as described above, some High molecular weight contaminants, including dimeric reaction products, in result in unacceptable amounts. These are impurities difficult due to ordinary reprocessing procedures remove what is too extensive and expensive Cleaning procedure leads.

Daher wird ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram benötigt, in dem während der Cyanidaustauschreaktion, d. h. während des Austausches von 5-Halogen oder dergleichen gegen 5-Cyano, gebildete Verunreinigungen entfernt werden, um eine kommerziell attraktive Herstellung von Citalopram zu erhalten. Therefore, a process for making citalopram in which during the cyanide exchange reaction, i.e. H. during the exchange of 5-halogen or the like against 5-cyano, formed impurities are removed, for a commercially attractive production of citalopram to obtain.

Es wurde jetzt gefunden, dass diese hochmolekularen Reaktionsverunreinigungen durch ein Filmdestillationsverfahren entfernt werden können. It has now been found that these are high molecular weight Reaction impurities from a Film distillation processes can be removed.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNGSUMMARY OF THE INVENTION

Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von Citalopram der Formel:


bereit, in dem eine Verbindung der Formel (II):


worin Z Iod, Brom, Chlor oder CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, wobei n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 ist, einer Cyanidaustauschreaktion unterworfen wird, in der die Gruppe Z gegen Cyanid durch Reaktion mit einer Cyanidquelle ausgetauscht wird;
das resultierende Citalopram-Rohprodukt gegebenenfalls einer anfänglichen Reinigung unterworfen wird und die rohe Citaloprambase anschliessend einem Filmdestillationsverfahren unterworfen wird;
das resultierende Citalopramprodukt dann gegebenenfalls weiter gereinigt und aufgearbeitet und dann als Base oder als pharmazeutisch akzeptables Salz davon isoliert wird. Accordingly, the present invention provides a new process for the preparation of citalopram of the formula:


ready in which a compound of formula (II):


wherein Z is iodine, bromine, chlorine or CF 3 - (CF 2 ) n -SO 2 -O-, where n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, is subjected to a cyanide exchange reaction, in which the group Z is replaced by cyanide by reaction with a cyanide source;
the resulting crude citalopram product is optionally subjected to an initial purification and the crude citalopram base is then subjected to a film distillation process;
the resulting citalopram product is then optionally further purified and worked up and then isolated as a base or as a pharmaceutically acceptable salt.

In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung das obige Verfahren, in dem die Verbindung der Formel (II) das S-Enantiomer ist. In a further aspect, the invention relates to the above Process in which the compound of formula (II) the S enantiomer.

Durch das Verfahren der Erfindung werden die während der Cyanidaustauschreaktion gebildeten hochmolekularen Verunreinigungen aus dem Citalopram-Rohprodukt entfernt. Die Hauptanteile dieser hochmolekularen Verunreinigungen, die während der Cyanidreaktion gebildet werden, sind Reaktionsprodukte der Formel (III) und (IV):


The high molecular weight impurities formed during the cyanide exchange reaction are removed from the crude citalopram product by the method of the invention. The main components of these high molecular weight impurities, which are formed during the cyanide reaction, are reaction products of the formula (III) and (IV):


Zusätzlich zu den Reaktionsprodukten der Formeln (III) und (IV) können andere dimere oder polymere Verunreinigungen z. B. durch Reaktionen zwischen während der Cyanidaustauschreaktion gebildeten Descyano- und Desmethylcitalopramradikalen gebildet werden. Ausserdem kann die Reaktion unter zweckmässigen Bedingungen durchgeführt werden. In addition to the reaction products of formulas (III) and (IV) can contain other dimeric or polymeric impurities z. B. by reactions between during the Descyano and cyanide exchange reaction Desmethylcitalopram radicals are formed. Furthermore can the reaction under appropriate conditions be performed.

Die Cyanidaustauschreaktion kann durchgeführt werden:

  • - Wenn Z Br ist, durch Reaktion mit Kupfer(I)-cyanid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie in US 4 136 193 beschrieben.
  • - Wenn Z Iod, Brom, Chlor oder CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, wobei n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 ist, durch Reaktion mit einer Cyanidquelle in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer katalytischen Menge Cu+ oder Zn2+, wie in WO 00/13648 A2 beschrieben. Bevorzugte Cyanidquellen sind KCN, NaCN oder ((Ra)4N)CN, worin (Ra)4 vier Gruppen angibt, die gleich oder verschieden sein können und aus Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem Alkyl ausgewählt sind. Alternativ kann die Reaktion mit Zn(CN)2 in Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchgeführt werden.
    Der Palladiumkatalysator kann jeder geeignete Pd(0)- oder Pd(II)-haltige Katalysator sein, wie Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 und Pd(PPh)2Cl2. Die Katalysatoren, Reaktionsbedingungen, Cu+- und Zn2+-Quellen etc. werden weiter in WO 00/13648 A2 beschrieben.
    Das Palladium-katalysierte Verfahren ist insbesondere zweckmässig, wenn Z Br ist.
  • - Wenn Z Cl oder Br ist, mit einer Cyanidquelle in Gegenwart eines Nickelkatalysators, wie in WO 00/11926 A2 beschrieben. Bevorzugte Cyanidquellen sind KCN, NaCN oder ((Ra)4N)CN, worin (Ra)4 vier Gruppen angibt, die gleich oder verschieden sein können und aus Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem Alkyl ausgewählt sind. Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge Cu+ oder Zn2+ durchgeführt werden.
    Der Nickelkatalysator kann jeder geeignete Ni(0)- oder Ni(II)-haltige Komplex sein, der als Katalysator wirkt, wie Ni(PPh3)3 oder (σ-Aryl)-Ni(PPh3)2Cl, und er wird bevorzugt in situ hergestellt. Die Nickelkatalysatoren und die Reaktionsbedingungen werden weiter in WO 00/11926 A2 beschrieben.
    Das nickelkatalysierte Verfahren ist insbesondere zweckmässig, wenn Z Cl ist.
The cyanide exchange reaction can be carried out:
  • If Z is Br, by reaction with copper (I) cyanide in a suitable solvent as described in US 4 136 193.
  • - If Z is iodine, bromine, chlorine or CF 3 - (CF 2 ) n -SO 2 -O-, where n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, by reaction with one Cyanide source in the presence of a palladium catalyst and a catalytic amount of Cu + or Zn 2+ , as described in WO 00/13648 A2. Preferred sources of cyanide are KCN, NaCN or ((R a ) 4 N) CN, in which (R a ) 4 indicates four groups, which may be the same or different and are selected from hydrogen and straight-chain or branched alkyl. Alternatively, the reaction with Zn (CN) 2 can be carried out in the presence of a palladium catalyst.
    The palladium catalyst can be any suitable Pd (0) or Pd (II) containing catalyst such as Pd (PPh 3 ) 4 , Pd 2 (dba) 3 and Pd (PPh) 2 Cl 2 . The catalysts, reaction conditions, Cu + and Zn 2+ sources etc. are further described in WO 00/13648 A2.
    The palladium-catalyzed process is particularly useful when Z is Br.
  • If Z is Cl or Br, with a cyanide source in the presence of a nickel catalyst, as described in WO 00/11926 A2. Preferred sources of cyanide are KCN, NaCN or ((R a ) 4 N) CN, in which (R a ) 4 indicates four groups, which may be the same or different and are selected from hydrogen and straight-chain or branched alkyl. The reaction can optionally be carried out in the presence of a catalytic amount of Cu + or Zn 2+ .
    The nickel catalyst can be any suitable Ni (0) or Ni (II) containing complex that acts as a catalyst, such as Ni (PPh 3 ) 3 or (σ-aryl) -Ni (PPh 3 ) 2 Cl, and it will preferably produced in situ. The nickel catalysts and the reaction conditions are further described in WO 00/11926 A2.
    The nickel-catalyzed process is particularly useful when Z is Cl.

Der Begriff Alkyl bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl und 2-Methyl-1-propyl. The term alkyl denotes a branched or unbranched alkyl group, such as methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl and 2-methyl-1-propyl.

Die Zwischenstufe der Formel (II), in der Z Brom oder Chlor ist, kann aus Brom- bzw. Chlorphthalid hergestellt werden, wie in DE 26 57 013 beschrieben, entsprechend US 4 136 193. Die Verbindung, in der Z Iod ist oder Z CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, kann wie in WO 00/13648 A2 beschrieben hergestellt werden. Bevorzugt wird die Zwischenstufe verwendet, in der Z Br ist. The intermediate of formula (II), in which Z is bromine or chlorine, can be prepared from bromide or chlorophthalide, as described in DE 26 57 013, corresponding to US Pat. No. 4,136,193. The compound in which Z is iodine or Z CF 3 - (CF 2 ) n -SO 2 -O- can be prepared as described in WO 00/13648 A2. The intermediate stage in which Z is Br is preferably used.

Im Anschluss an die Cyanidaustauschreaktion und vor der Destillation kann die Reaktionsmischung einer anfänglichen Reinigung unterworfen werden, wie Waschen, Extraktion, Kristallisation. Bevorzugt wird die Reaktionsmischung mit einer Mischung aus einem wässrigen Lösungsmittel und einem organischen Lösungsmittel gewaschen, z. B. mit einer Mischung aus H2O/Ethylendiamin und Toluol oder aus einer wässrigen EDTA-Lösung und Toluol, um Metallsalz (das aus der Cyanidquelle stammt) zu entfernen, und dann wird das resultierende rohe Citalopram als Base isoliert, die ein Öl ist. Following the cyanide exchange reaction and before distillation, the reaction mixture can be subjected to an initial purification such as washing, extraction, crystallization. The reaction mixture is preferably washed with a mixture of an aqueous solvent and an organic solvent, e.g. With a mixture of H 2 O / ethylenediamine and toluene or from an aqueous EDTA solution and toluene to remove metal salt (which comes from the cyanide source), and then the resulting crude citalopram is isolated as a base which is an oil ,

Das rohe Citalopramöl, das destilliert wird, kann zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden, d. h. einem inerten organischen Lösungsmittel, das bei unter 93°C flüssig ist und bei der Verdampfertemperatur ein Gas ist, um zu vermeiden, dass die Destillation in der Bildung eines festen Produkts resultiert. Bevorzugt wird Sulfolan verwendet. The raw citalopram oil that is distilled can appropriately dissolved in a suitable solvent become, d. H. an inert organic solvent that is liquid at below 93 ° C and at Evaporator temperature is a gas to avoid that the distillation in the formation of a solid product results. Sulfolane is preferably used.

Das Filmdestillationsverfahren kann jedes im industriellen Massstab nützliche Destillationsverfahren sein. Der Begriff "Filmdestillation" bezeichnet ein Destillationsverfahren, in dem die Verdampfung flüchtiger Substanzen aus einer zu destillierenden Mischung durch Erwärmen der Mischung als Film durchgeführt wird. Zweckmässige Destillationsverfahren sind eine Kurzweg- oder Dünnschichtdestillation. The film distillation process can do anything in industrial Scale useful distillation processes. The The term "film distillation" denotes a Distillation process in which the evaporation is more volatile Substances from a mixture to be distilled Heating the mixture as a film is performed. Appropriate distillation processes are a short path or thin film distillation.

Dünnschichtdestillation, die ebenfalls Wischfilmdestillation genannt werden kann, ist ein Verfahren, in dem die zu destillierende Mischung auf eine Oberfläche in einer erwärmten Vorrichtung als dünner Film aufgetragen wird. Gewöhnlich wird das Material auf die Innenwand eines erwärmten zylindrischen Verdampfers durch einen konzentrisch in der Vorrichtung angebrachten Rotor oder Wischer aufgetragen. Das Destillat wird gewöhnlich in einem externen Kondensator kondensiert. Kurzwegdestillation ist ein Dünnschichtdestillationsverfahren, in dem ein interner Kondensator innerhalb eines kurzen Weges von den Dämpfen aus der Verdampfungsoberfläche des Kondensators angeordnet wird. Thin film distillation, which is also Wiping film distillation can be called a Process in which the mixture to be distilled is added to a Surface in a heated device as a thin film is applied. Usually the material is on the Inside wall of a heated cylindrical evaporator a rotor mounted concentrically in the device or wipers applied. The distillate is usually in condensed an external capacitor. Short path distillation is a Thin film distillation process in which an internal Condenser within a short distance from the fumes from the evaporation surface of the condenser becomes.

Erfindungsgemäss kann das Filmdestillationsverfahren unter den folgenden Bedingungen durchgeführt werden:
Zufuhrtemperatur höher als 93°C, bevorzugt ca. 100°C.
Temperatur des kondensierten Destillats höher als 93°C, bevorzugt ca. 100°C.
Destillationstemperatur 200 bis 330°C bei einem Druck von 13,3 bis 267 Pa (0,1 bis 2,0 mmHg). Die genaue Temperatur hängt vom Druck ab und kann durch einen Fachmann bestimmt werden. According to the invention, the film distillation process can be carried out under the following conditions:
Feed temperature higher than 93 ° C, preferably about 100 ° C.
Temperature of the condensed distillate higher than 93 ° C, preferably about 100 ° C.
Distillation temperature 200 to 330 ° C at a pressure of 13.3 to 267 Pa (0.1 to 2.0 mmHg). The exact temperature depends on the pressure and can be determined by a specialist.

Die dem Verdampfer zugeführte rohe Citaloprambase kann in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden, d. h. einem inerten organischen Lösungsmittel, das bei unter 93°C flüssig ist und bei der Verdampfertemperatur ein Gas ist. The raw citalopram base supplied to the vaporizer can be in be dissolved in a suitable solvent, d. H. one inert organic solvent, which is below 93 ° C is liquid and is a gas at the evaporator temperature.

In einer besonderen, bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein Dünnschichtdestillationsverfahren verwendet. Die Dünnschichtdestillation wird in einem Dünnschichtverdampfer durchgeführt, der eine zylindrische Vorrichtung mit einer Doppelwand ist, die für den Umlauf eines Wärmeübertragungsmediums sorgt und mit Rotoren oder Wischern ausgestattet ist, die konzentrisch auf einer Achse im Zylinder plaziert sind. Die Vorrichtung besitzt einen Auslass für den Rückstand bzw. für das Destillat. Letzterer Auslass führt durch einen Kondensator. Die erfindungsgemässe Dünnschichtdestillation kann zweckmässig unter den folgenden Bedingungen durchgeführt werden:

  • - Die Zuführtemperatur ist höher als 93°C, bevorzugt ca. 100°C.
  • - Die Temperatur des kondensierten Destillats ist höher als 93°C, bevorzugt ca. 120°C.
  • - Die Destillationstemperatur, insbesondere die Wischer- oder Rotortemperatur, ist 200 bis 330°C und der Druck ist 13,3 bis 267 Pa (0,1 bis 2,0 mmHg), bevorzugt 240 bis 270°C bei einem Druck von 80,0 bis 107 Pa (0,6 bis 0,8 mmHg).
  • - Die Rotor- oder Wischergeschwindigkeit ist 500 bis 2000 U/min (Umdrehungen pro Minute), abhängig vom Rotor und entsprechend der Vorrichtungsgrösse. Je kleiner die Rotoren sind, desto höher ist die Geschwindigkeit. Eine zweckmässige Rotorgeschwindigkeit ist 1700 bis 1800 U/min in einer kleineren Vorrichtung oder 700 U/min in einem Dünnschichtverdampfer im Industriemassstab.
  • - Die dem Verdampfer zugeführte rohe Citaloprambase kann in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden, d. h. einem inerten organischen Lösungsmittel, das bei unter 93°C flüssig ist und bei der Verdampfertemperatur ein Gas ist. Bevorzugt wird Sulfolan verwendet.
In a special, preferred embodiment of the invention, a thin-film distillation process is used. The thin film distillation is carried out in a thin film evaporator, which is a cylindrical device with a double wall, which circulates a heat transfer medium and is equipped with rotors or wipers which are placed concentrically on an axis in the cylinder. The device has an outlet for the residue or for the distillate. The latter outlet leads through a condenser. The thin-film distillation according to the invention can expediently be carried out under the following conditions:
  • - The feed temperature is higher than 93 ° C, preferably about 100 ° C.
  • - The temperature of the condensed distillate is higher than 93 ° C, preferably about 120 ° C.
  • The distillation temperature, in particular the wiper or rotor temperature, is 200 to 330 ° C. and the pressure is 13.3 to 267 Pa (0.1 to 2.0 mmHg), preferably 240 to 270 ° C. at a pressure of 80, 0 to 107 Pa (0.6 to 0.8 mmHg).
  • - The rotor or wiper speed is 500 to 2000 rpm (revolutions per minute), depending on the rotor and according to the size of the device. The smaller the rotors, the higher the speed. A convenient rotor speed is 1700 to 1800 rpm in a smaller device or 700 rpm in a thin film evaporator on an industrial scale.
  • - The raw citalopram base supplied to the evaporator can be dissolved in a suitable solvent, ie an inert organic solvent which is liquid at below 93 ° C and is a gas at the evaporator temperature. Sulfolane is preferably used.

Die weitere Reinigung des durch die Destillation erhaltenen Citalopramprodukts kann, falls erforderlich, durch eine Säure/Basenwäsche, Kristallisation und Umkristallisation der Citaloprambase (vgl. NL-PS 1 016 435) und/oder Kristallisation und Umkristallisation eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes von Citalopram durchgeführt werden. Further purification by distillation obtained citalopram product can, if necessary, through an acid / base wash, crystallization and Recrystallization of the citalopram base (see NL-PS 1 016 435) and / or crystallization and recrystallization a pharmaceutically acceptable salt of citalopram be performed.

Das pharmazeutisch akzeptable Salz von Citalopram, wie das Hydrobromid oder Hydrochlorid, kann durch auf diesem Gebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. So kann die Base mit entweder der berechneten Menge Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Ethanol, mit anschliessender Isolierung des Salzes durch Aufkonzentrieren und Abkühlen oder mit einem Überschuss der Säure in einem wasserunmischbaren Lösungsmittel, wie Ethylether, Ethylacetat oder Dichlormethan, wobei sich das Salz spontan abtrennt, umgesetzt werden. Das Hydrobromid oder Hydrochlorid von Citalopram, erhalten durch das Verfahren der Erfindung, hat eine sehr hohe Reinheit, bevorzugt mehr als 99,7% rein, am meisten bevorzugt mehr als 99,8% Reinheit. Andere Salze von Citalopram, z. B. das Oxalat, können ebenfalls in einer sehr reinen Form durch dieses Verfahren erhalten werden. The pharmaceutically acceptable salt of citalopram, like that Hydrobromide or hydrochloride, can by on this Processes known in the art. So it can Base with either the calculated amount of acid in one water-miscible solvents, such as acetone or ethanol, with subsequent isolation of the salt Concentrate and cool or with an excess the acid in a water-immiscible solvent, such as Ethyl ether, ethyl acetate or dichloromethane, which is Salt is spontaneously separated, implemented. The hydrobromide or hydrochloride of citalopram obtained from the Method of the invention, has a very high purity, preferably more than 99.7% pure, most preferably more than 99.8% purity. Other salts of citalopram, e.g. B. that Oxalate can also pass through in a very pure form this procedure can be obtained.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auf jedem geeigneten Weg und in jeder geeigneten Form verabreicht werden, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Sirupen, oder parenteral in Form von gewöhnlichen sterilen Lösungen zur Injektion. The pharmaceutical compositions of the invention can in any suitable way and in any suitable Form administered, e.g. B. orally in the form of tablets, Capsules, powders or syrups, or parenterally in the form of ordinary sterile solutions for injection.

Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren auf diesem Gebiet hergestellt werden. Zum Beispiel können Tabletten durch Vermischen des Wirkstoffs mit gewöhnlichen Zusatzstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und anschliessendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine hergestellt werden. Beispiele für Zusatzstoffe oder Verdünnungsmittel umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose und Gummen. Beliebige andere Zusatzstoffe oder Additive, Farbstoffe, Aromen und Konservierungsmittel können mit der Massgabe verwendet werden, dass sie mit den Wirkstoffen kompatibel sind. The pharmaceutical formulations of the invention can made by conventional methods in this field become. For example, tablets can be mixed by mixing the Active ingredient with ordinary additives and / or Thinners and subsequent pressing of the Mixing in a conventional tablet machine getting produced. Examples of additives or Diluents include: corn starch, potato starch, Talc, magnesium stearate, gelatin, lactose and gums. Any other additives or additives, dyes, Flavors and preservatives can with the measure used that they are compatible with the active ingredients are.

Lösungen für Injektionen können durch Lösen des Wirkstoffs und mögliche Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisieren der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Phiolen hergestellt werden. Jedes herkömmlich auf diesem Gebiet verwendete, geeignete Additiv kann zugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel und Oxidationsinhibitoren. Solutions for injections can be made by dissolving the active ingredient and possible additives in a part of the solvent Injection, preferably sterile water, adjusting the Solution to the desired volume, sterilize the Solution and filling into suitable ampoules or vials getting produced. Any conventional in this area Suitable additive used can be added, such as Tonicity agents, preservatives and Oxidation inhibitors.

Schliesslich wurde gefunden, dass die Base zu sehr guten und stabilen festen Formulierungen mit guten Freisetzungseigenschaften formuliert werden kann (vgl. NL-PS 1 016 435). Finally it was found that the base was very good and stable solid formulations with good Release properties can be formulated (cf. NL-PS 1 016 435).

Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. The invention is further illustrated by the following examples illustrated.

BEISPIEL 1EXAMPLE 1 Herstellung von roher Citaloprambase [5-Cyano-1-(3- dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorphenyl)phthalan]Preparation of raw citalopram base [5-cyano-1- (3- dimethylaminopropyl) -1- (4-fluorophenyl) phthalan]

Cu(I)CN (197 g, 2,2 mol) wird zu einer Lösung aus 5-Brom- 1-(4-fluorphenyl)-1-(3-methylaminopropyl)phthalan (720 g, 1,9 mol) in Sulfolan (250 ml) gegeben. Nach Erwärmen der Reaktionsmischung auf 150°C für einen Zeitraum von 5 Stunden wird Sulfolan (500 ml) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf 80°C abgekühlt, worauf Ethylendiamin (wässrig, 50% G/V) hinzugegeben wird. Toluol (2 ℓ) wird hinzugegeben, und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird weiter mit EDTA (wässrig, 500 ml, 5% G/V) und Wasser (2 × 500 ml) gewaschen. Die flüchtigen Stoffe aus der organischen Phase werden im Vakuum entfernt. 540 g rohe Citaloprambase werden als Öl isoliert. Reinheit ca. 85% gemäss HPLC (Peak-Fläche). Cu (I) CN (197 g, 2.2 mol) becomes a solution of 5-bromo 1- (4-fluorophenyl) -1- (3-methylaminopropyl) phthalane (720 g, 1.9 mol) placed in sulfolane (250 ml). After heating the Reaction mixture at 150 ° C for a period of 5 Sulfolan (500 ml) is added for hours. The Reaction mixture is cooled to 80 ° C, whereupon Ethylene diamine (aqueous, 50% w / v) is added. Toluene (2 ℓ) is added and the phases are Cut. The organic phase continues with EDTA (aqueous, 500 ml, 5% w / v) and water (2 × 500 ml) washed. The volatile substances from the organic phase are removed in vacuo. 540 g raw citalopram base are isolated as oil. Purity approx. 85% according to HPLC (Peak area).

BEISPIEL 2EXAMPLE 2 Reinigung von rohem Citalopram durch DünnschichtdestillationPurification of raw citalopram by thin film distillation

Rohe Citaloprambase [5-Cyano-1-(3-dimethylaminopropyl)-1- (4-fluorphenyl)phthalan] (20 kg, Reinheit ca. 89% gemäss HPLC (Peak-Fläche)) und Sulfolan (4 ℓ) werden auf ca. 100°C erwärmt. Die heisse Mischung wird einer Dünnschichtdestillationsvorrichtung (Wischfilmdestillation) zugeführt, in der die Wischertemperatur 245°C beträgt, was in einem Druck von ca. 93,3 Pa (0,7 mmHg) resultiert. Die Temperatur des kondensierten Destillats wird auf 120°C gehalten, um eine Kristallisation der freien Base zu verhindern. Das Destillat enthält rohes Citalopram (Reinheit ca. 96% gemäss HPLC (Peak-Fläche)) und Sulfolan. Crude citalopram base [5-cyano-1- (3-dimethylaminopropyl) -1- (4-fluorophenyl) phthalane] (20 kg, purity approx. 89% according to HPLC (peak area)) and sulfolane (4 ℓ) are approx. Heated to 100 ° C. The hot mixture becomes one Film distillation device (Wiping film distillation) in which the Wiper temperature is 245 ° C, which in a pressure of approx. 93.3 Pa (0.7 mmHg) results. The temperature of the condensed distillate is kept at 120 ° C to a To prevent crystallization of the free base. The Distillate contains raw citalopram (purity approx. 96% according to HPLC (peak area)) and sulfolane.

BEISPIEL 3EXAMPLE 3 Weitere Reinigung des Destillats (rohe Citaloprambase) wie oben durch Kristallisation der freien Base von CitalopramFurther purification of the distillate (raw citalopram base) such as above by crystallization of the free base of citalopram

Das Destillat (4 kg) wie oben wird in MeOH (12 ℓ) bei Umgebungstemperatur gelöst. Wasser wird hinzugegeben, bis eine "milchige" Färbung der Mischung bestehen bleibt. Diese Mischung wird mit Kristallen aus freier Citaloprambase geimpft. Die Kristalle werden durch Filtration isoliert, nachdem die Temperatur auf 10°C für 2 Stunden abgesenkt worden ist. Die Kristallisation aus MeOH/Wasser wie oben wird wiederholt. Zwei weitere Umkristallisationen aus n-Heptan ergeben freie Citaloprambase (2,3 kg) mit einer Reinheit von ca. 99,5% (HPLC: Peak-Fläche). The distillate (4 kg) as above is added in MeOH (12 ℓ) Ambient temperature solved. Water is added until a "milky" coloration of the mixture remains. This mixture is made with free crystals Citalopram base vaccinated. The crystals are through Filtration isolated after the temperature rose to 10 ° C for 2 Hours has been lowered. The crystallization from MeOH / water as above is repeated. Two more Recrystallizations from n-heptane give free Citalopram base (2.3 kg) with a purity of approx. 99.5% (HPLC: peak area).

Claims (13)

1. Verfahren zur Herstellung eines gereinigten Citalopramprodukts, dadurch gekennzeichnet, dass Citalopram-Rohprodukt gegebenenfalls einer anfänglichen Reinigung unterworfen wird; und die rohe Citaloprambase anschließend einem Film- Destillationsverfahren unterworfen wird, um hochmolekulare Reaktionsverunreinigungen zu entfernen; das resultierende Citalopramprodukt dann gegebenenfalls weiter gereinigt und aufgearbeitet und als Base oder als pharmazeutisch akzeptables Salz davon isoliert wird. 1. A process for the preparation of a purified citalopram product, characterized in that the crude citalopram product is optionally subjected to an initial purification; and the crude citalopram base is then subjected to a film distillation process to remove high molecular weight reaction contaminants; the resulting citalopram product is then optionally further purified and worked up and isolated therefrom as a base or as a pharmaceutically acceptable salt. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die hochmolekularen Reaktionsverunreinigungen, die entfernt werden, dimere Formen von Citalopram mit den folgenden Formeln umfassen:


und/oder


2. The method according to claim 1, characterized in that the high molecular weight reaction impurities which are removed comprise dimeric forms of citalopram with the following formulas:


and or


3. Verfahren gemäß Anspruch 1 odet 2, worin das Citalopram-Rohprodukt hergestellt wird durch Unterwerfen einer Verbindung der Formel (II)


worin Z Iod, Brom, Chlor oder CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, wobei n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 ist, einer Cyanidaustauschreaktion, worin die Gruppe Z gegen Cyanid durch Reaktion mit einer Cyanidquelle ausgetauscht wird. 3. The method according to claim 1 or 2, wherein the citalopram crude product is prepared by subjecting a compound of formula (II)


wherein Z is iodine, bromine, chlorine or CF 3 - (CF 2 ) n -SO 2 -O-, where n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, a cyanide exchange reaction, wherein the Group Z is replaced by cyanide by reaction with a cyanide source. 4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Filmdestillationsverfahren eine Kurzweg- oder Dünnschichtdestillation ist, bevorzugt eine Dünnschichtdestillation. 4. The method according to claim 1, characterized in that the film distillation process is a short-path or thin film distillation, preferably one Film distillation. 5. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die rohe Citaloprambase in einem geeigneten Lösungsmittel, bevorzugt Sulfolan, gelöst wird, bevor sie der Filmdestillation unterworfen wird. 5. The method according to claim 1, characterized in that that the raw citalopram base in a suitable Solvent, preferably sulfolane, is dissolved before it is subjected to film distillation. 6. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Destillationstemperatur 200 bis 330°C beträgt und der Druck 13, 3 bis 267 Pa (0,1 bis 2,0 mmHg) beträgt. 6. The method according to claim 1, characterized in that that the distillation temperature is 200 to 330 ° C and the pressure is 13.3 to 267 Pa (0.1 to 2.0 mmHg) is. 7. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Destillationstemperatur 240 bis 270°C beträgt und der Druck 80,0 bis 107 Pa (0,6 bis 0,8 mmHg) beträgt. 7. The method according to claim 6, characterized in that that the distillation temperature is 240 to 270 ° C and the pressure is 80.0 to 107 Pa (0.6 to 0.8 mmHg) is. 8. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Z Br ist und die Cyanidaustauschreaktion durch Reaktion mit Kupfer(I)-cyanid in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt wird. 8. The method according to claim 3, characterized in that that Z is Br and the cyanide exchange reaction by Reaction with copper (I) cyanide in a suitable Solvent is carried out. 9. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Z Iod, Brom, Chlor oder CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, wobei n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 ist, und dass die Cyanidaustauschreaktion durch Reaktion mit einer Cyanidquelle in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer katalytischen Menge Cu+ oder Zn2+ durchgeführt wird. 9. The method according to claim 3, characterized in that Z is iodine, bromine, chlorine or CF 3 - (CF 2 ) n -SO 2 -O-, where n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, and that the cyanide exchange reaction is carried out by reaction with a cyanide source in the presence of a palladium catalyst and a catalytic amount of Cu + or Zn 2+ . 10. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Z Iod, Brom, Chlor oder CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, wobei n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 ist, und dass die Cyanidaustauschreaktion mit Zn(CN)2 in Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchgeführt wird. 10. The method according to claim 3, characterized in that Z is iodine, bromine, chlorine or CF 3 - (CF 2 ) n -SO 2 -O-, where n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, and that the cyanide exchange reaction with Zn (CN) 2 is carried out in the presence of a palladium catalyst. 11. Verfahren gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass Z Br ist. 11. The method according to claim 10, characterized in that that Z is Br. 12. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Z Cl oder Br ist und dass die Cyanidaustauschreaktion mit einer Cyanidquelle in Gegenwart eines Nickelkatalysators durchgeführt wird, bevorzugt in Gegenwart einer katalytischen Menge Cu+ oder Zn2+. 12. The method according to claim 3, characterized in that Z is Cl or Br and that the cyanide exchange reaction with a cyanide source is carried out in the presence of a nickel catalyst, preferably in the presence of a catalytic amount of Cu + or Zn 2+ . 13. Verfahren gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass Z Cl ist. 13. The method according to claim 12, characterized in that that Z is Cl.
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