DE10164531A1

DE10164531A1 - Preparation for surface anesthesia of the skin

Info

Publication number: DE10164531A1
Application number: DE10164531A
Authority: DE
Inventors: Bernd W Mueller; Claudia Christiansen
Original assignee: Pharmatech GmbH
Current assignee: Pharmatech GmbH
Priority date: 2001-12-31
Filing date: 2001-12-31
Publication date: 2003-07-17
Also published as: AU2002361190A1; WO2003055465A1

Abstract

Lokalanästhetisch wirksame Zubereitung zur kutanen Applikation, die ein Lokalanästhetikum enthält und als Mikroemulsion vorliegt; sowie Verfahren zur Herstellung einer lokalanästhetisch wirksamen Zubereitung.Local anesthetically effective preparation for cutaneous application, which contains a local anesthetic and is present as a microemulsion; as well as methods for producing a locally anesthetically active preparation.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine lokalanästhetisch wirksame Zubereitung, die ein Lokalanästhetikum enthält und als Mikroemulsion vorliegt. Die Zubereitung wird oberflächlich auf die Haut oder Schleimhaut aufgetragen (kutan appliziert). Darüber hinaus betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer lokalanästhetisch wirksamen Zubereitung sowie die Verwendung einer Mikroemulsion in einem Verfahren zur Herstellung einer lokalanästhetisch wirksamen Zubereitung. The present invention relates to a local anesthetic effective preparation containing a local anesthetic and as Microemulsion is present. The preparation is superficial applied to the skin or mucous membrane (applied cutaneously). In addition, the invention relates to a method for Production of a locally anesthetically effective preparation as well the use of a microemulsion in a process for Production of a locally anesthetically effective preparation.

Die Oberflächenanästhesie der Haut hat sowohl bei Eingriffen, die mit Hautschädigungen verbunden sind, als auch bei schmerzenden Erkrankungen der Haut ein breites Anwendungsgebiet. Eingriffe in das System Haut stellen z. B. Laserbehandlungen oder die Entfernung von Alterswarzen dar. Erkrankungen der Haut, die die Anwendung von oberflächenanästhesierenden Zubereitungen erfordern, reichen von der Eindämmung eines einfachen Juckreizes bis hin zur Schmerzlinderung bei Herpes zoster. Ein Problem besteht darin, dass Anästhetika nicht einfach in die Haut penetrieren. Sie sind somit selbst nicht in der Lage, in ausreichender Konzentration die Hautbarriere zu überwinden, so dass die normalen Applikationssysteme wie Salben, Emulsionen und Lotionen unwirksam sind. Deshalb werden zur schnellen Oberflächenanästhesie häufig sterile Lösungen eingesetzt, die subkutan zu applizieren sind. Da dies mit einer unangenehmen Injektion verbunden ist, hat es nicht an Überlegungen gefehlt, wie die klassischen Applikationssysteme wie Salben oder Emulsionen eingesetzt werden können. The surface anesthesia of the skin has which are associated with skin damage, as well painful skin diseases a wide range of applications. Interventions in the skin system make z. B. laser treatments or the removal of age warts. Skin diseases, the the use of surface anesthetic preparations require range from curbing a simple one Itching to pain relief in herpes zoster. On Problem is that anesthetics are not easy to get into Penetrate skin. You are therefore not able to sufficient concentration to overcome the skin barrier, so that the normal application systems such as ointments, emulsions and lotions are ineffective. Therefore, be quick Surface anesthesia often uses sterile solutions that to be administered subcutaneously. Since this is with an uncomfortable Injection, there was no lack of considerations like the classic application systems like ointments or Emulsions can be used.

Es ist bekannt, lokalanästhetisch wirksame Zubereitungen für kutane Anwendungen herzustellen, die eine gute Wirksamkeit zeigen. Ein bis heute gültiger Ansatz wird in der EP-A-0 002 425 beschrieben. Hierbei werden in der Zubereitung eutektische Gemische von zwei lokalanästhetischen Wirkstoffen eingesetzt. Es ist bekannt, dass die thermodynamische Aktivität eines Wirkstoffes mit dem Schmelzpunkt und damit mit der Größe seiner Sättigungslöslichkeit korreliert (T. Higuchi, J. Soc. Cosmet. Chem. 11, 1960, 85 bis 97; A. F. Brodin, A. Nyquist-Mayer, T. Wadstein, R. Forslund, F. Broberg, J. Pharm. Sci. 1984, 73, 481). Je niedriger der Schmelzpunkt eines Wirkstoffs (eines Wirkstoffgemisch) ist, desto höher ist in der Regel seine Sättigungslöslichkeit und damit seine Penetrationsrate. It is known to have local anesthetic preparations for to produce cutaneous applications that have good efficacy demonstrate. A still valid approach is described in EP-A-0 002 425 described. Here, the preparation becomes eutectic Mixtures of two local anesthetic agents are used. It is known that the thermodynamic activity of a Active ingredient with the melting point and thus with the size of its Saturation solubility correlated (T. Higuchi, J. Soc. Cosmet. Chem. 11, 1960, 85-97; A.F. Brodin, A. Nyquist-Mayer, T. Wadstein, R. Forslund, F. Broberg, J. Pharm. Sci. 1984, 73, 481). The lower the melting point of an active ingredient (one Active ingredient mixture), the higher its usually Saturation solubility and thus its penetration rate.

In der EP-A-0 002 425 wird offenbart, dass binäre Mischungen von Oberflächenanästhetika eutektische Gemische ergeben können; zum Beispiel das Gemisch von Lidocain und Prilocain, das sogar unterhalb der Hauttemperatur von 32°C flüssig ist (A. Nyquist- Mayer, A. F. Brodin, S. G. Frank, J. Pharm. Sci. 1986, 75, 365). Wird das eutektische Gemisch in ein Öl eingearbeitet und dieses in einer wässrigen Phase emulgiert, ergibt sich ein gut wirksames Produkt (A. Nyquist-Meyer, A. F. Brodin, S. G. Frank, J. Pharm. Sci., 1985, 1192). Eine derartige Zubereitung auf der Basis eines eutektischen Gemischs von Lidocain mit Prilocain wird in Deutschland unter der Bezeichnung EMLA® vertrieben. Die Anwendung des Produkts hat jedoch gezeigt, dass es erst etwa eine Stunde nach Applikation unter Okklusion eine ausreichende lokalanästhetische Wirkung entfaltet (G. Wagner, A. Barghorn, Pharmakologische Grundlagen und klinische Anwendungsmöglichkeiten in der Dermatologie und Pädiatrie, 2. Auflage 1994, Acris- Verlag München). Diese lange sogenannte Lag-Phase ist aber beispielsweise bei Laserbehandlungen für den Ablauf in einer Arztpraxis äußerst hinderlich. Darüber hinaus ist auch eine rasche Schmerzlinderung nicht möglich. EP-A-0 002 425 discloses that binary mixtures can give eutectic mixtures of surface anesthetics; for example the mixture of lidocaine and prilocaine, that even is liquid below the skin temperature of 32 ° C (A. Nyquist- Mayer, A.F. Brodin, S.G. Frank, J. Pharm. Sci. 1986, 75, 365). If the eutectic mixture is worked into an oil and this emulsified in an aqueous phase results in a good active product (A. Nyquist-Meyer, A.F. Brodin, S.G. Frank, J. Pharm. Sci., 1985, 1192). Such a preparation on the Basis of a eutectic mixture of lidocaine with prilocaine is sold in Germany under the name EMLA®. The However, application of the product has shown that it is only about sufficient one hour after application under occlusion local anesthetic effect (G. Wagner, A. Barghorn, Pharmacological basics and clinical Possible applications in dermatology and pediatrics, 2nd edition 1994, Acris Munich publishing house). But this long so-called lag phase is for example with laser treatments for the process in one Doctor's office extremely cumbersome. In addition, there is also one rapid pain relief not possible.

Von dem konkreten Handelsprodukt EMLA® abgesehen ist die Verwendung eutektischer Gemische auch grundsätzlich ein unbefriedigender Ausgangspunkt für das Formulieren von oberflächenanästhetischen Zubereitungen:

1. Gemische von Wirkstoffen sind für viele Anwendungen unerwünscht, weil bereits eine allergische Reaktion gegenüber einem der Wirkstoffe dafür ausreicht, dass die Zubereitung nicht verwendet werden kann. Darüber hinaus werden bekanntlich bei Wirkstoffkombinationen allergische Reaktionen unabhängig von der Frage beobachtet, ob die einzelnen Wirkstoffe eine allergische Reaktionen hervorrufen.
2. Es gibt einige lokalanästhetische Wirkstoffe (Lokalanästhetika), die keine eutektischen Gemische bilden.
In der EP-A-0 002 425 sind neben dem eutektischen Gemisch von Lidocain und Prilocain weitere eutektische Gemische offenbart, unter anderem ein eutektisches Gemisch von Tetracain und Lidocain. Eine der lokalanästhetischen Wirkung des eutektischen Gemischs von Lidocain und Prilocan (EMLA) entsprechende Wirkung des eutektischen Gemischs von Tetracain mit Lidocain ist in der EP-A-0 002 425 nicht offenbart.
In Vorversuchen für die vorliegende Erfindung wurde nun gefunden, dass durch Einarbeiten eines eutektischen Gemischs von Tetracain und Lidocain in ein Öl auch bei Herstellung einer Emulsion mit Wasser keine oberflächenanästhesierende Zubereitung erhalten werden kann. Selbst bei der Verwendung von gut penetrierenden Flüssigkeiten wie Squalan bei der Herstellung einer solchen Zubereitung konnte keine oberflächenanästhesierende Wirkung gefunden worden. Erst wenn die Wasserphase in einer solchen O/W-Zubereitung auf einen pH- Wert von etwa 9 eingestellt wird, setzt die oberflächenanästhesierende Wirkung ganz langsam ein. Der Wirkungseintritt liegt jedoch zeitlich immer in der Größenordnung des Products EMLA® (etwa 1 Stunde), auch wenn besonders gut penetrierende Öle verwendet werden. Die Formulierung schneller wirkender Zubereitungen scheint demzufolge auf der Grundlage von eutektischen Gemischen nicht möglich zu sein.

Apart from the specific commercial product EMLA®, the use of eutectic mixtures is also basically an unsatisfactory starting point for formulating surface-anesthetic preparations:

1. Mixtures of active ingredients are undesirable for many applications because an allergic reaction to one of the active ingredients is sufficient to prevent the preparation from being used. In addition, allergic reactions are known to be observed with combinations of active substances, regardless of the question of whether the individual active substances cause an allergic reaction.
2. There are some local anesthetic agents (local anesthetics) that do not form eutectic mixtures.
In addition to the eutectic mixture of lidocaine and prilocaine, EP-A-0 002 425 discloses further eutectic mixtures, including a eutectic mixture of tetracaine and lidocaine. An effect of the eutectic mixture of tetracaine and lidocaine corresponding to the local anesthetic effect of the eutectic mixture of lidocaine and prilocan (EMLA) is not disclosed in EP-A-0 002 425.
In preliminary tests for the present invention, it has now been found that incorporating a eutectic mixture of tetracaine and lidocaine into an oil means that no surface-anesthetic preparation can be obtained even when an emulsion is prepared with water. Even when using well penetrating liquids such as squalane in the manufacture of such a preparation, no surface-anesthetic effect was found. Only when the water phase in such an O / W preparation is adjusted to a pH of about 9 does the surface-anesthetic effect begin very slowly. However, the onset of action is always in the order of magnitude of the Product EMLA® (about 1 hour), even if particularly penetrating oils are used. The formulation of faster-acting preparations therefore does not appear to be possible on the basis of eutectic mixtures.

Es ist außerdem aus der EP-A-0 152 945 und der DE-A-32 12 053 bekannt, Wirkstoffe aus einer Mikroemulsion freizusetzen. In diesen beiden Dokumenten werden jedoch Wirkstoffe durch kutane Anwendung einer Zubereitung freigesetzt, beispielsweise Antimykotika, Zytostatika, Antibiotika, Virostatika und Chemotherapeutika, die nicht zwangsläufig schnell (z. B. innerhalb von weniger als einer Stunde) wirken müssen (EP-A-0 152 945, Seite 13, Zeilen 4-10). It is also known from EP-A-0 152 945 and DE-A-32 12 053 known to release active ingredients from a microemulsion. In However, these two documents are active ingredients through cutaneous Use of a preparation released, for example Antifungals, cytostatics, antibiotics, antivirals and Chemotherapy drugs that are not necessarily fast (e.g. within less than an hour) (EP-A-0 152 945, page 13, lines 4-10).

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand demzufolge darin, eine lokalanästhetisch wirksame Zubereitung zur Verfügung zu stellen, die nicht zwangsläufig mehrere Wirkstoffe enthalten muss. Darüber hinaus sollten Zubereitungen entwickelt werden, die auf Wirkstoffen basieren, von denen keine Wirkstoffeutektika bekannt sind. Letztendlich bestimmt immer ein Bedürfnis nach Zubereitungen zur Lokalanästhesie, die, eventuell bei geringer Wirkstoffmenge, innerhalb kurzer Zeit besonders zuverlässig wirken. The object of the present invention was therefore in a locally anesthetically effective preparation for To make available that are not necessarily multiple active ingredients must contain. In addition, preparations should be developed based on active ingredients, none of which Drug eutectics are known. Ultimately, always one Need for local anesthetic preparations that possibly with a small amount of active ingredient, within a short time look particularly reliable.

Erfindungsgemäß wurde nun gefunden, dass lokalanästhetische Wirkstoffe (Lokalanästhetika) aus Zubereitungen freigesetzt werden können, die als Mikroemulsion vorliegen. Eine erfindungsgemäße Zubereitung enthält eine Mikroemulsionsgrundlage und mindestens einen lokalanästhetischen Wirkstoff. Die Zubereitungen werden kutan appliziert. According to the invention, it has now been found that local anesthetic Active substances (local anesthetics) released from preparations can be, which are present as a microemulsion. A The preparation according to the invention contains a microemulsion base and at least one local anesthetic agent. The Preparations are applied cutaneously.

In einer ersten, allgemeinen Ausführungsform hat der Begriff "Mikroemulsion" die Bedeutung, die der Begriff "Mehrkomponentensystem" in der EP-A-0 152 945 hat. In a first, general embodiment, the term "Microemulsion" means the meaning of the term "Multi-component system" in EP-A-0 152 945.

Dies bedeutet, dass in dieser allgemeinen Ausführungsform die Zubereitung ohne eine hydrophile Phase vorliegt, wie es bereits in der EP-A-0 152 945 beschrieben ist. In dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform enthält die Zubereitung Wirkstoff und eine lipophile Phase. This means that in this general embodiment the Preparation without a hydrophilic phase, as is already the case in EP-A-0 152 945. In this The embodiment according to the invention contains the active ingredient and a lipophilic phase.

Eine erfindungsgemäße Zubereitung liegt also als Mikroemulsion vor und enthält mindestens eine lipophile Phase und mindestens einen Wirkstoff. A preparation according to the invention is therefore in the form of a microemulsion before and contains at least one lipophilic phase and at least an active ingredient.

In einer zweiten, spezielleren und bevorzugten Ausführungsform liegt eine erfindungsgemäße Zubereitung als Mikroemulsion vor und enthält neben dem (oder den) Wirkstoff(en) sowohl eine lipophile als auch eine hydrophile Phase. In a second, more specific and preferred embodiment there is a preparation according to the invention as a microemulsion and contains both one and the active substance (s) lipophilic as well as a hydrophilic phase.

Darüber hinaus betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer lokalanästhetisch wirksamen Zubereitung, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens ein Lokalanästhetikum in eine Mikroemulsionsgrundlage eingearbeitet wird. Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung einer Mikroemulsionsgrundlage in einem Verfahren zur Herstellung einer lokalanästhetisch wirksamen Zubereitung. Bevorzugte Ausführungsformen sind Gegenstand der Unteransprüche. In addition, the invention relates to a method for Production of a locally anesthetically active preparation which is characterized in that at least one Local anesthetic is incorporated into a microemulsion base. The invention also relates to the use of a Microemulsion base in a process for producing a preparation with local anesthetic effect. preferred Embodiments are the subject of the dependent claims.

Das Lokalanästhetikum ist vorzugsweise ausgewählt aus Benzocain, Lidocain, Prilocain, Tetracain, Mepivacain, Bupivacain, Procain, Articain, Ropivacain und Mischungen derselben. Eine bevorzugte Zubereitung enthält lediglich ein einziges Lokalanästhetikum. The local anesthetic is preferably selected from Benzocaine, lidocaine, prilocaine, tetracaine, mepivacaine, bupivacaine, Procaine, articaine, ropivacaine and mixtures thereof. A preferred preparation contains only one Local anesthetic.

Eine bevorzugte lipophile Phase enthält ein Tensidgemisch und gegebenenfalls ein oder mehrere Öle. In erfindungsgemäßen Zubereitungen verwendbare Tensidgemische aus Tensid und Co-tensid sowie Öle sind aus der EP-A-0 152 945 und der DE-A-32 12 053 bekannt. Bevorzugte Tensidgemische bestehen aus a) mindestens einem Tensid mit einem HLB von mehr als 8 und b) mindestens einem Kotensid mit einem HLB von weniger als 8. A preferred lipophilic phase contains a surfactant mixture and optionally one or more oils. In the invention Surfactant mixtures of surfactant and co-surfactant that can be used in preparations and oils are from EP-A-0 152 945 and DE-A-32 12 053 known. Preferred surfactant mixtures consist of a) at least a surfactant with an HLB of more than 8 and b) at least a surfactant with an HLB of less than 8.

Als Tenside sind ethoxylierte Sorbitanfettsäureester, ethoxylierte Glyceride, ethoxylierte Fettsäureester und ethoxylierte Ether besonders bevorzugt. Als Tenside kommen insbesondere ethoxylierte Glyceride des Typs Polyolglycerylcocoat, Polyoldiglycerololeat, Polyolmonoglycerollinoleat und ethoxylierte Mono-, Di- und Triglyceride aus gesättigten und ungesättigten C₈- bis C₁₈-Fettsäuren in Frage. Ferner können Polyethylenglykolester und Polypropylenglykolester und -ether mit gesättigten und ungesättigten C₈- bis C₁₈-Fettsäuren und -Fettalkoholen eingesetzt werden, z. B. PEG-23-Laurylalkohol, PEG-40-hydriertes Rizinusöl, PPG-1-PEG-9-Laurylglycerid und PEG-20-Oleat. Particularly preferred surfactants are ethoxylated sorbitan fatty acid esters, ethoxylated glycerides, ethoxylated fatty acid esters and ethoxylated ethers. Particularly suitable surfactants are ethoxylated glycerides of the polyol glyceryl cocoate, polyol diglycerol oleate, polyol monoglycerol oleate and ethoxylated mono-, di- and triglycerides from saturated and unsaturated C ₈ to C ₁₈ fatty acids. Furthermore, polyethylene glycol esters and polypropylene glycol esters and ethers with saturated and unsaturated C ₈ to C ₁₈ fatty acids and fatty alcohols can be used, e.g. B. PEG-23 lauryl alcohol, PEG-40 hydrogenated castor oil, PPG-1 PEG-9 lauryl glyceride and PEG-20 oleate.

Als Co-tensid sind Sorbitanfettsäureester, Glyceride, Fettsäureester und Ether besonders bevorzugt. Als Co-tenside werden insbesondere die Glycerinderivate verwendet, die auch als Tenside eingesetzt werden, allerdings in nicht-ethoxylierter Form oder in niedrig ethoxylierter Form, d. h. 4 bis 10 mol Ethylenoxid pro Gesamtmolekül, z. B. PEG-7-Glcerylcocoat, PEG-6-Capryl/Caprinsäureglycerid, Polyglycerololeat, ferner Ether und Ester von Glykolen und Alkoholen bzw. Fettsäuren wie z. B. Diethylenglykolmonoethylether und Propylenglykollaurat. Sorbitan fatty acid esters, glycerides, Fatty acid esters and ethers are particularly preferred. As a co-surfactant used in particular the glycerol derivatives, which also as Surfactants are used, but in non-ethoxylated form or in low ethoxylated form, d. H. 4 to 10 mol Ethylene oxide per whole molecule, e.g. B. PEG-7 glceryl cocoate, PEG-6-caprylic / capric acid glyceride, polyglycerol oleate, further ether and Esters of glycols and alcohols or fatty acids such. B. Diethylene glycol monoethyl ether and propylene glycol laurate.

Bevorzugte Öle sind schnell penetrierende Öle. Besonders bevorzugt sind sie ausgewählt aus flüssigen Wachsen, Paraffinkohlenwasserstoffen, Glyceriden, ethoxylierten Fettsäureestern, Guerbet-Alkoholen, insbesondere Ölsäureoleylester, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Polydecen, Squalan, Squalen, kurz- oder mittelkettigen Triglyceriden, Ricinusöl, PEG-Glycerolcocoat und hydroxyethyliertem 2-Ocytyldodecanol. Bevorzugte Öle sind in der EP-A-0 152 945 auf Seite 8 offenbart, insbesondere bevorzugt sind die Octylcyclohexan, Ölsäuredodecylester, Dibutyladipat, Dicaprylylcarboant, Myristylmyristat und Coco-Caprylat/Caprat. In einer bevorzugten Ausführungsform macht das Tensidgemisch 10 bis 95 Gew.% der lipophilen Phase aus. Preferred oils are quick penetrating oils. Especially they are preferably selected from liquid waxes, Paraffin hydrocarbons, glycerides, ethoxylated fatty acid esters, Guerbet alcohols, especially oleic acid oleyl esters, Isopropyl myristate, isopropyl palmitate, polydecene, squalane, squalene, short or medium chain triglycerides, castor oil, PEG glycerol cocoate and hydroxyethylated 2-ocytyldodecanol. Preferred oils are in EP-A-0 152 945 on page 8, in particular octylcyclohexane, oleic acid dodecyl esters are preferred, Dibutyl adipate, dicaprylyl carboant, myristyl myristate and Coco-caprylate / caprate. In a preferred embodiment that does Surfactant mixture from 10 to 95% by weight of the lipophilic phase.

Eine bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitung weist eine hydrophile Phase und eine lipophile Phase auf. Bevorzugt enthält die hydrophile Phase Wasser und/oder gegebenenfalls einen oder mehrere niedrigmolekulare aliphatische Alkohole, wobei bevorzugte niedrigmolekulare aliphatische Alkohole Ethanol und Isopropanol sind. Dabei bezeichnet der Begriff niedrigmolekularer aliphatischer Alkohol geradkettige oder verzweigte aliphatische C₁-C₄-Alkohole. A preferred preparation according to the invention has a hydrophilic phase and a lipophilic phase. The hydrophilic phase preferably contains water and / or optionally one or more low molecular weight aliphatic alcohols, preferred low molecular weight aliphatic alcohols being ethanol and isopropanol. The term low molecular weight aliphatic alcohol denotes straight-chain or branched aliphatic C ₁ -C ₄ alcohols.

Die hydrophile Phase macht bevorzugt 0,5 bis 90 Gew.% der Zubereitung aus, bezogen auf die Gesamtmasse von lipophiler und hydrophiler Phase, bevorzugt 10 bis 85 Gew.%, insbesondere 20 bis 80 Gew.%. The hydrophilic phase preferably makes up 0.5 to 90% by weight of the Preparation from, based on the total mass of lipophilic and hydrophilic phase, preferably 10 to 85% by weight, in particular 20 up to 80% by weight.

Die erfindungsgemäße Zubereitung liegt bevorzugt gepuffert vor und weist einen pH-Wert im schwach basischen auf, wie 7 bis 10, bevorzugt 8 bis 9. The preparation according to the invention is preferably buffered and has a pH in the weakly basic, such as 7 to 10, preferably 8 to 9.

Neben den lipophilen und gegebenenfalls der hydrophilen Phase und dem Wirkstoff kann eine erfindungsgemäße Zubereitung Hilfsstoffe enthalten. Beispielhafte Hilfsstoffe sind in der EP-A-0 152 945 auf Seite 12 in den Zeilen 1-9 offenbart. Beispielsweise enthält eine bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitung einen oder mehrere Verdicker, zum Beispiel solche des Acrylat- Typs (Polacrylsäure) oder des Glykol-Typs (z. B. Polyoxyethylenpropylenglykoldioleat). Dabei gilt die geringe Menge Wasser, die gegebenenfalls bei der Einstellung des pH-Werts eingebracht wird, bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung nicht als Bestandteil einer hydrophilen Phase, sondern als Hilfsstoff. In addition to the lipophilic and possibly the hydrophilic phase and the active ingredient can be a preparation according to the invention Contain auxiliaries. Exemplary auxiliaries are in EP-A-0 152 945 on page 12 in lines 1-9. For example, a preferred preparation according to the invention contains one or more thickeners, for example those of the acrylate Type (polyacrylic acid) or glycol type (e.g. Polyoxyethylenpropylenglykoldioleat). The small amount of water applies which may be introduced when adjusting the pH is not described in the description of the present invention as Part of a hydrophilic phase, but as an auxiliary.

Erfindungsgemäß ist es möglich, lokalanästhetisch wirksame Zubereitungen zu formulieren, die eine stärkere Schmerzminderung als das Produkt bewirken, das auf einem eutektischen Gemisch von Lokalanästhetika beruht. Zum Beispiel gelingt es, eine Zubereitung mit Tetracain zu formulieren, die bewirkt, dass in behandelten Arealen durch Nadelstiche überhaupt kein Schmerzempfinden mehr hervorgerufen werden kann. According to the invention, it is possible to act locally anesthetically Formulations that are stronger Reduce pain than the product that works on a eutectic Mixture of local anesthetics is based. For example, formulate a preparation with tetracaine that causes that in treated areas by needle pricks none at all Pain sensation can be caused more.

Darüber hinaus wirken erfindungsgemäße Zubereitungen schneller, das Wirkungsmaximum (Schmerzminimum) wird bereits nach etwa 45 Minuten erreicht, verglichen mit 60 Minuten bei der Zubereitung des Standes der Technik (EMLA®). Darüber hinaus setzen die erfindungsgemäßen Zubereitungen nicht zwangsläufig das Vorhandensein von Wirkstoffgemischen voraus. In addition, preparations according to the invention act faster, the maximum effect (pain minimum) is already after about 45 Minutes reached, compared to 60 minutes in preparation the state of the art (EMLA®). In addition, the Preparations according to the invention do not necessarily mean that Presence of drug mixtures ahead.

Die vorteilhaften Eigenschaften erfindungsgemäßer Zusammensetzungen ergeben sich aus den folgenden Beispielen. The advantageous properties of the invention Compositions result from the following examples.

Examples

Es wurden die folgenden Substanzen verwendet (Tabelle I). Tabelle I

The following substances were used (Table I). Table I

1. Production of lipophilic phases

Es wurden die in Tabelle II dargestellten lipophilen Phasen verwendet: Tabelle II

The lipophilic phases shown in Table II were used: Table II

2. Production of microemulsion bases

Es wurden die in Tabelle III dargestellten Mikroemulsionsgrundlagen verwendet. Tabelle III

The microemulsion bases shown in Table III were used. Table III

Dazu wurden zunächst die Bestandteile der entsprechenden lipophilen Phasen zueinander zugegeben und durch Rühren bei Zimmertemperatur vermischt. Anschließend wurden Isopropanol und gegebenenfalls Wasser hinzugegeben, wobei klare bis schwach opaleszierende Phasensysteme erhalten wurden. Diese Mikroemulsionsgrundlage wurden mit einer geringe Menge 2N NaOH auf einen pH-Wert von etwa 9,0 eingestellt. (Bei der wasserfreien Zubereitung wurden je 10 ml der wasserfreien Zubereitung D0 etwa 100 µl 2N NaOH zugesetzt.) For this, the components of the corresponding were first lipophilic phases added to each other and by stirring Room temperature mixed. Then isopropanol and if necessary, water is added, being clear to weak opalescent phase systems were obtained. This Microemulsion base was applied to a small amount of 2N NaOH pH adjusted to about 9.0. (With the anhydrous Preparation were each about 10 ml of the anhydrous preparation D0 100 µl 2N NaOH added.)

3. Production of preparations according to the invention

In die in Tabelle III dargestellten Mikroemulsionsgrundlage wurden Lokalanästhetika eingemischt. Die Zusammensetzung der untersuchten Zubereitungen ergibt sich aus Tabelle IV. Bei den in Tabelle IV eingesetzten Mengen Lokalanästhetikum handelt es sich jeweils um die Sättigungsmenge. Tabelle IV

Local anesthetics were mixed into the microemulsion base shown in Table III. The composition of the preparations examined is shown in Table IV. The amounts of local anesthetic used in Table IV are the amounts of saturation. Table IV

4. Effectiveness of preparations according to the invention

Für die Untersuchung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zubereitungen wurde die Methode nach Juhlin et al. verwendet (L. Juhlin, H. Evers, Adv. Dermatol. 5, 1990, 76-92). Dazu wurden 18 freiwillige Probanden (11 weiblich und 7 männlich) im Alter von 24 bis 32 Jahren herangezogen. Die Zubereitungen wurden auf jeweils einen Unterarm der Probanden unter Okklusion mit einem Tegaderm®-Pflaster auf die Innenseite des Unterarms appliziert. Die Zubereitungen wurden dabei auf ein etwa 10 cm² großes Hautareal aufgetragen, wobei die direkt auf die Haut aufgetragene Menge 0,2 g betrug. Um eine ausreichende Menge applizieren zu können und ein Verlaufen der Zubereitung zu verhindern, wurden die Zubereitungen mit einer ES-Kompresse der Größe 3 × 3,5 cm fixiert. Dabei war die Kompresse zusätzlich mit 1,0 g der jeweiligen Zubereitung getränkt. The method according to Juhlin et al. used (L. Juhlin, H. Evers, Adv. Dermatol. 5, 1990, 76-92). 18 volunteers (11 female and 7 male) aged 24 to 32 years were used. The preparations were applied to each forearm of the test subject with occlusion using a Tegaderm® plaster on the inside of the forearm. The preparations were applied to an approximately 10 cm ² area of skin, the amount applied directly to the skin being 0.2 g. In order to be able to apply a sufficient amount and to prevent the preparation from running, the preparations were fixed with an ES compress of size 3 × 3.5 cm. The compress was additionally impregnated with 1.0 g of the respective preparation.

Auf den zweiten Unterarm jedes Probanden wurde gleichzeitig mit der erfindungsgemäßen Zubereitung die EMLA®-Creme unter Okklusion mit einem Tegaderm®-Pflaster auf die Innenseite des Unterarms appliziert. Wie in der Packungsbeilage für das Handelsprodukt vorgeschrieben ist, wurden je etwa 2 g EMLA®- Creme auf 10 cm² Haut aufgetragen. On the second forearm of each test subject, the EMLA® cream was applied to the inside of the forearm under occlusion with a Tegaderm® plaster simultaneously with the preparation according to the invention. As prescribed in the package insert for the commercial product, approximately 2 g of EMLA® cream were applied to 10 cm ^{2 of} skin.

Nach verschiedenen Einwirkzeiten wurde die Schmerzempfindlichkeit der Probanden an den behandelten Stellen durch kleine Nadelstiche überprüft. Die Versuchspersonen wurden gebeten, ihr Schmerzempfinden auf einer Schmerzgradskala in Prozent einzuschätzen, wobei 0 keinen Schmerz und 100 einen schwerwiegenden Schmerz bedeutet. After various exposure times, the Subjects' sensitivity to pain at the treated areas due to small Checked pinpricks. The subjects were asked to Pain sensation on a pain degree scale in percent with 0 being no pain and 100 being serious Pain means.

4.1 Effectiveness of preparations according to the invention with benzocaine

Es wurde festgestellt, dass die optimale Wirkung der Zubereitungen C10 + B und C80 + B bereits nach 45 Minuten erreicht wird, während die optimale Wirkung der EMLA®-Creme etwa nach 60 Minuten erreicht wird. In Fig. 1 sind deshalb die Schmerzempfindlichkeiten der Benzocain-haltigen Zubereitungen bei 45-minütiger Applikation denen bei 60-minütiger Applikation der EMLA®- Creme gegenübergestellt. It was found that the optimal effect of the preparations C10 + B and C80 + B is already achieved after 45 minutes, while the optimal effect of the EMLA® cream is achieved after about 60 minutes. Therefore, in Fig. 1, the pain sensitivity of the benzocaine-containing preparations at 45 minutes of application are compared with those of 60 minutes with application of the EMLA®- cream.

Wie aus diesen Ergebnissen ersichtlich ist, wirkt eine erfindungsgemäße Zubereitung mit der Mikroemulsionsgrundlage D sowohl bei geringem als auch bei höherem Wassergehalt in etwa so stark wie die EMLA®-Creme. In der wasserfreien Mikroemulsionsgrundlage D0 lag die Sättigungskonzentration höher, wodurch zum einen die Wirkstoffkonzentration in der Zubereitung erhöht werden konnte und es dadurch zu einem erhöhten Konzentrationsgefälle kam. Zum anderen verlief durch die hohe Sättigungskonzentration in der Zubereitung die Sättigungskurve steiler. Dies führte zu einer erhöhten Übersättigung und damit zu einer forcierten Penetration in die Haut. Am Wirkort lag also schnell eine hohe Konzentration des Lokalanästhetikums vor. As can be seen from these results, one works Preparation according to the invention with the microemulsion base D about the same with both low and high water content as strong as the EMLA® cream. In the anhydrous Microemulsion basis D0, the saturation concentration was higher, which led to one increases the active ingredient concentration in the preparation could become and thereby an increased Concentration gradient came. On the other hand, ran through the high Saturation concentration in the preparation steeper the saturation curve. This led to increased supersaturation and thus to one forced penetration into the skin. So it was quick at the place of action a high concentration of local anesthetic.

Daraus ergibt sich, dass mit lediglich einem einzigen Lokalanästhetikum eine Zubereitung formuliert werden kann, die eine der EMLA®-Creme mit eutektischem Wirkstoffgemisch vergleichbare Wirkung zeigt, die jedoch bereits nach 45 Minuten eintrat, verglichen mit 60 Minuten bei dem Handelsprodukt EMLA®. It follows that with only one A local anesthetic can be formulated as a preparation comparable to the EMLA® cream with a eutectic mixture of active ingredients Shows an effect, but which already occurred after 45 minutes, compared to 60 minutes for the commercial product EMLA®.

4.2 Effectiveness of preparations according to the invention with tetracaine

In Fig. 2 sind die Ergebnisse von Schmerzgraduntersuchungen mit Tetracain-haltigen erfindungsgemäßen Zubereitungen dargestellt. In Fig. 2 shows the results of pain degree studies with tetracaine-containing preparations according to the invention are shown.

Die stärkste Wirkung zeigte die Zubereitung E10 + T, es kam hier zu einem 100%igen Taubheitsgefühl, wobei die Wirkung ca. 3 Stunden anhielt. In der Zubereitung D80 + T betrug die Konzentration des Tetracains in der fertigen Zubereitung nur noch etwa 10%, was die schwächere Wirkung erklärt. Allerdings ist die Schmerzminderungswirkung immer noch genauso stark wie bei dem handelsüblichen Produkt auf Basis eines eutektischen Wirkstoffgemisches. The preparation E10 + T had the strongest effect, it came here to a 100% feeling of numbness, the effect being approx. 3 Lasted for hours. In preparation D80 + T this was Concentration of the tetracaine in the finished preparation only about 10%, which explains the weaker effect. However the pain relief effect is still as strong as in the commercial product based on a eutectic Active ingredient mixture.

Claims

1. Local anesthetically effective preparation for cutaneous Application that has a local anesthetic and a Contains microemulsion base and as a microemulsion is present, the microemulsion base being a lipophilic Phase includes.

2. Preparation according to claim 1, characterized in that the local anesthetic is selected from Benzocaine, lidocaine, prilocaine, tetracaine, mepivacaine, Bupivacaine, procaine, articaine, ropivacaine and mixtures the same, in particular lidocaine and tetracaine.

3. Preparation according to claim 1 or 2, characterized characterized as being just a local anesthetic contains.

4. Preparation according to one of the preceding claims, characterized in that the lipophilic phase Mixture of surfactants and optionally one or more oils contains.

5. Preparation according to claim 4, characterized in that the surfactant mixture

a) at least one surfactant with an HLB of more than 8, in particular ethoxylated sorbitan fatty acid esters, ethoxylated glycerides, ethoxylated fatty acid esters and ethoxylated ethers, and

b) there is at least one co-surfactant with an HLB of less than 8, in particular sorbitan fatty acid ester, glyceride, fatty acid ester and ether.

6. Preparation according to claim 4 or 5, characterized characterized in that the surfactant mixture 10 to 95 wt.% Of makes up lipophilic phase.

7. Preparation according to one of claims 4 to 6, characterized characterized that the oil is a rapidly penetrating Oil is and is preferably selected from liquid Waxing, paraffin hydrocarbons, glycerides, ethoxylated fatty acid esters, Guerbet alcohol, in particular Oleic acid oleyl ester, isopropyl myristate, Isopropyl palmitate, polydecene, squalane, squalene, short or medium chain triglyceride, castor oil, Cetiol HE or hydroxyethylated 2-octyldodecanol, especially Isopropyl myristate, isopropyl palmitate, PEG glycerol cocoate, Ethyl hexyl cocoate, polyalphaolefin, medium chain Triglyceride and lauric acid hexyl ester.

8. Preparation according to one of the preceding claims, characterized in that it has a hydrophilic phase which preferably contains water and / or one or several low molecular weight aliphatic alcohols contains, preferred low molecular weight aliphatic Alcohols are ethanol and isopropanol.

9. Preparation according to claim 8, characterized in that the hydrophilic phase is 0.5 to 90% by weight of the Preparation makes up, based on the total mass of lipophilic and hydrophilic phase, preferably 10 to 85% by weight, in particular 20 to 80% by weight.

10. Preparation according to one of the preceding claims, characterized in that it is buffered and has a pH of 7 to 10, preferably 8 to 9.

11. Preparation according to one of the preceding claims, characterized in that they also have a or several auxiliary substances selected from thickeners, Preservatives, drug stabilizers and Contains antioxidants.

12. Method of making a local anesthetic effective preparation for cutaneous application, thereby characterized that at least one local anesthetic is incorporated into a microemulsion.

13. Use of a microemulsion base in one Process of making a local anesthetic effective preparation for cutaneous application, wherein preparation as a spray, ointment or plaster is present.