[go: up one dir, main page]

DE10151095A1 - Synthese von Sauerstoff-substituierten Benzocycloheptenen als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung gewebeselektiver Estrogene - Google Patents

Synthese von Sauerstoff-substituierten Benzocycloheptenen als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung gewebeselektiver Estrogene

Info

Publication number
DE10151095A1
DE10151095A1 DE10151095A DE10151095A DE10151095A1 DE 10151095 A1 DE10151095 A1 DE 10151095A1 DE 10151095 A DE10151095 A DE 10151095A DE 10151095 A DE10151095 A DE 10151095A DE 10151095 A1 DE10151095 A1 DE 10151095A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
compound
aromatic
compounds
stands
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE10151095A
Other languages
English (en)
Inventor
Johannes Platzek
Wolfgang Beckmann
Jens Geisler
Holger Kirstein
Ulrich Niedballa
Eckhard Ottow
Sigmar Radau
Claudia Schulz
Thomas Wessa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE10151095A priority Critical patent/DE10151095A1/de
Priority to PL02369464A priority patent/PL369464A1/xx
Priority to HK05108030.0A priority patent/HK1075887B/xx
Priority to MXPA04003500A priority patent/MXPA04003500A/es
Priority to EP02781250A priority patent/EP1436254A1/de
Priority to RU2004114559/04A priority patent/RU2310643C2/ru
Priority to BR0213234-6A priority patent/BR0213234A/pt
Priority to JP2003536202A priority patent/JP2005508964A/ja
Priority to CA002464435A priority patent/CA2464435A1/en
Priority to PCT/EP2002/011485 priority patent/WO2003033461A1/de
Priority to IL16132202A priority patent/IL161322A0/xx
Priority to CNB028245180A priority patent/CN100390143C/zh
Priority to KR10-2004-7005367A priority patent/KR20040045812A/ko
Priority to AU2002349354A priority patent/AU2002349354B2/en
Priority to US10/270,080 priority patent/US7321044B2/en
Publication of DE10151095A1 publication Critical patent/DE10151095A1/de
Priority to NO20041969A priority patent/NO20041969L/no
Priority to ZA200403593A priority patent/ZA200403593B/en
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/58—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by elimination of halogen, e.g. by hydrogenolysis, splitting-off
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/26—Polyhydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/36—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by hydrogenation of carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/03—Preparation of carboxylic acid esters by reacting an ester group with a hydroxy group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C07C69/736—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft Zwischenprodukte und ein neues Verfahren zur Herstellung des Benzocycloheptens C. DOLLAR F1 Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dessen neuer Zwischenprodukte geht von kostengünstigen Ausgangsmaterialien aus, liefert die Zwischenstufen in hohen Ausbeuten und hoher Reinheit, ohne chromatographische Reinigungsschritte und erlaubt die Herstellung im großen Maßstab.

Description

  • Die Erfindung betrifft Zwischenprodukte und ein neues Verfahren zur Herstellung des Benzocycloheptens C. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dessen neuer Zwischenprodukte geht von kostengünstigen Ausgangsmaterialien aus, liefert die Zwischenstufen in hohen Ausbeuten und hoher Reinheit, ohne chromatographische Reinigungsschritte und erlaubt die Herstellung im großen Maßstab.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel A (WO 00/03979) stellen Verbindungen mit starker antiestrogener Wirksamkeit dar. Es handelt sich hierbei um selektive Estrogene, deren Wirkung gewebeselektiv auftritt. Insbesondere tritt die estrogene Wirkung am Knochen auf Vorteil dieser Verbindungsklasse ist, dass am Uterus und in der Leber keine oder nur äußerst geringfügige Wirkung auftritt.
  • Die Verbindungen können auch über antiestrogene Wirksamkeit verfügen, die sich beispielsweise im Antiuteruswachstumstest oder in Tumormodellen nachweisen lässt.
  • Verbindungen mit einem derartigen Wirkprofil werden als Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs) bezeichnet. Prominentester Vertreter dieser Verbindungsklasse ist das Raloxifen, welches inzwischen als Medikament für die Prävention und die Behandlung der postmenopausalen Osteoporose zugelassen ist.
  • Da es sich im allgemeinen um hochdosierte Verbindungen handelt, ist die Bereitstellung größerer Wirkstoffmengen essentiell. Deshalb ist in dieser Stoffklasse der Wunsch nach einer einfachen und kostengünstigen Synthese besonders ausgeprägt.
  • Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel A


    ist in der WO 00103979 beschrieben.
  • Hierbei stehen SK, R1, und R2 für spezielle Seitenkettenreste, die in der oben genannten Anmeldung näher spezifiziert sind.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein effizienteres Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel C (Beispiel 9 in WO 00/03979) zur Verfügung zu stellen.
  • Die Umsetzung zur Zielverbindung C ist in der WO 00/03979 wie nachstehend beschrieben (siehe Beispiel 8 und 9):


  • Die in der WO 00103979 beschriebene Synthese hat eine sehr hohe Stufenzahl und beinhaltet mehrere chromatographische Reinigungsschritte. Ein Scale-up dieser Synthese mit dem Ziel, mehrere 100 kg der Verbindung C herzustellen, ist mit äußersten Schwierigkeiten verbunden.
  • Die großtechnische Herstellung bedarf daher der Entwicklung einer kürzeren und effektiveren Synthesesequenz zur Herstellung gewebeselektiver Estrogene der allgemeinen Formel A der in der WO 00/03979 offenbarten Verbindungen und speziell des Beispiels 9 (hier C).
  • Gegenüber der in der WO 00/03979 offengelegten Synthese zeichnet sich das neue erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung C dadurch aus, dass eine erhebliche Verkürzung der Anzahl der Stufen zur zentralen Zwischenstufe B gelang. Dabei ist die daran anknüpfende Sequenz zum Endprodukt C unverändert geblieben.
  • Aufgrund der vereinfachten Durchführung (mehrere Eintopfverfahren) müssen bei der Herstellung von C nur noch 8 Zwischenstufen isoliert werden.
  • Die nachfolgende Tabelle zeigt eine Gegenüberstellung des neuen Verfahrens und des Standes der Technik.


  • Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, dass die Produkte ohne chromatographische Reinigungsschritte in hohen Reinheiten anfallen.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt darüber hinaus die Einführung weiterer, mit R2 substituierten Aromaten, indem die erfindungsgemäße Zwischenstufe der allgemeinen Formel I eingesetzt wird


    worin
    L für eine C2-C10 Alkylenkette, die unverzweigt oder verzweigt sein kann,
    X für Cl oder Br,
    Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
    steht.
  • Die Aufgabe der Erfindung wird durch die Bereitstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)


    worin
    L für eine C2-C10 Alkylenkette, die unverzweigt oder verzweigt sein kann,
    X für Cl oder Br,
    Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
    steht.
  • Nach Herstellung dieser Zwischenstufen der allgemeinen Formel I kann wie in WO 00/03979 beschrieben zu den Endprodukten der allgemeinen Formel A weiter umgesetzt werden.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man aus den Methylethern der allgemeinen Formel II


    mit L, X, und Ar in der in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung,
    durch selektive Abspaltung des Methylethers mit einem Reagenz aus Bortribromid und 2,6-Dimethylpyridin (im Verhältnis 1 : 1 bis 1 : 1,5). Die verwendete Menge des Reagenzes kann zwischen 1-6 eq. (bezogen auf Bromtribromid und auf den zu spaltenen aromatischen Methylether) betragen.
  • Die Reaktion wird in aprotischen Lösungsmitteln, wie z. B. Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlormethan, bevorzugt jedoch in Dichlormethan, bei Temperaturen von -30°C bis 50°C, vorzugsweise 10-30°C durchgeführt.
  • Die sehr hohe Selektivität der aromatischen Methyletherspaltung in Anwesenheit höheren aromatischen Alkylethern ist überraschend. Die Phenolprodukte werden dabei in hoher Reinheit und in sehr guter Ausbeute erhalten.
  • Die Verwendung von BBr3 an sich zur Spaltung von aromatischen Methylethern ist dem Fachmann bekannt (Synthetic Communications, 9 (5), 407-410 (1979)). Ohne den Zusatz von Lutidin erfolgt die Spaltung unselektiv (alle aromatischen Ether gespalten). Erst die Kombination mit 2,6-Lutidin ergibt die überraschende Selektivität.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel II werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel III


    worin
    Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
    R für eine perfluorierte C1-C8-Alkylgruppe, bevorzugt CF3, C4F9, C8F17, steht,
    durch Umsetzung mit Phenylboronsäuren der allgemeinen Formel IV


    worin
    L und X die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung
    besitzen,
    nach den dem Fachmann bekannten Methoden der palladium-katalysierten Suzuki- Kupplung hergestellt (J. Org. Chem. 1999, 64, 6797-6803/Chem.Rev.1995, 95, 2457-2483/Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422/Synlett 1990,221-223/JOC 1993, 58, 2201-2208).
  • Es lassen sich hierzu die handelsüblichen Pd-Katalysatoren wie z. B. Pd(PPh3)4 oder Pd(Cl2) (PPh3)2 einsetzen (für weitere Katalysatoren siehe zum Beispiel im STREM- Katalog No.18, 1999-2001, Chemicals for research, metals, inorganics and organometallics,).
  • Verbindungen der allgemeinen Formel III erhält man aus Ketonen der allgemeinen Formel V


    wobei
    Ar die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung
    besitzt,
    indem man nach den dem Fachmann bekannten Methoden zur Herstellung von Enoltriflaten (J. Amer.Chem.Soc.; EN; 96; 1974; 1100-1110/Chem.Ber.; GE; 110; 1977; 199-207/Tetrahedron Lett.; EN; 23; 1; 1982; 117-120/Synthesis; EN; 1; 1981; 29-30/Tetrahedron Lett.; EN; 40; 29; 1999; 5337-5340),
    mit einem Reagenz der allgemeinen Formel VI

    R-SO2Nu (VI)

    worin
    R die in der allgemeinen Formel III angegebene Bedeutung besitzt, und
    Nu für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise F, Cl, J oder R-SO3-steht,
    umsetzt.
  • Die Kombination von Nonafluorbutylsulfonylfluorid mit DBU in THF bei 0°C hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen. Die so erhaltenen Nonaflate sind überraschend stabil und können, falls gewünscht, in fester Form isoliert werden. Im allgemeinen werden aber die Rohprodukt-Lösungen weiter umgesetzt. Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Fluorochem etc.).
  • Verbindungen der allgemeinen Formel IV können aus Verbindungen der allgemeinen Formel VII


    wobei
    L und X die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung besitzt und
    Hal für ein Halogenatom wie Cl, Br, J
    steht,
    nach den dem Fachmann bekannten Verfahren zur Herstellung von Phenylboronsäuren aus Halogenaromaten hergestellt werden (Houben Weyl, "Methoden der organischen Chemie, Bd 13/3a, S. 637 ff. (1982), Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York).
  • Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, n-Butyllithium zum Halogenmetallaustausch einzusetzen. Anschließend wird die Lithiumverbindung mit B(OMe)3 umgesetzt und mit Säure zum gewünschten Phenylboronsäurederivat hydrolysiert.
  • Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII erfolgt nach den dem Fachmann geläufigen Methoden der Phenolether-Herstellung (Mol.Cryst.Liq.Cryst.; EN; 158; 1988; 209-240/Synth.Commun.; EN; 28; 16; 1998; 3029-3040/J. Chem.Soc.Perkin Trans.2; EN; 1989; 2041-2054) aus den entsprechenden Halogenphenolen und den symmetrischen bzw. unsymmetrischen Dihalogenalkanen (z. B. 5-Brom-1-chlorpentan). Die entsprechenden Phenole und Dihalogenide sind kommerziell erhältlich.
  • Die Herstellung von Ketonen der allgemeinen Formel V ist für den Fall, in dem Ar für den Phenylrest steht, in Indian J. Chem., Vol 25B, August 1986, pp. 832-837 beschrieben. Die dort beschriebene Sequenz zur Herstellung dieser Zwischenstufe ist sehr lang und ist großtechnisch sehr schwer durchführbar.


  • Es hat sich hingegen, besonders in der technischen Durchführung und des scaleups, als sehr vorteilhaft erwiesen, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel V aus Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
    mit Ar in der in der allgemeinen Formel I genannten Bedeutung,
    nach den dem Fachmann bekannten Ringschlussverfahren nach Friedel-Crafts durchführt (Chem. Rev. 70, 553 (1970)).
  • Als besonders bevorzugt sei die Verwendung von Polyphosphorsäure im Temperaturintervall 80-120°C erwähnt. Die Polyphosphorsäure kann gekauft, oder aber frisch zubereitet werden.
  • Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII erfolgt in an sich bekannter Weise aus Verbindungen der allgemeinen Formel IX


    durch katalytische Hydrierung (Houben Weyl, "Methoden der organischen Chemie, Bd 4/1c Teil 1, S. 14 ff. (1980), Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York).
  • Verbindungen der allgemeinen Formel VIII lassen sich in einer Eintopfreaktion ausgehend von 3-Methoxybenzaldehyd,


    der durch basenkatalysierte Umsetzung mit Acetaldehyd zum 3-Methoxy- Zimtaldehyd (Organic Reactions Vol. 16 (1968), S. 1ff/Justus Liebigs Ann. Chem.; 412; 1917; 322)


    umgesetzt wird und ohne Isolierung
    in anschließender Knoevennagel-Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X


    mit Ar in der in der allgemeinen Formel 1 angegebenen Bedeutung, umgesetzt wird,
    erhalten (Organic Reactions Vol. 15 (1967), S. 204 ff.).
  • Verbindungen der allgemeinen Formel X sind kommerziell erhältlich (z. B. Aldrich, Fluka, etc.) oder sind leicht nach den dem Fachmann bekannten Verfahren zur Herstellung von Arylessigsäuren zu erhalten (J. Amer.Chem.Soc.; 78; 1956; 6037/Can.J. Chem.; EN; 70; 3; 1992; 992-999/J. Amer.Chem.Soc.; EN; 112; 5; 1990; 1894-1896/RecLTrav.Chim.Pays-Bas; 70; 1951; 977, 983/J. Amer.Chem.Soc.; 69; 1947; 1797).
  • Es hat sich bei der Herstellung des Zimtaldehyds als vorteilhaft erwiesen, eine anorganische Base, wie NaOH, KOH, bevorzugt KOH, zu verwenden. Die Umsetzung findet in Wasser bei Temperaturen zwischen 1-30°C statt. Es können bis zu 5 eq. Acetaldehyd eingesetzt werden. Es hat sich als besonders günstig erwiesen, den Acetaldehyd und die Base in kleinen Portionen zuzugeben und zwischenzeitlich vor jeder weiteren Zugabe 10-30 min. zu warten.
  • Für die Knoevennagel-Reaktion werden bevorzugt Acetanhydrid sowie Triethylamin als Base verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 60°C und Rückfluss.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist auch zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XI


    worin
    Ar, L und X die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben,
    geeignet, indem man anstelle der Halogenphenole der allgemeinen Formel VII, ausgehend von den korrespondierenden Halogenalkan-halogenaromaten der allgemeinen Formel XII startet und analog vorgeht:


  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel XII sind literaturbekannt und teilweise kommerziell erhältlich.
  • Als bevorzugte Reste L seien beispielhaft genannt:
    -C2H4-, -C3H6-, CH2-CH(CH3)-CH2, -C4H8-, -C5H10-, -C5H12-, -C7H14- -C8H16-.
  • Besonders bevorzugt ist der -C5H10- Rest.
  • Für X steht vorzugsweise ein Chloratom.
  • Für den Rest Ar seien nachfolgend einige Beispiele genannt:


  • Besonders bevorzugt sind hier der Phenyl-, der Pyridyl- und der Thiophen-Rest.
  • Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert.
    • Beispiel 1 Beispiel 1a (2Z,4E)-5-(3-Methoxyphenyl)2-phenylpentadien-2,4-diensäure
  • Zu 750 g (5,5 mol) 3-Methoxybenzaldehyd in 3750 ml Wasser gibt man 310 ml 20-%ige aqu. Kalilauge. Anschließend tropft man 160 ml Acetaldehyd, gelöst in 450 ml Wasser über 30 min. so hinzu, daß die Innentemperatur nicht über 30°C steigt. Anschließend wird dieser Vorgang 7 mal wiederholt (erst 310 ml 20% aqu. KOH, dann 160 ml Acetaldehyd/450 ml Wasser/30 min.)
  • Nach Beendigung der letzten Zugabe rührt man 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man gibt 3750 ml Methyl-tert.-butylether zu und rührt 15 Minuten gut durch. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 250 ml Eisessig/250 ml Wasser versetzt. Man rührt 5 Minuten. Anschließend gibt man 1500 ml Wasser zu und rührt weitere 5 Minuten. Die organische Phase wird abgetrennt und anschließend in Vakuum zur Trockene eingeengt.
  • Zum Rückstand (orangefarbenes Öl) gibt man 748,80 g (5,5 mol) Phenylessigsäure, 1000 ml Essigsäureanhydrid und 1470 ml Triethylamin zu und erhitzt 4 Stunden auf 100°C.
  • Man destilliert bei 15 mbar die Lösungsmittel ab, läßt dann auf Raumtemperatur kommen. Der Rückstand wird in 2500 ml Methyl-tert.-butylether gelöst. Man kühlt auf 0°C und tropft langsam 600 ml konz. Salzsäure zu. Dann gibt man 2000 ml Wasser dazu und rührt 5 Minuten. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 1100 ml 50%ige aqu. Natronlauge versetzt. Anschließend gibt man 830 ml Wasser zu. Man rührt 30 Minuten kräftig durch und trennt die Wasserphase ab (Produkt in Wasserphase). Die organische Phase wird erneut mit 1100 ml Natronlauge und 830 ml Wasser ausgerührt. Die Wasserphase wird abgetrennt und mit der ersten Wasserphase vereinigt.
  • Zu den so vereinigten Wasserphasen gibt man 1700 ml Methyl-tert.-butylether zu und rührt 5 Minuten kräftig durch. Man trennt die wässrige Phase ab und stellt mit konz. Salzsäure auf pH 1,5. Die ausgefallene Säure wird mit 4000 ml Methyl-tert.- butylether extrahiert. Die organische Phase wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Anschließend wird 2000 ml Ethanol zugegeben und ca. 1000 ml Ethanol im Vakuum abdestilliert. Man gibt erneut 1000 ml Ethanol zu und rührt den ausgefallenen Niederschlag eine Stunde bei 0°C aus.
  • Man filtriert vom Niederschlag ab und wäscht mit 350 ml kalten Ethanol nach. Der hellgelbe Feststoff wird im Vakuum bei 40°C getrocknet.
    Ausbeute: 1094 g (71% d. Th.) eines hellgelben Feststoffes. Elementaranalyse

    • Beispiel 1b 5-(3-Methoxyphenyl)-2-phenyl-pentansäure
  • 1000 g (3,567 mol) der Titelverbindung aus Beispiel 1a werden in 8 l Tetrahydrofuran gelöst und 75 g Palladiumkatalysator (10% Pd/C) zugegeben. Man hydriert bei Raumtemperatur (2 bar).
  • Man filtriert vom Katalysator ab, wäscht mit 500 ml Tetrahydrofuran nach und engt die Lösung im Vakuum zur Trockene ein.
    Ausbeute: 1015 g (100% d. Th.) eines farblosen zähen Öls. Elementaranalyse

    • Beispiel 1c 7-Methoxy-2-phenyl-1-benzosuberon
  • Zu 560 g (1,97 mol) der Titelverbindung aus Beispiel 1b gibt man 5,6 kg 115%ige Polyphosphorsäure und erwärmt 3 Stunden auf 95°C.
  • Man lässt auf 50°C abkühlen und gießt die noch warme Lösung in 9 l Eiswasser. Dann wird 5000 ml Methyl-tert.-butylether zugegeben und 10 Minuten intensiv gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die Wasserphase nochmals mit 1500 ml Methyl-tert.-butylether nachgewaschen.
  • Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit 4000 ml Wasser gewaschen, anschließend mit 1200 ml 5%iger aqu. Natronlauge. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 280 g Aktivkohle versetzt. Man kocht 2 Stunden unter Rückfluß. Die Aktivkohle wird abfiltriert, mit wenig Methyl-tert.-butylether nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt.
    Ausbeute: 456,5 g (87% d. Th.) eines farblosen Öls, das beim Stehenlassen kristallisiert. Elementaranalyse

    • Beispiel 1d 4-[(5-Chloropentyl)oxy]phenylboronsäure
  • 1000 g (5,78 mol) 4-Bromphenol, 1125,7 g (6,069 mol) 1-Brom-5-chlorpentan und 1118,3 g (8,092 mol) Kaliumcarbonat werden in 4000 ml Dimethylformamid gegeben und 5 Stunden bei 60°C gerührt.
  • Man kühlt auf 20°C ab und gibt 3500 ml Toluol zu. Man filtriert von den ausgefallenen Salzen ab. Die Salze werden 3mal mit je 3500 ml Toluol nachgewaschen.
  • Das DMF/Toluol-Filtrat wird mit 4000 ml Wasser versetzt und 5 Minuten ausgerührt. Die Toluolphase wird abgetrennt, die wässrige Phase einmal mit 3000 ml Toluol nachgewaschen.
  • Die Toluolphasen werden vereinigt und anschließend mit 4000 ml 5% aqu. Natronlauge 20 Minuten ausgerührt. Man trennt die Toluolphase ab, wäscht mit 4000 ml Wasser und dampft anschließend im Vakuum zur Trockene ein.
  • Der Rückstand wird in 9 l Tetrahydrofuran gelöst und auf -65°C (Innentemperatur) gekühlt. Dann tropft man langsam 2860 ml n-Butyllithium-Lösung (1,6 molar in Hexan) zu so daß die Temperatur nicht über -60°C steigt. Man rührt 30 Minuten bei -65°C nach.
  • Anschließend tropft man 1291 g Borsäuretrimethylester dazu und rührt 2 Stunden bei -65°C nach. Dann erwärmt man auf -20°C
  • Zur Aufarbeitung wird vorsichtig eine Lösung aus 2200 ml Wasser/Methanol 1 : 1 zugetropft, so daß die Temperatur nicht über -15°C steigt. Nach beendeter Zugabe gibt man vorsichtig 11 Liter 2 N aqu. Salzsäure zu und rührt dann eine Stunde bei 0°C. Man lässt auf Raumtemperatur kommen, trennt die organische Phase ab und extrahiert die Wasserphase einmal mit 5000 ml und anschließend mit 2000 ml Methyl-tert.butylether.
  • Die organischen Phasen werden vereinigt und mit 11 Liter 2 N Natronlauge ausgerührt (30 Minuten). Die Wasserphase wird abgetrennt (Produkt) und 2mal mit 3000 ml Methyl-tert.butylether gewaschen. Die Wasserphase wird durch Zugabe von 6 N Salzsäure auf pH 1 gestellt, dann 6000 ml Methyl-tert.butylether zugegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die organische Phase wird abgetrennt, einmal mit 3000 ml Wasser gewaschen und anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft.
    Ausbeute: 1219,5 g (87% d. Th.) eines rosafarbenen Feststoffs. Elementaranalyse

    • Beispiel 1e 5-{4-[(5-Chloropentyl)oxy]phenyl}-2-methoxy-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten
  • 81,67 g (306,64 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1c werden in 400 ml Tetrahydrofuran/Methyl-tert.Butylether gelöst und die Lösung auf 3°C gekühlt. Man gibt 56,02 g Diazabicycloundecan DBU (367,97 mmol) dazu wobei man die Temperatur auf 3° hält. Man spült mit 40 ml THF nach. Dann gibt man 111,46 g Perfluorbutan-1- sulfonsäurefluorid (367,97 mmol) dazu (bei 3°C), spült mit 40,86 ml Methyl- tert.Butylether nach, wobei die Temperatur während der Zugabe nicht über 8°C kommen sollte. Dann wird 12 Stunden bei 3°C gerührt. Zur Reaktionslösung wird bei 10°C 290 ml 10%iger Kaliumcarbonat-Lösung (3,5-fach auf Edukt) gegeben und 5 Minuten verrührt. Die organische Phase wird abgetrennt und im Vakuum auf ein Volumen von ca. 500 ml eingeengt. Die so erhaltene Roh-Nonaflat-Lösung wird anschließend in dem nächsten Schritt eingesetzt.
  • 78,08 g der Titelverbindung aus Beispiel 1d (321,97 mmol) werden in 390 ml MTB bei Raumtemperatur gelöst und 310 ml 2 m aqu. K2CO3-Lösung zugegeben. Anschließend gibt man 1,076 g Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)chlorid (1,533 mmol, 0,005 MEq) in 10 ml Methyl-tert.Butylether suspendiert hinzu. Anschließend gibt man die oben hergestellte Nonaflat-Lösung dazu und erhitzt 30 Minuten unter Rückfluss. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und versetzt mit 455 ml 2n aqu. NaOH. Dann wird 15 Minuten bei Raumtemperatur verrührt. Die organische Phase wird und mit 455 ml 2n aqu. HCl 15 min. bei RT verrührt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 15 g Aktivkohle versetzt. Man erhitzt kurz zum Rückfluss und filtriert die noch warme Lösung über Kieselgur ab. Anschließend wird 2 mal mit je 100 ml Methyl-tert.Butylether nachgespült. Das Filtrat wird bei 40°C im Vakuum eingeengt Man gibt zum Rückstand 455 ml Methanol zu und rührt den entstandenen Niederschlag 6 Stunden bei Raumtemperatur aus. Die Suspension wird auf 5°C gekühlt, abfiltriert und mit 100 ml kaltem Methanol nachgespült. Man trocknet bei 40°C im Vakuum.
    Ausbeute: 112,4 g (82% d. Th.) eines farblosen kristallines Feststoffs. Elementaranalyse

    • Beispiel 1f 5-{4-[(5-Chloropentyt)oxy]phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
  • 127,51 g Bortribromid (508,93 mmol) werden bei Raumtemperatur in 650 ml Dichlormethan gelöst. Hierzu gibt man langsam bei 0°C eine Lösung aus 57,26 g 2,6- Dimethylpyridin (534,37 mmol) in 320 ml Dichlormethan (darauf achten, daß die Temperatur bei 0°C bleibt). Es wird auf 0°C gekühlt. Man lässt auf 20°C aufwärmen und tropft anschließend eine Lösung bestehend aus 65,00 g (145,4 mmol) der Titelverbindung aus Beipiel 1e (gelöst in 300 ml Dichlormethan) hinzu dabei sollte die Innentemperatur 20°C nicht überschreiten. Man rührt 4 Stunden bei 20°C nach. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und vorsichtig eine Mischung aus 10 ml Wasser und 65 ml Tetrahydrofuran unter starkem Rühren zugetropft.
  • Dann werden vorsichtig weitere 1250 ml Wasser zur Reaktionslösung gegeben und 30 Minuten bei 20°C nachgerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die Wasserphase mit 325 ml Dichlormethan nachextrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt. Beide organischen Phasen werden vereinigt und mit 13 g NaHCO3 und 312 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird mit der NaHCO3-Lösung 30 min. bei 20°C gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und im Vakuum auf ca. 300 ml eingeengt (Kristallisation beginnt schon vor erreichen des angestrebten Volumens). Die Kristallsuspension wird mit 300 ml Aceton versetzt, bei 40°C/300 mbar ca. 320 ml Lösungsmittel abdestilliert. Anschließend rührt man eine Stunde bei 0°C. Die Kristalle werden abfiltriert und mit wenig kaltem Aceton gewaschen. Aus der Mutterlauge läßt sich nach Einengen eine weitere Kristallfraktion erhalten.
    Ausbeute: 51,6 g (82% der Theorie) eines farblosen kristallinen Pulvers Elementaranalyse

    • Beispiel 1g 5-(4-{5-[(4,4,5,5,5-Pentafluoropentyl)sulfanyl]pentyloxy}-phenyl)-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
  • 100 g (230,9 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1f und 132,1 g (881,1 mmol) Natriumjodid werden in 1000 ml Methylethylketon (MEK) 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschließend destilliert man unter reduziertem Druck ca. 650 ml Lösungsmittel ab und versetzt mit 1500 ml Wasser. Man lässt 15 Minuten bei Raumtemperatur rühren, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit einer Mischung aus kaltem 240 ml Ethanol/160 ml Wasser. Der noch etwas feuchte Niederschlag wird in 1200 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei Normaldruck werden 400 ml Tetrahydrofuran abdestilliert und 400 ml Methanol zugegeben.
  • Zu dieser Lösung gibt man eine weitere Lösung hinzu, die man in einem separaten Kolben wie folgt zubereitet hat: 64,8 g (274,2 mmol) 4,4,5,5,5- Pentafluoropentylthioacetat werden unter einer Stickstoffatmosphäre in 300 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur 51 ml 30%ige Natriummethanolat-Lösung (in MeOH) dazu gegeben. Man rührt 30 Min. bei Raumtemperatur.
  • Nachdem man die beiden Lösungen vereinigt hat, lässt man eine Stunde bei Raumtemperatur nachrühren.
  • Zur Aufarbeitung wird im Vakuum bis auf ein Restvolumen von ca. 350 ml eingeengt. Man gibt zum Rückstand 800 ml Wasser zu und rührt 30 min. bei 10°C. Man filtriert ab und wäscht mit eine Mischung aus 360 ml Wasser/40 ml Methanol nach. Anschließend wird im Vakuum bei 40°C getrocknet.
    Ausbeute: 124,1 g (91% d. Th.) eines farblosen feinkristallinen Pulvers. Elementaranalyse

    • Beispiel 1h 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluoropentyl)sulfinyl]pentyloxy}-phenyl)-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
  • 100 g (169,3 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1 g werden in 800 ml Aceton/500 ml Methanol gelöst. Dann gibt man vorsichtig 175 ml Wasser zu. Anschließend gibt man 36,20 g (169,3 mmol) Natriumperjodat hinzu und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur.
  • Man setzt 1000 ml Dichlormethan und 1300 ml Wasser zu und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur durch. Die organische Phase wird abgetrennt und im Vakuum zur Hälfte eingeengt. Zum Rückstand gibt man 950 ml Toluol zu und destilliert bei Normaldruck vorsichtig die niedersiedenden Komponenten ab (Dichlormethan, Methanol). Anschließend wird soweit hochgeheizt, bis ca. 50 ml Toluol überdestillieren. Man lässt auf Raumtemperatur kommen, wobei das Produkt auskristallisiert. Man rührt 30 Minuten bei 10°C, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Man wäscht 2 mal mit wenig kaltem Toluol nach und trocknet anschließend im Vakuum bei 50°C.
    Ausbeute: 99,6 g (97% d. Th.) eines farblosen kristallinen Pulvers. Elementaranalyse

    • Weitere Beispiele, die die Herstellung des universellen Intermediats der allgemeinen Formel I demonstrieren
  • In den nachfolgenden Tabellen sind die Ausbeuten und Elementaranalysen weiterer Beispiele angeführt. Diese können auf analogem Weg, wie unter Beispiel 1 beschrieben wurde, hergestellt werden:
  • In Analogie zu Beispiel 1a wurde anstelle von Phenylessigsäure eine andere Arylessigsäure eingesetzt:


  • Analog zu Beispiel 1b wurde die Hydrierung des Doppelbindungssystems vorgenommen




  • In Analogie zu Beispiel 1c wurde der Ringschluss zu den Benzosuberonen durchgeführt:


  • In Analogie zu Beispiel 1e wurden über die Nonaflate die Suzuki-Kupplungen durchgeführt:


  • In Analogie zu Beispiel 1f wurden die Methyletherspaltungen mit BBr3/2,6-Lutidin durchgeführt:


Claims (26)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel


worin
L für eine C2-C10 Alkylenkette, die unverzweigt oder verzweigt sein kann,
X für Cl oder Br,
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
steht,
dadurch gekennzeichnet, daß der aromatische Methylether in einer Verbindung der allgemeinen Formel II


mit einem Reagenz aus Bortribromid und 2,6-Dimethylpyridin gespalten wird.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II


worin
L für eine C2-C10 Alkylenkette, die unverzweigt oder verzweigt sein kann,
X für Cl oder Br,
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
steht,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III


worin
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
R für eine perfluorierte, geradkettige C1-C8-Alkylgruppe, vorzugsweise für CF3, C4F9, C8F17,
steht
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV


worin
L für eine C2-C10 Alkylenkette, die unverzweigt oder verzweigt sein kann,
X für Cl oder Br
steht,
unter Palladium-Katalyse (Suzuki-Kupplung) umgesetzt wird.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III


worin
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
R für eine perfluorierte, geradkettige C1-C8-Alkylgruppe, vorzugsweise für CF3, C4F9, C8F17
steht,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel V


mit Ar in der oben angegebenen Bedeutung,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

R-SO2Nu (VI)

worin
R für eine perfluorierte, geradkettige C1-C8-Alkylgruppe, bevorzugt für CF3, C4F9, C8F17,
Nu für eine Abgangsgruppe wie F, Cl, J oder R-SO3- steht,
unter Verwendung einer organischen oder anorganischen Base in einem aprotischen Lösungsmittel umgesetzt wird.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V


worin
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII


worin
Ar in der oben angegebenen Bedeutung steht,
mit Polyphoshorsäure umgesetzt wird.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII


worin
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
steht,
dadurch gekennzeichnet,
daß eine Verbindung der allgemeinen Formel IX


unter Verwendung eines Katalysators hydriert wird.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX


worin
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
steht,
dadurch gekennzeichnet, daß aus 3-Methoxybenzaldehyd und Acetaldehyd unter Basenkatalyse der 3-Methoxyzimtaldehyd hergestellt und dieser in einer nachfolgenden Knoevenagel-Kondensation mit Arylessigsäuren der allgemeinen Formel X


worin
Ar die oben angegebene Bedeutung besitzt,
umgesetzt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Ar für einen der folgenden Reste steht:


8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Ar für einen Phenyl-, Pyridyl- oder Thiophen-Rest steht.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel II


worin
L für eine C2-C10-Alkylenkette, die unverzweigt oder verzweigt sein kann,
X für Cl oder Br
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
steht.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel III


worin
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
R für eine perfluorierte C1-C8 Alkylgruppe, bevorzugt für CF3, C4F9, C8F17,
steht.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel VIII


worin
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
steht.


12. Verbindungen der allgemeinen Formel IX
worin
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
steht.
13. Verbindungen nach einem der Ansprüche 9 bis 12, worin Ar für einen Rest


steht.
14. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß Ar für einen Phenyl-, Pyridyl oder Thiophen-Rest steht.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel A


worin
SK, R1 und R2 die in der WO 00/03979 für diese Reste angegebenen Bedeutungen haben,
dadurch gekennzeichnet, daß
nach Anspruch 6 eine Verbindung der allgemeinen Formel IX hergestellt, diese nach Anspruch 5 unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII hydriert,
diese nach Anspruch 4 mit Polyphosphorsäure unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel V cyclisiert,
diese nach Anspruch 3 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt,
diese nach Anspruch 2 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel II umgesetzt,
nach Anspruch 1 der Methylether in der Verbindung der allgemeinen Formel II unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder der allgemeinen Formel XI gespalten, sowie anschließend die betreffende Verbindung der allgemeinen Formel I oder der allgemeinen Formei XI analog zu dem in der WO 00/03979 beschriebenen Verfahren zu einer Verbindung der allgemeinen Formel A (entspricht Formel I in der WO 00/03979)
weiterverarbeitet wird.
16. Verfahren nach Anspruch 15 zur Herstellung von


17. Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 9 bis 14 als Zwischenprodukte zur Herstellung gewebeselektiver Estrogene der allgemeinen Formel A.
18. Verwendung gemäß Anspruch 16 zur Herstellung von


19. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, das der verwendete Palladium-Katalysator-Komplex entweder Pd(0) oder Pd(II) im Komplex enthält.
20. Verbindungen


worin
X für ein Chlor- oder Bromatom steht.
21. Verbindung


22. Verbindung


23. Verbindung


24. Verwendung eines Reagenzes aus Bortribromid und 2,6-Dimethylpyridin zur schonenden und selektiven Spaltung von aromatischen Methylethern.
25. Verwendung eines Reagenzes aus Bortribromid und 2,6-Dimethylpyridin zur schonenden und selektiven Spaltung von aromatischen Methylethern unter Erhalt in der Ausgangsverbindung vorhandener höherer aromatischer Ether.
26. Reagenz aus Bortribromid und 2,6-Dimethylpyridin.
DE10151095A 2001-10-12 2001-10-12 Synthese von Sauerstoff-substituierten Benzocycloheptenen als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung gewebeselektiver Estrogene Ceased DE10151095A1 (de)

Priority Applications (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10151095A DE10151095A1 (de) 2001-10-12 2001-10-12 Synthese von Sauerstoff-substituierten Benzocycloheptenen als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung gewebeselektiver Estrogene
PCT/EP2002/011485 WO2003033461A1 (de) 2001-10-12 2002-10-14 Synthese von sauerstoff-substituierten benzocycloheptenen als wertvolle zwischenprodukte für die herstellung gewebeselektiver estrogene
IL16132202A IL161322A0 (en) 2001-10-12 2002-10-14 Synthesis of oxygen-substituted benzocycloheptenes, used as valuable intermediate products for producing tissue-selective oestrogens
MXPA04003500A MXPA04003500A (es) 2001-10-12 2002-10-14 Sintesis de benzocicloeptanos de oxigeno sustituido, usados como productos valiosos intermedios para producir estrogenos de tejido selectivo.
EP02781250A EP1436254A1 (de) 2001-10-12 2002-10-14 Synthese von sauerstoff-substituierten benzocycloheptenen als wertvolle zwischenprodukte für die herstellung gewebeselektiver estrogene
RU2004114559/04A RU2310643C2 (ru) 2001-10-12 2002-10-14 Синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов
BR0213234-6A BR0213234A (pt) 2001-10-12 2002-10-14 Sìntese de benzocicloheptenos substituìdos por oxigênio como valiosos produtos intermediários para a preparação de estrogênios seletivos em tecidos
JP2003536202A JP2005508964A (ja) 2001-10-12 2002-10-14 組織−選択性エストロゲンの生成のための価値ある中間生成物としての酸素−置換されたベンゾシクロへプテンの合成
CA002464435A CA2464435A1 (en) 2001-10-12 2002-10-14 Synthesis of oxygen-substituted benzocycloheptenes, used as valuable intermediate products for producing tissue-selective oestrogens
PL02369464A PL369464A1 (en) 2001-10-12 2002-10-14 Synthesis of oxygen-substituted benzocycloheptenes, used as valuable intermediate products for producing tissue-selective oestrogens
HK05108030.0A HK1075887B (en) 2001-10-12 2002-10-14 Synthesis of oxygen-substituted benzocycloheptenes, used as valuable intermediate products for producing tissue-selective oestrogens
CNB028245180A CN100390143C (zh) 2001-10-12 2002-10-14 合成氧取代的苯并环庚烯的方法及其在制备组织选择性雌激素时作为有用中间产物的应用
KR10-2004-7005367A KR20040045812A (ko) 2001-10-12 2002-10-14 조직 선택적 에스트로겐의 제조에 유용한 중간체로사용되는, 산소 치환된 벤조시클로헵텐의 합성
AU2002349354A AU2002349354B2 (en) 2001-10-12 2002-10-14 Synthesis of oxygen-substituted benzocycloheptenes, used as valuable intermediate products for producing tissue-selective oestrogens
US10/270,080 US7321044B2 (en) 2001-10-12 2002-10-15 Synthesis of oxygen-substituted benzocycloheptenes as valuable intermediate products for the production of tissue-selective estrogens
NO20041969A NO20041969L (no) 2001-10-12 2004-05-11 Fremgangsmate for fremstilling av oksygensubstituerte benzosykloheptener anvendt som mellomprodukter ved fremstilling av vevsselektive ostrogener
ZA200403593A ZA200403593B (en) 2001-10-12 2004-05-11 Synthesis of oxygen-substituted benzocycloheptenes, used as a valuable intermediate products for producing tissue-selective oestrogens.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10151095A DE10151095A1 (de) 2001-10-12 2001-10-12 Synthese von Sauerstoff-substituierten Benzocycloheptenen als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung gewebeselektiver Estrogene

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10151095A1 true DE10151095A1 (de) 2003-04-30

Family

ID=7702708

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10151095A Ceased DE10151095A1 (de) 2001-10-12 2001-10-12 Synthese von Sauerstoff-substituierten Benzocycloheptenen als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung gewebeselektiver Estrogene

Country Status (3)

Country Link
KR (1) KR20040045812A (de)
DE (1) DE10151095A1 (de)
ZA (1) ZA200403593B (de)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3238218A (en) * 1963-12-04 1966-03-01 Ciba Geigy Corp Certain alpha-pyridyl benz[b]cyclo-alkan-1-ones and derivatives
WO1986004904A1 (en) * 1985-02-15 1986-08-28 Eastman Kodak Company Condensation polymers and products therefrom
WO2000003979A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-27 Schering Aktiengesellschaft Benzocycloheptene, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3238218A (en) * 1963-12-04 1966-03-01 Ciba Geigy Corp Certain alpha-pyridyl benz[b]cyclo-alkan-1-ones and derivatives
WO1986004904A1 (en) * 1985-02-15 1986-08-28 Eastman Kodak Company Condensation polymers and products therefrom
WO2000003979A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-27 Schering Aktiengesellschaft Benzocycloheptene, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A.SUZUKI et al.: Palladium-Catalyzed Cross-Coup- ling Reaction of Organoboron Compounds with Orga- nic Triflates. In: J.Org.chem. 1993,58,2201-2208 *
C.-W.SCHELLHAMMER: Ketone aus Carbonsäuren und Aromaten in Gegenwart von Polyphosphorsäure. In: Houben-Weyl, Bd.7/2a, S.281ff., insbes. S.308 *
H.-J.RIMEK: Katalytische Hydrierung am sp2-Kohen- stoff-Atom. In: Houben-Weyl, Bd.4/1c, S.145ff., insb. S.167 *
H.MEERWEIN: Methoden zur Herstellund und Umwand- lung von Äthern. In: Houben-Weyl, Bd.VI/3, S.157- 158 u. 145-153 *
K.C.RICE in J.Med.Chem. 1977,20,164-165 *
N.MIYAURA and A.SUZUKI: Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of OrganoboronCompounds. In: Chem.Rev. 1995,95,2457-2483 *
P.J.STANG et al. in J.Amer.Chem.Soc. 1974,96,1100-1110, ibid. 1971,93,1513-1516 *
R.McCAGUE in Tetrahedron Lett. 1987,28,701-702, Tetrahedron Asymmetry 1990,1,97-110 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040045812A (ko) 2004-06-02
ZA200403593B (en) 2005-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT397960B (de) Verfahren zur herstellung des neuen r-(-)-5-(2-((2-(o-äthoxyphenoxy)-äthyl)-amino)- propyl)-2-methoxybenzolsulfonamids
DE3209472A1 (de) Verfahren zur herstellung von 3-oxonitrilen
EP1436254A1 (de) Synthese von sauerstoff-substituierten benzocycloheptenen als wertvolle zwischenprodukte für die herstellung gewebeselektiver estrogene
EP0124041B2 (de) Verfahren zur Herstellung von Cyclohexandionderivaten
EP1002786B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Trifluorbenzoesäuren
EP3774719B1 (de) Verfahren zur herstellung von 2,6-dialkylphenyl-essigsäuren
DD206371A5 (de) Verfahren zur herstellung eines 2s chiralen alkohols
DE10151095A1 (de) Synthese von Sauerstoff-substituierten Benzocycloheptenen als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung gewebeselektiver Estrogene
DE2726393C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-(quartär-Alkyl)resorcinen
EP0173142A2 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Hydrochinonderivaten
EP0061669B1 (de) Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Cyclohexan-1,3-dionen sowie einige neue bicyclische Cyclohexan-1,3-dione
EP1263731B1 (de) Verfahren zur herstellung von 5-arylnicotinaldehyden
DE2606635A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2,2-dimethyl-3-(2',2'-dichlorvinyl) -cyclopropan-1-carbonsaeure
EP0157225B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolyl,-Benzoxazolyl- und Benzthiazolyloxyphenoxypropionsäurederivaten
DE2912052C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-[4-(2- Thienylcarbonyl)-phenyl]-propionsäure
DE69908169T2 (de) Verfahren zum herstellen von alpha-arylalkansäuren
DE1793825C3 (de) 2-(6'-substituierte-2'-Naphthyl)propionsäurederivate und deren Herstellung
CH656610A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-cyclopentenonen.
EP0420815B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Halogenethylthio)-phenylsulfonamiden
CH633245A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2,3-dichlor-1-(c1-7)-alkoxybenzolen.
DE19942897B4 (de) Cycloheptenonderivate, ein Herstellungsverfahren für diese Verbindungen und ihre Verwendung zur Herstellung von Cycloheptimidazolderivaten
DE2166997B2 (de) Verfahren zur Herstellung von 4,4-Diphenyl-piperidinen
DE2810541A1 (de) Phenylessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte zur herstellung pharmakologisch aktiver phenylessigsaeuren
WO1998006688A1 (de) Katalysierte kopplung von arylmagnesiumhalogeniden und bromarylcarbonsäureverbindungen zur herstellung von biphenylcarbonsäuren
DD298090A5 (de) Verfahren zur herstellung von hydroxylierten en-ketonen, acetylenischen grignardverbindungen und hydroxylierten in-ketonen

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AG, 13353 BERLIN, DE

8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKIENGESELLSCHAFT, 13353, DE

8131 Rejection