DE10145269A1 - Intrauterine Vorrichtung mit einem oder mehreren Pharmakadepots und integrierten Stellmitteln zur Variation der Abgabedosis - Google Patents

Abstract

Intrauterin plazierbare Vorrichtung, bestehend aus einem Trägerelement und einem oder mehreren damit verbundenen Pharmakadepots, welche über Stellelemente definiert entleert werden können. Das Trägerelement kann zum Beispiel aus einem T-förmigen Gerüst mit einem vertikalen Teil 1 und zwei in eine horizontale Lage federnden Armen 4 und 4' und einem Befestigungselement 2 zur Befestigung eines Rückholfadens 3 bestehen. Durch Stellelemente werden Pharmakadepots, welche am oder im Trägergerüst integriert sind, definiert entleert. Diese Stellelemente können aktiv (zum Beispiel einem Mikroprozessor 11 mit Energiequelle 12 zur Manipulation der Diffusionskoeffizienten über elektrisch geladene Membranen, welche die Pharmakadepots 9, 10 umhüllen oder durch die Entleerung von Pharmakatanks mit Mikropumpen erfolgen) oder passive (zum Beispiel verschiedene Pharmakadepots mit verschiedenen Diffusionskoeffizienten) oder interaktiv gesteuerte Stellelemente (biologische Zellen auf einem Chip fungieren als Sensoren und melden den Hormonkonzentrationsspiegel an den Mikroprozessor) ausgebildet sein.

Description

• Als Applikationsmodus für die Verabreichung von Pharmaka bietet die intrauterine Applikation (Einbringung in die Gebärmutterhöhle) große Vorteile. So können Pharmaka in hoher Konzentration zu therapeutischen Zwecken in die Gebärmutterschleimhaut (Endometrium) gebracht werden, wobei im Blutserum des Gesamtkörpers eine nur geringe Konzentration und somit für viele Anwendungen günstige Verteilung des Pharmakons entsteht. Daher ist eine besonders nebenwirkungsfreie Applikation von Pharmaka möglich, wenn es darum geht hohe Wirkspiegel im Endometrium bei möglichst geringer Serumkonzentration zu erreichen. Dabei entfällt der First-Pass-Effekt wie bei der oralen Applikation, bei der die Wirkstoffe primär über den enterohepatischen Kreislauf zur Leber gelangen und dort verstoffwechselt werden und erst dann ein Zielorgan über den Blutkreislauf erreichen können.
• Für die Kontrazeption wurde eine intrauterine Vorrichtung (IUD = Intra-Uterin-Device) entwickelt, welche um den vertikalen Abschnitt ihres Trägergerüstes mit einem Pharmakondepot ummantelt ist welches aus Polydimethylsiloxan mit darin enthaltenem Pharmakon Levonorgestrel besteht und welches so konstruiert ist, dass eine definierte Menge des Hormones pro Zeiteinheit über die gesamte Liegedauer von circa fünf Jahren an das umliegende Gewebe und von dort durch Aufnahme in die Blutbahn auch in den Körper abgegeben wird. Dabei ist die Konzentration des Pharmakons im umliegenden Gewebe viel höher als im Blutserum. Dieser Effekt ist vorteilhaft, da mit dieser Methode hohe Wirkstoffspiegel in die Gewebeschichten der Gebärmutterschleimhaut (Endometrium), welche therapiert werden sollen gebracht werden können. Bei zum Beispiel oraler Wirkstoffapplikation wären sehr viel höhere Blutserumspiegel erforderlich um vergleichbare Pharmakonspiegel im Endometrium zu erzielen. Die oben beschriebene Technologie ist bei dem Produkt Mirena (gesch. Warenzeichen) der Firma Schering, Deutschland so realisiert worden, dass das Pharmakondepot in Form einer Ummantelung des IUD-Trägergerüstes aus einem speziellen Silikon (Polydimethylsiloxan) mit darin enthaltenem Levonorgestrel besteht, welches durch die schwammartige Mikrostruktur des Polydimethylsiloxanes aus diesem bei geeigneter Umgebung durch Diffusion entweichen kann. Die Gebärmutterhöhle stellt einen dreidimensionalen Raum in Form eines dreieckigen Kissens dar, welches mit der Basisfläche nach kranial und mit der gegenüberliegenden Spitze nach kaudal zeigt. Bisher werden intrauterine Systeme in Form von Spiralen (IUD, zum Beispiel Mirena) mit Hilfe von IUD-Trägergerüsten in die Gebärmutter eingeführt. Diese sichern die anatomisch korrekte Lage in der Gebärmutterhöhle und haben zum Beispiel eine T-Form. Die zwei vertikalen Arme des IUD federn nachdem das System mit nach kranial gebogenen Armen aus dem Einführungsrohr geschoben wurde in ihre Ausgangsposition zurück (siehe Beschreibung in der Deutschen Patentschrift Nr. DE 198 15 552) und liegen dann horizontal und parallel zur kranialen Wand der Gebärmutterhöhle und zeigen zum rechten und linken Tubenwinkel. Der vertikale Anteil des IUD-Trägergerüstes steht zum Beispiel für die Integration oder Ummantelung mit einem Medium, welches das zu verabreichende Medikament enthält zur Verfügung. Dabei besteht bei dem System Mirena diese Ummantelung aus Polydimethylsiloxan, welches das zu verabreichende Pharmakon Levonorgestrel enthält und durch die Pharmakadosis und den Diffusionskoeffizienten in der Medikamentenfreisetzung pro Zeiteinheit und der Gesamtwirkdauer definiert ist. So stellt sich ein Diffusionsgleichgewicht ein, welches die Freisetzung des Wirkstoffes über mehrere Jahre in gleicher Dosierung pro Zeiteinheit gewährleisten kann.
Problemstellung
• Für viele Anwendungen wäre es von großem Vorteil, wenn die pro Zeiteinheit freigesetzte Pharmakamenge variabel sein könnte und verschiedene Pharmaka verwaltet werden könnten. Dabei soll das System ein Pharmakon oder mehrere Pharmaka nach vorgegebenen Abgabeprofilen freisetzen, wobei diese Profile gespeichert und gegebenenfalls nachträglich manipulierbar sein könnten oder im Rahmen eines Feed-back-Mechanismus durch Vergleich von Ist- Werten und Sollwerten nach physiologischem Vorbild gesteuert werden könnten. So soll das Pharmakaabgabeprofil passiv durch die Kombination mehrerer Pharmakadepots, aus denen die Pharmaka diffundieren definiert werden können. Durch die Integration von einem oder mehreren Mikroprozessoren, welche die gewünschten Abgabeprofile speichern können, und gegebenenfalls von extrakorporal manipuliert werden können, soll die Pharmakafreisetzung über Stellelemente möglich sein. Dazu sind Stellelemente erforderlich, welche die definierte Abgabe des Pharmakons pro Zeiteinheit ermöglichen. Diese Stellelemente sollen zum Beispiel in einer vorteilhaften Ausführung ohne Mikroprozessor aus der Kombination von mehreren Pharmakadepots mit den entsprechenden Diffusionskoeffizienten bestehen. Bei der durch einen Mikroprozessor gesteuerten Pharmakaabgabe sollen die Stellelemente vom Mikroprozessor aktiv angesteuert werden. Hier sollte zum Beispiel ein Stellelement als elektrisch geladene Membran, welche in ihrem Diffusionskoeffizient variiert werden kann, oder ein Stellelement in Form eines Pharmakatanks mit angesteuerten Mikropumpen realisiert werden.
Problemlösung
• So kann das erfindungsgemäße System für viele Anwendungen genützt werden, wenn die Menge der freigesetzten Pharmaka pro Zeiteinheit variieren kann oder die Abgabedosiskurve durch Manipulation von extrakorporal nach der Einlage in die Gebärmutter noch verändert werden kann. Diese Veränderung kann erfindungsgemäß durch aktive Stellelemente (zum Beispiel einem Mikroprozessor zur Steuerung der Diffusionskoeffizienten über elektrisch geladene Membranen, welche die Pharmakadepots ummanteln, oder einem Mikroprozessor zur Steuerung von Mikropumpensystemen, welche Pharmaka aus Tanks freisetzen) oder passive Stellelemente (zum Beispiel die Diffusionskoeffizienten der Pharmakadepots bestimmende Elemente wie Trägersubstanzen für die Pharmaka oder Membranen, welche die Pharmakadepots ummanteln oder die Konzentration der Pharmaka in den Depots in Verbindung mit der Kombination verschiedener Pharmakadepots) erreicht werden. Mit interaktiv gesteuerten Stellelementen (Sensorelemente melden den Pharmakaspiegel im Gewebe an den Mikroprozessor, welcher dann die entsprechende Menge über Stellelemente freisetzt) kann ein Feed-back-Mechanismus realisiert werden. Weiterhin ist es dann möglich zwischen dem im IUD integrierten Mikroprozessor und einem Steuerelement (zum Beispiel Personal Computer) welches sich extrakorporal befinden kann zu diagnostischen Zwecken oder zur Änderung der Pharmaka-Freisetzungscharakteristik oder für Wartungsarbeiten einen interaktiven Datenaustausch durch geeignete Technologien wie zum Beispiel mit Funktechnologie oder Magnettechnologie oder direkte Verbindung aufzubauen. Zur Verbesserung der Verträglichkeit im Rahmen der individuellen Dosisfindung des Hormon-IUD Mirena wäre es zum Beispiel wünschenswert die Hormonfreigabe in der Zeitachse innerhalb der therapeutischen Dosierungsgrenzen variieren zu können. Dies ist in vorteilhafter Ausführung, welche auch einfach zu realisierbar ist zum Beispiel mit Hilfe der Kombination von mehreren pharmakonhaltigen und in einer vorteilhaften Ausführungsvariante voneinander getrennten Pharmakadepots mit verschiedenen Diffusionskoeffizienten möglich. So variiert die pro Zeiteinheit freigegebene Menge des Pharmakons wobei die Dosisabgabe im Verlauf auf der Zeitachse vorgegeben ist. So ist es möglich, dass zur Hormonersatztherapie in der Postmenopause Pharmaka wie zum Beispiel Östrogenderivate und Gestagene, welche im Rahmen der Hormonersatztherapie verwendet werden nach vorgegebenen und gegebenenfalls auch nachträglich in Bezug auf die individuelle Dosisfindung manipulierbaren Abgabeprofilen freigesetzt werden können. Weiterhin können Sensorelemente welche die Hormonkonzentration im Serum oder im Gewebe messen können dem Mikroprozessor den Ist-Zustand melden. Dieser vergleicht dann den Ist- Zustand mit dem Soll-Zustand und gibt in Verbindung mit aktiven Stellelementen eine entsprechende Pharmakonmenge frei. Bestandteil der Sensorelemente können zum Beispiel auch lebende Zellen zur Pharmakonspiegelmessung sein, welche über eine Schnittstelle mit einem integrierten Mikrochip kommunizieren können, und die Messwerte über Änderung ihrer Membranpotentiale an den Mikrochip des Sensorelementes weiterleiten. Die Pharmakonfreigabe kann dann zum Beispiel aus einem Tank erfolgen, wobei eine Mikropumpe vom Mikroprozessor über Leitungselemente angesteuert wird. So kann durch die erfindungsgemäße Entwicklung ein artifizielles endokrines System, welches zum Beispiel die Funktion der Ovarien zumindest teilweise übernehmen kann im Körper reversibel deponiert werden. So kann durch einen Feed-back Regelkreis mit Sensorelementen, welche über einen Mikrochip die Pharmakonzentration im Gewebe messen und diesen Wert an den Mikroprozessor übermitteln eine Simulation der endokrinen Ovarfunktion nach physiologischem Vorbild erfolgen. Die Hormonabgabe kann wie bei einem endokrinen Organ durch Diffusion des Pharmakons in das Gewebe und von dort in die Blutbahn erfolgen.
• Beschreibung
• Technisch kann dieses zum Beispiel so gelöst werden, dass die intrauterine Vorrichtung (IUD) verschiedene Pharmakadepots 5, 6, 7, 8 mit verschiedenen Diffusionskoeffizienten enthält, wodurch das gewünschte Wirkstoffabgabeprofil vorgegeben werden kann (Fig. 2, Fig. 4, Fig. 5). Die Menge und Zeitdauer der Pharmakonabgabe wird durch den Diffusionskoeffizienten zwischen Pharmakondepot und umliegendem Gewebe bestimmt. Der Diffusionskoeffizient ist unter anderem abhängig von den passiven Stellelementen, wie die im Depot enthaltene Wirkstoffmenge, der Beschaffenheit der Trägersubstanz, in der das Pharmakon reversibel gebunden ist, beziehungsweise der Beschaffenheit einer das Depot umhüllenden Membran. In einer anderen Ausbildungsform kann der Diffusionskoeffizient der Pharmakadepots 9, 10 (Fig. 3) variiert werden, indem zum Beispiel mit einem in das IUD integrierten Mikroprozessor 11 mit Energiequelle 12 die elektronische Ladung der verschiedenen Pharmakadepots 9, 10, bzw. von Membranen, welche die Depots ummanteln, entsprechend gewählt wird (Fig. 3). So kann ein definiertes Abgabeprofil erreicht werden. Bei diesem Prinzip ist für jedes Pharmakon nur ein Depot, welches im Diffusionskoeffizient und somit in der Dosisabgabe variiert werden kann notwendig. Die Menge der Pharmakaabgabe pro Zeiteinheit ist durch den Diffusionskoeffizienten welcher auch von der Trägersubstanz des Pharmakadepots, beziehungsweise der das Depot umhüllenden Membran und von der Beschaffenheit des umliegenden Gewebes abhängig ist definiert. Für zyklische Pharmakaabgabeprofile kann eine Ausbildungsform gewählt werden, bei der die Pharmakadepots, welche jeweils einen Zyklus steuern zum entsprechenden Zeitpunkt aus einer sie umhüllenden Schutzkapsel zum Beispiel durch einen von einem Mikroprozessor aktivierten Mikromotorantrieb herausgefahren werden, wobei die Diffusion nach Austritt aus der Schutzkapsel durch Flüssigkeitskontakt durch das umliegende Gewebe beginnt. In einer anderen Ausbildungsform (Fig. 7) können zum Beispiel die Pharmakadepots 15, 16 über vom Mikroprozessor 23 gesteuerte Mikropumpen 17, 18 über Düsenelemente 19, 20 definiert entleert werden. So kann über einen im IUD integrierten Mikroprozessor mit zum Beispiel ROM-IC Speicher die Dosisabgabe der Pharmaka pro Zeiteinheit gesteuert werden und zusätzliche Korrekturen des Pharmakaabgabeprofiles können von extrakorporal durchgeführt werden. Das Prozessorelement kann dabei mit Hilfe eines Kommunikationsmodus wie zum Beispiel Funktechnik (zum Beispiel blue-tooth-Technologie) oder eines Magnetsteuerelementes oder einer direkten Verkabelung von extrakorporal zum Beispiel mit einem PC (Personal Computer) manipuliert und eingestellt werden. Dieses kann dann zum Beispiel beim betreuenden Arzt erfolgen, wobei die gewünschten Dosiskurven für die Pharmakaabgabe graphisch am PC dargestellt werden können. Ein Sensorelement (Fig. 8) bestehend aus einer Energiequelle 26, einem Kommunikationselement wie zum Beispiel einem Funkmodul 27 und einem Mikrochip 28 mit Sensoren, welche zum Beispiel auch aus lebenden Zellen 29 bestehen können, welche auf dem Mikrochip wachsen und mit diesem über elektrische Ströme kommunizieren können. Mit Hilfe des integrierten Funkmoduls kann der gemessene Ist- Wert (zum Beispiel als Pharmakonkonzentration Mikrogramm pro Kubikmillimeter) eines Pharmakons an den Mikroprozessor 23 übermittelt werden, welcher diesen Wert mit dem gespeicherten Soll-Wert vergleicht und im Rahmen eines Feed-back-Mechanismus die entsprechende Pharmakonmenge ausschüttet. So kann mit dieser Technologie ein artefizielles endokrines System mit Feedback Regelkreis geschaffen werden welches zum Beispiel die biologische Funktion der Ovarien, welche sonst im Regelkreis mit der Hypophyse stehen ersetzen kann.
• Fig. 1 zeigt ein Trägerelement einer intrauterin platzierbaren Vorrichtung (IUD) bestehend aus einem vertikalen Teil 1 und den nach horizontal ausfedernden Armen 4 und 4' sowie einem Befestigungselement 2 zur Befestigung des Rückholfadens 3. Die Schnittebene des zusätzlich dargestellten Querschnittes ist markiert.
• Fig. 2 zeigt die Ummantelung des vertikalen Teiles 1 des Trägerelementes mit mehreren Pharmakadepots 5, 6, 7, 8. Die Schnittebene des zusätzlich dargestellten Querschnittes ist markiert.
• Fig. 3 zeigt eine im Trägerelement untergebrachte Mikroprozessorsteuerung 11 und eine Energiequelle 12 und verschiedene von der Mikroprozessorsteuerung über Leitungselemente 13, 14 angesteuerte Membranen, welche die Pharmakadepots 9, 10 umhüllen. Die Schnittebene des zusätzlich dargestellten Querschnittes ist markiert.
• Fig. 4 zeigt die Abgabedosis der Pharmakadepots 5, 6, 7, 8 pro Zeiteinheit. In diesem Beispiel befindet sich in allen Pharmakadepots das gleiche Pharmakon. Auf der x- Achse ist die Zeit t in Jahren aufgetragen, auf der y- Achse die Abgabedosis in Mikrogramm pro Tag.
• Fig. 5 zeigt die resultierenden Wirkstoffspiegel im Zeitverlauf im umliegenden Gewebe. Auf der x Achse ist die Zeit t in Jahren aufgetragen, auf der y-Achse die Pharmakonkonzentration in Mikrogramm pro Kubikmillimeter.
• Fig. 6 zeigt die Aufsicht auf die in Fig. 7 im Frontalschnitt dargestellte intrauterine Vorrichtung.
• Fig. 7 zeigt einen Frontalschnitt durch die in Fig. 6 dargestellte Abbildung. Eine im vertikalen Teil des Trägerelementes 1 untergebrachte Mikroprozessorsteuerung 23, ein Funkmodul 22 und eine Energiequelle 21 und zwei Pharmakadepots 15, 16 in Form von 2 Tanks, welche die Pharmaka in flüssiger Form enthalten. In jedem Tank ist je eine Mikropumpe 17, 18 mit je einem Düsenelement 19, 20 integriert, welche vom Mikroprozessor 23 über Leitungselemente 24, 25 angesteuert werden. Die Schnittebene des zusätzlich dargestellten Querschnittes ist markiert. Der Frontalschnitt schneidet den Querschnitt horizontal in 2 identische Hälften.
• Fig. 8 zeigt ein Sensorelement, welches aus einem Mikrochip 28 mit darauf wachsenden lebenden Zellen 29 und einem Funkmodul 26 und einer Energiequelle 27 besteht. Das Sensorelement meldet den Pharmakonspiegel (Ist-Wert), welcher mit Hilfe der Rezeptoren der Zellen gemessen wird an den Mikroprozessor. Bezugszeichenliste 1 Vertikaler Teil der Intrauterinen Vorrichtung
  2 Befestigungselement
  3 Rückholfäden
  4, 4' Arme der Intrauterinen Vorrichtung
  5, 6, 7, 8 Pharmakadepots
  9, 10 Pharmakadepots mit Membranummantelungen, welche in ihrer elektrischen Ladung variiert werden können.
  11 Mikroprozessor
  12 Energiequelle
  13, 14 Leitungselemente
  15, 16 Pharmakatanks
  17, 18 Mikropumpen der Pharmakatanks 15, 16
  19, 20 Düsenelemente der Mikropumpen 17, 18
  21 Energiequelle
  22 Funkmodul
  23 Mikroprozessor
  24, 25 Leitungselemente zwischen 23 und 17, 18
  26 Energiequelle des Sensorelementes
  27 Funkmodul des Sensorelementes
  28 Mikrochip des Sensorelementes
  29 lebende Zellen, welche auf dem Mikrochip des Sensorelementes wachsen.
  

Claims (8)

1. Intrauterin platzierbare Vorrichtung bestehend aus einem oder mehreren Trägerelementen und einem oder mehreren Pharmakadepots und einem oder mehreren Stellelementen welche die Pharmakafreisetzung entsprechend von einem oder mehreren Pharmakaabgabeprofilen steuern können.

2. Intrauterine Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei verschiedene am oder im Trägergerüst angeordnete Pharmakadepots passive Stellelemente, wie zum Beispiel die Trägersubstanzen, in denen sie reversibel gelöst sind, die Pharmakakonzentrationen in den Depots oder die Membranbeschaffenheit einer die Pharmakadepots umhüllenden Membran besitzen, mit deren Hilfe die Diffusionskoeffizienten der Depots vorgegeben werden können um eine im Zeitverlauf variable Abgabedosis der Pharmaka zu erreichen.

3. Intrauterine Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei über ein im oder am Trägerelement plaziertes integriertes Steuerelement zum Beispiel in Form eines Mikroprozessors mit Energiequelle die Diffusionskoeffizienten der Pharmakadepots, zum Beispiel über die Änderung der elektrischen Ladung der Trägersubstanz des Pharmakons oder einer Membran, welche die Trägersubstanz des Pharmakons oder das Pharmakon direkt umhüllt, über Leitungselemente verändert werden können.

4. Intrauterine Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei über ein im oder am Trägerelement plaziertes integriertes Steuerelement zum Beispiel in Form eines Mikroprozessors mit Energiequelle die Pharmakafreisetzung aus Pharmakatanks über die Ansteuerung von Mikropumpen mit Düsenelementen, durch welche die Pharmaka freigesetzt werden, über Leitungselemente gesteuert wird.

5. Intrauterine Vorrichtung nach Anspruch 1 und 3, wobei das integrierte Steuerelement über einen ROM-IC Speicher verfügt, welcher die gewünschten Abgabeprofile speichern kann.

6. Intrauterine Vorrichtung nach Anspruch 1 und 3 oder 1 und 4, wobei zwischen dem integrierten Steuerelement und zum Beispiel einem Personal Computer welcher sich extrakorporal befindet eine interaktive Kommunikation und somit auch nachträgliche Manipulation der Pharmakaabgabeprofile zum Beispiel durch direkte Verbindung des Mikroprozessors über ein Kabelelement mit Steckerelement welches im Gebärmutterhals platziert ist oder drahtlos über Funktechnologie oder Magnettechnologie erfolgen kann.

7. Intrauterine Vorrichtung nach Anspruch 1 und 3 oder 1 und 4, welche mit Sensorelementen zur Messung der Pharmakonkonzentration im Gewebe oder Blutserum kommunizieren kann. Diese können den Ist-Wert der Pharmakonkonzentration bestimmen und diesen an den Mikroprozessor der intrauterinen Vorrichtung übermitteln, wo Ist- und Sollwert verglichen werden und eine entsprechende Pharmakonmenge zur Erreichung des Sollwertes im Rahmen eines Feed-back-Mechanismus über die Ansteuerung der Stellmittel erreicht werden kann.

8. Intrauterine Vorrichtung nach Anspruch 1 und 3 oder 1 und 4, wobei die Sensorelemente unter anderem zum Beispiel aus lebenden Zellen bestehen können, welche aufgrund ihrer biologischen Differenzierung in der Lage sind die Konzentration einer chemischen Substanz wie zum Beispiel bestimmter Hormone messen zu können, und welche über elektrische Signale mit einem Mikrochip, welcher die Werte an einen Mikroprozessor übermitteln kann, kommunizieren können.