DE10143647A1 - DNA-Sequenzen codierend für variable Bereiche von Antikörpern, die an das Prion-Protein (PrP) binden sowie PrP-bindende Polypeptide - Google Patents
DNA-Sequenzen codierend für variable Bereiche von Antikörpern, die an das Prion-Protein (PrP) binden sowie PrP-bindende PolypeptideInfo
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Abstract
DNA-Sequenz codierend für variable Bereiche von Antikörpern, die an PrP binden, wobei die DNA-Sequenz mindestens eine der unter SEQ1 bis SEQ4 angegebenen Sequenzen oder mindestens einen Teilbereich dieser Sequenz enthält und für Polypeptide codiert, die PrP binden sowie aus der DNA-Sequenz ableitbares Polypeptid mit mindestens einem Bereich, der PrP bindet, ausgenommen Polypeptide, die mit einer Kette der Antikörper 6H4 oder 15B3 identisch sind und Verwendung der Polypeptide zur Therapie, Diagnose oder Prävention von Prionerkrankungen.
Description
- Die Erfindung betrifft DNA-Sequenzen, die jeweils für variable Bereiche zweier unterschiedlicher, an PrP bindende Antikörper codieren.
- Weiterhin betrifft die Erfindung Polypeptide, die ausgehend von den DNA- Sequenzen hergestellte, PrP-bindende Peptidbereiche aufweisen.
- Für die Behandlung von Prionenerkrankungenn werden unterschiedliche Substanzen vorgeschlagen, wie z. B. Congo-Rot, Amphothericin, Pentosan Sulfat oder auch β-sheet brechende Peptide. Alle genannten Substanzen sind relativ unspezifisch und haben bislang den klinischen Verlauf höchstens verlangsamen, nicht aber aufhalten können.
- Antikörper gegen PrP sind dagegen spezifisch und erlauben weiterhin auch einen diagnostischen und präventiven Einsatz.
- Eine Optimierung herkömmlicher Antikörper für bestimmte Zwecke ist allerdings relativ schwierig.
- Aufgabe der Erfindung ist, die Herstellung und Optimierung von Polypeptiden, die an PrP binden, zu erleichtern.
- Dies ist möglich mit den folgenden, erfindungsgemäßen DNA-Sequenzen nach Anspruch 1: SEQ1
SEQ2
SEQ3
SEQ4
- Die Erfindung ist nicht auf die in SEQ1-SEQ4 angegebenen DNA-Sequenzen beschränkt, sondern umfaßt auch damit homologe bzw. abgewandelte Sequenzen, solange auf Basis dieser Sequenzen Peptide bzw. Peptidabschnitte herstellbar sind, die an PrP binden.
- Die Ermittlung der erfindungsgemäßen DNA-Sequenzen erfolgte ausgehend von zwei in der WO 98/37210 beschriebenen und dort mit 6H4 und 15B3 bezeichneten Antikörpern, die an unterschiedliche, in der WO 98/37210 spezifizierte Epitope auf dem Prionprotein binden. Insbesondere der Antikörper 6H4 könnte interessante, therapeutische Möglichkeiten eröffnen, da er an der Grenzfläche zwischen Prionproteindimeren bindet (Knaus et al.: "Nature Structural Biology", Volume 8, Seite 770; 2001) und im Zellkulturexperiment eine Prioneninfektion auflösen (Enari et al.: "PNAS", Vol. 98, Seiten 9295; 2001) sowie im Maus- Experiment eine Infektion verhindern kann (Heppner et. al.: "Science", Vol. 239, Nr. 5536 (im Druck)).
- Die Sequenzen wurden aus 6H4- und 15B3-Hybridoma-Zellen gewonnen, wie von Heppner et. al. in "Science", Vol. 239, Nr. 5536 (im Druck) beschrieben.
- Die erfindungsgemäßen Sequenzen SEQ1 und SEQ2 codieren jeweils für variable Bereiche der Heavy- bzw- Light-Chain des Antikörpers 6H4.
- SEQ3 und SEQ4 codieren jeweils für variable Bereiche der Heavy- bzw. Light- Chain des Antikörpers 15B3.
- Antikörper sind Immunglobuline, die aus zwei Proteinketten aufgebaut sind, die als Heavy- bzw. Light-Chain bezeichnet werden. Beide Ketten weisen bei den meisten Antikörpern übereinstimmende, konservierte Sequenzabschnitte auf. Daneben sind jeweils N-terminal auf der Heavy- und der Light-Chain variable Bereiche mit einer Länge von ca. 110 Aminosäuren enthalten, die für die spezifische Bindung des jeweiligen Antikörpers an ein bestimmtes Antigen verantwortlich sind.
- Ausgehend von den erfindungsgemäßen DNA-Sequenzen lassen sich in einfacher Weise Polypeptide herstellen, die PrP binden bzw. mindestens einen PrP- bindenden Teilbereich aufweisen.
- Die erfindungsgemäßen Polypeptide haben dabei gegenüber den bislang zur Verfügung stehenden Antikörpern den Vorteil, daß ihr Design gezielt auf einen bestimmten Zweck abgestimmt werden kann.
- Denkbar ist z. B. die Herstellung von Polypeptiden, die neben den von den DNA- Sequenzen codierten Bereichen weitere Bereiche mit speziellen Eigenschaften aufweisen.
- Interessant ist in diesem Zusammenhang z. B. eine Optimierung im Hinblick auf die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke, die man mit der Erfindung mit vielen unterschiedlichen Konstrukten auf einfache Weise durchführen kann.
- Außerdem lassen sich in einem erfindungsgemäßen Polypeptid selbstverständlich auch immunologische Eigenschaften unterschiedlicher Antikörper verbinden und dann entsprechend in therapeutischen oder diagnostischen Anwendungen testen. In diesem Zusammenhang ist z. B. eine Humanisierung von besonderem Interesse, als deren Ergebnis ein Antikörper entsteht, der im menschlichen Körper keine Abwehrreaktion hervorruft. Zur Humanisierung müssen lediglich eine oder mehrere der erfindungsgemäßen DNA-Sequenzen anstelle der variablen Region eines humanen Antikörpers eingefügt werden und der neue Antikörper mit herkömmlichen Methoden hergestellt werden.
- Weiterhin interessant und mit der Erfindung leicht umsetzbar sind mögliche Modifikationen der Bindungseigenschaft der Polypeptide durch z. B. Austauschmodifikationen einzelner Aminosäuren und ganzer Bereiche oder auch die Kombination unterschiedlicher, erfindungsgemäßer DNA-Sequenzen oder Sequenzbereiche.
- Aus obigem ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Polypeptide eine große Bandbreite abdecken, die von Modifikationen der bekannten Antikörper bis hin zu Peptidfragmenten reicht, die nur eine von einer oder mehreren der DNA- Sequenzen abgeleitete Peptidsequenz umfassen.
- Wie schon angesprochen, können die erfindungsgemäß hergestellten Polypeptide bei der Diagnose, der Prävention und der Therapie von Prionerkrankungen zum Einsatz kommen. SEQUENZPROTOKOLL
Claims (3)
1. DNA-Sequenz, codierend für variable Bereiche von Antikörpern, die an PrP
binden, wobei die DNA-Sequenz mindestens eine der unter SEQ1 bis SEQ4
angegebenen Sequenzen oder mindestens einen Teilbereich dieser Sequenzen
enthält und für Polypeptide codiert, die PrP binden.
2. Polypeptid mit mindestens einem Bereich, der PrP bindet, wobei der PrP-
bindende Bereich aus einer der Sequenzen gemäß Anspruch 1 ableitbar ist,
ausgenommen Polypeptide, die mit einer Kette der Antikörper 6H4 oder
15B3 identisch sind.
3. Verwendung der Polypeptide gemäß Anspruch 2 zur Therapie, Diagnose oder
Prävention von Prionerkrankungen.
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