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DE10138348A1 - Geschützte 3,5-Dihydroxy-2,2-dimethyl-valeroamide für die Synthese von Epothilonen und Derivaten und Verfahren zur Herstellung und die Verwendung - Google Patents

Geschützte 3,5-Dihydroxy-2,2-dimethyl-valeroamide für die Synthese von Epothilonen und Derivaten und Verfahren zur Herstellung und die Verwendung

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Publication number
DE10138348A1
DE10138348A1 DE10138348A DE10138348A DE10138348A1 DE 10138348 A1 DE10138348 A1 DE 10138348A1 DE 10138348 A DE10138348 A DE 10138348A DE 10138348 A DE10138348 A DE 10138348A DE 10138348 A1 DE10138348 A1 DE 10138348A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
benzyl
compounds
dimethyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10138348A
Other languages
English (en)
Inventor
Juergen Westermann
Johannes Platzek
Orlin Petrov
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
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Priority to PE2002000704A priority patent/PE20030345A1/es
Priority to ARP020102940A priority patent/AR036207A1/es
Priority to EP02774500A priority patent/EP1412322A2/de
Priority to MXPA04000954A priority patent/MXPA04000954A/es
Priority to IL16015902A priority patent/IL160159A0/xx
Priority to BR0211649-9A priority patent/BR0211649A/pt
Priority to JP2003519015A priority patent/JP2004537589A/ja
Priority to PL02367430A priority patent/PL367430A1/xx
Priority to PCT/EP2002/008726 priority patent/WO2003014063A2/de
Priority to CNA028152379A priority patent/CN1538952A/zh
Priority to RU2004106530/04A priority patent/RU2004106530A/ru
Priority to CNA2005100764590A priority patent/CN1807403A/zh
Priority to US10/211,242 priority patent/US6933385B2/en
Priority to CA002456255A priority patent/CA2456255A1/en
Priority to KR10-2004-7001710A priority patent/KR20040029394A/ko
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Abstract

Die Erfindung betrifft neue geschützte 3,5-Dihydroxy-2,2-dimethyl-valeroamide für die Synthese von Epothilonen und Derivaten und Verfahren zur Herstellung und die Verwendung der neuen Verbindungen zur Herstellung von Epothilonen oder Epothilonderivaten.

Description

  • Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, das heißt neue Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung und die Verwendung. Das Verfahren zur Herstellung neuer Zwischenprodukte geht von kostengünstigen Ausgangsmaterialien aus, liefert die Zwischenprodukte in hohen Enantiomerenreinheiten, in hoher chemischer Reinheit, in guten Ausbeuten und erlaubt die großtechnische Herstellung.
  • Die Erfindung wird bei der Synthese des Bausteins A von natürlichen und synthetisch modifizierten Epothilonen oder Derivaten verwendet. Epothilone sind 16gliedrige Macrolidringe, die aus Kulturen des Myxobacteriums Sorangium Cellosum isoliert wurden und sind Vertreter einer Klasse von vielversprechenden Antitumormitteln, die als wirksam gegen eine Reihe von Krebslinien getestet wurden. Eine Übersicht zu den Synthesen ist von J. Mulzer et al. in J. Org. Chem. 2000, 65, 7456-7467 beschrieben worden.

  • In der Literatur sind neben den natürlichen Epothilonen eine Vielzahl synthetischer Epothilonderivate beschrieben, die zum größten Teil innerhalb der Reste M und T variieren. M steht hier meistens für einen heterocyclischen Rest. Die meisten Synthesen der natürlichen Epothilone und der Synthetischen Epothilonderivate benutzen das A-Baustein- Fragment, welches die Kohlenstofftome C5-C10 im Macrolid darstellen. Innerhalb dieses Bausteines A (s. u.) ist C1 das C5 im Macrolid und C6 das C10 im Macrolid, usw.


  • Innerhalb des Bausteins steht T für einen C1-C4 Alkyl oder Alkenyl-Rest, Sg1 und Sg2 stehen für dem Fachmann geläufige Schutzgruppen, wie z. B. die TBDMS-Gruppe.
  • Eine mögliche Herstellung des A-Bausteins wird beispielsweise in der WO 00/58254 (University of Wisconsin) beschrieben. Darin wird eine Synthese aus β-Ketoestern offenbart, die in mehrstufigen Sequenzen in den Baustein A überführt werden können. Die Chiralität wird durch eine asymmetrische Hydrierung eines β-Ketoesters nach Noyori eingeführt:


  • Die Umwandlung der Estergruppe in ein Keton ist hierbei nur mittels einer mehrstufigen Sequenz realisierbar. Dabei wird nach einem Schutz der 1 und 3-Hydroxygruppe die Estergruppe (C-5 Atom) zum Alkohol reduziert, die Oxidation zum Aldehyd erfolgt, die Grignardaddition eines Alkylrestes mit einer Alkylmagnesium bzw. Alkyllithiumverbindung liefert einen sekundären Alkohol, der anschließend oxidiert wird. Um von dem Ester zum Keton zu gelangen, sind insgesamt 6 Schritte erforderlich. Die direkte Umsetzung eines Esters ist nicht selektiv, da das intermediär hergestellte Produkt weiterreagiert. Das folgende Schema zeigt den gesamten Syntheseweg:


  • Von B. Paniker et al. wird in Tetrahedron 2000, 56, 78-59-7868 eine weitere Methode zum Aufbau des Bausteins A beschrieben. Dort wird beschrieben, dass die Aldolreaktion mit einem chiralen Baustein eine wenig selektive Reaktion liefert. Über den Umweg eines N- Methylthioacetyl-oxazolidinons wird die Synthese des chiralen C3-Atoms in einer mehrstufigen Sequenz mit verbesserter Diastereoselektivität mittels einem Borenolat beschrieben. Zur Erzielung brauchbarer Diastereoselektivitäten ist eine Methylthiosubstitution erforderlich; der Thioether wird nach der Aldolreaktion abgespalten.
  • Weiter ist dem Stand der Technik (R. E. Taylor, Y. Chen, Org. Lett. (2001), 3(14), 2221-2224) eine Sequenz zu entnehmen, bei der ein Phenylester verwendet wird Die dabei erzielte Ausbeute wird mit 77% angegeben. In dem von A. Fürstner in Chem. Comm. 2001, 1057-1059 beschriebenen Beispiel werden 67% Ausbeute erreicht. Diese Ausbeuten der Methoden aus dem Stand der Technik sind deutlich niedriger als diese der vorliegenden Erfindung.
  • In J. Org. Chem. 2000, 65, 7456-7467 wird weiter eine asymmetrische Synthese eines β- Ketoesters beschrieben, wobei eine Variante in asymmetrischer Form als Aldolreaktion durchgeführt wird. Als Katalysator wird bei dieser Methode D-Ts-Valin verwendet, das sich aus der teuren Aminosäure D-Valin herstellen lässt. Diese Methode liefert einen ee-Wert von 90%. Als weiteres Beispiel dazu wird von R. E. Taylor, Y. Chen, Org. Lett. (2001), 3(14), 2221-2224 eine asymmetrische Aldolreaktion beschrieben, bei der die Ausbeute 71% beträgt.
  • Eine weitere Methode zur Herstellung eines doppelt TBDMS-geschützten A-Baustein- Ethylketons wird schließlich von Nicolaou in Chem. Eur. J. 2000, 6, 2783-2800 beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung beinhaltet die Aufgabe ein universell einsetzbares Ausgangs- Intermediat der allgemeinen Formel I sowie der optisch reinen Antipoden der allgemeinen Formeln Ia, Ib herstellen zu können.

    worin R1, R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander für eine dem Fachmann geläufige Alkoholschutzgruppe, beispielsweise Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, Allyl, Trityl,
    oder im Falle wenn R1 und R2 verbrückt sind und für eine Ketalschutzgruppe wie z. B.


    Y für eine Gruppe -NA1A2, wobei A1 und A2 unabhängig für die Reste C1-C6-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, oder Aryl oder Aralkyl stehen, wie Phenyl, Benzyl, OH, OMe, O- Benzyl oder für einen Rest


    stehen, um A-Baustein-Fragmente für Epothilon-Totalsynthesen herzustellen.
  • Hierzu setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel I wie nachfolgend beschrieben um:


  • Die Umsetzungen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie deren Antipoden Ia, Ib zu den Ketonen AK erfolgen mit Methyllithium oder Methylgrignard-Verbindungen nach dem Fachmann bekannten Standardverfahren; die wässrige Aufarbeitung liefert dann das Keton. Die anschließende Alkylierung mit einem Alkyl oder Alkenyl-Halogenid der Formei T-Hal (Hal = Cl, Br, J, oder Tosylat, Mesylat, Triflat etc.) unter Zusatz einer Base liefert die A- Bausteinfragmente.
  • Man kann aber auch direkt zu A gelangen, indem man die Amide der allgemeinen Formel I direkt mit metallorganischen Verbindungen, wie z. B. Der Lithium-Verbindung Li-CH2-T umsetzt und anschließend wässrig aufarbeitet.
  • Die oben beschriebenen Umsetzungen laufen in der Regel glatt und liefern die A-Bausteine in hohen Ausbeuten.
  • Es bestand daher ein Bedarf nach einem großtechnischen Verfahren, das es erlaubt, ein universell einsetzbares Intermediate für die Herstellung des A-Bausteins bei der Epothilon- Totalsynthese bereitzustellen.
  • Neben den hohen Ausbeuten bei der Überführung in die A-Bausteine ist die relativ leichte Zugänglichkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I aus relativ billigen Ausgangsmaterialien hervorzuheben. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zu den literaturbekannten Estern und Ketonen lagerstabil und sind zum größten Teil kristalline Feststoffe und lassen sich durch Kristallisation reinigen. Auf diese Weise lassen sich hohe chemische und optische Ausbeuten (e. e. > 98%) erzielen.
    • Variante I Allgemeiner Zugang über Aldolreaktionen
    • a) In dem Fall, wo R1 und R2 für eine Ketal-Schutzgruppe stehen oder R1 = R2 ist, lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel I aus Verbindungen der allgemeinen Formel II


      wobei Y die oben genannte Bedeutung hat,
      nach den dem Fachmann bekannten Methoden zur Schutzgruppenchemie herstellen, so ist beispielsweise deren Herstellung und Abspaltung bei P. J. Kocienski in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York 1994 beschrieben, sowie in Houben Weyl, 4th. Ed. Vol VI/1b p. 737, Thieme Stuttgart 1984.
    • b) Im Falle, dass R1 und R2 keine Ketal-Schutzgruppe darstellen aber dennoch gleich oder verschieden sein können, kann die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I direkt aus Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgen, indem man die Schutzgruppe R2 nach literaturbekannten Methoden einführt. (J. Mulzer et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 7456-7467).
  • Verbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen Formel III


    worin Y für die oben angegebene Bedeutung und R1 für eine Schutzgruppe in der oben angegebenen Bedeutung steht, durch Abspaltung der Schutzgruppe R1 nach dem dem Fachmann bekannten Verfahren der Schutzgruppen-Abspaltung von Alkoholen herstellen (P. J. Kocienski in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York 1994/Houben Weyl, 4th. Ed. Vol VI/1b p. 737, Thieme Stuttgart 1984).
  • Verbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV


    durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel V


    in der Y und R1 in der oben angegebenen Bedeutung und L für eine Silylschutzgruppe, wie z. B. TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS steht,
    in an sich dem Fachmann bekannter Weise durch die Techniken der Aldolkondensation herstellen. (C. H. Heathcock in Modem Synthesis Methods, 1992 (Hrsg. R. Scheffold, VHCA Basel 1992, S 1-102).
  • Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind aber dem Fachmann bekannt:
    R1: THP in JOC, 1984, 49, 2301-2309
    R1: Benzyl in J. Chem. Soc. Perk. Trans 1, 2000, 2429-2454
    R1: TBDMS in JOC, 2000, 65, 7456-7467.
  • Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V ist neu und ist in den Beispielen beschrieben.
    • Variante II Herstellung optisch aktiver Zwischenprodukte der allgemeinen Formel Ia
  • Zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel Ia


    wird in analoger Weise wie unter Variante I beschrieben verfahren. Ausgehend von der optisch aktiven Zwischenstufe der allgemeinen Formel IIa und IIIa


    werden Verbindungen der allgemeinen Formel Ia hergestellt.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel IIa werden in analoger Weise aus der optisch aktiven Vorstufe der allgemeinen Formel IIIa


    hergestellt.
  • Optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel IIIa sind wie folgt zugänglich:
    • 1. Trennung der racemischen Verbindung der allgemeinen Formel III an chiraler Phase (Lit. G. Roussel, P. Pirs, Chirabase, Pure and Applied Chemistry, 1993, 65, 235-244), vor allem durch SMB-Technik: (A. Seidel-Morgenstern et al., Chromat. A 1998, 827/2, 175-191.)
    • 2. Indem man ausgehend vom racemischen Alkohol der allgemeinen Formel III Ester der allgemeinen Formel VI


      worin R3 für eine C1-C6 Alkylgruppe oder eine Allyl- -Phenyl-, oder Benzylgruppe steht, nach dem Fachmann bekannten Verfahren der Veresterung herstellt
      und diese durch enzymatisch bzw. mikrobiologische Methoden enantioselektiv verseift. Der entstehende Alkohol unterscheidet sich in seinem Rf-Wert deutlich vom eingesetzten Ester, so dass beide bequem voneinander getrennt werden können, z. B. durch Säulenchromatographie.
    • 3. Durch eine mit chiralen Katalysatoren vermittelte Aldolkondensation, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel IV und V unter Verwendung von katalytischer, bzw. stöchiometrischer Menge eines chiralen Aldolkatalysators umsetzt:


      Literatur: siehe z. B. J. Org. Chem. 2000, 65, 7456-7467.
    • 4. Indem man eine chirale Reduktion des Ketons der allgemeine Formel VII


      nach dem Fachmann bekannten Methoden durchführt. Lit.: Noyori et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5850; Noyori et al., J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 629, R. C. Larock in "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers New York 1989, ISBN 0-89573- 710-8, Seite 540-548.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel VII, mit R1 und Y in der oben angegebenen Bedeutung lassen sich durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeine Formel V mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII erhalten


    worin Nu für eine Fluchtgruppe wie Cl, Br, Imidazol, -OPh, -O-C6H4NO2, -O-C1-C4 Alkyl etc. steht.
  • Die Umsetzung erfolgt in an sich dem Fachmann bekannter Weise. Lit.: Ann. 1962, 655, 90, R. C. Larock in "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers New York 1989, ISBN 0-89573-710-8, Seite 685-702.
  • Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII ist in der Literatur beschrieben: J. Med. Chem 1999, 706-721.
  • In einigen Fällen hat es sich als günstig erwiesen, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel VII durch Oxidation aus den racemischen Alkoholen der allgemeinen Formel II nach den dem Fachmann bekannten Methoden der Oxidation herstellt (z. B. Swern-Oxidation, PDC, PCC, etc.)
  • In einigen Fällen hat es sich als günstig erwiesen, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Propiolacton zu Verbindungen der allgemeinen Formel IX umsetzt.

  • Verbindungen der allgemeinen Formel IX können sehr leicht durch Einführung von Schutzgruppen nach den dem Fachmann bekannten Methoden in Verbindungen der allgemeinen Formel VII überführt werden (siehe: P. J. Kocienski in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York 1994 beschrieben, sowie in Houben Weyl, 4th. Ed. Vol VI/1b p. 737, Thieme Stuttgart 1984).
  • Man kann aber jedoch auch, ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel IX zu Verbindungen der allgemeinen Formel IIa


    gelangen, indem man die Ketogruppe mit chemischen oder mikrobiologischen Methoden chiral reduziert (z. B. nach: J. Org. Chem. 1985, 50, 127/J. Chem. Soc., Chem. Commum. 1987, 1368.
    • Variante III
  • Verbindungen der allgemeinen Formel Ia


    können auch durch Einführung von Schutzgruppen nach literaturbekannten Methoden zur Einführung von Alkoholschutzgruppen aus den Verbindungen allgemeinen Formel X


    hergestellt werden (siehe oben angeführte Literatur zu Einführung von Schutzgruppen). Verbindungen der allgemeinen Formel X können aus Verbindungen der allgemeinen Formel XI,


    worin R4 für eine Methyl, Ethyl, Benzylgruppe steht,
    durch Esterreduktion nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden. Lit.: R. C. Larock in "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers New York 1989, ISBN 0-89573-710-8, Seite 549-551).
  • Verbindungen der allgemeinen Formel XI können aus Verbindungen der allgemeinen Formel XII


    worin R4 für eine C1-C6 Alkyl, Methyl, Ethyl, tert.Butyl, Phenyl oder Benzylgruppe steht, durch Einführung der Schutzgruppe R2 nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden (siehe oben).
  • Verbindungen der allgemein Formel XII lassen sich aus β-Ketoestern der allgemeinen Formel XIII


    durch Methoden der chiralen Reduktion, (chemisch oder Enzymatisch) erhalten. Lit.: Chemie in unserer Zeit, 1996, 30, 201-213, R. C. Larock in "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers New York 1989, ISBN 0-89573-710-8, Seite 540-547).
  • Verbindungen der allgemeinen Formel XIII werden durch Umsetzung aus Verbindungen der allgemeinen Formel XIV mit Verbindungen der allgemeinen Formel V erhalten


  • Verbindungen der allgemeinen Formel XIV sind literaturbekannt:
    Verbindungen der allgemeinen Formel V sind neu, Herstellung siehe oben und die Beispiele, oder können auch aus der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIIIa und XIIIb erhalten werden


  • Hierbei steht Nu in der Bedeutung der bereits oben erwähnten Fluchtgruppe, Q steht für ein Wasserstoffatom oder eine COOH-Gruppe. Falls Q ein Wasserstoffatom ist, wird XIIIa mit einer organischen Base wie z. B. LDA deprotoniert und anschließend mit dem aktivierten Säurederivat nach den dem Fachmann geläufigen Methoden umgesetzt.
  • Im Falle von Q gleich COOH wird mit den Methoden der Malonsäure-Halbester Kondensation verfahren, wie z. B. in J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 7050-7062, Synth. Commun. 1997, 27, 3227-3234 beschrieben.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel XIIIa sind käuflich erhältlich (z. B. Aldrich). Verbindungen der allgemeinen Formel XIIIb werden wie in R. C. Larock in "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers New York 1989, ISBN 0-89573-710-8, Seite 963-964) beschrieben hergestellt.
  • In einigen Fällen hat es sich als günstig erwiesen, die Diole der allgemeinen Formel IIa


    direkt aus den Verbindungen der allgemeinen Formel XII


    durch Reduktion der Estergruppe, nach den oben genannten Verfahren durchzuführen.
  • Zur Herstellung von racemischen Diol der allgemeinen Formel II kann auch ausgehend von β-Ketoestern der allgemeinen Formel XIII


    nach den üblichen Methoden zur Reduktion von Estern und Ketonen ausgegangen werden.
    • Variante IV
  • Es hat sich als günstig erwiesen, dass man zur Herstellung der optisch aktiven Diole der allgemeinen Formel IIa eine chromatographische Trennung oder Kristallisation der diastereomeren Ketale der allgemeinen Formeln XIVa und XIVb,


    worin A für den Rest eines optisch aktiven Ketons, wie z. B. (-) Menthon, (-) Kampfer etc. steht, vornimmt, und anschließend die Ketalgruppe nach den dem Fachmann bekannten Methoden der Schutzgruppenchemie abspaltet.
  • Die Herstellung von diastereomeren 1,3 Diol-Ketalen der allgemeinen Formel XIVa und XIVb erfolgt aus dem racemischen Diol der allgemeinen Form II durch Umsetzung mit chiralen Ketonen nach literaturbekannten Verfahren. Lit.: T. Harada, et al. J. Org. Chem. 1992, 57, 1412-1421.
  • Natürlich können auch unter Verwendung spiegelbildlicher Katalysatoren, bzw. anderer Enzymsysteme die entsprechenden enantiomeren Verbindungen der allgemeinen Formel Ib hergestellt werden


  • Es besteht ebenfalls die Möglichkeit bei Zwischen-Stufen der allgemeinen Formel IIIb


    durch Inversion der Hydroxylgruppe (z. B.) nach Mitsunobu (Lit.: O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1-28) zu den entsprechenden Enantiomeren zu gelangen.
  • Von denen in der Synthese verwendeten Schutzgruppen R1 und R2 sind besonders die Benzylgruppe, die TBDMS-Gruppe bevorzugt. Im Falle, dass R1, R2 für eine Ketalschutzgruppe steht, ist besonders -(C(CH3)2)- bevorzugt.
  • Die Gruppe Y kann bevorzugt für die Reste:


    stehen, besonders bevorzugt ist aber die Dimethylaminogruppe.
  • Von den hier verschiedenen Varianten der Herstellung sind besonders die folgenden Teil- Sequenzen zum Aufbau der achiralen Vorstufen bevorzugt:
    • 1. Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit aus Zwischenstufen der allgemeinen Formel V und VIII
      L in der Bedeutung TMS, R1 = Benzyl, Nu = Cl, Y = Dimethylamino


    • 2. Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII aus Verbindungen der allgemeinen Formel V und XIV
      L in der Bedeutung TMS, R4 = Ethyl, Nu = Cl, Y = Dimethylamino


    • 3. Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII durch Aldolkondensation und nachfolgender Oxidation
      L in der Bedeutung TMS, R1 = Benzyl, Nu = Cl, Y = Dimethylamino


    • 4. Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX (mit Y = Dimethylamono)


  • Zur Herstellung chiraler Vorstufen sind besonders die nachfolgend angegebenen Teilschritte bevorzugt: 1. Chirale Aldolkondensation mit chiralem Katalysator

    2. Enantioselektive Verseifung von einem Acetat mit Hilfe eines Enzyms

    3. Chirale Reduktion eines β-Ketoamids (Noyori-Typ)

    4. Chirale Reduktion des β-Ketoesters mit nachfolgender Reduktion

  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt bevorzugt auf nachfolgend beschriebenen Sequenzen 1. Herstellung der Aceton-Ketale

    2. Herstellung der Di-TBDMS geschützten Verbindung

  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und Verfahren soll nachfolgend an Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
    • Beispiel 1a 1-Dimethylamino-2-methyl-1-trimethylsilyl-propen
  • Zu 0,43 mol Diisopropylamin in 300 ml THF werden unter Inertgas 294 ml (0,45 ml) Butyllithium bei -35°C zugetropft. Anschließend werden 50 g (0,434 mol) N,N- Dimethyl-2-methylpropinsäureamid bei 0°C zugetropft und 30 min. bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend werden 60,3 ml (0,47 mol) Trimethylsilylchlorid bei -35°C zugegeben und 2 h nachgerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum bei 65-69°C/30 mbar destilliert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3, 25°C, TMS), δ = 0.2 (s, 9H), 1.53 (s, 3H), 1.63 (s, 3H) 2.5 (s, 6H). Elementaranalyse

    • Beispiel 1b rac. N,N-Dimethyl-(5-benzyloxy-2,2,-dimethyl-3(R,S)-hydroxy-pentansäure)amid
  • 68,8 g (0,367 mol) 1-Dimethylamino-2-methyl-1-trimethylsilyl-propen der Titelverbindung aus Beispiel 1a, 67 g Benzyloxy-propanal (0,4 mol) und 5.56 g >> ZnCl2 werden in 500 ml THF 1 h gerührt. Es werden 13,88 g NH4F und 300 ml MeOH zugegeben und 18 h bei RT gerührt. Es wird abdestilliert, der Rückstand mit 200 ml Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit 10%iger Citronensäurelösung gewaschen. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan als Eluens werden 60,8 g Produkt erhalten (60% der Theorie). Elementaranalyse

    • Beispiel 1c N,N-Dimethyl-(5-benzyloxy-2,2,-dimethyl-3-oxy-pentansäure)amid
  • 2,47 g Oxalylchlorid werden in 25 ml Methylenchlorid auf -60°C abgekühlt, 4,4 ml DMSO in 10 ml Methylenchlorid werden zugegeben und 15 min. nachgerührt, 7,26 g N,N-Dimethyl-(5-benzyloxy-2,2,-dimethyl-3-hydroxy-pentansäureamid) der Titelverbindung aus Beispiel 1b werden in 20 ml Methylenchlorid zugegeben, 30 min. nachgerührt. 8,7 ml Triethylmamin werden zugetropft, es wird noch 30 min. unter Erwärmen bis -20°C nachgerührt. Es wird mit 25 ml Wasser hydrolysiert und die Phase getrennt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels werden 7,18 g Produkt erhalten. Nach Chromatographie werden 3,6 g Produkt (50% d. Th.) erhalten, neben 1,36 g Edukt. Elementaranalyse

    • Beispiel 1d N,N-Dimethyl-(5-benzyloxy-2,2,-dimethyl-3(S)-hydroxy-pentansäure)amid
  • 500 mg N,N-Dimethyl-(5-benzyloxy-2,2,-dimethyl-3-oxy-pentansäure)amid der Titelverbindung aus Beispiel 1c werden mit einem Katalysator (hergestellt aus 23,3 mg RuCl2 (Ph)2 und 62,6 mg S.-BiNAP nach R. Selke, Angew. Chem. 1998, 110, 1927-1930) hydriert (2d bei 40°C/100 Bar).
    Ausbeute: Quantativ Elementaranalyse

    • Beispiel 1e N,N-Dimethyl-3(S)-(3,5-dihydroxy-2,2,-dimethyl-pentansäure)amid
  • 13,13 g (47,70 mmol) N,N-Dimethyl-(5-benzyloxy-2,2,-dimethyl-3(S)-hydroxy- pentansäure)amid der Titelverbindung aus Beispiel 1d, gelöst in 110 ml Tetrahydrofuran gibt man 16 g Pearlman-Katalysator (Pd(OH)2 auf Kohle, 20%). Nun hydriert man 7,5 Stunden bei 10 bar und Raumtemperatur. Es wird von Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt.
    Ausbeute: 8,63 g (97% d. Th.) eines farblosen zähen Öls. Elementaranalyse

    • Beispiel 1f N,N-Dimethyl-(3(S)-(3,5)-Acetondimethylketal-2,2,-dimethyl-pentansäure)amid
  • 8,89 g (47 mmol) N,N-Dimethyl-(3(S)-3,5-dihydroxy-2,2,-dimethyl-pentansäure)amid der Titelverbindung aus Beispiel 1e werden in 27 ml Acetondimethylketal gelöst und 546 mg Campher-10-Sulfonsäure zugegeben. Man erhitzt 15 Stunden auf 50°C. Man engt im Vakuum zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in 200 ml Methylenchlorid auf und wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, anschließend mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Öl kristallisiert beim Stehen.
    Ausbeute: 8,30 g, (77% d. Th.) farbloser kristalliner Feststoff.
    Elementaranalyse

    • Beispiel 2 N,N-Dimethyl-(3(S)- 3,5-Di-tert.-butyldimethylsilyloxy-2,2,-dimethyl- pentansäure)amid
  • Zu einer Lösung aus 3,96 g (20,95 mmol) N,N-Dimethyl-(3(S)-3,5- dihydroxy-2,2,- dimethyl-pentansäure)amid der Titelverbindung aus Beispiel 1e, in 20 ml Dimethylformamid gelöst, gibt man 7,13 g (104,75 mmol) Imidazol und 7,9 g (52,37 mmol) tert-Butyldimethylsilylchlorid und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung gießt man auf 200 ml Wasser und extrahiert 2mal mit je 50 ml Cyclohexan. Die organischen Phasen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über Flash-Chromatographie an Kieselgel (Hexan/MTB-Ether) gereinigt.
    Ausbeute: 8,31 g, (95% d. Th.) eines farblosen zähen Öl. Elementaranalyse

    • Beispiel 3 N,N-Dimethyl-(3(S)-3,5-Cyclohexanon-dimethylketal-2,2,-dimethyl- pentansäure)amid
  • Zu einer Lösung aus 3,96 g (20,95 mmol) N,N-Dimethyl-(3(S)-3,5-dihydroxy-2,2,- dimethyl-pentansäure)amid der Titelverbindung aus Beispiel 1e in 30,21 g (0,2095 mol) Cyclohexanon-dimethylketal gibt man 10 mg p-Toluolsulfonsäure und rührt 6 Stunden bei 100°C. Die Lösung gießt man auf 200 ml Wasser und extrahiert 2mal mit je 50 ml Ethylacetat. Die organische Phasen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über Flash-Chromatographie an Kieselgel (Hexan/MTB-Ether) gereinigt.
    Ausbeute: 5,08 g (90% d. Th.) eines farblosen zähen Öls. Elementaranalyse

    • Beispiel 4 N,N-Dimethyl-(3(S)-3,5-Benzaldehyd-dimethylacetal-2,2,-dimethyl- pentansäure)amid
  • Zu einer Lösung aus 3,96 g (20,95 mmol) N,N-Dimethyl-(3(S)-3,5-dihydroxy-2,2,- dimethyl-pentansäure)amid der Titelverbindung aus Beispiel 1e, in 20 ml Dimethylformamid gelöst, gibt man 31,9 g (0,2095 mol) Benzaldehyd-dimethylacetal und 50 mg p-Toluolsulfonsäure und rührt 16 Stunden bei 100°C. Die Lösung gießt man auf 200 ml Wasser und extrahiert 2mal mit je 50 ml Ethylacetat. Die organischen Phasen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über Flash-Chromatographie an Kieselgel (Hexan/MTB-Ether) gereinigt.
    Ausbeute: 5,11 g (88% d. Th.) eines farblosen zähen Öls. Elementaranalyse

    • Beispiel 5a N,N-Dimethyl-(5-benzyloxy-2,2,-dimethyl-3(R,S)-acetoxy-pentansäure)amid
  • Zu einer Lösung aus 30,65 g (109,7 mmol) N,N-Dimethyl-(5-benzyloxy-2,2,-dimethyl- 3(R,S)-hydroxy-pentansäure)amid der Titelverbindung aus Beispiel 1b, 14,43 g ( 142,64 mmol) Triethylamin und 200 mg 4-Dimethylaminopyridin (DMAP), gelöst in 128 ml MTB-Ether gibt man bei 0°C 14,56 g (142,64 mmol) Essigsäureanhydrid zu und rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt auf 2 l Eiswasser und extrahiert 2mal mit je 300 ml MTB-Ether. Die vereinigten MTB-Phasen werden einmal mit 300 ml 5%iger Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein.
    Ausbeute: 33,50 g (95% d. Th.), farbloses Öl. Elementaranalyse

    • Beispiel 5b N,N-Dimethyl-(5-benzyloxy-2,2,-dimethyl-3(S)-hydoxy-pentansäure)amid
  • 11,67 g (36,31 mmol) N,N-Dimethyl-(5-benzyloxy-2,2,-dimethyl-3(R,S)-acetoxy- pentansäure)amid der Titelverbindung aus Beispiel 5a werden in eine Pufferlösung, hergestellt aus 0,88 g Kaliumdihydrogenphosphat und 1,82 g Dinatriumhydrogenphosphat in 250 ml Wasser gegeben. Anschließend setzt man 5 g des Enzyms Lipase AYS "Amano" (bezogen von Amano) zu und rührt 42,5 Stunden bei Raumtemperatur. Der pH-Wert wird durch Zugabe von 2,062 g Dinatriumhydrogenphosphat auf pH = 7 gebracht und anschließend 44,5 Stunden weitergerührt. Aufarbeitung: Man extrahiert 5mal mit 400 ml Ethylacetat. Die organischen Phasen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat-Gradient).
    Ausbeute: 4,60 g (40% d. Th.) farbloses Öl. Elementaranalyse

    • Beispiel 5c N,N-Dimethyl-(3(S)-3,5-dihydoxy-2,2,-dimethyl-pentansäure)amid
  • Zu h 13,13 g (47,70 mmol) N,N-Dimethyl-(5-benzyloxy-2,2,-dimethyl-3(S)-hydoxy- pentansäure)amid der Titelverbindung aus Beispiel 5b, gelöst in 110 ml Tetrahydrofuran gibt man 16 g Pearlman-Katalysator (Pd(OH)2 auf Kohle, 20%). Nun hydriert man 7,5 Stunden bei 10 bar und Raumtemperatur. Es wird von Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt.
    Ausbeute: 8,72 g (98% d,Th,) eines farblosen zähen Öls. Elementaranalyse

    • Beispiel 5d N,N-Dimethyl-(3(S)-3,5-Acetondimethylketal-2,2,-dimethyl-pentansäure)amid
  • 6,62 g (35,00 mmol) N,N-Dimethyl-(3(S)-3,5-dihydoxy-2,2,-dimethyl- pentansäure)amid der Titelverbindung aus Beispiel 5c werden in 27 ml Acetondimethylketal gelöst und 546 mg Campher-10-Sulfonsäure zugegeben. Man erhitzt 15 Stunden auf 50°C. Man engt im Vakuum zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in 200 ml Methylenchlorid auf und wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, anschließend mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Öl kristallisiert beim Stehen.
    Ausbeute: 5,93 g, (74% d. Th.) farbloser kristalliner Feststoff. Elementaranalyse

  • N-Methyl-N-phenyl-amid-Synthese
    • Beispiel 6a 1-Methyl-1-phenylamino-2-methyl-1-trimethylsilyl-propen
  • Zu 0,43 mol Diisopropylamin in 300 ml THF werden unter Inertgas 294 ml (0,45 ml) Butyllithium bei -35°C zugetropft. Anschließend werden 76,92 g (0,434 mol) N- methyl-N-phenyl-2-methylpropinsäureamid bei 0°C zugetropft und 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend werden 60,3 ml (0,47 mol) Trimethylsilylchlorid bei -35°C zugegeben und 2 h nachgerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum bei 65-69°C/30 mbar destilliert.
    Ausbeute: 70,36 g (65% d,Th,) Öl. Elementaranalyse

    • Beispiel 6b N-methyl-N-phenyl-(5-benzyloxy-2,2,-dimethyl-3-oxo-pentansäure)amid
  • 68,8 g (0,367 mol) 1-methyl-1-phenylamino-2-methyl-1-trimethylsilyl-propen, 81,06 g (0,401 mmol) 3-Benzyloxy-propansäurechlorid (0,4 mol) und 5.56 g >> ZnCl2 werden in 500 ml THF 1 h gerührt. Es werden 13,88 g NH4F und 300 ml MeOH zugegeben und 18 h bei RT gerührt. Es wird abdestilliert, der Rückstand mit 200 ml Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit 10%iger Citronensäurelösung gewaschen. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan als Eluens werden 74,74 g Produkt erhalten (60% der Theorie). Elementaranalyse

    • Beispiel 6c N-methyl-N-phenyl-(5-benzyloxy-2,2,-dimethyl-3(S)-hydroxy-pentansäure)amid
  • 500 mg N-methyl-N-phenyl-(5-benzyloxy-2,2,-dimethyl-3-oxo-pentansäure)amid der Titelverbindung aus Beispiel 6b werden mit einem Katalysator (hergestellt aus 23,3 mg RuCl2 (Ph)2 und 62,6 mg S-BiNAP nach R. Selke, Angew. Chem. 1998, 110, 1927-1930) hydriert (2d bei 40°C/100 Bar).
    Ausbeute: Quantativ. Elementaranalyse

    • Beispiel 6d N-methyl-N-phenyl-(3(S)-3,5-dihydroxy-2,2,-dimethyl-pentansäure)amid
  • 16,29 g (47,70 mmol) N-methyl-N-phenyl-(5-benzyloxy-2,2,-dimethyl-3(S)-hydroxy- pentansäure)amid der Titelverbindung aus Beispiel 6c, gelöst in 110 ml Tetrahydrofuran gibt man 16 g Pearlman-Katalysator (Pd(OH)2 auf Kohle, 20%). Nun hydriert man 7,5 Stunden bei 10 bar und Raumtemperatur. Es wird von Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt.
    Ausbeute: 11,98 g (98% d,Th,) eines farblosen zähen Öls. Elementaranalyse

    • Beispiel 6e N-Methyl-N-phenyl-(3(S)-(3,5)-Acetondimethylketal-2,2,-dimethyl-pentansäure)amid
  • 11,81 g (47 mmol) N-Methyl-N-phenyl-(3(S)-3,5- dihydroxy-2,2,-dimethyl- pentansäure)amid der Titelverbindung aus Beispiel 6d werden in 27 ml Acetondimethylketal gelöst und 546 mg Campher-10-Sulfonsäure zugegeben. Man erhitzt 15 Stunden auf 50°C. Man engt im Vakuum zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in 200 ml Methylenchlorid auf und wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, anschließend mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Öl kristallisiert beim Stehen.
    Ausbeute: 10,54 g, (77% d. Th.) farbloser kristalliner Feststoff. Elementaranalyse

    • Beispiel 7 N-Methyl-N-phenyl-(3(S)-3,5-Cyclopentanondimethylketal-2,2,-dimethyl- pentansäure)amid
  • Zu einer Lösung aus 5,26 g (20,95 mmol) N-Methyl-N-phenyl-(3(S)-3,5-dihydroxy- 2,2,-dimethyl-pentansäure)amid der Titelverbindung aus Beispiel 6d in 30,21 g ( 0,2095 mol) Cyclopentanondimethylketal gibt man 10 mg p-Toluolsulfonsäure und rührt 6 Stunden bei 100°C. Die Lösung gießt man auf 200 ml Wasser und extrahiert 2mal mit je 50 ml Ethylacetat. Die organischen Phasen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über Flash- Chromatographie an Kieselgel (Hexan/MTB-Ether) gereinigt.
    Ausbeute: 5,98 g (90% d. Th.) eines farblosen zähen Öls. Elementaranalyse

    • Beispiel 8 N-Methyl-N-phenyl-(3(S)-3,5-Dichlordiphenylsilan-2,2,-dimethyl-pentansäure)amid
  • Zu einer Lösung aus 5,26 g (20,95 mmol) N-Methyl-N-phenyl-(3(S)-3,5-dihydroxy- 2,2,-dimethyl-pentansäure)amid der Titelverbindung aus Beispiel 6d, in 20 ml Dimethylformamid gelöst, gibt man 3,14 g (46,09 mmol) Imidazol und 5,83 g (23,05 mmol) Dichlordiphenylsilan und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung gießt man auf 200 ml Wasser und extrahiert 2mal mit je 50 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über Flash-Chromatographie an Kieselgel (Hexan/MTB-Ether gereinigt.
    Ausbeute: 7,68 g (85% d. Th.) eines farblosen zähen Öls. Elementaranalyse

    • Beispiel 9a rac. N,N-Dimethyl-(3-hydroxy-3-oxo-pentansäure)amid
  • 13 ml (26 mmol) einer 2 molaren LDA-THF-Lösung werden bei -50°C zu 2.99 g (26 mmol) N,N-Dimethyl-2-Methylpropinonsäureamid gegeben und 30 Minuten bei dieser Temperatur grührt. Anschließend werden 1.44 g (20 mmol) Propiolacton zugegeben und unter Erwärmen bis auf Raumtemperatur 20 h nachgerührt. Es wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert, mit Etylacetat extrahiert. Nach Trocknen bei 1 mbar werden 2.8 g Beispiel 9a (77% d. Th.) erhalten. Elementaranalyse

    • Beispiel 9b N,N-Dimethyl-3(S)-(3,5-dihydroxy-2,2,-dimethyl-pentansäure)amid
  • 1,87 g (10 mmol) rac. N,N-Dimethyl-(3-hydroxy-3-oxo-pentansäure)amid der Titelverbindung aus Beispiel 1c werden mit einem Katalysator (hergestellt aus 75 mg RuCl2 (Ph)2 und 190 mg S-BiNAP nach R. Selke, Angew. Chem. 1998, 110, 1927-1930) hydriert (2 d bei 40°C/100 Bar).
    Ausbeute: Quantativ. Elementaranalyse

    • Beispiel 10 (S)-3-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-3-methyl-butan-2-on
  • Zu 4.08 g (17,79 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1f N,N-Dimethyl-(3(S)-3,5- Acetondimethylketal-2,2,-dimethyl-pentansäure)amid, gelöst in 5 ml Diethylether werden bei -20°C 35,6 ml Methyllithium-Lithiumbromid-Komplex (1,5 M in Diethylether) getropft. Anschließend wird 30 min. bei -20°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gibt 10 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu und rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur. Die organische Phase wird abgetrennt und 2mal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat-Gradient).
    Ausbeute: 2,77 g (78% d. Th.) eines Öls. Elementaranalyse

    • Beispiel 11 (S)-2-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-2-methyl-heptan-3-on
  • Zu 4.08 g (17,79 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1f, N,N-Dimethyl-(3(S)-3,5- Acetondimethylketal-2,2,-dimethyl-pentansäure)amid, gelöst in 5 ml THF werden bei -65°C 34 ml n-Butyllithium 15%ig (1,6 M in Hexan) zugetropft. Anschließend wird 5 Stunden bei -65°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gibt 10 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu und rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur. Die organische Phase wird abgetrennt und 2mal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat- Gradient).
    Ausbeute: 4,13 g (96% d. Th.) eines Öls. Elementaranalyse

    • Beispiel 12 (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-6-ene-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxane
  • Zu 4.08 g (17,79 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1f, N,N-Dimethyl-(3(S)-3,5- Acetondimethylketal-2,2,-dimethyl-pentansäure)amid, gelöst in 5 ml Diethylether werden bei -90°C 50 ml 3-Butenyllithium Lsg. (hergestellt aus 4-Bromo-1-butene und Lithium wire oder tert-Butyllithium, nach J. Org. Chem, vol 56 No. 21, pp. 6094-6103 (1991) oder J. Chem. Soc.. Perkin Trans. I pp. 2937, (1988)) zugetropft. Anschließend wird 17 Stunden bei -90°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur 17 Stunden. Man gibt 10 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu und rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur. Die organische Phase wird abgetrennt und 2mal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat-Gradient).
    Ausbeute: 2,74 g (70% d,Th,) eines farbloses Öls. Elementaranalyse

    • Beispiel 13 N,N-Dimethyl-2,2-dimethyl-pentan-1,5-di-carbonsäure-1-amid-5-ethylester
  • Zu 1 g 1-Dimethylamino-2-methyl-1-trimethylsilyl-propen (5.35 mmol) werden in 3 ml THF bei 0°C 0.81 g (5.35 mmol) Malonsäuremonoethylesterchlorid gegeben, 72 mg wasserfreies ZnCl2 werden als Katalysator nachgegeben und 2 h bei 0°C gerührt. Es wird auf 10 ml Wasser gegeben, 2 × mit je 10 ml Ethylacetat chromatographiert und an Kieselgel chromatographiert. Ausbeute 0.958 g (77% d. Th.).
    MS-Cl/NH3 (70 eV), M/Z = 230 [M-H]+
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3, 25°C, TMS) δ = 01,4 (s, 6H), 2.9 (m, 6H), 3.48 (s, 2H), 4.25 (m, 4H). Abkürzungen der verwendeten Ether-Schutzgruppen TES: Triethlsilyl
    TMS: Trimethylsilyl
    TIP: Triisopropyl
    TBDPS: tert-Butyl-dimethylsilyl
    MEM: Methylethoxymethyl
    MOM: Methyloxymethyl
    THP: Tetrahydropyranyl-(ether)

Claims (34)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I


worin
R1, R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander für eine Alkoholschutzgruppe, beispielsweise Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, Allyl, Trityl,
oder im Falle wenn R1 und R2 verbrückt sind für eine Ketalschutzgruppe wie z. B.


Y für eine Gruppe -NA1A2,
wobei A1 und A2 unabhängig voneinander für die Reste C1-C6-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, oder Aryl oder Aralkyl stehen, wie Phenyl, Benzyl oder -OH, -OMe, -O-Benzyl oder für einen Rest


stehen.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia


worin
R1, R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander für eine Alkoholschutzgruppe wie z. B. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, Allyl, Trityl,
oder im Falle wenn R1 und R2 verbrückt sind für eine Ketalschutzgruppe wie z. B.


Y für eine Gruppe -NA1A2,
wobei A1 und A2 unabhängig voneinander für die Reste C1-C6-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, oder Aryl oder Aralkyl stehen, wie Phenyl, Benzyl oder -OH, -OMe, -O-Benzyl oder für einen Rest


stehen.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel Ib


worin
R1, R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander für eine Alkoholschutzgruppe wie z. B. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, Allyl, Trityl,
oder im Falle wenn R1 und R2 verbrückt sind für eine Ketalschutzgruppe wie z. B.


Y für eine Gruppe -NA1A2,
wobei A1 und A2 unabhängig voneinander für die Reste C1-C6-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, oder Aryl oder Aralkyl stehen, wie Phenyl, Benzyl oder -OH, -OMe, -O-Benzyl oder für einen Rest


stehen.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel II


worin Y für eine Gruppe -NA1A2,
wobei A1 und A2 unabhängig voneinander für die Reste C1-C6-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, oder Aryl oder Aralkyl stehen, wie Phenyl, Benzyl oder -OH, -OMe, -O-Benzyl oder für einen Rest


stehen.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Konfiguration am C-Atom des sekundären Alkohol S ist.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Konfiguration am C-Atom des sekundären Alkohol R ist.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel III


worin
R1 für eine Alkoholschutzgruppe beispielsweise Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4- Dimethoxybenzyl, THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, Allyl, Trityl,
Y für eine Gruppe -NA1A2,
wobei A1 und A2 unabhängig voneinander für die Reste C1-C6-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, oder Aryl oder Aralkyl stehen, wie Phenyl, Benzyl oder -OH, -OMe, -O-Benzyl oder für einen Rest


stehen.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel III gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Konfiguration am C-Atom des sekundären Alkohol S ist.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel III gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Konfiguration am C-Atom des sekundären Alkohol R ist.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel XII


worin
Y für eine Gruppe -NA1A2,
wobei A1 und A2 unabhängig voneinander für die Reste C1-C6-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, oder Aryl oder Aralkyl stehen, wie Phenyl, Benzyl oder -OH, -OMe, -O-Benzyl oder für einen Rest


und
R4 für eine C1-C6 Alkyl, Methyl, Ethyl, tert.Butyl, Phenyl oder Benzylgruppe stehen.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel XII gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Konfiguration am C-Atom des sekundären Alkohol R ist.
12. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln, I, Ia, Ib, II, III, XII gemäß Anspruch 1 bis 11 zur Herstellung von natürlichen und synthetischen Epothilonen oder Derivaten.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ausgehend von Verbindungen gemäß Anspruch 4 bis 6 die freien Alkoholgruppen mit den Schutzgruppen R1 und R2 schützt.
14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppen R1 und R1 das Acetonketal und die TBDMS-gruppe darstellen.
15. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen der allgemeinen Formel IIIa


dadurch gekennzeichnet, dass man einen racemischen Ester der allgemeinen Formel VI


worin
R1 für eine Alkoholschutzgruppe wie z. B. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, Allyl, Trityl,
Y für eine Gruppe -NA1A2,
wobei A1 und A2 unabhängig voneinander für die Reste C1-C6-Alkyl,
wie Methyl, Ethyl, Propyl, oder Aryl oder Aralkyl stehen, wie Phenyl, Benzyl oder -OH, -OMe, -O-Benzyl oder für einen Rest


R3 für ein C1-C6 Alkylgruppe oder ein Alyll- -Phenyl-, oder Benzylgruppe stehen, mittels enzymatischer Reaktion enanantioselektiv verseift.
16. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das zur Verseifung verwendete Enzym Lipase Amano AYS ist.
17. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen der allgemeinen Formel IIIa


worin
R1 für eine Alkoholschutzgruppe wie z. B. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, Allyl, Trityl,
Y für eine Gruppe -NA1A2,
wobei A1 und A2 unabhängig voneinander für die Reste C1-C6-Alkyl,
wie Methyl, Ethyl, Propyl, oder Aryl oder Aralkyl stehen, wie Phenyl, Benzyl oder -OH, -OMe, -O-Benzyl oder für einen Rest


dadurch gekennzeichnet, dass man ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel VII, wobei die Reste R1 und Y die vorstehende Bedeutung haben,


eine chirale Reduktion der Ketogruppe vornimmt.
18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die chirale Reduktion der Ketogruppe durch katalytische Hydrierung mit einem Noyori-Typ-Katalysator vorgenommen wird.
19. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die chirale Reduktion der Ketogruppe durch enzymatische Reaktion vorgenommen wird.
20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII


worin
Y für eine Gruppe -NA1A2,
wobei A1 und A2 unabhängig voneinander für die Reste C1-C6-Alkyl,
wie Methyl, Ethyl, Propyl, oder Aryl oder Aralkyl stehen, wie Phenyl, Benzyl oder -OH, -OMe, -O-Benzyl oder für einen Rest


und
R4 für eine C1-C6 Alkyl, Methyl, Ethyl, tert.Butyl, Phenyl oder Benzylgruppe stehen,
dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel XIV


worin
R4 für eine C1-C6 Alkyl, Methyl, Ethyl, tert.Butyl, Phenyl oder Benzylgruppe
Nu für eine Fluchtgruppe wie Cl, Br, Imidazol, -OPh, -O-C6H4NO2, -O-C1-C4 Alkyl steht
mit Verbindungen der allgemeinen Formel V


worin
Y für eine Gruppe -NA1A2,
wobei A1 und A2 unabhängig voneinander für die Reste C1-C6-Alkyl,
wie Methyl, Ethyl, Propyl, oder Aryl oder Aralkyl stehen, wie Phenyl, Benzyl oder -OH, -OMe, -O-Benzyl oder für einen Rest


und
L für eine Silylschutzgruppe steht
umsetzt.
21. N,N-Dimethyl-(3(S)-(3,5)-Acetondimethylketal-2,2,-dimethyl-pentansäure)amid


22. N,N-Dimethyl-(3(S)-3,5-Benzaldehyd-dimethylacetal-2,2-dimethyl-pentansäure)amid


23. N,N-Dimethyl-(3(S)-3,5-Di-tert.-butyldimethylsilyloxy-2,2,-dimethyl-pentansäure)amid


24. N,N-Dimethyl-(3(S)-3,5-Cyclohexanon-dimethylketal-2,2,-dimethyl-pentansäure)amid


25. N-Methyl-N-phenyl-(3(S)-(3,5)-Acetondimethylketal-2,2,-dimethyl-pentansäure)amid


26. N-Methyl-N-phenyl-(3(S)-3,5-cyclopentanondimethylketal-2,2-dimethyl- pentansäure)amid


27. N-Methyl-N-phenyl-(3(S)-3,5-dipehnylsilanoxy-2,2,-dimethyl-pentansäure)amid


28. N,N-Dimethyl-(3(S)-(3,5-dihydroxy-2,2,-dimethyl-pentansäure)amid


29. N,N-Dimethyl-(5-benzyloxy-2,2-dimethyl-3(S)-hydroxy-pentansäure)amid


30. Verbindungen der allgemeinen Formel V


worin
Y für eine Gruppe -NA1A2,
wobei A1 und A2 unabhängig voneinander für die Reste C1-C6-Alkyl,
wie Methyl, Ethyl, Propyl oder Aryl oder Aralkyl stehen, wie Phenyl, Benzyl oder -OH, -OME, -O-Benzyl oder für einen Rest
und L für eine Silylschutzgruppe steht,
umsetzt.


31. 1-Dimethylamino-2-methyl-1-trimethylsilyloxy-propen.
32. Verfahren zur Herstellung von Ketonen der allgemeinen Formel A


Worin R1, R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander für eine Alkoholschutzgruppe wie z. B. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, Allyl, Trityl, oder im Falle wenn R1 und R2 verbrückt sind für eine Ketalschutzgruppe wie z. B.


V für eine C1-C5 Alkyl oder Alkenyl-Rest steht
dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel Ia


m Verbindungen der allgemeinen Formel B

M-V (B)

worin M für Li oder MgCl, MgBr, oder MgJ steht umsetzt
und anschließend unter wässriger Hydrolyse aufarbeitet.
33. Verfahren gemäß Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel B M-V bevorzugt für MeLi, EtLi, Propyl-Li, BuLi, CH2=CH- CH2CH2-Li stehen.
34. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder der
allgemeinen Formel Ia nach Anspruch 2 oder der
allgemeinen Formel Ib nach Anspruch 3 oder der
allgemeinen Formel II nach Anspruch 4 oder der
allgemeinen Formel III nach Anspruch 7 oder der
allgemeinen Formel XII nach Anspruch 10 oder der
allgemeinen Formel V nach Anspruch 30
zur Herstellung von Epothilonen oder Epothilonderivaten.
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BR0211649-9A BR0211649A (pt) 2001-08-03 2002-08-05 3,5-dihidróxi-2,2-dimetil-valeroamidas protegidas, para a sìntese de epotilonas e derivados e processos para produção e o uso
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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DE10326195A1 (de) * 2003-06-07 2004-12-23 Schering Ag Geschützte 5,7-Dihydroxy-4,4-dimethyl-3-oxoheptansäureester und 5,7-Dihydroxy-2-alkyl-4,4-dimethyl-3-oxoheptansäureester für die Synthese von Epothilonen- und Derivaten und Verfahren zur Herstellung dieser Ester
CN110857276B (zh) * 2018-08-22 2021-03-02 中国科学院化学研究所 一类手性β-羟基酰胺类化合物及其制备方法与应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0357450A2 (de) * 1988-09-02 1990-03-07 Dow Corning Corporation Verfahren zur Produktion von O-silyl O,N-Keten-Acetalen

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6211412B1 (en) * 1999-03-29 2001-04-03 The University Of Kansas Synthesis of epothilones

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0357450A2 (de) * 1988-09-02 1990-03-07 Dow Corning Corporation Verfahren zur Produktion von O-silyl O,N-Keten-Acetalen

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chem. Commun. (2001), S.1057-1059 *
J. Org. Chem. (1999), 64 (8), S.2737-2750 *
J. Org. Chem. (2000), 65, S.7456-7467 *

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