DE10131178A1

DE10131178A1 - Vernebler zur Applikation von Flüssigkeiten in die Augen

Info

Publication number: DE10131178A1
Application number: DE10131178A
Authority: DE
Inventors: Michael Diestelhorst; Dieter Hochrainer; Isolde Martin; Bernd Zierenberg
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2001-06-29
Filing date: 2001-06-29
Publication date: 2003-01-16
Also published as: US7314187B2; MXPA03011454A; US20060258993A1; AR034660A1; CA2451835A1; US20030078551A1; EP1408899A1; WO2003002045A1; PE20030523A1; US20080097359A1; JP2004533304A; US20040010239A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Vernebler zur Applikation von Flüssigkeiten auf die Augenhornhaut oder das Augenbindegewebe spezielle Augenaufsätze für Vernebler und die Verwendung von Verneblern für die ophthalmologische Applikation. Die erfindungsgemäßen Vernebler sind treibgasfrei und besitzen einen Energiespeicher zum Bereitstellen der notwendigen Energie für den Vernebelungsprozeß.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Vernebler zur Applikation von Flüssigkeiten auf die Augenhornhaut oder das Augenbindegewebe, spezielle Augenaufsätze für Vernebler und die Verwendung von Verneblern für die ophthalmologische Applikation. Die erfindungsgemäßen Vernebler sind treibgasfrei und besitzen einen Energiespeicher zum Bereitstellen der notwendigen Energie für den Vernebelungsprozeß.

Stand der Technik

Zur Behandlungen von trockenen Augen, zur Befeuchtung der Augenoberfläche bei Kontaktlinsenträgern, vielen Augenerkrankungen oder Untersuchungsmethoden am Auge werden üblicherweise Medikamente über eine wässrige Formulierung als Augentropfen verabreicht. Für diese Applikationsform wurden Flüssigkeitsspender entwickelt, bei denen die Formulierung z. B. über eine Tülle aus einer Vorratsflasche entlassen wird (Tropfflaschen oder EDO-Ophthiolen). Die wässrige Formulierung fließt dabei meist bedingt durch Ausübung manuellen Drucks auf die zusammendrückbare Vorratsflasche aus der Tüllenöffnung. An dieser bildet sich dann zunächst ein Tropfen, der erst bei einem bestimmten Verhältnis zwischen Tüllenöffnung, Oberflächenspannung und Gewicht des Tropfens von der Tülle abreißt und dann in das Auge tropft. Üblicherweise haben wässrige Augentropfen ein Volumen von ca. 0,05 ml.
Dies Methode, Flüssigkeiten auf ein Auge aufzutropfen hat zum einen den Nachteil, daß sie bei Kindern und älteren Menschen schwer anwendbar ist.
Ein anderer Nachteil besteht darin, daß die applizierte Formulierung zunächst nur auf eine Stelle der Hornhaut des Auges aufgetragen wird, was einerseits wegen des lokalen auf der Augenoberfläche erzeugten Drucks als unangenehm empfunden wird und andererseits dazu fuhrt, daß die Flüssigkeitsmenge durch wiederholtes Öffnen und Schließen der Augenlider gleichmäßig über das Auge verteilt werden muß.
Ein weiterer Nachteil dieser Methode besteht darin, daß es an der Eintropfstelle zu einer kurzzeitigen Reizungen der Augen kommen kann.

Beschreibung der Erfindung

Damit liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zu Grunde, wässrige Lösungen oder ophthalmisch wirksame Formulierungen durch eine einmalige Applikationsform so auf die Augenoberfläche aufzubringen, daß die lokale Reizung einer Stelle der Augenhornhaut gegenüber den üblichen Augentropfen verringert wird.
Eine weitere Aufgabe besteht darin, ein Verfahren zu entwickeln, mit dem Augentropfen in für den Benutzer angenehmerer Weise als aus dem Stand der Technik bekannt appliziert werden können.
Eine weitere Aufgabe besteht darin, ein Verfahren zu entwickeln, bei dem die zu applizierende Flüssigkeit gleichmäßig auf das Auge aufgebracht werden kann.
Die vorliegende Erfindung löst dieses Problem, indem Vernebler geschaffen werden, welche die zu applizierende Formulierung über eine Düse in eine Sprühwolke mit kleinen Teilchengrößen überführen und diese Sprühwolke mit der Augenoberfläche in Kontakt bringen.
Als Vorlage für die erfindungsgemäßen Vernebler können Vernebler mit Energiespeicher verwendet werden, die aus der Inhalationstherapie bekannt sind.
Dabei müssen diese Vernebler in der Nähe der Düse, aus der die Sprühwolke austritt, einen Adapter aufweisen, der die Sprühwolke von der Düse zum Auge leitet.
Ein weiteres Kriterium für diese Vernebler ist, daß der Impuls der aus dem Adapter austretender Teilchen der Nebelwolke nicht so hoch ist, daß die Hornhaut des Auges verletzt werden kann.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Um dies zu gewährleisten sollten die aus der Düse des Verneblers austretender Teilchen einen bestimmten Impuls nicht überschreiten, oder aber der Adapter ist so ausgebildet, daß er die Geschwindigkeit der aus der Düse austretender Teilchen auf dem Weg von der Düse zum Auge entsprechend reduziert.
Der obere Grenzwert des Impulses der aus dem Adapter austretender Nebelteilchen sollte 5.10(^∧-5 ± 1) Kilogramm.Meter pro Sekunde nicht überschreiten.
Bevorzugt beträgt der Impuls im Mittel weniger als 5.10(^∧-7 ± 1) Kilogramm.Meter pro Sekunde. Besonders bevorzugt beträgt der Impuls im Mittel weniger als 5.10(^∧-8 ± 1) Kilogramm.Meter pro Sekunde, ganz besonders bevorzugt sind Impulse von im Mittel 5.10(^∧-10 ± 1) Kilogramm.Meter pro Sekunde.
Ein Impuls von 5.10(^∧-7) Kilogramm.Meter pro Sekunde entspricht im Fall eines Wassertropfens von 100 Mikrometern Durchmesser einer maximalen Geschwindigkeit von ca. 1000 Metern/Sekunde.
Im bevorzugtesten Fall wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ein Sprühnebel erzeugt, der einem Aerosol von Wassertropfen mit einem mittleren Durchmesser von ca. 5-15 Mikrometer und einer Geschwindigkeit von bis zu 100 Metern pro Sekunde, bevorzugt bis zu 50 Metern pro Sekunde und besonders bevorzugt 5 bis 20 Metern /Sekunde entspricht. Im Rahmen der vorliegenden Erfindungsbeschreibung steht das Zeichen ^∧ für den mathematischen Ausdruck "hoch", d. h. beispielsweise 10(^∧-2) steht für 0,01 usw..
Bevorzugt werden Vernebler eingesetzt, bei denen die Teilchen bereits bei Austritt aus der Düse keinen höheren als den oben genannten Impuls aufweisen. Am bevorzugtesten wird ein Vernebler der Marke Respimat® eingesetzt.
Der Adapter stellt einen von einer Wand umgebenen Hohlraum mit zwei Öffnungen dar. Die eine Öffnung umgibt die Düse derart, daß ein daraus austretender Sprühstrahl ausschließlich in den Hohlraum geleitet wird. Bevorzugt wird die Düse mittig von der Öffnung umgeben. Durch die zweite Öffnung, die in der Regel gegenüber der ersten Öffnung liegt, verläßt der Sprühstrahl den Hohlraum, um auf das Auge zu treffen.
Die Außenkontur der zweiten Öffnung ist bevorzugt so ausgebildet, daß sie den sichtbaren Teil des menschlichen Auges umschließt, bevorzugt ohne das Auge direkt zu berühren.
Um dieses Kriterium zu erfüllen ist diese zweite Öffnung bevorzugt von folgender Gestalt, wenn der Adapter mit dem Vernebler verbunden ist:

- betrachtet man die Ebene senkrecht zur Verbindungsachse zwischen den beiden Öffnungen, ist diese von runder bis/oder elliptischer Form. Diese entspricht der Draufsicht auf die Öffnung des Adapters von den Seiten des Auges.
- betrachtet man die Schnittebene, in der die Verbindungsachse zwischen den beiden Öffnungen liegt, stellt sich die Außenkontur der Öffnung als konkav gekrümmte Linie mit einem länger und einem kürzer gezogenen Ende dar. D. h. das ein Ende der konkaven Linie hat einen größeren Abstand von der Düse als das andere Ende - vorausgesetzt, die Düse befindet sich mittig in der ersten Öffnung.

In seiner einfachsten Ausführungsform ist der Adapter ein trichterförmiges Rohr mit zwei gegenüberliegenden Öffnungen, wobei die Öffnung auf der sich verjüngenden Seite die Düse des Verneblers umgibt und dadurch durch den Vernebler verschlossen wird und die Öffnung der anderen Seite so groß ist, daß die Außenkonturen eines Auges umschließen.
Der Adapter kann über die erste Öffnung permanent mit dem Vernebler verbunden sein, z. B. in dem der Rand dieser Öffnung auf einen Teil des Inhalators aufgeschweißt ist oder indem der Mantel des Verneblers und der Adapter ein einziges Element darstellen. Der Adapter ist dann integraler Bestandteil des Verneblers und diese erste Öffnung stellt faktisch nur noch einen nicht offenen Teilbereich des Verneblers dar.
Der Adapter kann auch als abnehmbares Element ausgebildet sein. Im diesem Fall sind in der Nähe der Düse beim Vernebler ein oder mehrere Vorsprünge ausgebildet, auf die der Adapter über die erste Öffnung aufgesteckt werden kann. Ein solcher Vorsprung kann z. B. ein um die Düse verlaufender Ring mit einer Höhe von einigen mm bis einigen cm sein (bis zu 5 cm), bevorzugt mit einer Höhe von 1-2,5 cm.
Die mit dem Vernebler verbundene Seite des Adapters kann so ausgebildet sein, daß sie direkt auf die Düse aufgesetzt werden kann oder an einem anderen Element in der Umgebung der Düse befestigt wird.
Das andere Ende des Adapter ist so ausgebildet, daß es so, auf das Gesicht eines Menschen aufgesetzt werden kann, daß es den sichtbaren Bereich des im Gesicht liegenden Auges vollständig umschließt und dabei möglichst wenig Gesichtshaut verdeckt. Auf diese Weise wird gewährleistet, daß der größte Teil des Sprühnebels die Augenoberfläche erreicht, ohne daß die Gesichtshaut wesentlich davon befeuchtet wird. Bevorzugt ist die Öffnung dieser Seite des Adapters elliptisch.
An dieser Seite können optional Öffnungen in der Seitenwand des Adapters ausgebildet sein, durch die überschüssiger Sprühnebel austreten kann. Diese Öffnungen haben bevorzugt einen Durchmesser von bis zu 1 cm, besonders bevorzugt von bis zu 0,5 cm.
Der Adapter ist ferner dergestalt, daß er weder die Gesichtshaut noch das Auge verletzen kann.
Die erfindungsgemäße Methode zeichnet sich u. a. dadurch aus, daß die Menge der zu applizierenden Formulierung auf wenige Mikroliter begrenzt werden kann.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche Vernebler bevorzugt, bei denen bereits eine Menge von weniger als 100 Mikroliter, bevorzugt weniger als 50 Mikroliter, ganz bevorzugt weniger als 20 Mikroliter Wirkstofflösung mit bevorzugt einem Hub zu einem Aerosol mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 20 Mikrometern, bevorzugt weniger als 10 Mikrometern, vernebelt werden können.
Eine derartige Vorrichtung zur treibgasfreien Vernebelung einer dosierten Menge eines flüssigen Arzneimittels, wird beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 91/14468 "Atomizing Device and Methods" als auch in der WO 97/12687, dort Fig. 6a und 6b und der dazugehörigen Beschreibung, ausführlich beschrieben. In einem solchen Vernebler wird eine Arzneimittellösung mittels hohen Drucks von bis zu 500 bar in ein Aerosol mit Teilchengrößen von weniger als 100 Mikrometern, bevorzugt weniger als 20 Mikrometern überführt und versprüht. Auf die genannten Referenzen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindungsbeschreibung ausdrücklich in Gänze Bezug genommen.
In solchen Verneblern werden die Lösungsformulierungen in einem Reservoir gelagert. Dabei ist es notwendig, daß die verwendeten Wirkstoffformulierungen eine ausreichende Lagerstabilität aufweisen und gleichzeitig so beschaffen sind, daß sie dem medizinischen Zweck entsprechend möglichst ohne weitere Manipulation, direkt appliziert werden können. Ferner dürfen sie keine Bestandteile aufweisen, die so mit dem Vernebler Wechselwirken können, daß der Vernebler oder die pharmazeutische Qualität der Lösung, respektive des erzeugten Aerosols, Schaden nehmen könnte.
Zur Vernebelung der Lösung wird eine spezielle Düse verwendet, wie sie beispielsweise die WO 94/07607 oder die WO 99/16530 beschreiben, auf die beide hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird.
Im wesentlichen besteht der bevorzugte Zerstäuber aus einem Gehäuseoberteil, einem Pumpengehäuse, einer Düse, einem Adapter, einem Sperrspannwerk, einem Federgehäuse, einer Feder und einem Vorratsbehälter, wobei die hervorstechenden Merkmale des Verneblers sind:

- ein Pumpengehäuse, das im Gehäuseoberteil befestigt ist und das an seinem einen Ende einen Düsenkörper mit der Düse bzw. Düsenanordnung trägt,
- einen Hohlkolben mit Ventilkörper,
- einen Abtriebsflansch, in dem der Hohlkolben befestigt ist, und der sich im Gehäuseoberteil befindet,
- ein Sperrspannwerk, das sich im Gehäuseoberteil befindet,
- ein Federgehäuse mit der darin befindlichen Feder, das am Gehäuseoberteil mittels eines Drehlagers drehbar gelagert ist,
- ein Gehäuseunterteil, das auf das Federgehäuse in axialer Richtung aufgesteckt ist und
- einem Adapter in Form einen Hohlraums mit zwei gegenüberliegenden Öffnungen, wobei die kleinere Öffnung wenigstens die Austrittsteile des Aerosols aus der Düse schlüssig umgibt und die größere Öffnung eine Kontur aufweist, die es ermöglicht diese Öffnung über ein Auge zu stülpen.

Der Hohlkolben mit Ventilkörper entspricht einer in der WO 97/12687 offenbarten Vorrichtungen. Er ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein und ist im Zylinder axial verschiebbar angeordnet. Insbesondere wird auf die Fig. 1-4 - insbesondere Fig. 3 - und die dazugehörigen Beschreibungsteile Bezug genommen. Der Hohlkolben mit Ventilkörper übt auf seiner Hochdruckseite zum Zeitpunkt des Auslösens der Feder einen Druck von 5 bis 60 Mpa (etwa 50 bis 600 bar), bevorzugt 10 bis 60 Mpa (etwa 100 bis 600 bar) auf das Fluid, die abgemessene Wirkstofflösung aus. Dabei werden Volumina von 10 bis 50 Mikroliter bevorzugt, besonders bevorzugt sind Volumina von 5 bis 20 Mikroliter, ganz besonders bevorzugt ist ein Volumen von 15 Mikroliter pro Hub.
Der Ventilkörper ist bevorzugt an dem Ende des Hohlkolbens angebracht, das dem Düsenkörper zugewandt ist.
Die Düse im Düsenkörper ist bevorzugt mikrostrukturiert, d. h. durch Mikrotechnik hergestellt. Mikrostrukturierte Düsenkörper sind beispielsweise in der WO-94/07607 offenbart; auf diese Schrift wird hiermit inhaltlich Bezug genommen, insbesondere auf Fig. 1 und deren Beschreibung.
Der Düsenkörper besteht z. B. aus zwei fest miteinander verbundenen Platten aus Glas und/oder Silizium, von denen wenigstens eine Platte einen oder mehrere mikrostrukturierte Kanäle aufweist, die die Düseneinlaßseite mit der Düsenauslaßseite verbinden. Auf der Düsenauslaßseite ist mindestens eine runde oder nicht-runde Öffnung von 2 bis 10 Mikrometer Tiefe und 5 bis 15 Mikrometern Breite, wobei die Tiefe bevorzugt bei 4,5 bis 6,5 Mikrometern und die Länge bei 7 bis 9 Mikrometern beträgt.
Im Fall von mehreren Düsenöffnungen, bevorzugt sind zwei, können die Strahlrichtungen der Düsen im Düsenkörper parallel zueinander verlaufen oder sie sind in Richtung Düsenöffnung gegeneinander geneigt. Bei einem Düsenkörper mit mindestens zwei Düsenöffnungen auf der Auslaßseite können die Strahlrichtungen mit einem Winkel von 20 Grad bis 160 Grad gegeneinander geneigt sein, bevorzugt wird ein Winkel von 60 bis 150 Grad, insbesondere bevorzugt 80 bis 100°.
Die Düsenöffnungen sind bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 200 Mikrometern angeordnet, stärker bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 100 Mikrometer, besonders bevorzugt 30 bis 70 Mikrometer. Am stärksten bevorzugt sind 50 Mikrometer.
Die Strahlrichtungen treffen sich dementsprechend in der Umgebung der Düsenöffnungen. Die flüssige Arzneimittelzubereitung trifft wie bereits erwähnt mit einem Eingangsdruck von bis zu 600 bar, bevorzugt 200 bis 300 bar auf den Düsenkörper und wird über die Düsenöffnungen in ein inhalierbares Aerosol zerstäubt. Die bevorzugten Teilchengrößen des Aerosols liegen bei bis zu 20 Mikrometern, bevorzugt 3 bis 10 Mikrometern.
Das Sperrspannwerk enthält eine Feder, bevorzugt eine zylindrische schraubenförmige Druckfeder, als Speicher für die mechanische Energie. Die Feder wirkt auf den Abtriebsflansch als Sprungstück, dessen Bewegung durch die Position eines Sperrglieds bestimmt wird. Der Weg des Abtriebsflansches wird durch einen oberen und einen unteren Anschlag präzise begrenzt. Die Feder wird bevorzugt über ein kraftübersetzendes Getriebe, z. B. ein Schraubschubgetriebe, durch ein äußeres Drehmoment gespannt, das beim Drehen des Gehäuseoberteils gegen das Federgehäuse im Gehäuseunterteil erzeugt wird. In diesem Fall enthalten das Gehäuseoberteil und der Abtriebsflansch ein ein- oder mehrgängiges Keilgetriebe.
Das Sperrglied mit einrückenden Sperrflächen ist ringförmig um den Abtriebsflansch angeordnet. Es besteht z. B. aus einem in sich radial elastisch verformbaren Ring aus Kunststoff oder aus Metall. Der Ring ist in einer Ebene senkrecht zur Zerstäuberachse angeordnet. Nach dem Spannen der Feder schieben sich die Sperrflächen des Sperrgliedes in den Weg des Abtriebsflansches und verhindern das Entspannen der Feder. Das Sperrglied wird mittels einer Taste ausgelöst. Die Auslösetaste ist mit dem Sperrglied verbunden oder gekoppelt. Zum Auslösen des Sperrspannwerkes wird die Auslösetaste parallel zur Ringebene, und zwar bevorzugt in den Zerstäuber hinein, verschoben; dabei wird der verformbare Ring in der Ringebene verformt. Konstruktive Details des Sperrspannwerkes sind in der WO 97/20590 beschrieben.
Das Gehäuseunterteil wird in axialer Richtung über das Federgehäuse geschoben und verdeckt die Lagerung, den Antrieb der Spindel und den Vorratsbehälter für das Fluid.
Beim Betätigen des Zerstäubers wird das Gehäuseoberteil gegen das Gehäuseunterteil gedreht, wobei das Gehäuseunterteil das Federgehäuse mitnimmt. Dabei wird die Feder über das Schraubschubgetriebe zusammengedrückt und gespannt, und das Sperrwerk rastet selbsttätig ein. Der Drehwinkel ist bevorzugt ein ganz zahliger Bruchteil von 360 Grad, z. B. 180 Grad. Gleichzeitig mit dem Spannen der Feder wird das Abtriebsteil im Gehäuseoberteil um einen vorgegebenen Weg verschoben, der Hohlkolben wird innerhalb des Zylinders im Pumpengehäuse zurückgezogen, wodurch eine Teilmenge des Fluids aus dem Vorratsbehälter in den Hochdruckraum vor der Düse eingesaugt wird.
In den Zerstäuber können gegebenenfalls nacheinander mehrere das zu zerstäubende Fluid enthaltende austauschbare Vorratsbehälter eingeschoben und benutzt werden. Der Vorratsbehälter enthält die erfindungsgemäße wässerige Aerosolzubereitung.
Der Zerstäubungsvorgang wird durch leichtes Eindrücken der Auslösetaste eingeleitet. Dabei gibt das Sperrwerk den Weg für das Abtriebsteil frei. Die gespannte Feder schiebt den Kolben in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. Das Fluid tritt aus der Düse des Zerstäubers in zerstäubter Form aus.
Weitere konstruktive Details sind in den PCT-Anmeldungen WO 97/12683 und WO 97/20590 offenbart, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird.
Die Bauteile des Zerstäubers (Verneblers) sind aus einem der Funktion entsprechend geeignetem Material. Das Gehäuse des Zerstäubers und - so weit es die Funktion erlaubt - auch andere Teile sind bevorzugt aus Kunststoff, z. B. im Spritzgießverfahren, hergestellt. Für medizinische Zwecke werden physiologisch unbedenkliche Materialien verwendet.

Beschreibung der Figuren

In Fig. 1 ist schematisch ein Adapter (1) dargestellt, dessen unterer Bereich (2) auf einen oder mehrere kreisförmig bis elliptisch angeordnete Vorsprünge in der Umgebung der Düse aufgesetzt wird oder mit der diesem (diesen) fest verbunden ist.
Das andere Ende des Adapters (3) ist derart ausgebildet, daß es wie ein Negativ auf die Augenhöhle aufgesetzt werden kann.
Wie bereits angedeutet, kann der Adapter dergestalt sein, daß in ihm der Impuls Teilchen des Sprühnebels reduziert wird, insbesondere in dem die Geschwindigkeit der Teilchen reduziert wird.
Im einfachsten Fall wird dies erreicht, indem der Abstand zwischen den beiden Öffnungen des Adapters vergrößert wird oder der Adapter in diesem Bereich ein bauchförmige Vergrößerung (4) aufweist (Fig. 2).
In einer anderen Ausführungsform ist der Innenraum zwischen den beiden Öffnungen leicht helical ausgebildet.
In wieder einer anderen Ausführungsform kann der Adapter derart ausgebildet sein, daß der eintretende Sprühstrahl zunächst in zwei oder mehr Kanäle aufgeteilt wird, die dann wieder in einem gemeinsamen Raum münden. Von hier aus führt der Weg weiter zur Austrittsöffnung. Eine solche Ausführungsform ist im Querschnitt in Fig. 3 dargestellt. Diese Ausführungsform kann äußerlich der Fig. 2 entsprechen. Im Inneren der bauchförmigen Ausbuchtung (4) ist eine Insel (5) ausgebildet die über dünne Abstandshalter (6) an der Außenwand (4) befestigt ist. Die Insel (5) teilt den Weg des einströmenden Aerosols an der Stelle (7) auf und führt die Teilströmungen an der Stelle (8) wieder zusammen. Auf diese Weise prallen die Aerosolteilchen stromabwärts der Stelle (8) zusammen und verringern dadurch ihre Geschwindigkeit.
In den Fig. 4 und 5 ist der Vernebler beschrieben, mit dem die wäßrigen ophthalmologischen Aerosolzubereitungen vorteilhaft am Auge appliziert werden können.
Fig. 4 zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei gespannter Feder, Fig. 5 zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei entspannter Feder.
Das Gehäuseoberteil (9) enthält das Pumpengehäuse (10), an dessen Ende der Halter (11) für die Zerstäuberdüse angebracht ist. In dem Halter befindet sich der Düsenkörper (12) und ein Filter (13). Der im Abtriebsflansch (14) des Sperrspannwerkes befestigte Hohlkolben (15) ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. An seinem Ende trägt der Hohlkolben den Ventilkörper (16). Der Hohlkolben ist mittels der Dichtung (17) abgedichtet. Innerhalb des Gehäuseoberteils befindet sich der Anschlag (18), an dem der Abtriebsflansch bei entspannter Feder anliegt. Am Abtriebsflansch befindet sich der Anschlag (19), an dem der Abtriebsflansch bei gespannter Feder anliegt. Nach dem Spannen der Feder schiebt sich das Sperrglied (20) zwischen den Anschlag (19) und eine Abstützung (21) im Gehäuseoberteil. Die Auslösetaste (22) steht mit dem Sperrglied in Verbindung. Das Gehäuseoberteil endet in der Austrittsöffnung (23), auf den der Adapter (1) mit seiner kleinen Öffnung (2) aufgesteckt ist. In der Nähe der bei Gebrauch dem Auge zugewandten Öffnung (3) sind Luftaustrittsöffnungen (24) ausgebildet. Die offene Seite des Adapters kann mit einer Kappe verschlossen werden, die wahlweise die Öffnungen (3) und (24) vollständig von Außen oder Innen umgibt (nicht dargestellt).
Das Federgehäuse (25) mit Druckfeder (26) ist mittels der Schnappnasen (27) und Drehlager am Gehäuseoberteil drehbar gelagert. Über das Federgehäuse ist das Gehäuseunterteil (28) geschoben. Innerhalb des Federgehäuses befindet sich der austauschbare Vorratsbehälter (29) für das zu zerstäubende Fluid (30). Der Vorratsbehälter ist mit dem Stopfen (31) verschlossen, durch den der Hohlkolben in den Vorratsbehälter hineinragt und mit seinem Ende in das Fluid (Vorrat an Wirkstofflösung) eintaucht.
In der Mantelfläche des Federgehäuses ist die Spindel (32) für das mechanische Zählwerk angebracht. An dem Ende der Spindel, das dem Gehäuseoberteil zugewandt ist, befindet das Antriebsritzel (33). Auf der Spindel sitzt der Reiter (34).
Der oben beschriebene Vernebler ist geeignet, die ophthalmologischen Aerosolzubereitungen zu einem für die Applikation am Auge geeignetem Aerosol zu vernebeln.
Als Formulierung, die durch die erfindungsgemäßen Vernebler appliziert werden können eignen sich alle bekannten opthalmologisch wirksamen Formulierungen.
Derartige Formulierungen können sich vom Stand der Technik auch dahingehend unterscheiden, daß die Wirkstoffe gegebenenfalls höher konzentriert vorliegen. Wie eingangs geschildert, kann die Menge der zu applizierenden Formulierung von ca. 0,05 ml auf ca. 10-20 Mikroliter gesenkt werden. Das bedeutet, daß die Wirkstoffformulierungen durch das erfindungsgemäße Verfahren um das ca. fünffache höher konzentriert sein können.
Im einfachsten Fall handelt es sich bei der Formulierung lediglich um Wasser (Wasser für Injektionszwecke), bzw. isotonisches Wasser. D. h. ein Wirkstoff liegt nicht vor.
Als Co-Solventien kommen unter anderem Ethanol, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Ethylenglykole, Propylenglykole in Betracht.
Als Wirkstoffe kommen z. B. Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika und Antiinfektiva, Anticholinergika, Antiglaukomatosa, Antiseptika, Anästhetika, Augentonika, Corticoide und Steroide, Filmbildner, Gefäßaktive Substanzen, Homöopathika, Mydriatika, NSAID (Phogistika), Prostaglandine, Tränenersatzmittel, Vitamine und/oder Virusstatika in Frage.
Den Formulierungen können ferner alle pharmakologisch und ophthalmisch verträglichen pharmazeutische Hilfsstoffe zugesetzt werden. Darunter fallen u. a. Arufil, Benzalkoniumchlorid, Borsäure, Calciumchlorid, Carbomer, Chlorhexidindigluconat, Citronensäure, EDTA, Editinsäuresalze; Glucose, Glutathiondisulfid, Hydroxyethylcellulose, Hypromellose, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Magnesiumsulfat, Magrocol, Mannitol, Natriumacetat, Natriumchlorid, Natriumdihydrogenphosphat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Natriummonohydrogenphosphat, Natriumtetraborat, Natriumthiosulfat, Phenylmercuriborat, Polyethylenoxid, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymer, Polysorbat, Polyvinylalkohol, Povidon, Salzsäure, Sorbitol, Thiomersal, Tyloxapol.
Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens liegen unter anderem darin, daß

- die Reizung der Augenhornhaut oder des Augenbindegewebes bei auf diese Art und Weise dem Auge applizierte Formulierungen verringert wird;
- ophthalmische Formulierungen gleichmäßig auf der Augenoberfläche aufgetragen werden und so die Aufnahme durch die Hornhaut oder das Bindegewebe des Auges verbessern;
- die opthalmische Formulierungen höher konzentriert werden können als herkömmliche Augentropfen, so daß die Augenhornhaut bzw. das -bindegewebe mit weniger Fremdmaterie konfrontiert wird, die als unangenehm empfunden wird.

Claims

1. Treibgasfreier Vernebler für die Applikation von Flüssigkeiten auf die Augenhornhaut oder das Augenbindegewebe des Menschen, enthaltend:
ein Vorratsgefäß für die zu applizierende Flüssigkeit,
einen Energiespeicher, der die für den Vernebelungsprozeß notwendige Energie bereitstellt,
eine Düse, und
einen Adapter in Form eines durch eine Wand ummantelten Hohlraums mit zwei Öffnungen, wobei
die eine Öffnung die Düse derart umgibt, daß ein daraus austretender Sprühstrahl ausschließlich in den Hohlraum geleitet wird und
die zweite Öffnung, welche der ersten gegenüberliegt, eine Außenkontur aufweist, welche derart ist, daß die Öffnung den sichtbaren Teil des Auges eines Menschen oder Tieres umschließt, ohne das Auge direkt zu berühren.

2. Vernebler nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Flüssigkeiten in dem Sprühnebel einem mittleren Impuls von bis zu 5.10(^∧-5 ± 1) Kilogramm.Meter pro Sekunde, bevorzugt 5.10(^∧-7 ± 1) Kilogramm.Meter pro Sekunde, besonders bevorzugt 5.10(^∧-8 ± 1) Kilogramm.Meter pro Sekunde, nicht überschreiten, wobei die mittlere Teilchengröße bis zu 100 Mikrometer, bevorzugt bis zu 20 Mikrometern beträgt.

3. Vernebler nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Außenkontur der zweiten Öffnung des Adapters in der Ebene senkrecht zur Verbindungsachse zwischen den beiden Öffnungen als elliptische Form darstellt und sich in der Schnittebene parallel zur Verbindungsachse zwischen den beiden Öffnungen als konkav gekrümmte Linie mit einem länger und einem kürzer gezogenen Ende darstellt.

4. Vernebler nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Adapter als integraler Bestandteil untrennbar mit dem Vernebler verbunden ist.

5. Vernebler nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Adapter auf einen Vorsprung in der Nähe der Düse aufgesteckt ist.

6. Vernebler nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Vernebler folgende weiteren Elemente beinhaltet:
ein Gehäuseoberteil,
ein Sperrspannwerk,
ein Federgehäuse,
eine Feder,
ein Pumpengehäuse, das im Gehäuseoberteil befestigt ist und das an seinem einen Ende einen Düsenkörper mit der Düse bzw. Düsenanordnung trägt,
einen Hohlkolben mit Ventilkörper,
einen Abtriebsflansch, in dem der Hohlkolben befestigt ist, und der sich im Gehäuseoberteil befindet,
ein Sperrspannwerk, das sich im Gehäuseoberteil befindet,
ein Federgehäuse mit der darin befindlichen Feder, das am Gehäuseoberteil mittels eines Drehlagers drehbar gelagert ist und
ein Gehäuseunterteil, das auf das Federgehäuse in axialer Richtung aufgesteckt ist.

7. Vernebler nach einem der vorangegangen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die in der Düse der zu versprühende Strahl durch Kanäle in zwei Strahlen aufgespalten wird und die beiden entsprechenden Düsenöffnungen am Ende der Kanäle so ausgerichtet sind, daß die beiden erzeugten Sprühstrahle aufeinander prallen.

8. Vernebler, nach einem der vorangegangen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die mittlere Teilchengrößen in der erzeugten Sprühwolke zwischen 10 und 20 Mikrometern liegt.

9. Vernebler, nach einem der vorangegangen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die mittlere Geschwindigkeit der Teilchen in der erzeugten Sprühwolke bis zu 50 Metern pro Sekunde beträgt.

10. Vernebler nach einem der vorangegangen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die in der Seitenwand des Adapters Öffnungen ausgebildet sind.

11. Adapter für einen Vernebler zur Applikation von Flüssigkeit auf die Augenhornhaut oder das Augenbindegewebe des Menschen nach einem der Ansprüche 1 bis 9.

12. Verwendung eines Verneblers nach einem der vorangegangenen Ansprüche zur Applikation von Flüssigkeiten auf die Augenhornhaut oder das Augenbindegewebe des Menschen.