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DE10131462A1 - Phenol derivatives - Google Patents

Phenol derivatives

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Publication number
DE10131462A1
DE10131462A1 DE10131462A DE10131462A DE10131462A1 DE 10131462 A1 DE10131462 A1 DE 10131462A1 DE 10131462 A DE10131462 A DE 10131462A DE 10131462 A DE10131462 A DE 10131462A DE 10131462 A1 DE10131462 A1 DE 10131462A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
substituted
phenyl
alkoxy
different
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10131462A
Other languages
German (de)
Inventor
Carsten Schmeck
Ulrich Mueller
Gunter Schmidt
Josef Pernerstorfer
Hilmar Bischoff
Axel Kretschmer
Verena Voehringer
Christiane Faeste
Helmut Haning
Michael Woltering
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE10131462A priority Critical patent/DE10131462A1/en
Priority to PCT/EP2002/006638 priority patent/WO2003002519A1/en
Publication of DE10131462A1 publication Critical patent/DE10131462A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
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    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
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    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Abstract

The invention relates to novel phenol derivatives, a method for the production of said derivatives and their use in medicaments.

Description

Die Erfindung betrifft neue Phenol-Derivate, Verfahren zur ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln. The invention relates to new phenol derivatives, processes for their preparation and their use in medicines.

In der EP-A-580 550 werden Oxamsäure-Derivate beschrieben, die cholesterolsenkende Eigenschaften in Säugetieren besitzen. Als pharmakologische Eigenschaft wird die Reduktion von Plasma-Cholesterol, insbesondere von LDL-Cholesterol hervorgehoben. Cholesterol-senkende Wirkungen werden auch in der EP-A-188 351 beschrieben für bestimmte Diphenylether mit Thyroid-Hormon-ähnlichen Wirkungen. EP-A-580 550 describes oxamic acid derivatives which have cholesterol-lowering properties in mammals. As a pharmacological property is the reduction of plasma cholesterol, especially LDL cholesterol highlighted. Cholesterol-lowering effects are also described in EP-A-188 351 described for certain diphenyl ethers with thyroid hormone-like effects.

Diphenylether als Thyroid-Rezeptor-Liganden werden ebenso in WO 99/00353 und WO 00/39077 offenbart. Weitere Diphenyl-Derivate mit Thyroid-Hormon-ähnlichen Eigenschaften werden in den Anmeldungen WO 98/57919, WO 99/26966, WO 00/51971 und WO 00/58279 beschrieben. Bestimmte Diphenyl-Sulfone zur Behandlung von Haarverlust werden in WO 00/72810 und WO 00/73265 beansprucht. Diphenyl ethers as thyroid receptor ligands are also described in WO 99/00353 and WO 00/39077 discloses. Other diphenyl derivatives with thyroid hormone-like Properties are described in the applications WO 98/57919, WO 99/26966, WO 00/51971 and WO 00/58279. Certain diphenyl sulfones for Treatment of hair loss is claimed in WO 00/72810 and WO 00/73265.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit pharmakologischen Wirkungen. The object of the present invention is to provide new connections with pharmacological effects.

Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)


in welcher
X für O, S, SO, SO2, CH2, CHF, CF2 oder für NR8 steht, worin R8 Wasserstoff oder (C1-C4)-Allcyl bedeutet,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C1-C6)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist,
R5 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Halogen steht,
R6 für eine (C1-C4)-Alkyl, Br, Cl oder für eine Gruppe der Formel -S-R9, -S(O)n- R10, -NR11-C(O)-R12, -CH2-R13 oder -M-R14 steht, worin
R9 für (C1-C10)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C6-C10)- Aryl, (C6-C10)-Arylmethyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, Oxo, Cyano, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl und (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sind,
n für die Zahl 1 oder 2 steht,
R10 für OR15, NR16R17, (C1-C10)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Arylmethyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl, gegebenenfalls durch R20 substituiertes (C1-C6)-Alkoxy, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -O-C(O)-R21, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind,
wobei
R15, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1- C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
und
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C4)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6- C10)-Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist, für (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist, oder für (C3-C8)-Cycloalkyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus ihrerseits gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, gegebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1- C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Mono- (C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C4)-Alkoxy, (C1- C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6-C10)-Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist, für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C15)-Alkyl, das durch (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkoxy oder Phenyl substituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, Trifluormethyl oder Phenyl substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet,
worin
R29 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht, und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C12)- Alkyl, das durch Aminocarbonyl, eine Gruppe der Formel -NR32R33, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, das bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus der Reihe N, O und/oder S enthält, oder durch Phenyl substituiert sein kann, wobei Phenyl gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkoxy, Amino, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl oder eine Oxo-Gruppe substituiert ist, stehen,
wobei
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl oder (C6-C10)-Arylsulfonyl stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält, bilden,
oder
R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1- C4)-Alkanoyl, Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1- C4)-Alkoxycarbonylamino, Phenyl oder Pyridyl substituiert sein kann,
R13 für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert ist,
oder
R13 für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1- C8)-Alkyl, das durch (C6-C10)-Aryl substituiert sein kann, für (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei Aryl und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sind,
M für C = O, CH(OH), CHF oder CF2 steht,
und
R14 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat,
R7 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkanoyl steht,
und
Z für eine Gruppe NH-SO2-R36, NH-CO2-R37, NH-CO-NR38R39 oder NH-CO- R40 steht, worin
R36, R37, R38, R39 und R40
für jeweils unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, Alkenyl, Cyccloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl stehen
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze,
eine pharmakologische Wirkung zeigen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen verwendet werden können. It has now been found that compounds of the general formula (I)


in which
X represents O, S, SO, SO 2 , CH 2 , CHF, CF 2 or NR 8 , where R 8 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl,
R 1 and R 2 are identical or different and represent hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl,
R 3 and R 4 are identical or different and represent hydrogen, halogen, cyano, (C 1 -C 6 ) alkyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, vinyl or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, where at least one of the two substituents is not hydrogen,
R 5 represents hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl or halogen,
R 6 for a (C 1 -C 4 ) alkyl, Br, Cl or for a group of the formula -SR 9 , -S (O) n - R 10 , -NR 11 -C (O) -R 12 , - CH 2 -R 13 or -MR 14 , wherein
R 9 is for (C 1 -C 10 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 6 -C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) Arylmethyl or a saturated, partially unsaturated or aromatic 5- to 10-membered heterocycle with up to four identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S, the abovementioned radicals optionally being replaced by one, two or three identical ones or various substituents selected from the group halogen, nitro, trifluoromethyl, hydroxy, oxo, cyano, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, carboxyl and (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl are substituted,
n represents the number 1 or 2,
R 10 for OR 15 , NR 16 R 17 , (C 1 -C 10 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 6 -C 10 ) aryl , (C 6 -C 10 ) arylmethyl or a saturated, partially unsaturated or aromatic 5- to 10-membered heterocycle with up to four identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S, the abovementioned radicals optionally substituted by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, hydroxy, oxo, cyano, nitro, amino, NR 18 R 19 , trifluoromethyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, optionally substituted by R 20 ( C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) aryl, which in turn is optionally substituted by halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethyl, nitro or cyano, -OC (O) -R 21 , -C (O) -OR 22 , -C (O) -NR 23 R 24 , -SO 2 -NR 25 R 26 , -NH-C (O) -R 27 and -NH-C (O) -OR 28 are substituted,
in which
R 15 , R 18 , R 19 , R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 , R 27 and R 28 are the same or different and each represents hydrogen, phenyl, benzyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, which in turn are optionally one or more, identical or different, by halogen, hydroxy, amino, carboxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonylamino, (C 1 - C 5 ) alkanoyloxy, a heterocycle or phenyl which is optionally substituted by halogen or hydroxy,
and
R 16 and R 17 are identical or different and independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl, which one or more times, identical or different, by mono- (C 1 -C 6 ) -alkylamino , Di- (C 1 -C 6 ) alkylamino, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, carboxyl, pyridyl or (C 6 - C 10 ) aryl may be substituted, the latter in turn optionally substituted by halogen, trifluoromethyl, (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy for (C 6 -C 10 ) aryl optionally substituted by halogen, trifluoromethyl, ( C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 1 -C 6 ) -alkoxy is substituted, or for (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or a 5- to 7-membered heterocycle containing one to two nitrogen atoms, where Cycloalkyl and heterocycle are in turn optionally substituted by (C 1 -C 4 ) alkyl,
or
R 16 and R 17 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered saturated, optionally benzo-fused heterocycle which contains up to two further heteroatoms from the series N, O and / or S and by amino , (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, (C 1 - C 4 ) -alkoxycarbonylamino or phenyl may be substituted,
R 11 represents hydrogen, straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl, which one or more times, identically or differently, by mono- (C 1 -C 6 ) -alkylamino, di- (C 1 -C 6 ) alkylamino, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 - C 6 ) alkoxycarbonyl, carboxyl, pyridyl or (C 6 -C 10 ) aryl, the latter in turn optionally being substituted by halogen, trifluoromethyl, ( C 1 -C 6 alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy is substituted for (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or for a 5- to 7-membered heterocycle containing one to two nitrogen atoms, where Cycloalkyl and heterocycle are optionally substituted by (C 1 -C 4 ) alkyl,
R 12 is straight-chain or branched (C 1 -C 15 ) alkyl which can be substituted by (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, phenyl, phenoxy or benzyloxy, the abovementioned Aromatics in turn can each be substituted up to three times in the same or different way by halogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
for (C 3 -C 8 ) cycloalkyl which can be substituted by (C 1 -C 4 ) alkoxy or phenyl,
for (C 6 -C 10 ) aryl, which can be substituted up to three times the same or different by (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, halogen, cyano, amino, trifluoromethyl or phenyl can
or
represents a 5- to 6-membered saturated or aromatic, optionally benzo-fused heterocycle with up to two heteroatoms from the series N, O and / or S,
or
is a group of the formula -OR 29 or -NR 30 R 31 ,
wherein
R 29 represents straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, and
R 30 and R 31 are the same or different and, independently of one another, are hydrogen, straight-chain or branched (C 1 -C 12 ) alkyl, which by aminocarbonyl, a group of the formula -NR 32 R 33 , 5- to 6-membered heteroaryl, which contains up to 3 heteroatoms selected from the series N, O and / or S, or can be substituted by phenyl, phenyl optionally being up to twice identical or different by halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl or ( C 1 -C 4 ) alkoxy is substituted,
for (C 3 -C 8 ) cycloalkyl which can be substituted by (C 1 -C 4 ) alkyl,
for (C 6 -C 10 ) aryl which can be substituted up to three times in the same or different way by halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, amino, phenyl or phenoxy can
or
represent a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle containing one or two nitrogen atoms, which is optionally substituted by (C 1 -C 4 ) -alkyl or an oxo group,
in which
R 32 and R 33 are identical or different and independently of one another represent hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, phenyl or (C 6 -C 10 ) arylsulfonyl,
or
together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 7-membered saturated heterocycle which optionally contains up to two further heteroatoms from the series, N, O and / or S,
or
R 30 and R 31 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered saturated heterocycle which contains up to two further heteroatoms from the series, N, O and / or S and are replaced by amino, ( C 1 -C 6) alkyl, (C 1 - C 4) alkanoyl, aminocarbonyl, (C 1 -C 4) alkoxycarbonyl, (C 1 - C 4) alkoxycarbonylamino, phenyl or pyridyl may be substituted,
R 13 represents a saturated, partially unsaturated or aromatic 5- to 10-membered heterocycle with up to three identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S, which is optionally selected by one, two or three identical or different substituents from the group (C 1 -C 4 ) alkyl, hydroxy, oxo, (C 1 -C 4 ) alkoxy, halogen, cyano, carboxyl and (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl,
or
R 13 represents the group -NR 34 R 35 , wherein
R 34 and R 35 are identical or different and are for hydrogen, (C 1 -C 8 ) -alkyl, which can be substituted by (C 6 -C 10 ) -aryl, for (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, ( C 6 -C 10 ) aryl or for 5- to 6-membered heteroaryl with up to three identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S, where aryl and heteroaryl in turn, if appropriate, in each case once or twice, are the same or different, by hydroxy, amino, cyano, halogen, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, carboxyl, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl or mono- or di - (C 1 -C 4 ) alkylaminocarbonyl are substituted,
M represents C = O, CH (OH), CHF or CF 2 ,
and
R 14 has the meaning of R 10 given above,
R 7 represents hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkanoyl,
and
Z represents a group NH-SO 2 -R 36 , NH-CO 2 -R 37, NH-CO-NR 38 R 39 or NH-CO- R 40 , in which
R 36 , R 37 , R 38 , R 39 and R 40
each represent unsubstituted or substituted alkyl, alkenyl, cyccloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl
as well as their pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates and hydrates of the salts,
show a pharmacological effect and can be used as pharmaceuticals or for the production of pharmaceutical formulations.

Als Heterocyclen in der Definition von R9, R10 bzw. R13 seien vorzugsweise genannt: The following may preferably be mentioned as heterocycles in the definition of R 9 , R 10 or R 13 :

Ein 5- bis 10-gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, d. h. ein mono- oder bicyclischer Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, 1,2-Dihydropyridinyl, 1,4-Dihydropyridinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepinyl, 1,4-Diazepinyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinonyl, Pyridazinonyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Benzo[b]furyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl. A 5- to 10-membered saturated, partially unsaturated or aromatic Heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O, d. H. a mono or bicyclic heterocycle, which may contain one or more double bonds and that via a ring carbon atom or optionally via a Ring nitrogen atom is linked. Examples include: tetrahydrofuryl, pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, piperidinyl, 1,2-dihydropyridinyl, 1,4-dihydropyridinyl, piperazinyl, Morpholinyl, azepinyl, 1,4-diazepinyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, Oxazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, Pyrimidinonyl, pyridazinonyl, indolyl, benzo [b] thienyl, benzo [b] furyl, Benzimidazolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, naphthyridinyl, quinazolinyl.

Bevorzugt sind aus dieser Liste: Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinonyl, Pyridazinonyl und Thienyl. Preferred from this list are: pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrimidinonyl, Pyridazinonyl and thienyl.

Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 15, 1 bis 12, 1 bis 10, 1 bis 8, 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. In the context of the invention, alkyl represents a straight-chain or branched Alkyl radical preferably having 1 to 15, 1 to 12, 1 to 10, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4 or 1 up to 3 carbon atoms. A straight-chain or branched alkyl radical is preferred with 1 to 4 carbon atoms. Examples and preferably are: Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-, i-, s- or t-butyl, n-pentyl and n-hexyl.

Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit vorzugsweise 2 bis 6 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-1- yl. In the context of the invention, alkenyl stands for a straight-chain or branched Alkenyl radical with preferably 2 to 6 or 2 to 4 carbon atoms. Is preferred a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms. The following may be mentioned by way of example and preferably: vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-1- yl.

Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl. In the context of the invention, aryl stands for an aromatic radical with preferably 6 up to 10 carbon atoms. Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.

Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Cycloalkylgruppe mit vorzugsweise 3 bis 8, 3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Cycloalkyl stands for a cycloalkyl group in the context of the invention preferably 3 to 8, 3 to 7 or 3 to 6 carbon atoms. Exemplary and preferred may be mentioned: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.

Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Alkoxy preferably stands for a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms. A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 is preferred Carbon atoms. The following may be mentioned as examples and preferably: methoxy, ethoxy, n-propoxy, Isopropoxy, t-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.

Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl. Alkoxycarbonyl in the context of the invention is preferably a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, which has a Carbonyl group is linked. A straight-chain or branched is preferred Alkoxycarbonylrest with 1 to 4 carbon atoms. Exemplary and preferred may be mentioned: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl and t-butoxycarbonyl.

Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1-Position verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl, Pivaloyl und n-Hexanoyl. Alkanoyl in the context of the invention is preferably a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, in the 1-position carries a double bonded oxygen atom and is linked via the 1-position. A straight-chain or branched alkanoyloxy radical with 1 to 4 is preferred Carbon atoms. The following may be mentioned as examples and preferably: formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, i-butyryl, pivaloyl and n-hexanoyl.

Alkanoyloxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 5 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1-Position über ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy und n-Hexanoyloxy. Alkanoyloxy is preferably a straight-chain in the context of the invention or branched alkyl radical having 1 to 6, 1 to 5 or 1 to 3 carbon atoms, which in in the 1 position carries a double bonded oxygen atom and in the 1 position via another oxygen atom is linked. A straight-chain or is preferred branched alkanoyloxy radical with 1 to 3 carbon atoms. Exemplary and preferably be mentioned: acetoxy, propionoxy, n-butyroxy, i-butyroxy, pivaloyloxy and n-hexanoyloxy.

Monoalkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, t-Butylamino, n-Pentylamino und n-Hexylamino. In the context of the invention, monoalkylamino represents an amino group with a straight-chain or branched alkyl substituents, which are preferably 1 to 6, 1 to 4 or has 1 to 2 carbon atoms. A straight-chain or is preferred branched monoalkylamino radical having 1 to 4 carbon atoms. Exemplary and the following may preferably be mentioned: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, t-butylamino, n-pentylamino and n-hexylamino.

Dialkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die vorzugsweise jeweils 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N Ethyl-N methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N- Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino. In the context of the invention, dialkylamino represents an amino group with two same or different straight-chain or branched alkyl substituents which preferably each have 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms. Straight-chain or branched dialkylamino radicals each having 1 to 4 are preferred Carbon atoms. Examples and preferably are: N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N ethyl-N methylamino, N-methyl-N-n-propylamino, N- Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-butyl-N-methylamino, N-ethyl-N-n-pentylamino and N-n-hexyl-N-methylamino.

Mono- oder Dialkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylsubstituenten mit vorzugsweise jeweils 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, t-Butylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl und N-t- Butyl-N-methylaminocarbonyl. In the context of the invention, mono- or dialkylaminocarbonyl represents an amino Group which is linked via a carbonyl group and which is a straight-chain or branched or two identical or different straight-chain or branched Alkyl substituents preferably each having 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms having. The following may be mentioned by way of example and preferably: methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, t-butylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl and N-t- Butyl-N-methylaminocarbonyl.

Monoacylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoylsubstituenten, der vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Monoacylamino-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formamido, Acetamido, Propionamido, n-Butyramido und Pivaloylamido. In the context of the invention, monoacylamino represents an amino group with a straight-chain or branched alkanoyl substituents, preferably 1 to 6, 1 has up to 4 or 1 or 2 carbon atoms and linked via the carbonyl group is. A monoacylamino radical having 1 to 2 carbon atoms is preferred. exemplary and preferably the following are mentioned: formamido, acetamido, propionamido, n-butyramido and pivaloylamido.

Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylsubstituenten, der vorzugsweise im Alkoxyrest 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Allcoxycarbonylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino und t-Butoxycarbonylamino. In the context of the invention, alkoxycarbonylamino represents an amino group a straight-chain or branched alkoxycarbonyl substituent which preferably has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy radical and via the Carbonyl group is linked. An allcoxycarbonylamino radical with 1 to 4 carbon atoms. Examples and preferably are: Methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino and t-butoxycarbonylamino.

5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen aromatischen Heterocyclus, der über ein Ringkohlenstoffatom des Heteroaromaten, gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Furyl und Thiazolyl. 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 identical or different heteroatoms from the series S, N and / or O preferably stands for one in the context of the invention aromatic heterocycle, which has a ring carbon atom of the heteroaromatic, optionally also linked via a ring nitrogen atom of the heteroaromatic. Examples include: furanyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, Imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl. Preferred are pyridyl, Pyrimidinyl, pyridazinyl, furyl and thiazolyl.

Ein 3- bis 7-, 4- bis 7- bzw. 5- bis 7-gliedriger gesättigter oder teilweise ungesättigter Heterocyclus mit bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen Heterocyclus, der eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein 5- bis 7-gliedriger gesättigter Heterocyclus mit bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O. Beispielhaft seien genannt: Tetrahydrofur-2-yl, Tetrahydrofur-3-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-4-yl, 1,2-Dihydropyridin-1-yl, 1,4-Dihydropyridin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, Azepin-1-yl, 1,4-Diazepin-1-yl. Bevorzugt sind Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl. A 3- to 7-, 4- to 7- or 5- to 7-membered saturated or partially unsaturated Heterocycle with up to 3 identical or different heteroatoms from the series S, N and / or O in the context of the invention preferably represents a heterocycle, which can contain one or two double bonds and which has one Ring carbon atom or a ring nitrogen atom is linked. A 5- to 7-membered is preferred saturated heterocycle with up to 2 identical or different heteroatoms of the series S, N and / or O. Examples include: tetrahydrofur-2-yl, Tetrahydrofur-3-yl, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolin-1-yl, Piperidin-1-yl, piperidin-4-yl, 1,2-dihydropyridin-1-yl, 1,4-dihydropyridin-1-yl, Piperazin-1-yl, morpholin-4-yl, thiomorpholin-4-yl, azepin-1-yl, 1,4-diazepin-1-yl. Piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl and pyrrolidinyl are preferred.

Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom. Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine or bromine are preferred.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. The compounds of the invention can, depending on the Substitution patterns in stereoisomeric forms that are either like image and mirror image (Enantiomers), or which are not like image and mirror image (diastereomers) behave, exist. The invention relates to both the enantiomers or Diastereomers as well as their respective mixtures. The racemic shapes can also be used as the diastereomers in a known manner in the stereoisomerically uniform Separate components.

Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst. Furthermore, certain compounds can exist in tautomeric forms. This is known to those skilled in the art, and such compounds are also within the scope of Invention includes.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. The compounds according to the invention can also be present as salts. As part of Physiologically acceptable salts are preferred according to the invention.

Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure. Physiologically acceptable salts can be salts of the invention Compounds with inorganic or organic acids. Salts are preferred with inorganic acids such as hydrochloric acid, Hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carbon or sulfonic acids such as acetic acid, propionic acid, maleic acid, Fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or Methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid or Naphthalenedisulfonic.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Bevorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin. Physiologically acceptable salts can also be salts of the invention Be compounds with bases, such as metal or ammonium salts. Preferred examples are alkali metal salts (e.g. sodium or potassium salts), Alkaline earth metal salts (e.g. magnesium or calcium salts), as well as ammonium salts, the are derived from ammonia or organic amines, such as ethylamine, Di- or triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, di- or Triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine, methylpiperidine, arginine, lysine, Ethylenediamine or 2-phenylethylamine.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbesondere in Form ihrer Hydrate vorliegen. The compounds according to the invention can also be in the form of their solvates, in particular in the form of their hydrates.

Außerdem umfasst die Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Als "Prodrugs" werden erfindungsgemäß solche Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bezeichnet, welche selbst biologisch weniger aktiv oder auch inaktiv sein können, jedoch nach Applikation unter physiologischen Bedingungen in die entsprechende biologisch aktive Form überführt werden (beispielsweise metabolisch, solvolytisch oder auf andere Weise). The invention also includes prodrugs of the invention Links. According to the invention, such derivatives of "prodrugs" are Compounds of the general formula (I), which are themselves biologically less can be active or inactive, but after application under physiological Conditions are converted into the corresponding biologically active form (for example metabolically, solvolytically or otherwise).

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
X für O, S, CH2 oder CF2 steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist,
R5 für Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom steht,
R6 für (C1-C3)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -N11-C(O)-R12,
-CH2-R13 oder
-M-R14 steht, worin
R10 für NR16R17, (C5-C8) Alkyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, Dimethylamino, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -C(O)- OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-N25 R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)- OR28 substituiert sind, wobei
R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4 )-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino oder (C1-C5)- Alkanoyloxy substituiert sind,
und
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder Phenyl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
für Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, oder für (C5-C7)-Cycloalkyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus ihrerseits gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C4)-Alkyl, (C1- C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, Benzyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, das durch (C3-C4)- Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
oder
für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein kann, steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet,
worin
R29 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl steht,
und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C7)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
oder
für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy oder Amino substituiert sein kann, stehen,
oder
R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C4)-Alkyl, (C1- C4)-Alkanoyl, Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1- C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R13 für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 6- gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)- Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist,
oder
für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1- C6)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, für (C5-C7)- Cycloalkyl, Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, (C1- C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1- C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
M für C=O, CH(OH) oder CF2 steht,
und
R14 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat, R7 für Wasserstoff, Methyl oder Acetyl steht, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze. Compounds of the general formula (I) are preferred
in which
X represents O, S, CH 2 or CF 2 ,
R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen or methyl,
R 3 and R 4 are identical or different and represent hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, vinyl or (C 3 -C 5 ) cycloalkyl, at least one of the two substituents is not hydrogen,
R 5 represents hydrogen, (C 1 -C 3 ) -alkyl, fluorine, chlorine or bromine,
R 6 represents (C 1 -C 3 ) alkyl or a group of the formula -S (O) 2 -R 10 , -N 11 -C (O) -R 12 ,
-CH 2 -R 13 or
-MR 14 is where
R 10 for NR 16 R 17 , (C 5 -C 8 ) alkyl, (C 5 -C 7 ) cycloalkyl, phenyl, benzyl or for a saturated, partially unsaturated or aromatic 5- to 10-membered heterocycle with up to three the same or different heteroatoms from the series N, O and / or S, the abovementioned radicals optionally being selected from the group halogen, hydroxyl, oxo, cyano, nitro, amino, dimethylamino, trifluoromethyl by one, two or three identical or different substituents , (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, phenyl, which in turn may be replaced by halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, ( C 1 -C 4 ) - alkoxy, trifluoromethyl, nitro or cyano is substituted, -C (O) - OR 22 , -C (O) -NR 23 R 24 , -SO 2 -N 25 R 26 , -NH-C (O) -R 27 and -NH-C (O) - OR 28 are substituted, wherein
R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 , R 27 and R 28 are the same or different and each represents hydrogen, phenyl, benzyl, (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 5 -C 7 ) -Cycloalkyl, which in turn are optionally one or more, identical or different, by halogen, hydroxy, amino, carboxyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonylamino or (C 1 -C 5 ) -alkanoyloxy are substituted,
and
R 16 and R 17 are identical or different and, independently of one another, represent hydrogen, straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl, which one or more times, identical or different, by (C 1 -C 4 ) -alkoxy, ( C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, carboxyl, pyridyl or phenyl may be substituted, the latter in turn optionally being substituted by halogen, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 1 -C 4 ) alkoxy,
for phenyl which is optionally substituted by halogen, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy, or for (C 5 -C 7 ) -cycloalkyl or a 5- to 7- membered heterocycle containing one to two nitrogen atoms, the cycloalkyl and heterocycle in turn optionally being substituted by (C 1 -C 4 ) -alkyl,
or
R 16 and R 17 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered saturated heterocycle which contains up to two further heteroatoms from the series N, O and / or S and are replaced by amino, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 - C 4 ) -alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonylamino or phenyl may be substituted,
R 11 represents hydrogen, straight-chain or branched (C 1 -C 4 ) alkyl, benzyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or a 5- to 7-membered heterocycle containing one to two nitrogen atoms, cycloalkyl and Heterocycle optionally substituted by (C 1 -C 4 ) alkyl,
R 12 is straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) alkyl which can be substituted by (C 3 -C 4 ) cycloalkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, phenyl, phenoxy or benzyloxy, the abovementioned Aromatics, in turn, can each be substituted up to three times, identically or differently, by halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
or
represents phenyl which can be substituted up to three times in the same or different manner by (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, halogen, cyano, amino or trifluoromethyl,
or
is a group of the formula -OR 29 or -NR 30 R 31 ,
wherein
R 29 represents straight-chain or branched (C 1 -C 4 ) -alkyl,
and
R 30 and R 31 are identical or different and, independently of one another, represent hydrogen, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkyl, which may be substituted by phenyl, which in turn may be up to twice the same or different by halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, trifluoromethyl or (C 1 -C 4 ) alkoxy is substituted,
for (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, which can be substituted by (C 1 -C 4 ) alkyl,
or
represents phenyl which can be substituted up to three times in the same or different manner by halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy or amino,
or
R 30 and R 31 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered saturated heterocycle which contains up to two further heteroatoms from the series, N, O and / or S and are replaced by amino, ( C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 - C 4 ) alkanoyl, aminocarbonyl, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, (C 1 - C 4 ) alkoxycarbonylamino or phenyl may be substituted,
R 13 represents a saturated, partially unsaturated or aromatic 5- to 6-membered heterocycle having up to three identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S, which is optionally selected by one, two or three identical or different substituents from the group (C 1 -C 4 ) alkyl, hydroxy, oxo, (C 1 -C 4 ) alkoxy, halogen, cyano, carboxyl and (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl,
or
represents the group -NR 34 R 35 , wherein
R 34 and R 35 are the same or different and are hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, which may be substituted by phenyl, by (C 5 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl or by 5- to 6-membered Heteroaryl with up to three identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S are available, phenyl and heteroaryl in turn being optionally one to two times, identical or different, by hydroxyl, amino, cyano, halogen, (C 1 - C 4 ) alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, carboxyl or (C 1 - C 4 ) alkoxycarbonyl are substituted,
M represents C = O, CH (OH) or CF 2 ,
and
R 14 has the meaning of R 10 given above, R 7 represents hydrogen, methyl or acetyl, and their pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates and hydrates of the salts.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
X für O, S oder CH2 steht,
R1 und R2 für Wasserstoff stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für (C1-C3)-Alkyl oder für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -NH-C(O)- R12, -CH2-R13, -C(O)-R14 oder -CH(OH)-R41 steht, worin
R10 für Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für die Gruppe -NR16R17 steht, worin
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Phenoxy oder Benzyloxy substituiert ist,
R13 für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist, oder für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 für (C1-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R35 für Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist,
R14 für eine Gruppe der Formel -NR42R43 steht, worin
R42 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
R43 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht, das durch Phenyl substituiert sein kann,
oder
R42 und R43 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
und
R41 für Phenyl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist,
R7 für Wasserstoff steht
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze. Compounds of the general formula (I) are particularly preferred
in which
X represents O, S or CH 2 ,
R 1 and R 2 represent hydrogen,
R 3 and R 4 are the same or different and stand for methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, trifluoromethyl, chlorine or bromine,
R 5 represents hydrogen,
R 6 for (C 1 -C 3 ) alkyl or for a group of the formula -S (O) 2 -R 10 , -NH-C (O) - R 12 , -CH 2 -R 13 , -C (O ) -R 14 or -CH (OH) -R 41 , wherein
R 10 stands for phenyl or for 5- to 6-membered heteroaryl with up to three identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S, which may be mono- or discrete, identical or different, by fluorine, chlorine, bromine , Hydroxy, cyano, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, carboxyl or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl,
or
represents the group -NR 16 R 17 , wherein
R 16 and R 17 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 6-membered saturated heterocycle which contain a further hetero atom from the series N, O or S and are substituted by (C 1 -C 4 ) - Alkyl may be substituted
R 12 represents straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) alkyl which is optionally substituted by phenoxy or benzyloxy,
R 13 for 5- to 6-membered heteroaryl with up to three identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S, which is optionally selected from the group (C 1 -C 4 ) by one or two identical or different substituents -Alkyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, carboxyl and (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, or stands for the group -NR 34 R 35 , wherein
R 34 represents (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 5 -C 7 ) cycloalkyl,
and
R 35 represents benzyl, which is optionally substituted in the phenyl ring by hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkyl, trifluoromethyl, fluorine, chlorine or cyano,
R 14 represents a group of the formula -NR 42 R 43 , wherein
R 42 represents hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 5 -C 7 ) cycloalkyl,
R 43 represents hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, which can be substituted by phenyl,
or
R 42 and R 43 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 6-membered saturated heterocycle which contains a further hetero atom from the series N, O or S and is replaced by (C 1 -C 4 ) - Alkyl may be substituted
and
R 41 stands for phenyl, which may be mono- or discrete, identical or different, by fluorine, chlorine, bromine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, cyano, trifluoromethyl or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl is substituted,
R 7 represents hydrogen
and their pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates and hydrates of the salts.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
X für CH2 oder insbesondere für Sauerstoff steht,
R1 und R2 für Wasserstoff stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für Methyl, Ethyl, n- oder iso-Propyl oder für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -CH2-R13 oder -C(O)-R14 steht, worin
R10 für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1- C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für eine Gruppe der Formel


steht,
R13 für Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl, die gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind, oder für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 für (C1-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R35 für Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist,
und
R14 für eine Gruppe der Formel -NR42R43 steht, worin
R42 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R43 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht, das durch Phenyl substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff steht
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze. Compounds of the general formula (I) are very particularly preferred,
in which
X represents CH 2 or in particular oxygen,
R 1 and R 2 represent hydrogen,
R 3 and R 4 are the same or different and stand for methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, trifluoromethyl, chlorine or bromine,
R 5 represents hydrogen,
R 6 represents methyl, ethyl, n- or iso-propyl or a group of the formula -S (O) 2 -R 10 , -CH 2 -R 13 or -C (O) -R 14 , in which
R 10 represents phenyl, pyridyl, pyrimidinyl or pyridazinyl, which may be mono- or discrete, identical or different, by fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 - C 4 ) alkoxy, carboxyl or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl are substituted,
or
for a group of the formula


stands,
R 13 for pyridyl, pyrimidinyl or pyridazinyl, optionally selected from the group (C 1 -C 4 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy, fluorine, chlorine, bromine by one or two identical or different substituents , Cyano, carboxyl and (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl are substituted, or stands for the group -NR 34 R 35 , wherein
R 34 represents (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 5 -C 7 ) cycloalkyl,
and
R 35 represents benzyl, which is optionally substituted in the phenyl ring by hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkyl, trifluoromethyl, fluorine, chlorine or cyano,
and
R 14 represents a group of the formula -NR 42 R 43 , wherein
R 42 represents hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 5 -C 7 ) cycloalkyl,
and
R 43 represents hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, which can be substituted by phenyl,
R 7 represents hydrogen
and their pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates and hydrates of the salts.

Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte. The general or preferred ranges listed above Residual definitions apply both to the end products of the formula (I) and accordingly for the starting materials or intermediate products required for the production.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt. Those in the respective combinations or preferred combinations of residues radical definitions specified in detail are independent of the respective specified combinations of the residues arbitrarily also by residue definitions other combinations replaced.

Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher X für Sauerstoff steht. Of particular importance are compounds of formula (I) in which X is Oxygen stands.

Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R6 für Isopropyl steht. Of particular importance are compounds of formula (I) in which R 6 is isopropyl.

Von ganz besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (Ia)


in welcher
X für CH2 oder insbesondere O steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Brom, Trifluormethyl, Ethyl, Cyclopropyl und insbesondere für Methyl oder Chlor stehen,
und
R6 für Isopropyl steht. Compounds of the formula (Ia) are of particular importance


in which
X represents CH 2 or in particular O,
R 3 and R 4 are identical or different and represent bromine, trifluoromethyl, ethyl, cyclopropyl and in particular methyl or chlorine,
and
R 6 represents isopropyl.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht in den Bedeutungen von Z
R36 bevorzugt für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, für Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, für jeweils unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Thiophenyl, Imidazolyl, Thiazolyl.
R36 steht insbesondere für Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen das gegebenenfalls durch Phthalimido oder Oxo substituiert ist, für Vinyl oder Allyl, für unsubstituiertes oder durch C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl, Halogen, Ureylen, Hydroxy, Nitro, Alkycarbonyl, Alkylcarbonylamino und/oder Bis- Benzylamino substituiertes Phenyl, für unsubstituiertes oder durch Nitro substituiertes Benzyl, für Thiophenyl das gegebenenfalls durch Alkoxycarbonyl, Oxazolyl oder die Gruppe -CH2-NH-CO-Chlorphenyl substituiert ist, für gegebenenfalls durch Alkyl substituiertes Imidazolyl, für jeweils gegebenenfalls durch Alkylcarbonylamino substituiertes Thiazolyl oder Naphthyl.
R37 steht bevorzugt für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, für jeweils unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder Benzyl.
R37 steht insbesondere für gegebenenfalls durch Phenoxy substituiertes Alkyl mit 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, für jeweils unsubstituiertes oder durch Alkoxy oder Phenyl substituiertes Phenyl oder Benzyl, für gegebenenfalls durch Alkyl substituiertes Cyclohexyl.
R38 steht bevorzugt für Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder für gegebenenfalls durch Alkyl substituiertes Phenyl.
R39 steht bevorzugt für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, für jeweils unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Anthrachinonyl, Tetrahydronaphthyl, Tetrahydrochinolin, Benztriazolyl, Benzdioxolanyl, Thiadiazolyl, Pyrazanyl, Morpholinyl, Thiazolyl oder Pyrrolidinyl, für jeweils unsubstituiertes oder substituiertes Phenoxycarbonyl oder Phenylcarbonyl, für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen.
R39 steht insbesondere für unsubstituiertes oder durch Cyano oder Alkoxycarbonyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, für unsubstituiertes oder durch Alkyl substituiertes Cyclohexyl, für jeweils unsubstituiertes oder durch Halogenalkyl, Alkyl, Halogen, unsubstituiertes oder substituiertes Phenoxy, Phenyl, -SO2-Phenyl, Benzyl, Carboxy, Alkoxy, Nitro, Cyano und/oder Alkoxycarbonyl substituiertes Phenyl, für gegebenenfalls durch Halogenallcyl substituiertes Benzyl, für durch Alkoxy substituiertes Phenoxycarbonyl, für Phenylcarbonyl, für Anthrachinolyl, für durch Alkoxy substituiertes Tetrahydronaphthyl, für Phenyl substituiertes Benztriazolyl, für Naphthyl, für Benzdioxolanyl, für durch Alkyl substituiertes Thiadiazolyl, für Morpholinyl, für durch Halogen und/oder Cyano substituiertes Thiazolyl.
R38 und R39 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind auch einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten 5 bis 7 gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O.
R39 und R39 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bevorzugt einen Morpholin-, Pyrrolidin-, Tetrahydrochinolin- oder einen durch ein oder mehrere Alkoxycarbonyl-, Alkyl- und/oder Oxo-Substituenten substituierten Pyrazan-Rest.
R40 steht bevorzugt für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, für unsubstituiertes oder substituiertes Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome oder für einen jeweils unsubstituierten oder substituierten Rest der ausgewählt ist aus, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Heteroaryl, wie insbesondere Benzyl, Phenyl, Furanyl, Thiophenyl, Isooxazolyl, Pyridyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrrolyl, Heterocyclyl mit 5 bis 8 Ringatomen und mindestens einem O, N oder S-Atom, wie insbesondere Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolin, Dihydrothiophen, Thiazolidinyl, Imidazolinyl, Dihydropyridinyl, Piperidinyl, oder für Phenylalkyloxy.
R40 steht insbesondere für unsubstituiertes oder durch Benzyl, Alkylcarbonylamino, unsubstituiertes oder Morpholinalkyloxy substituiertes Phenyl, Benzyloxy, Cyclopentyl, Alkylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyl, unsubstituiertes oder durch Halogen und Alkyl substituiertes Phenoxy, Alkylcarbonylamino, Piperidinyl, Alkoxy, Dialkylamino, Pyridinyl, Alkyloxyalkoxy, Tetrahydrofuranyl, Benzdioxan, Imidazolyl, Triazolyl, Phenylcarbonylamino, Benzdioxolan und/oder Benzthiazolidinthioxolyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
für unsubstituiertes oder durch Nitro, Alkyl, Halogen oder Phenoxy substituiertes Phenyl oder
für Cyclohexyl, unsubstituiertes oder durch Trichlorphenyloxyalkyl substituiertes Furanyl, Dialkyl substituiertes Isooxazolyl, unsubstituiertes oder durch Oxo substituiertes Tetrahydrofuranyl, Alkyloxycarbonyl substituiertes Tetrahydroisochinolin, Dihydrothiophen, Oxotetrahydrothiazol, Oxo und Alkyl substituiertes Dihydroimidazolyl, unsubstituiertes oder durch Phenyl substituiertes Cyclopropyl oder Cyclopentyl, unsubstituiertes oder durch Cylopropyl und Hydroxy substituiertes Pyridinyl, Phenyl oder Alkyl substituiertes Pyrazolyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Tetrahydronaphthalinyl, Alkyl substituiertes Pyrrolyl oder
für Phenyl substituiertes Vinyl. In the context of the present invention is in the meanings of Z
R 36 is preferred for unsubstituted or substituted alkyl having 1 to 10 carbon atoms, for alkenyl having 2 to 4 carbon atoms, for each unsubstituted or substituted phenyl, naphthyl, benzyl, thiophenyl, imidazolyl, thiazolyl.
R 36 in particular represents alkyl having 1 to 10 carbon atoms which is optionally substituted by phthalimido or oxo, vinyl or allyl, unsubstituted or by C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl, halogen, ureylene, hydroxy , Nitro, alkycarbonyl, alkylcarbonylamino and / or bis-benzylamino substituted phenyl, for unsubstituted or substituted by nitro benzyl, for thiophenyl which is optionally substituted by alkoxycarbonyl, oxazolyl or the group -CH 2 -NH-CO-chlorophenyl, optionally by alkyl substituted imidazolyl, for thiazolyl or naphthyl optionally substituted by alkylcarbonylamino.
R 37 preferably represents unsubstituted or substituted alkyl having 1 to 10 carbon atoms, unsubstituted or substituted cycloalkyl having 5 to 8 carbon atoms, each unsubstituted or substituted phenyl or benzyl.
R 37 stands in particular for alkyl which is optionally substituted by phenoxy and has 1 to 10, preferably 1 to 6, carbon atoms, in each case phenyl or benzyl which is unsubstituted or substituted by alkoxy or phenyl, and cyclohexyl which is optionally substituted by alkyl.
R 38 preferably represents hydrogen, unsubstituted or substituted alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or phenyl optionally substituted by alkyl.
R 39 preferably represents unsubstituted or substituted alkyl having 1 to 8 carbon atoms, in each case unsubstituted or substituted phenyl, benzyl, naphthyl, anthraquinonyl, tetrahydronaphthyl, tetrahydroquinoline, benzotriazolyl, benzodioxolanyl, thiadiazolyl, pyrazanyl, morpholyl or pyrrolidine, morpholyl or pyrrolidine, morpholinyl or pyrrolidine, morpholyl or pyrrolidine, morpholinyl or morpholinyl, morpholinyl or morpholinyl, morpholinyl or pyrrolidine, morpholyl or pyrrolidine, unsubstituted or unsaturated substituted phenoxycarbonyl or phenylcarbonyl, for unsubstituted or substituted cycloalkyl having 4 to 8 carbon atoms.
R 39 stands in particular for unsubstituted or substituted by cyano or alkoxycarbonyl alkyl having 1 to 6 carbon atoms, unsubstituted or substituted by alkyl cyclohexyl, each unsubstituted or substituted by haloalkyl, alkyl, halogen, unsubstituted or substituted phenoxy, phenyl, -SO 2 -phenyl , Benzyl, carboxy, alkoxy, nitro, cyano and / or alkoxycarbonyl substituted phenyl, for benzyl optionally substituted by halogenallcyl, for alkoxy substituted phenoxycarbonyl, for phenylcarbonyl, for anthraquinolyl, for alkoxy substituted tetrahydronaphthyl, for phenyl substituted benztriazolyl, for naphthyl, for benzdioxolanyl, for alkyl substituted thiadiazolyl, for morpholinyl, for halogen and / or cyano substituted thiazolyl.
R 38 and R 39 together with the nitrogen atom to which they are attached also form an unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated 5 to 7-membered heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O.
R 39 and R 39 , together with the nitrogen atom to which they are attached, preferably form a morpholine, pyrrolidine, tetrahydroquinoline or a pyrazane radical substituted by one or more alkoxycarbonyl, alkyl and / or oxo substituents.
R 40 preferably represents unsubstituted or substituted alkyl having 1 to 8 carbon atoms, unsubstituted or substituted alkylene having 2 to 4 carbon atoms or an unsubstituted or substituted radical which is selected from, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, aryl or heteroaryl, such as in particular benzyl, phenyl, furanyl, thiophenyl, isooxazolyl, pyridyl, imidazolyl, pyrazinyl, quinolinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrrolyl, heterocyclyl with 5 to 8 ring atoms and at least one O, N or S atom, such as, in particular, tetrahydrofuranyl, tetrahydroquinoline, dirahydroisoquinoline, dihydrin Thiazolidinyl, imidazolinyl, dihydropyridinyl, piperidinyl, or for phenylalkyloxy.
R 40 stands in particular for phenyl, benzyloxy, cyclopentyl, alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyl, unsubstituted or substituted by halogen and alkyl, phenoxy, alkylcarbonylamino, piperidinyl, alkoxy, dialkylaminoalkoxyalkoxy, pyridanyloxy, pyridanyloxy, pyridanyl, alkoxycarbonylamino, unsubstituted or substituted by halogen and alkyl , Imidazolyl, triazolyl, phenylcarbonylamino, benzdioxolane and / or benzthiazolidinethioxolyl substituted alkyl having 1 to 6 carbon atoms or
for unsubstituted or substituted by nitro, alkyl, halogen or phenoxy or
for cyclohexyl, unsubstituted or substituted by trichlorophenyloxyalkyl, dialkyl-substituted isooxazolyl, unsubstituted or substituted by oxo tetrahydrofuranyl, tetrahydroisoquinoline, dihydrothiophene, or unsubstituted by hydroxyl, oxo and alkylstrocytyl substituted pyridinyl, phenyl or alkyl substituted pyrazolyl, pyrazinyl, quinolinyl, tetrahydronaphthalinyl, alkyl substituted pyrrolyl or
for phenyl substituted vinyl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man nach einer der folgenden Verfahrensvarianten [A], [B] oder [C] reaktive Phenol-Derivate der allgemeinen Formeln (IIa-c) mit reaktiven Phenylderivaten der allgemeinen Formeln (IIIa-c) gegebenenfalls in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln und Katalysatoren und gegebenenfalls unter Isolierung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln (IV), (IVa), (IVb) bzw. (IVc) oder direkt zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt, wobei die Substituenten R1, R2, R3, R4, R5 und R6 sowie X und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
Z' die für Z angegebene Bedeutung hat oder ihr eine Nitro-, Amino-, Acetamido-, Benzyloxycarbonylamino- oder tert.-Butoxycarbonylamino-Gruppe steht,
und
PG für eine geeignete Schutzgruppe (Protective Group) steht. Verfahrensvariante [A]

Verfahrensvariante [B]

Verfahrensvariante [C]

The compounds of the general formula (I) according to the invention can be prepared by reacting phenol derivatives of the general formulas (IIa-c) with reactive phenyl derivatives of the general formulas ([A], [B] or [C] according to one of the following process variants) IIIa-c) if appropriate in the presence of inert solvents and catalysts and if appropriate with isolation of the intermediates of the general formulas (IV), (IVa), (IVb) or (IVc) or directly to give compounds of the formula (I), the Substituents R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 and X and Z each have the meanings given above,
Z 'has the meaning given for Z or is a nitro, amino, acetamido, benzyloxycarbonylamino or tert-butoxycarbonylamino group,
and
PG stands for a suitable protective group. Process variant [A]

Process variant [B]

Process variant [C]

Als Katalysatoren seien beispielhaft Kupplungskatalysatoren wie Pd-, Rh- und/oder Cu-Verbindungen genannt. Examples of catalysts are coupling catalysts such as Pd, Rh and / or Called Cu compounds.

Beispielhaft für die reaktiven Gruppen V bzw. W seien genannt: Halogen, Hydroxy, CH2Br, Mercapto, Amino, CHO, Li, oder Magnesium-, Zinn-, Bor-, Kupfer-, Cer- oder Zink-Derivate. Examples of the reactive groups V and W may be mentioned: halogen, hydroxy, CH 2 Br, mercapto, amino, CHO, Li, or magnesium, tin, boron, copper, cerium or zinc derivatives.

Die erfindungsgemäß einsetzbaren Phenol-Derivate der allgemeinen Formeln (IIa-c) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [vergleiche z. B. Ogata et al., Tetrahedron 26, 731-736 (1970); Borsche et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 450, 82 (1926); Pickholz, J. Chem. Soc., 685 (1946); Truce, J. Amer. Chem. Soc. 73, 3013, 3015 (1951); Fraenkel et al., J. Amer. Chem. Soc. 102 (9), 2869-2880 (1980); Cacciola et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6 (3), 301-306 (1996); Allen, Synth. Commun. 29 (3), 447-456 (1999); WO 00/58279]. The phenol derivatives of the general formulas (IIa-c) which can be used according to the invention are known or can be produced by known methods [compare z. B. Ogata et al., Tetrahedron 26: 731-736 (1970); Borsche et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 450, 82 (1926); Pickholz, J. Chem. Soc., 685 (1946); Truce, J. Amer. Chem. Soc. 73, 3013, 3015 (1951); Fraenkel et al., J. Amer. Chem. Soc. 102 (9), 2869-2880 (1980); Cacciola et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6 (3), 301-306 (1996); Allen, Synth. Commun. 29 (3), 447-456 (1999); WO 00/58279].

Die Phenyl-Derivate der allgemeinen Formeln (IIIa-c) sind ebenfalls bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [vergleiche z. B. von de Bunt, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 48, 131 (1929); Valkanas, J. Chem. Soc., 5554 (1963); Thea et al., J. Org. Chem. 50, 1867-1872 (1985); Baker et al., J. Chem. Soc., 2303-2306 (1948); Miller et al., J. Med. Chem. 23 (10), 1083-1087 (1980)]. The phenyl derivatives of the general formulas (IIIa-c) are also known or can be prepared by known methods [compare e.g. B. from de Bunt, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 48, 131 (1929); Valkanas, J. Chem. Soc., 5554 (1963); Thea et al., J. Org. Chem. 50, 1867-1872 (1985); Baker et al., J. Chem. Soc., 2303-2306 (1948); Miller et al., J. Med. Chem. 23 (10), 1083-1087 (1980)].

Die Umsetzung der Ausgangsverbindungen (IIa-c) mit (IIIa-c) verläuft im allgemeinen bei Normaldruck. Sie kann aber auch unter erhöhtem oder reduziertem Druck durchgeführt werden. The reaction of the starting compounds (IIa-c) with (IIIa-c) takes place in general at normal pressure. But it can also under increased or reduced pressure be performed.

Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von -100°C bis +200°C, vorzugsweise zwischen -78°C und +150°C in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden. Als inerte Lösungsmittel seien vorzugsweise genannt: Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), N-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP), Tetrahydrofuran (THF), Diethylether, Dichlormethan etc. The reaction can take place in a temperature range from -100 ° C to + 200 ° C, preferably between -78 ° C and + 150 ° C in the presence of inert solvents be performed. The following may preferably be mentioned as inert solvents: Dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), N-methyl-2-pyrrolidinone (NMP), Tetrahydrofuran (THF), diethyl ether, dichloromethane etc.

Je nach spezifischem Substituentenmuster können bei der Umsetzung von (IIa-c) und (IIIa-c) auch Zwischenprodukte der Formel (IV), (IVa), (IVb) bzw. (IVc) entstehen, in denen z. B. der Substituent Z' für eine Nitro-, Amino-, Acetamido-, Benzyloxycarbonylamino- oder tert.-Butoxycarbonylamino-Gruppe steht oder X für eine CH(OH)- oder C(O)-Gruppe steht, die dann mit oder ohne Isolierung dieser Zwischenstufen nach üblichen Methoden zu Verbindungen der Formel (I) weiter umgesetzt werden. Depending on the specific substituent pattern, the implementation of (IIa-c) and (IIIa-c) intermediate products of the formulas (IV), (IVa), (IVb) and (IVc) also arise, in which e.g. B. the substituent Z 'for a nitro, amino, acetamido, Benzyloxycarbonylamino or tert-butoxycarbonylamino group or X is one CH (OH) - or C (O) group, which then with or without isolation of this Intermediates by conventional methods to compounds of formula (I) be implemented.

Je nach Bedeutung der Substituenten R1, R2, R3, R4, R5 und R6 kann es sinnvoll oder erforderlich sein, diese auf einzelnen Verfahrensstufen im angegebenen Bedeutungsumfang zu variieren. Depending on the meaning of the substituents R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , it may be expedient or necessary to vary them in the scope of meaning given on individual process stages.

Unter Schutzgruppen (Protective Groups; PG, PG1, PG2) werden in der vorliegenden Anmeldung solche Gruppen in Ausgangs- und/oder Zwischenprodukten verstanden, die anwesende funktionelle Gruppen wie z. B. Carboxyl-, Amino-, Mercapto- oder Hydroxygruppen schützen und die in der präparativen organischen Chemie üblich sind. Die so geschützten Gruppen können dann in einfacher Weise unter bekannten Bedingungen in freie funktionelle Gruppen umgewandelt werden. Protective groups (PG, PG 1 , PG 2 ) are understood in the present application to mean those groups in starting materials and / or intermediates which functional groups present, such as. B. protect carboxyl, amino, mercapto or hydroxy groups and which are common in preparative organic chemistry. The groups protected in this way can then be converted into free functional groups in a simple manner under known conditions.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen ein überraschendes und wertvolles pharmakologisches Wirkungsspektrum und lassen sich daher als vielseitige Medikamente einsetzen. Insbesondere lassen sie sich bei allen Indikationen einsetzen, die mit natürlichen Schilddrüsenhormonen behandelt werden können, wie beispielhaft und vorzugsweise Depression, Kropf oder Schilddrüsenkrebs. Bevorzugt lassen sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) Arteriosklerose, Hypercholesterolämie und Dyslipidämie behandeln. Darüber hinaus lassen sich auch Fettsucht und Fettleibigkeit (Obesity) und Herzinsuffizienz behandeln und eine postprandiale Senkung der Triglyceride erreichen. The compounds of formula (I) according to the invention show a surprising and valuable pharmacological activity spectrum and can therefore be considered use versatile medication. In particular, they can be used for all indications use that can be treated with natural thyroid hormones, such as exemplary and preferably depression, goiter or thyroid cancer. Prefers can be treated with the compounds of formula (I) according to the invention atherosclerosis, Treat hypercholesterolemia and dyslipidemia. Beyond that too Treat obesity and heart failure and one Achieve postprandial lowering of triglycerides.

Die Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung bestimmter Atemwegserkrankungen und zwar insbesondere von Lungenemphysem und zur medikamentösen Förderung der Lungenreifung. The compounds are also suitable for the treatment of certain Respiratory diseases, in particular from pulmonary emphysema and medication Promote lung maturation.

Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Schmerzzuständen und Migräne, zur neuronalen Reparatur (Remyelinisierung) sowie zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit. The compounds are also suitable for the treatment of pain conditions and Migraines, for neuronal repair (remyelination) and for the treatment of Alzheimer's disease.

Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Osteoporose, Herzrhythmusstörungen, Hypothyroidismen und Hauterkrankungen. The compounds are also suitable for the treatment of osteoporosis, Irregular heartbeat, hypothyroidism and skin disorders.

Außerdem lassen sich die Verbindungen auch zu Förderung und Regeneration des Haarwachstums und zur Behandlung von Diabetes einsetzen. The connections can also be used to promote and regenerate the Use hair growth and to treat diabetes.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen eine Bereicherung der Pharmazie dar. Im Vergleich zu den bekannten und bisher eingesetzten Schilddrüsenhormonpräparaten zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein verbessertes Wirkungsspektrum. Sie zeichnen sich vorzugsweise durch große Spezifität, gute Verträglichkeit und geringere Nebenwirkungen insbesondere im Herz-Kreislauf-Bereich aus. The active compounds according to the invention open up a further treatment alternative and represent an enrichment of pharmacy. In comparison to the known and Thyroid hormone preparations used to date show the inventive Connections an improved spectrum of activity. They prefer to excel due to great specificity, good tolerance and fewer side effects especially in the cardiovascular area.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z. B. in vitro durch den im folgenden beschriebenen T3-Promoter-Assay-Zelltest prüfen: The effectiveness of the compounds according to the invention can, for. B. in vitro Check the T3 promoter assay cell test described below:

Der Test wird mit einer stabil transfizierten, humanen HepG2-Hepatocarcinomzelle duchgeführt, die ein Luciferase-Gen unter der Kontrolle eines Thyroidhormon-regulierten Promoters exprimiert. Der zur Transfektion verwendete Vektor trägt vor dem Luciferase-Gen einen minimalen Thymidin-Kinase-Promoter mit einem Thyroidhormon-responsiven Element (TRE), das aus zwei invertierten Palindromen von je 12 Bp und einem 8 Bp-Spacer besteht. The test is carried out with a stably transfected human HepG2 hepatocarcinoma cell carried out a luciferase gene under the control of a Thyroid hormone-regulated promoter expressed. The vector used for transfection carries a minimal thymidine kinase promoter with one in front of the luciferase gene Thyroid hormone-responsive element (TRE), which consists of two inverted palindromes of 12 bp each and an 8 bp spacer.

Zum Test werden die Zellkulturen in 96 well-Platten ausgesät in Eagle's Minimal Essential Medium mit folgenden Zusätzen: Glutamin, Tricine [N-(Tris-(hydroxymethyl)-methyl)-glycin], Natriumpyruvat, nicht-essentielle Aminosäuren (L-Ala, L- Asn, L-Asp, L-Pro, L-Ser, L-Glu, Gly), Insulin, Selen und Transferrin. Bei 37°C und 10% CO2-Atmosphäre werden die Kulturen 48 Stunden angezüchtet. Dann werden serielle Verdünnungen von Testsubstanz oder Referenzverbindung (T3, T4) und Kostimulator Retinolsäure zu den Testkulturen gegeben und diese für weitere 48 oder 72 Stunden wie zuvor inkubiert. Jede Substanzkonzentration wird in vier Replikaten getestet. Zur Bestimmung der durch T3 oder andere Substanzen induzierten Luciferase werden die Zellen anschließend durch Zugabe eines Triton- und Luciferin-haltigen Puffers (Fa. Promega) lysiert und sofort luminometrisch gemessen. Die EC50-Werte jeder Verbindung werden berechnet. For the test, the cell cultures are sown in 96-well plates in Eagle's Minimal Essential Medium with the following additives: glutamine, tricine [N- (tris (hydroxymethyl) methyl) glycine], sodium pyruvate, non-essential amino acids (L-Ala, L-Asn, L-Asp, L-Pro, L-Ser, L-Glu, Gly), insulin, selenium and transferrin. The cultures are grown for 48 hours at 37 ° C. and 10% CO 2 atmosphere. Then serial dilutions of test substance or reference compound (T3, T4) and costimulator retinoic acid are added to the test cultures and these are incubated for a further 48 or 72 hours as before. Each substance concentration is tested in four replicates. To determine the luciferase induced by T3 or other substances, the cells are then lysed by adding a buffer containing triton and luciferin (from Promega) and immediately measured luminometrically. The EC 50 values of each connection are calculated.

Auch in den im folgenden beschriebenen Tests zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschend vorteilhafte Eigenschaften: The inventive tests also show in the tests described below Compounds surprisingly advantageous properties:

Testbeschreibungen zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen SubstanzenTest descriptions for the detection of pharmacologically active substances

Die Substanzen, die auf ihre serumcholesterinsenkende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht zwischen 25 und 35 g oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn in Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7-10, eingeteilt. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zwecke werden die Testsubstanzen beispielsweise in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Ethanol + Kochsalzlösung (0,9%) im Verhältnis 1 + 1 + 8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0,9%) im Verhältnis 2 + 8 gelöst. Die Applikation der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Testsubstanz erhalten. The substances examined for their serum cholesterol lowering effects in vivo male mice with a body weight between 25 and and 35 g administered orally. The animals are brought in one day before the start of the experiment Groups with the same number of animals, usually n = 7-10, are divided. Throughout the whole Experimentally, drinking water and feed are available to the animals ad libitum. The Substances are administered orally once a day for 7 days. For this purpose the test substances are, for example, in a solution made from Solutol HS 15 + Ethanol + saline (0.9%) in the ratio 1 + 1 + 8 or in a solution Solutol HS 15 + saline (0.9%) dissolved in a ratio of 2 + 8. The application The dissolved substances are added in a volume of 10 ml / kg body weight a pharynx. Animals that are treated in the same way serve as a control group but only get the solvent (10 ml / kg body weight) without test substance.

Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung des Serumcholesterins Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen (Vorwert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation, (am 8. Tag nach Behandlungsbeginn), wird jedem Tier zur Bestimmung des Serumcholesterins erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blutproben werden zentrifugiert und nach Gewinnung des Serums wird das Cholesterin photometrisch mit einem EPOS Analyzer 5050 (Eppendorf-Gerätebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg) bestimmt. Die Bestimmung erfolgt mit einem handelsüblichen Enzymtest (Boehringer Mannheim, Mannheim). Before the first substance application, each mouse is used to determine the Serum cholesterol is taken from blood by puncturing the retroorbital venous plexus (Zero value). The animals are then given the test substance using a pharyngeal tube administered the first time. 24 hours after the last substance application, (on the 8th day after the start of treatment), each animal is used to determine serum cholesterol Blood was drawn again by puncturing the retroorbital venous plexus. The Blood samples are centrifuged and after collecting the serum, the cholesterol photometric with an EPOS Analyzer 5050 (Eppendorf-Gerätebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg). The determination is made with a commercial enzyme test (Boehringer Mannheim, Mannheim).

Die Wirkung der Testsubstanzen auf die Serumcholesterin-Konzentration wird durch Subtraktion des Cholesterinwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Cholesterinwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller Cholesterinwerte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen. The effect of the test substances on the serum cholesterol concentration is determined by Subtraction of the cholesterol value of the 1st blood sample (previous value) from that Cholesterol level of the 2nd blood sample (after treatment) determined. It will be the Differences of all cholesterol values in a group averaged and with the mean of Differences in the control group compared.

Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität. The statistical evaluation is carried out with Student's t-test after prior checking of variances on homogeneity.

Substanzen, die das Serumcholesterin der behandelten Tiere, verglichen mit dem der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p < 0,05) um mindestens 10% erniedrigen, werden als pharmakologisch wirksam angesehen. Substances that compared the serum cholesterol of the treated animals with that of the Control group, statistically significant (p <0.05) decrease by at least 10%, are considered pharmacologically active.

Am Versuchsende werden die Tiere gewogen und nach der Blutentnahme getötet. Zur Überprüfung auf potentielle cardiovaskuläre Nebenwirkungen unter Substanzeinfluss werden die Herzen entnommen und gewogen. Ein Effekt auf das Herz- Kreislaufsystem kann durch eine signifikante Zunahme des Herzgewichtes festgestellt werden. Als weiterer Parameter für die Substanzwirkung kann eine Körpergewichtsänderung herangezogen werden. At the end of the experiment, the animals are weighed and killed after the blood is drawn. To check for potential cardiovascular side effects under The hearts are removed and weighed. An effect on the heart Circulatory system can be caused by a significant increase in heart weight be determined. A further parameter for the substance effect can be Body weight change can be used.

In analoger Weise können z. B. NMRI-Mäuse, ob,ob-Mäuse, Wistar-Ratten oder fa,fa-Zuckerratten als Versuchstiere für diesen Test Verwendung finden. In an analogous manner, e.g. B. NMRI mice, whether, whether mice, Wistar rats or fa, fa sugar rats are used as test animals for this test.

Ein weiterer in vivo-Test, in dem die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschend vorteilhafte Eigenschaften zeigen, ist das Tiermodell der Cholesterin-gefütterten Ratte [A. Taylor et al., Molecular Pharmacology 52, 542-547 (1997); Z. Stephan et al., Atherosclerosis 126, 53-63 (1996)]. Another in vivo test in which the compounds of the invention The animal model is surprisingly advantageous Cholesterol-fed rat [A. Taylor et al., Molecular Pharmacology 52, 542-547 (1997); Z. Stephan et al., Atherosclerosis 126, 53-63 (1996)].

Weiterhin kann die cholesterinsenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auch an normocholesterolämischen Hunden durch orale Gabe der Testsubstanzen für 5-7 Tage überprüft werden. Furthermore, the cholesterol-lowering effect of the invention Connections also to normocholesterolemic dogs by oral administration of the Test substances can be checked for 5-7 days.

Zur weiteren Untersuchung potentieller cardiovaskulärer Nebenwirkungen unter Substanzeinfluss kann unter anderem die Bestimmung der Expression der mRNA des "HCN2"-Ionenkanals ("hyperpolarization-activated cyclic nucleotidegated channel") in Maus- oder Ratten-Herzen herangezogen werden [vgl. auch: Trost et al., Endocrinology 141 (9), 3057-3064 (2000); Gloss et al., Endocrinology 142 (2), 544-550 (2001); Pachuki et al., Circulation Research 85, 498-503 (1999)]: For further investigation of potential cardiovascular side effects under Substance influence can include determining the expression of the mRNA of the "HCN2" ion channel ("hyperpolarization-activated cyclic nucleotidegated channel") be used in mouse or rat hearts [cf. also: Trost et al., Endocrinology 141 (9), 3057-3064 (2000); Gloss et al., Endocrinology 142 (2), 544-550 (2001); Pachuki et al., Circulation Research 85, 498-503 (1999)]:

HCN2-AssayHCN2 assay

Die Quantifizierung der mRNA des "hyperpolarization-activated cyclic nucleotidegated"-Kationenkanals (HCN2) in Ratten-Herzen erfolgte mittels Echtzeit-PCR (TaqMan-PCR; Heid et al., Genome Res. 6 (10), 986-994). Hierzu wird nach Präparation der Herzen die Gesamt-RNA mittels RNaesy-Säulen (Fa. Qiagen) isoliert, mit DNase verdaut und anschließend in cDNA umgeschrieben (SUPERSCRIPT-II RT cDNA synthesis kit, Fa. Gibco). Die HCN2-mRNA-Bestimmung erfolgt auf einem ABI Prism 7700 Gerät (Fa. Applied Biosystems). Die Sequenz des "forward"- und "reverse"-Primers lautete: 5'-GGGAATCGACTCCGAGGTC-3' bzw. 5'- GATCTTGGTGAAACGCACGA-3', die der fluoreszierenden Probe 5'-6FAM- ACAAGACGGCCCGTGCACTACGC-TAMRA-3 (FAM = Fluoreszenzfarbstoff 6- Carboxyfluorescein; TAMRA = Quencher 6-Carboxytetramethylrhodamin). Während der Polymerasekettenreaktion wird durch die 5'-Exonukleaseaktivtät der Taq-Polymerase der Fluoreszenzfarbstoff FAM abgespalten und dadurch das vorher gequenchte Fluoreszenzsignal erhalten. Als sog. "treshold cyle" (Ct-Wert) wird die Zyklenzahl aufgezeichnet, bei dem die Fluoreszenzintensität 10 Standardabweichungen über der Hintergrund-Fluoreszenz lag. Die hierdurch berechnete relative Expression der HCN2-mRNA wird anschließend auf die Expression des ribosomalen Proteins L32 normiert. The quantification of the mRNA of the "hyperpolarization-activated cyclic Nucleotidegated "cation channel (HCN2) in rat hearts was carried out by real-time PCR (TaqMan PCR; Heid et al., Genome Res. 6 (10), 986-994). This will be done after Preparation of the hearts, the total RNA isolated using RNaesy columns (from Qiagen), digested with DNase and then rewritten into cDNA (SUPERSCRIPT-II RT cDNA synthesis kit, Gibco). The HCN2 mRNA determination is carried out on an ABI Prism 7700 device (Applied Biosystems). The sequence of the "forward" - and "reverse" primers were: 5'-GGGAATCGACTCCGAGGTC-3 'and 5'- GATCTTGGTGAAACGCACGA-3 ', that of the fluorescent sample 5'-6FAM- ACAAGACGGCCCGTGCACTACGC-TAMRA-3 (FAM = fluorescent dye 6- carboxyfluorescein; TAMRA = quencher 6-carboxytetramethylrhodamine). During the polymerase chain reaction, the 5'-exonuclease activity of Taq polymerase cleaved the fluorescent dye FAM and thereby the previously quenched fluorescence signal obtained. The so-called "threshold cyle" (Ct value) is the Number of cycles recorded at which the fluorescence intensity is 10 Standard deviations were above the background fluorescence. The relative calculated thereby Expression of the HCN2 mRNA is then based on the expression of the ribosomal Protein L32 standardized.

Auf analoge Weise kann dieser Assay auch mit Mäuse-Herzen durchgeführt werden. Die Sequenz des "forward"- und "reverse"-Primers lautete in diesem Falle 5'- CGAGGTGCTGGAGGAATACC-3' bzw. 5'-CTAGCCGGTCAATAGCCACAG- 3', die der fluoreszierenden Probe 5'-6FAM-CATGATGCGGCGTGCCTTTGAG- TAMRA-3. This assay can also be carried out in an analogous manner with mouse hearts. The sequence of the "forward" and "reverse" primers in this case was 5'- CGAGGTGCTGGAGGAATACC-3 'or 5'-CTAGCCGGTCAATAGCCACAG- 3 'that of the fluorescent sample 5'-6FAM-CATGATGCGGCGTGCCTTTGAG- TAMRA-third

Für die Applikation der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht, d. h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sublingual, buccal, rektal oder äußerlich wie z. B. transdermal, insbesondere bevorzugt oral oder parenteral. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse, intramuskuläre, subkutane Applikation zu nennen, z. B. als subkutanes Depot. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation. All come for the application of the compounds of the general formula (I) usual forms of application into consideration, d. H. also oral, parenteral, inhalative, nasal, sublingual, buccal, rectal or external such as B. transdermal, particularly preferred orally or parenterally. In parenteral administration, intravenous, To name intramuscular, subcutaneous application, e.g. B. as a subcutaneous depot. All Oral application is particularly preferred.

Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u. a. Tabletten, Kapseln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer solchen Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im allgemeinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 100 Gew.-%, insbesondere 0,5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0,5-90 Gew.-% betragen, d. h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen. The active ingredients can be administered alone or in the form of preparations become. For oral application are suitable as u. a. tablets, Capsules, pellets, coated tablets, pills, granules, solid and liquid aerosols, syrups, Emulsions, suspensions and solutions. Here, the active ingredient in such a Amount present that a therapeutic effect is achieved. In general can the active ingredient in a concentration of 0.1 to 100 wt .-%, in particular 0.5 up to 90% by weight, preferably 5 to 80% by weight. In particular, the Concentration of the active ingredient 0.5-90 wt .-%, d. H. the active ingredient should be in Amounts are available that are sufficient to give the specified dosage range to reach.

Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel. For this purpose, the active ingredients can be converted into the usual manner in a manner known per se Preparations are transferred. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers, auxiliaries, solvents, Vehicles, emulsifiers and / or dispersants.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z. B. Paraffine, pflanzliche Öle (z. B. Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethanol, Glycerin), Glykole (z. B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natürliche oder synthetische Gesteinsmehle (z. B. Talkum oder Silikate), Zucker (z. B. Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumsulfat). Examples of auxiliary substances are: water, non-toxic organic Solvents such as B. paraffins, vegetable oils (e.g. sesame oil), alcohols (e.g. Ethanol, glycerin), glycols (e.g. polyethylene glycol), solid carriers such as natural or synthetic stone powder (e.g. talc or silicates), sugar (e.g. Milk sugar), emulsifiers, dispersants (e.g. polyvinylpyrrolidone) and Lubricant (e.g. magnesium sulfate).

Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumcitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden. In the case of oral administration, tablets can of course also contain additives like sodium citrate along with additives like starch, gelatin and the like included. Aqueous preparations for oral administration can continue with flavor enhancers or colorants.

Bei oraler Applikation werden vorzugsweise Dosierungen von 0,001 bis 5 mg/kg, vorzugsweise 0,001 bis 3 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden appliziert. In the case of oral administration, doses of 0.001 to 5 mg / kg, preferably 0.001 to 3 mg / kg body weight applied per 24 hours.

Die neuen Wirkstoffe können alleine und bei Bedarf auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen vorzugsweise aus der Gruppe CETP-Inhibitoren, Antidiabetika, Antioxidantien, Cytostatika, Calciumantagonisten, Blutdrucksenkende Mittel, Thyroidhormone, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Inhibitoren der HMG-CoA- Reduktase-Genexpression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, durchblutungsfördernde Mittel, Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulantien, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Aldose-Reduktase-Inhibitoren, Fibrate, Niacin, Anorektika, Lipase-Inhibitoren und PPAR-Agonisten verabreicht werden. The new active ingredients can be used alone and, if necessary, in combination with other active substances, preferably from the group CETP inhibitors, antidiabetics, Antioxidants, cytostatics, calcium channel blockers, hypotensive agents, Thyroid hormones, inhibitors of HMG-CoA reductase, inhibitors of HMG-CoA Reductase gene expression, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, blood circulation promoting agents, platelet aggregation inhibitors, anticoagulants, Angiotensin II receptor antagonists, cholesterol absorption inhibitors, MTP inhibitors, aldose reductase inhibitors, fibrates, niacin, anorectics, lipase inhibitors and PPAR agonists.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele sollen die Erfindung exemplarisch erläutern ohne beschränkende Wirkung auf den Schutzbereich. Die nachfolgenden Beispiele werden analog zu den oben angegebenen Verfahren hergestellt. Beispiele 1. 4-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-isopropylphenoxy)-3,5-dimethylanilin

The following exemplary embodiments are intended to illustrate the invention by way of example without restricting the scope of protection. The following examples are prepared analogously to the processes specified above. Examples 1. 4- (4 - {[tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy} -3-isopropylphenoxy) -3,5-dimethylaniline

Unter Argon werden 420 mg 4-(4-amino-2,6-dimethylphenoxy)-2-isopropylphenol (hergestellt in Analogie zu EP 0580550) in 5 ml in THF portionsweise mit 62 mg NaH (60%ig) versetzt. Man rührt so lange bei Raumtemperatur bis keine Gasentwicklung mehr zu sehen ist. Man gibt 257 mg tertButyldimethylsilylchlorid zu und rührt die Reaktionsmischung über Nacht. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid/Puffer pH 7 versetzt, die wässrige Phase 1× mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen noch 1× mit Puffer pH 7 und 1× mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, die organische Phase getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Durch chromatographische Reinigung (Toluol/Acetonitril 8 : 1) erhält man 473 mg (77%) 4-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)- silyl]oxy}-3-isopropylphenoxy)-3,5-dimethylanilin.
300 MHz 1H-NMR (CDCl3): 0.17, s, 6H; 0.97, s, 9H; 1.12, d, 6H; 2.03, s, 6H; 3.23, hept., 1H; 3.47, s, breit, 2H; 6.27, dd, 1H; 6.3 8, s, 2H; 6.57, d, 1H; 6.77, dd, 1H. 2. 1-methoxy-2-isopropyl-4-[4-nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)phenoxylbenzol

420 mg of 4- (4-amino-2,6-dimethylphenoxy) -2-isopropylphenol (prepared in analogy to EP 0580550) in 5 ml of THF are mixed in portions with 62 mg of NaH (60% strength) under argon. The mixture is stirred at room temperature until gas evolution can no longer be seen. 257 mg of tert-butyldimethylsilyl chloride are added and the reaction mixture is stirred overnight. The reaction mixture is mixed with methylene chloride / buffer pH 7, the aqueous phase extracted 1 × with methylene chloride, the combined organic phases washed 1 × with buffer pH 7 and 1 × with saturated NaCl solution, the organic phase dried and the solvent in vacuo away. Chromatographic purification (toluene / acetonitrile 8: 1) gives 473 mg (77%) of 4- (4 - {[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} -3-isopropylphenoxy) -3,5-dimethylaniline.
300 MHz 1 H NMR (CDCl 3 ): 0.17, s, 6H; 0.97, s, 9H; 1.12, d, 6H; 2.03, s, 6H; 3.23, hept., 1H; 3.47, s, broad, 2H; 6.27, dd, 1H; 6.3 8, s, 2H; 6.57, d, 1H; 6.77, dd, 1H. 2. 1-methoxy-2-isopropyl-4- [4-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxylbenzene

113 mg (0.68 mmol) 3-Isopropyl-4-methoxy-phenol werden mit 200 mg (0.68 mmol) 2,6-Bistrifluormethyl-4-nitrochlorbenzol und 104 mg Kaliumcarbonat (0.75 mmol) in 20 ml DMSO gelöst und 3 Stunden bei 80°C gerührt. Man verdünnt mit Wasser und Ethylacetat, extrahiert die organische Phase 3 mal mit Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Chromatographische Reinigung (Toluol/Cyclohexan = 1 : 1) ergibt 215 mg (75%) 1- methoxy-2-isopropyl-4-[4-nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)phenoxy]-benzol.
200 MHz 1H-NMR (CDCl3): 1.15, d, 6H; 3.29, sep, 1H; 3.80, s, 3H; 6.46, dd, 1H; 6.71, m, 2H; 8.80, s, 2H. 3. 2-Isopropyl-4-[4-nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)phenoxy]-phenol

113 mg (0.68 mmol) of 3-isopropyl-4-methoxy-phenol are dissolved in 20 ml of DMSO with 200 mg (0.68 mmol) of 2,6-bistrifluoromethyl-4-nitrochlorobenzene and 104 mg of potassium carbonate (0.75 mmol) and at 80 for 3 hours ° C stirred. It is diluted with water and ethyl acetate, the organic phase is extracted 3 times with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo. Chromatographic purification (toluene / cyclohexane = 1: 1) gives 215 mg (75%) of 1-methoxy-2-isopropyl-4- [4-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxy] benzene.
200 MHz 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.15, d, 6H; 3.29, sep, 1H; 3.80, s, 3H; 6.46, dd, 1H; 6.71, m, 2H; 8.80, s, 2H. 3. 2-isopropyl-4- [4-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxy] phenol

1 g (2.36 mmol) 1-methoxy-2-isopropyl-4-[4-nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)phenoxy]- benzol werden in 100 ml Dichlormethan gelöst und unter Argon bei 0°C mit 2.36 ml (2.36 mmol) Bortribromid (1 molare Lösung in Dichlormethan) versetzt. Es wird 4 Stunden bei 22°C gerührt und anschließend mit weiteren 2.36 ml Bortribromid versetzt. Nach 2 Stunden wird die Reaktionslösung einmal mit 50 ml ges. Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Reinigung des Rohproduktes erfolgt an 70 g Kieselgel (Elution Tol/EE; 9 : 1). Es werden 0.7 g (72%) 2-Isopropyl-4-[4-nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)phenoxy]-phenol erhalten.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): 1.10, d, 6H; 3.15, sep, 1H; 6.48, dd, 1H; 6.69, m, 2H; 8.74, s, 2H; 9.23, s, 1H. 4. 1-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-isopropyl-4-[4-nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)-phenoxy]-benzol

1 g (2.36 mmol) of 1-methoxy-2-isopropyl-4- [4-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxy] - benzene are dissolved in 100 ml of dichloromethane and extracted under argon at 0 ° C with 2.36 ml ( 2.36 mmol) of boron tribromide (1 molar solution in dichloromethane) were added. The mixture is stirred for 4 hours at 22 ° C. and then mixed with a further 2.36 ml of boron tribromide. After 2 hours, the reaction solution is saturated once with 50 ml. Sodium bicarbonate solution washed over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified on 70 g of silica gel (elution Tol / EA; 9: 1). 0.7 g (72%) of 2-isopropyl-4- [4-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxy] phenol are obtained.
200 MHz 1 H NMR (DMSO-d6): 1.10, d, 6H; 3.15, sep, 1H; 6.48, dd, 1H; 6.69, m, 2H; 8.74, s, 2H; 9.23, s, 1H. 4. 1- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -2-isopropyl-4- [4-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxy] benzene

59 mg (1.47 mmol) Natriumhydrid (60% Suspension in Mineralöl) werden in 30 ml Tetrahydrofuran suspendiert und bei 0°C mit 0.6 g (1.47 mmol) 2-Isopropyl-4-[4- nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)phenoxy]-phenol (gelöst in 5 ml Tetrahydrofuran) versetzt. Es wird 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und anschließend werden 0.24 g (1.61 mol) tert-Butyl-chloro-dimethyl-silane (gelöst in 5 ml Tetrahydrofuran) zugegeben. Nach 5 Stunden bei 22°C werden 50 ml Wasser hinzugefügt und das Gemisch mit 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit 50 ml ges. Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Reinigung des Rohproduktes erfolgt an 70 g Kieselgel (Elution: Toluol). Es werden 0.6 g (78%) 1- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-isopropyl-4-[4-nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)- phenoxy]-benzol erhalten.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): 0.20, s, 6H; 0.98, s, 9H; 1.09, d, 6H; 3.21, sep, 1H; 6.58, dd, 1H; 6.73, m, 2H; 8.76, s, 2H. 5. 4-[1-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-isopropyl-4-phenoxy]-3,5-bis- (trifluoromethyl)anilin

59 mg (1.47 mmol) sodium hydride (60% suspension in mineral oil) are suspended in 30 ml tetrahydrofuran and at 0 ° C with 0.6 g (1.47 mmol) 2-isopropyl-4- [4-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl ) phenoxy] phenol (dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran) was added. The mixture is stirred at this temperature for 10 minutes and then 0.24 g (1.61 mol) of tert-butylchlorodimethylsilane (dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran) is added. After 5 hours at 22 ° C., 50 ml of water are added and the mixture is extracted with 50 ml of ethyl acetate. The organic phase is saturated once with 50 ml. Sodium bicarbonate solution washed over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified on 70 g of silica gel (elution: toluene). 0.6 g (78%) of 1- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -2-isopropyl-4- [4-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxy] benzene are obtained.
200 MHz 1 H NMR (DMSO-d6): 0.20, s, 6H; 0.98, s, 9H; 1.09, d. 6H; 3.21, sep, 1H; 6.58, dd, 1H; 6.73, m, 2H; 8.76, s, 2H. 5. 4- [1- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -2-isopropyl-4-phenoxy] -3,5-bis (trifluoromethyl) aniline

0.58 g (1.1 mol)1-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-isopropyl-4-[4-nitro-2,6-bis- (trifluormethyl)-phenoxy]-benzol werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 200 mg Pd/Kohle (10%) 18 Stunden bei 3 bar hydriert. Man saugt über Kieselgur ab und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Reinigung des Rohproduktes erfolgt an 70 g Kieselgel (Elution: Toluol). Man erhält 0.43 (78%) 4-[1-(tert-Butyl-dimethylsilanyloxy)-2-isopropyl-4-phenoxy]-3,5-bis(trifluoromethyl)anilin.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): 0.17, s, 6H; 0.97, s, 9H; 1.07, d, 6H; 3.18, sep, 1H; 6.00, s, 2H; 6.37, dd, 1H; 6.57, d, 1H; 6.69, d, 1H; 7.20, s, 2H. 6. N-[4-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]hexanamid

0.58 g (1.1 mol) of 1- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -2-isopropyl-4- [4-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxy] benzene are dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran and hydrogenated with 200 mg Pd / coal (10%) at 3 bar for 18 hours. It is suctioned off through diatomaceous earth and the solvent is removed in vacuo. The crude product is purified on 70 g of silica gel (elution: toluene). 0.43 (78%) of 4- [1- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -2-isopropyl-4-phenoxy] -3,5-bis (trifluoromethyl) aniline is obtained.
200 MHz 1 H NMR (DMSO-d6): 0.17, s, 6H; 0.97, s, 9H; 1.07, d. 6H; 3.18, sep, 1H; 6.00, s, 2H; 6.37, dd, 1H; 6.57, d, 1H; 6.69, d, 1H; 7.20, s, 2H. 6. N- [4- (4-hydroxy-3-isopropylphenoxy) -3,5-dimethylphenyl] hexanamide

473 mg 4-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-isopropylphenoxy)-3,5-dimethylanilin werden in 10 ml THF gelöst und nacheinander mit 165 mg Hexansäurechlorid und 150 mg Dimethylaminopyridin versetzt. Man rührt 16 h bei Raumtemperatur, gibt weitere 37 mg Hexansäurechlorid hinzu, rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und gibt weitere 37 mg Hexansäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wird nach einer Stunde mit 1,1 ml 1 N Tetrabutylammoniumfluoridlösung in THF versetzt und eine Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in Dichlormethan und Pufferlösung pH 7 aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Chromatographische Reinigung und Kristallisation aus Ether/Petrolether ergibt 335 mg (73%) N-[4-(4- hydroxy-3-isopropylphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]hexanamid.
200 MHz 1H-NMR (CDCl3): 0.92, t, 3H; 1.21, d, 6H; 1.38, m, 4H; 1.72, m, 4H; 1.72, m, 2H; 2.10, s, 6H; 2.35, t, 2H; 3.16, hept., 1H; 4.49, s, 1H; 6.29, dd, 1H; 6.58, d, 1H; 6.72, d, 1 H; 7.03, s, breit, 1H; 7.22, m. 7. N-[4-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxyv)-3,5-dimethylphenyl]-2-thiophencarboxamid

473 mg of 4- (4 - {[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} -3-isopropylphenoxy) -3,5-dimethylaniline are dissolved in 10 ml of THF, and 165 mg of hexanoic acid chloride and 150 mg of dimethylaminopyridine are added in succession. The mixture is stirred for 16 hours at room temperature, a further 37 mg of hexanoic acid chloride are added, the mixture is stirred for one hour at room temperature and a further 37 mg of hexanoic acid chloride are added. After one hour, the reaction mixture is mixed with 1.1 ml of 1 N tetrabutylammonium fluoride solution in THF and stirred for one hour. The solvent is removed in vacuo and the residue is taken up in dichloromethane and pH 7 buffer solution. The aqueous phase is extracted with dichloromethane, the combined organic phases are washed with saturated NaCl solution, dried and evaporated. Chromatographic purification and crystallization from ether / petroleum ether gives 335 mg (73%) of N- [4- (4-hydroxy-3-isopropylphenoxy) -3,5-dimethylphenyl] hexanamide.
200 MHz 1 H NMR (CDCl3): 0.92, t, 3H; 1.21, d, 6H; 1.38, m, 4H; 1.72, m, 4H; 1.72, m, 2H; 2.10, s, 6H; 2.35, t, 2H; 3.16, hept., 1H; 4.49, s, 1H; 6.29, dd, 1H; 6.58, d, 1H; 6.72, d, 1H; 7.03, s, broad, 1H; 7.22, m. 7. N- [4- (4-hydroxy-3-isopropylphenoxyv) -3,5-dimethylphenyl] -2-thiophenecarboxamide

150 mg 4-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-isopropylphenoxy)-3,5-dimethylanilin werden in 3 ml THF gelöst und nacheinander mit 68 mg Thiophen-2-carbonsäurechlorid und 57 mg Dimethylaminopyridin versetzt. Man rührt 16 h bei Raumtemperatur, gibt 0,4 ml 1 N Tetrabutylammoniumfluoridlösung in THF zu versetzt und rührt 2 Stunden. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in Dichlormethan und Pufferlösung pH 7 aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Chromatographische Reinigung und Kristallisation aus Ether/Petrolether ergibt 104 mg (69%) N-[4-(4- hydroxy-3-isopropylphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]-2-thiophencarboxamid.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 1.19, d, 2H; 3.22, hept., 1H; 6.28, dd, 1H; 6.67, m, 2H; 7.12, dd, 1H; 7.45, s, 2H; 7.55, dd, 1H; 7.87, dd, 1H; 8.00, s, 1H; 9.28, s, 1H. 8. N-[4-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]-5-oxoprolinamide

150 mg of 4- (4 - {[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} -3-isopropylphenoxy) -3,5-dimethylaniline are dissolved in 3 ml of THF and successively with 68 mg of thiophene-2-carboxylic acid chloride and 57 mg of dimethylaminopyridine added. The mixture is stirred at room temperature for 16 h, 0.4 ml of 1 N tetrabutylammonium fluoride solution in THF are added and the mixture is stirred for 2 hours. The solvent is removed in vacuo and the residue is taken up in dichloromethane and pH 7 buffer solution. The aqueous phase is extracted with dichloromethane, the combined organic phases are washed with saturated NaCl solution, dried and evaporated. Chromatographic purification and crystallization from ether / petroleum ether gives 104 mg (69%) of N- [4- (4-hydroxy-3-isopropylphenoxy) -3,5-dimethylphenyl] -2-thiophenecarboxamide.
300 MHz 1 H NMR (CDC13): 1.19, d, 2H; 3.22, hept., 1H; 6.28, dd, 1H; 6.67, m, 2H; 7.12, dd, 1H; 7.45, s, 2H; 7.55, dd, 1H; 7.87, dd, 1H; 8.00, s, 1H; 9.28, s, 1H. 8. N- [4- (4-hydroxy-3-isopropylphenoxy) -3,5-dimethylphenyl] -5-oxoprolinamide

150 mg 4-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-isopropylphenoxy)-3,5-dimethylanilin werden in 5 ml Dichlorethan gelöst und nacheinander mit 71 g DMAP, 75 mg 5-Oxoprolin, 78 mg HOBT und 112 mg EDC versetzt. Man lässt 16 h rühren, gibt 6 ml 1 M Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung (in THF) zu und rührt weitere 4 Stunden. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Dichlormethan und Wasser aufgenommen, die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographie und Umfällen aus Dichlormethan mit Petrolether ergeben 55 mg (36%) N-[4-(4- hydroxy-3-isopropylphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]-5-oxoprolinamid.
300 MHz 1H-NMR (CDCl3): 1.21, d, 6H; 2.11, s, 6H; 2.48, m, 4H; 3.16, hept., 1H; 4.30, m, 1H; 6.17, s, 1H; 6.39, dd, 1H; 6.57, d, 1H; 6.71, d, 1H; 7.30, s, 2H; 7.76, s, 1H. 9. N-[4-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]-2-pyrazin- carboxamid

150 mg of 4- (4 - {[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} -3-isopropylphenoxy) -3,5-dimethylaniline are dissolved in 5 ml of dichloroethane and successively with 71 g of DMAP, 75 mg of 5-oxoproline, 78 mg HOBT and 112 mg EDC added. The mixture is stirred for 16 h, 6 ml of 1 M tetrabutylammonium fluoride solution (in THF) are added and the mixture is stirred for a further 4 hours. The solvent is removed in vacuo, the residue is taken up in dichloromethane and water, the aqueous phase is extracted once with dichloromethane, the combined organic phases are washed with saturated NaCl solution, dried and the solvent is removed in vacuo. Chromatography and reprecipitation from dichloromethane with petroleum ether give 55 mg (36%) of N- [4- (4-hydroxy-3-isopropylphenoxy) -3,5-dimethylphenyl] -5-oxoprolinamide.
300 MHz 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.21, d, 6H; 2.11, s, 6H; 2.48, m, 4H; 3.16, hept., 1H; 4.30, m, 1H; 6.17, s, 1H; 6.39, dd, 1H; 6.57, d, 1H; 6.71, d, 1H; 7.30, s, 2H; 7.76, s, 1H. 9. N- [4- (4-hydroxy-3-isopropylphenoxy) -3,5-dimethylphenyl] -2-pyrazine carboxamide

150 mg 4-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-isopropylphenoxy)-3,5-dimethylanilin werden in 5 ml Dichlorethan gelöst und nacheinander mit 71 mg DMAP, 72 mg 2-Pyrazincarbonsäure, 78 mg HOBT und 112 mg EDC versetzt. Man lässt 16 h rühren, gibt 6 ml 1 M Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung (in THF) zu und rührt weitere 4 Stunden. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Dichlormethan und Wasser aufgenommen, die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaCl- Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographie und Umfällen aus Dichlormethan mit Petrolether ergeben 93 mg (59%) N-[4-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]-2-pyrazin- carboxamid.
300 MHz 1H-NMR (CDCl3): 1.21, d, 6H; 2.17, s, 6H; 3.17, sept., 1H; 4.53, s, 1H; 6.32, dd, 1H; 6.61, d, 1H; 6.76, d, 1H; 7.51, s, 2H; 8.59, dd, 1H; 8.81, d, 1H; 9.52, d, 1H; 9.60, s, 1H. 10. N-[4-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy]-3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2- pyridin-carboxamid

150 mg of 4- (4 - {[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} -3-isopropylphenoxy) -3,5-dimethylaniline are dissolved in 5 ml of dichloroethane and successively with 71 mg of DMAP, 72 mg of 2-pyrazinecarboxylic acid, 78 mg HOBT and 112 mg EDC added. The mixture is stirred for 16 h, 6 ml of 1 M tetrabutylammonium fluoride solution (in THF) are added and the mixture is stirred for a further 4 hours. The solvent is removed in vacuo, the residue is taken up in dichloromethane and water, the aqueous phase is extracted once with dichloromethane, the combined organic phases are washed with saturated NaCl solution, dried and the solvent is removed in vacuo. Chromatography and reprecipitation from dichloromethane with petroleum ether give 93 mg (59%) of N- [4- (4-hydroxy-3-isopropylphenoxy) -3,5-dimethylphenyl] -2-pyrazine carboxamide.
300 MHz 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.21, d, 6H; 2.17, s, 6H; 3.17, sept., 1H; 4.53, s, 1H; 6.32, dd, 1H; 6.61, d, 1H; 6.76, d, 1H; 7.51, s, 2H; 8.59, dd, 1H; 8.81, d, 1H; 9.52, d, 1H; 9.60, s, 1H. 10. N- [4- (4-hydroxy-3-isopropylphenoxy] -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -2-pyridinecarboxamide

180 mg 4-(4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-isopropylphenoxy)-3,5-bis(trifluoromethyl)anilin werden in 5 ml Dichlorethan gelöst und nacheinander mit 90 mg DMAP, 90 mg Pyridin-2-carbonsäure, 99 mg HOBT und 140 mg EDC versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 6 ml 1M Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung (in THF) versetzt. Man rührt 4 h bei Raumtemperatur, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt mit Dichlormethan und Wasser auf. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographische Reinigung ergibt 149 mg (84%) N-[4-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)-3,5-bis- (trifluoromethyl)phenyl]-2-pyridinecarboxamid
300 MHz 1H-NMR (CDCl3): 1.20, d, 6H; 3.13, hept., 1H; 4.47, s, breit, 1H; 6.37, dd, 1H; 6.61, d, 1H; 6.69, d, 1H; 7.56, dd, 1H; 7.97, dd, 1H; 8.31, d, 1H; 8.39, s, 2H; 8.64, d, 1H; 10.30, s, 1H. 11. Weitere Carbonsäureamide der allgemeinen Formel wurde nach den allgemeinen Arbeitsvorschriften der Methoden A und B synthetisiert

180 mg of 4- (4 - {[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} -3-isopropylphenoxy) -3,5-bis (trifluoromethyl) aniline are dissolved in 5 ml of dichloroethane and successively with 90 mg of DMAP, 90 mg of pyridine -2-carboxylic acid, 99 mg HOBT and 140 mg EDC added. The reaction mixture is stirred overnight at room temperature and 6 ml of 1M tetrabutylammonium fluoride solution (in THF) are then added. The mixture is stirred for 4 h at room temperature, the solvent is removed in vacuo and taken up in dichloromethane and water. The aqueous phase is extracted with dichloromethane, the combined organic phases are washed with saturated NaCl solution, dried and the solvent is removed in vacuo. Chromatographic purification gives 149 mg (84%) of N- [4- (4-hydroxy-3-isopropylphenoxy) -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -2-pyridinecarboxamide
300 MHz 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.20, d, 6H; 3.13, hept., 1H; 4.47, s, broad, 1H; 6.37, dd, 1H; 6.61, d, 1H; 6.69, d, 1H; 7.56, dd, 1H; 7.97, dd, 1H; 8.31, d, 1H; 8.39, s, 2H; 8.64, d, 1H; 10.30, s, 1H. 11. Further carboxamides of the general formula were synthesized according to the general working instructions of methods A and B.

Methode A zur Synthese der CarbonsäureamideMethod A for the synthesis of carboxamides

Die aufgeführten Carbonsäureamide werden in einer 2-stufigen Sequenz durch automatisierte Parallelsynthese aus 4-[1-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-isopropyl-4- phenoxy]-3,5-bis-(trifluor-methyl)anilin und den entsprechenden Carbonsäurechloriden und nachfolgender Desilylierung gemäß der folgenden allgemeinen Arbeitsvorschrift hergestellt. Die Reinheit der hergestellten Verbindungen wird durch HPLC bestimmt. Die Charakterisierung der Verbindungen erfolgt durch LC-MS. The listed carboxamides are carried out in a 2-step sequence automated parallel synthesis from 4- [1- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -2-isopropyl-4- phenoxy] -3,5-bis (trifluoromethyl) aniline and the corresponding Carboxylic acid chlorides and subsequent desilylation according to the following general Working procedure produced. The purity of the compounds produced is determined by HPLC determined. The compounds are characterized by LC-MS.

Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese der CarbonsäureamideGeneral procedure for the synthesis of carboxamides

1 Moläquivalent des Carbonsäurechlorids wird im Reaktionsgefäß vorgelegt und in 0.4 ml THF gelöst. Anschließend gibt man 1 Moläquivalent 4-[1-(tert-Butyldimethyl-silanyloxy)-2-isopropyl-4-phenoxy]-3,5-bismethylanilin und 1 Moläquivalent DMAP als gemeinsame, jeweils 0.13 M Lösung in THF hinzu. Das Gemisch wird 17,5 h bei Raumtemperatur gerührt. 1 molar equivalent of the carboxylic acid chloride is placed in the reaction vessel and in 0.4 ml THF dissolved. Then 1 mol equivalent is added 4- [1- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -2-isopropyl-4-phenoxy] -3,5-bismethylaniline and 1 Add molar equivalent of DMAP as a common 0.13 M solution in THF. The mixture is stirred for 17.5 h at room temperature.

Das Reaktionsgemisch wird nun mit 1 Moläquivalent TBAF (0,37 M Lösung in Tetrahydrofuran) versetzt. Es wird 1,5 Stunden bei 23°C gerührt, mit 1 ml Pufferlösung (pH 4) verdünnt, 20 Minuten gerührt über eine mit 1.3 g Extrelut gefüllte Kartusche filtriert. Es wird mit Ethylacetat nachgewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man nimmt in DMF auf und dampft wieder ein. The reaction mixture is then treated with 1 molar equivalent of TBAF (0.37 M solution in Tetrahydrofuran) was added. The mixture is stirred at 23 ° C for 1.5 hours with 1 ml Buffer solution (pH 4) diluted, stirred for 20 minutes over a filled with 1.3 g Extrelut Filtered cartridge. It is washed with ethyl acetate and the solvent in Vacuum removed. You take up in DMF and evaporate again.

Methode B zur Synthese der CarbonsäureamideMethod B for the synthesis of carboxamides

Die aufgeführten Carbonsäureamide werden in einer 2-stufigen Sequenz durch automatisierte Parallelsynthese aus 4-[1-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-isopropyl-4- phenoxy]-3,5-bis-(trifluor-methyl)anilin und den entsprechenden Carbonsäuren und nachfolgender Desilylierung gemäß der folgenden allgemeinen Arbeitsvorschrift hergestellt. Die Reinheit der hergestellten Verbindungen wird durch HPLC bestimmt. Die Charakterisierung der Verbindungen erfolgt durch LC-MS. The listed carboxamides are carried out in a 2-step sequence automated parallel synthesis from 4- [1- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -2-isopropyl-4- phenoxy] -3,5-bis- (trifluoromethyl) aniline and the corresponding carboxylic acids and subsequent desilylation according to the following general working procedure manufactured. The purity of the compounds produced is determined by HPLC. The compounds are characterized by LC-MS.

Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese der CarbonsäureamideGeneral procedure for the synthesis of carboxamides

2.5 Moläquivalente der Carbonsäure werden im Reaktionsgefäß vorgelegt. Anschließend gibt man 0,09 mmol 4-[1-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-isopropyl-4- phenoxy]-3,5-bis(trifluoromethyl)anilin in Form einer 4.0 molaren Lösung in Dichlormethan hinzu. Nacheinander werden bei 23°C 2.5 Moläquivalente DMAP als 0.1 molar Lösung in Dichlormethan, 2.5 Moläquivalente HOBT als 3.0 molare Lösung in Dichlormethan sowie 3.0 Moläquivalente EDC als 0,14 molare Lösung in Dichlormethan zugegeben und das Gemisch 4 Tage bei 23°C gerührt. 2.5 molar equivalents of the carboxylic acid are placed in the reaction vessel. Then 0.09 mmol of 4- [1- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -2-isopropyl-4- phenoxy] -3,5-bis (trifluoromethyl) aniline in the form of a 4.0 molar solution in Dichloromethane added. One after the other at 23 ° C 2.5 molar equivalents of DMAP 0.1 molar solution in dichloromethane, 2.5 molar equivalents of HOBT as 3.0 molar Solution in dichloromethane and 3.0 molar equivalents of EDC as 0.14 molar solution in Dichloromethane added and the mixture stirred at 23 ° C for 4 days.

Das Reaktionsgemisch wird nun mit 10 Moläquivalenten TBAF (1 M Lösung in Tetrahydrofuran) versetzt. Es wird 16 Stunden bei 23°C gerührt, mit 3 ml Dichlormethan verdünnt und mit 3 ml Wasser gewaschen. Nach Filtration durch eine mit 1.3 g Extrelut gefüllte Kartusche wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Kromasil; 100 C18; 50 × 20 mm Säule der Fa. Grom; Gradient Acetonitril/Wasser 30 : 70-90 : 10) gereinigt. 12. N-[4-(4-Hydroxy-3-isopropylphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]- methansulfonamid

10 mol equivalents of TBAF (1 M solution in tetrahydrofuran) are then added to the reaction mixture. The mixture is stirred at 23 ° C. for 16 hours, diluted with 3 ml of dichloromethane and washed with 3 ml of water. After filtration through a cartridge filled with 1.3 g of Extrelut, the mixture is evaporated under reduced pressure. The remaining residue is purified by means of preparative HPLC (Kromasil; 100 C18; 50 × 20 mm column from Grom; gradient acetonitrile / water 30: 70-90: 10). 12. N- [4- (4-Hydroxy-3-isopropylphenoxy) -3,5-dimethylphenyl] methanesulfonamide

750 mg 4-[1-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-isopropyl-4-phenoxy]-3,5-dimethylanilin werden in 500 ml THF gelöst und mit 446 mg Methansulfonsäurechlorid und 475 mg DMAP versetzt. Man rührt 17 h bei Raumtemperatur, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt mit Dichlormethan auf, schüttelt mit Pufferlösung (pH 4), trocknet die organische Phase und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. 750 mg 4- [1- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -2-isopropyl-4-phenoxy] -3,5-dimethylaniline are dissolved in 500 ml of THF and with 446 mg of methanesulfonic acid chloride and 475 mg DMAP added. The mixture is stirred at room temperature for 17 h, the is removed Solvent in vacuo, takes up with dichloromethane, shakes with buffer solution (pH 4), dries the organic phase and removes the solvent in vacuo.

Der Rückstand wird in 40 ml THF gelöst und die Lösung mit 1,88 ml 1 M TBAF Lösung in THF versetzt. Man rührt 1 h bei Raumtemperatur, versetzt mit Pufferlösung (pH 7) und Dichlormethan, trennt die Phasen und extrahiert die organische Phase mit gesättigter NaCl-Lösung. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 400 mg (59%)
400 MHz 1H-NMR (CDCl3): 1.21, d, 6H; 2.11, s, 6H; 3.03, s, 3H; 3.17, sept., 1H; 3.72, m, 1H; 4.40, s, breit, 1H; 6.28, dd, 1H; 6.59, d, 1H; 6.73, d, 1H; 6.96, s, 1H. 13. Weitere Sulfonsäureamide der allgemeinen Formel wurde nach den allgemeinen Arbeitsvorschriften der Methode C synthetisiert

The residue is dissolved in 40 ml of THF and 1.88 ml of 1 M TBAF solution in THF are added to the solution. The mixture is stirred for 1 h at room temperature, mixed with buffer solution (pH 7) and dichloromethane, the phases are separated and the organic phase is extracted with saturated NaCl solution. After drying, the solvent is removed in vacuo. 400 mg (59%) are obtained.
400 MHz 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.21, d, 6H; 2.11, s, 6H; 3.03, s, 3H; 3.17, sept., 1H; 3.72, m, 1H; 4.40, s, broad, 1H; 6.28, dd, 1H; 6.59, d, 1H; 6.73, d, 1H; 6.96, s, 1H. 13. Further sulfonic acid amides of the general formula were synthesized according to the general working instructions of method C.

Methode C zur Synthese der SulfonsäureamideMethod C for the synthesis of sulfonic acid amides

Die aufgeführten Sulfonsäureamide werden in einer 2-stufigen Sequenz durch automatisierte Parallelsynthese aus 4-[1-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-isopropyl-4- phenoxy]-3,5-bismethylanilin und den entsprechenden Sulfonsäurechloriden und nachfolgender Desilylierung gemäß der folgenden allgemeinen Arbeitsvorschrift hergestellt. Die Reinheit der hergestellten Verbindungen wird durch HPLC bestimmt. Die Charakterisierung der Verbindungen erfolgt durch LC-MS. The listed sulfonic acid amides are carried out in a 2-step sequence automated parallel synthesis from 4- [1- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -2-isopropyl-4- phenoxy] -3,5-bismethylaniline and the corresponding sulfonic acid chlorides and subsequent desilylation according to the following general working procedure manufactured. The purity of the compounds produced is determined by HPLC. The compounds are characterized by LC-MS.

Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese der SulfonsäureamideGeneral procedure for the synthesis of sulfonic acid amides

2 Moläquivalente des Sulfonsäurechlorids werden im Reaktionsgefäß vorgelegt und in THF gelöst. Anschließend gibt man 1 Moläquivalent 4-[1-(tert-Butyl-dimethylsilanyloxy)-2-isopropyl-4-phenoxy]-3,5-bismethylanilin und 2 Moläquivalente DMAP als gemeinsame, 0,06 M bzw. 0.12 M Lösung in THF hinzu. Das Gemisch wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. 2 molar equivalents of sulfonic acid chloride are placed in the reaction vessel and dissolved in THF. Then 1 mol equivalent is added 4- [1- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -2-isopropyl-4-phenoxy] -3,5-bismethylaniline and 2 molar equivalents Add DMAP as a common 0.06 M or 0.12 M solution in THF. The mixture is stirred for 20 h at room temperature.

Das Reaktionsgemisch wird mit einer Spatelspitze saurem und einer Spatelspitze basischem Ionenaustauscher versetzt, die Mischung 15 Minuten gerührt, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es wird wieder in THF aufgenommen und mit 1 Moläquivalent TBAF (1,1 M Lösung in Tetrahydrofuran) versetzt. Es wird 22 Stunden bei 23°C gerührt, mit Spatelspitze saurem Ionenaustauscher versetzt, 10 Minuten gerührt und filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man nimmt in DMF auf und dampft wieder ein. 14. Methode D zur Synthese der primären Harnstoffe

The reaction mixture is mixed with a spatula tip of acidic and a spatula tip with basic ion exchanger, the mixture is stirred for 15 minutes, filtered and the solvent is removed in vacuo. It is taken up again in THF and 1 mol equivalent of TBAF (1.1 M solution in tetrahydrofuran) is added. The mixture is stirred for 22 hours at 23 ° C., mixed with a spatula tip of acidic ion exchanger, stirred for 10 minutes and filtered and the solvent is removed in vacuo. You take up in DMF and evaporate again. 14. Method D for the synthesis of the primary ureas

Die beschriebenen Harnstoffe werden in einer 2-stufigen Sequenz durch automatisierte Parallelsynthese aus 4-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-isopropylphenoxy)-3,5-dimethylanilin und den entsprechenden Isocyanaten und nachfolgender Desilylierung gemäß der folgenden allgemeinen Arbeitsvorschrift hergestellt. Die Reinheit der hergestellten Verbindungen wird durch HPLC bestimmt. Die Charakterisierung der Verbindungen erfolgt durch LC-MS. The described ureas are carried out in a 2-step sequence automated parallel synthesis 4- (4 - {[tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy} -3-isopropylphenoxy) -3,5-dimethylaniline and the corresponding isocyanates and the following Desilylation according to the following general procedure. The Purity of the compounds produced is determined by HPLC. The The compounds are characterized by LC-MS.

Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese der HarnstoffeGeneral working procedure for the synthesis of ureas

1.5 Moläquivalente des Isocyanates werden im Reaktionsgefäß vorgelegt. Anschließend gibt man bei 23°C 0.14 mmol 4-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3- isopropylphenoxy)-3,5-dimethylanilin in Form einer 0.072 molaren Lösung in Dioxan sowie 0.1 Moläquivalente Phosphazenbase hinzu. Das Gemisch wird 4 Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend werden 150 mg aminomethyliertes Polystyrol hinzugefügt und weitere 15 Stunden bei 23°C gerührt. Nach Zugabe von 3.0 Moläquivalenten TBAF (1 M Lösung in Tetrahydrofuran) 23°C wird das Gemisch eine Stunde bei 23°C gerührt. Die Mischung wird mit 8 ml Dichlormethan verdünnt und einmal mit je 2 ml 1 N Salzsäure sowie 2 ml 1 N Natriumhydroxid-Lösung gewaschen. Anschließend wird das Gemisch durch eine mit 1.3 g Extrelut (obere Phase) und 1.3 g Kieselgel 60 (unter Phase) gefüllte Kartusche filtriert (Elution mit 5 ml Dichlormethan). Nach Eindampfen unter vermindertem Druck werden die gewünschten Harnstoffe erhalten. 15. Methode E zur Synthese der sekundären Harnstoffe und der Carbamate

1.5 molar equivalents of the isocyanate are placed in the reaction vessel. Then 0.14 mmol of 4- (4 - {[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} -3-isopropylphenoxy) -3,5-dimethylaniline in the form of a 0.072 molar solution in dioxane and 0.1 mol equivalent of phosphazene base are added at 23 ° C. , The mixture is stirred at 80 ° C for 4 hours. 150 mg of aminomethylated polystyrene are then added and the mixture is stirred at 23 ° C. for a further 15 hours. After adding 3.0 molar equivalents of TBAF (1 M solution in tetrahydrofuran) at 23 ° C., the mixture is stirred at 23 ° C. for one hour. The mixture is diluted with 8 ml of dichloromethane and washed once with 2 ml of 1N hydrochloric acid and 2 ml of 1N sodium hydroxide solution. The mixture is then filtered through a cartridge filled with 1.3 g of extrelut (upper phase) and 1.3 g of silica gel 60 (under phase) (elution with 5 ml of dichloromethane). After evaporation under reduced pressure, the desired ureas are obtained. 15. Method E for the synthesis of secondary ureas and carbamates

Die weiteren aufgeführten Carbamate und sec. Harnstoffe werden in einer 2-stufigen Sequenz durch automatisierte Parallelsynthese aus 4-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]- oxy}-3-isopropylphenoxy)-3,5-dimethylanilin und den entsprechenden Chlorameisensäureestern bzw. Carbamoylchloriden und nachfolgender Desilylierung gemäß der folgenden allgemeinen Arbeitsvorschrift hergestellt. Die Reinheit der hergestellten Verbindungen wird durch HPLC bestimmt. Die Charakterisierung der Verbindungen erfolgt durch LC-MS. The other listed carbamates and sec. Ureas are in a 2-stage Sequence by automated parallel synthesis from 4- (4 - {[tert-butyl (dimethyl) silyl] - oxy} -3-isopropylphenoxy) -3,5-dimethylaniline and the corresponding Chloroformic acid esters or carbamoyl chlorides and subsequent desilylation manufactured according to the following general working instructions. The purity of the Connections produced are determined by HPLC. The characterization of the Connections are made through LC-MS.

Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese der Carbamate und sekundären HarnstoffeGeneral procedure for the synthesis of carbamates and secondary ureas

1.25 Moläquivalente der Chlorcarbonylverbindung werden im Reaktionsgefäß vorgelegt. Anschließend gibt man bei 23°C 0.10 mmol 4-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)- silyl]oxy}-3-isopropylphenoxy)-3,5-dimethylanilin in Form einer 0.045 molaren Lösung in 1,2-Dichlorethan sowie 2.0 Moläquivalente N-Ethyldiisopropylamin als 0.154 molare Lösung in 1,2-Dichlorethan hinzu. Das Gemisch wird 2 Tage bei 65°C gerührt. Anschließend werden 100 mg aminomethyliertes Polystyrol hinzugefügt und weitere 15 Stunden bei 65°C gerührt. Nach Abkühlen auf 5°C werden 3.0 Moläquivalenten TBAF (1M Lösung in Tetrahydrofuran) zugegeben und das Gemisch unter Rühren innerhalb von 30 Minuten auf 23°C erwärmt. Nach Zugabe von 1 ml 1 N Salzsäure wird das Reaktionsgemisch durch eine mit 1.3 g Extrelut (obere Phase) und 1.3 g Kieselgel 60 (unter Phase) gefüllte Kartusche filtriert (Elution mit 8 ml Essigsäureethylester). Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wird der verbleibende Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Kromasil; 100 C18; 50 × 20 mm Säule der Fa. Grom; Gradient Acetonitril/Wasser 30 : 70-90 : 10) gereinigt. 1.25 molar equivalents of the chlorocarbonyl compound are in the reaction vessel submitted. Then, at 23 ° C., 0.10 mmol of 4- (4 - {[tert-butyl (dimethyl) - silyl] oxy} -3-isopropylphenoxy) -3,5-dimethylaniline in the form of a 0.045 molar Solution in 1,2-dichloroethane and 2.0 molar equivalents of N-ethyldiisopropylamine as 0.154 molar solution in 1,2-dichloroethane is added. The mixture is 2 days at 65 ° C. touched. Then 100 mg of aminomethylated polystyrene are added and stirred at 65 ° C for a further 15 hours. After cooling to 5 ° C 3.0 Molar equivalents of TBAF (1M solution in tetrahydrofuran) were added and the mixture heated to 23 ° C. with stirring within 30 minutes. After adding 1 ml 1 N hydrochloric acid, the reaction mixture through a with 1.3 g of Extrelut (upper phase) and 1.3 g of silica gel 60 (under phase) filled cartridge (elution with 8 ml Ethyl acetate). After evaporation under reduced pressure, the remaining residue is purified by preparative HPLC (Kromasil; 100 C18; 50 × 20 mm column from Grom; Gradient acetonitrile / water 30: 70-90: 10) cleaned.

Gemäß den allgemeinen Verfahrensvorschriften werden die nachfolgenden Beispiele hergestellt:
























































The following examples are prepared according to the general procedure:
























































Claims (14)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)


in welcher
X für O, S, SO, SO2, CH2, CHF, CF2 oder für NR8 steht, worin R8 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C1-C6)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist,
R5 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Halogen steht,
R6 für eine (C1-C4)-Alkyl, Brom, Chlor oder für eine Gruppe der Formel -S-R9, -S(O)n-R10, -NR11-C(O)-R12, -CH2-R13 oder -M-R14 steht,
worin
R9 für (C1-C10)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C6- C10)-Aryl, (C6-C10)-Arylmethyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, Oxo, Cyano, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl und (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sind,
n für die Zahl 1 oder 2 steht,
R10 für OR15, NR16R17, (C1-C10)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2- C6)-Alkenyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Arylmethyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl, gegebenenfalls durch R20 substituiertes (C1-C6)-Alkoxy, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -O-C(O)-R21, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R15, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C8)- Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1- C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
und
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Mono-(C1-C6 )-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C4)-Alkoxy, (C1- C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6-C10)- Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1- C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist,
für (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist, oder für (C3-C8)-Cycloalkyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus ihrerseits gegebenenfalls durch (C1-C4)- Alkyl substituiert sind,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, gegebenenfalls benzoanellierten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4 )-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Mono- (C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C4)-Alkoxy, (C1- C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6-C10)-Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist, für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C15)-Alkyl, das durch (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkoxy oder Phenyl substituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, Trifluormethyl oder Phenyl substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebenenfalls benzoanellierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet,
worin
R29 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C12)- Alkyl, das durch Aminocarbonyl, eine Gruppe der Formel -NR32R33, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, das bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus der Reihe N, O und/oder S enthält, oder durch Phenyl substituiert sein kann, wobei Phenyl gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkoxy, Amino, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl oder eine Oxo-Gruppe substituiert ist, stehen,
wobei
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl oder (C6-C10)-Arylsulfonyl stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält, bilden,
oder
R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkanoyl, Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4 )-Alkoxycarbonylamino, Phenyl oder Pyridyl substituiert sein kann,
R13 für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1- C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist,
oder
R13 für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, das durch (C6-C10)-Aryl substituiert sein kann, für (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei Aryl und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sind,
M für C = O, CH(OH), CHF oder CF2 steht,
und
R14 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat,
R7 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkanoyl steht,
und
Z für eine Gruppe NH-SO2-R36, NH-CO2-R37, NH-CO-NR38R39 oder NH-CO-R40 steht, worin
R36, R37, R38, R39 und R40
für jeweils unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl stehen
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze. 1. Compounds of the general formula (I)


in which
X represents O, S, SO, SO 2 , CH 2 , CHF, CF 2 or NR 8 , where R 8 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
R 1 and R 2 are identical or different and represent hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl,
R 3 and R 4 are identical or different and represent hydrogen, halogen, cyano, (C 1 -C 6 ) alkyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, vinyl or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, where at least one of the two substituents is not hydrogen,
R 5 represents hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl or halogen,
R 6 for a (C 1 -C 4 ) alkyl, bromine, chlorine or for a group of the formula -SR 9 , -S (O) n -R 10 , -NR 11 -C (O) -R 12 , - Is CH 2 -R 13 or -MR 14 ,
wherein
R 9 is for (C 1 -C 10 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 6 - C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) Arylmethyl or a saturated, partially unsaturated or aromatic 5- to 10-membered heterocycle with up to four identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S, the abovementioned radicals optionally being replaced by one, two or three identical ones or various substituents selected from the group halogen, nitro, trifluoromethyl, hydroxy, oxo, cyano, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, carboxyl and (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl are substituted,
n represents the number 1 or 2,
R 10 for OR 15 , NR 16 R 17 , (C 1 -C 10 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 2 - C 6 ) alkenyl, (C 6 -C 10 ) aryl , (C 6 -C 10 ) arylmethyl or a saturated, partially unsaturated or aromatic 5- to 10-membered heterocycle with up to four identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S, the abovementioned radicals optionally substituted by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, hydroxy, oxo, cyano, nitro, amino, NR 18 R 19 , trifluoromethyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, optionally substituted by R 20 ( C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) aryl, which in turn is optionally substituted by halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethyl, nitro or cyano, -OC (O) -R 21 , -C (O) -OR 22 , -C (O) -NR 23 R 24 , -SO 2 -NR 25 R 26 , -NH-C (O) -R 27 and -NH-C (O) -OR 28 are substituted, wherein
R 15 , R 18 , R 19 , R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 , R 27 and R 28 are the same or different and each represents hydrogen, phenyl, benzyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, which in turn are optionally one or more, identical or different, by halogen, hydroxy, amino, carboxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonylamino, (C 1 - C 5 ) alkanoyloxy, a heterocycle or phenyl which is optionally substituted by halogen or hydroxy,
and
R 16 and R 17 are identical or different and independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl, which one or more times, identical or different, by mono- (C 1 -C 6 ) -alkylamino , Di- (C 1 -C 6 ) alkylamino, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 - C 6 ) alkoxycarbonyl, carboxyl, pyridyl or (C 6 -C 10 ) aryl may be substituted, the latter in turn optionally substituted by halogen, trifluoromethyl, (C 1 - C 6) alkyl or (C 1 -C 6) alkoxy,
for (C 6 -C 10 ) aryl, which is optionally substituted by halogen, trifluoromethyl, (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy, or for (C 3 -C 8 ) - Are cycloalkyl or a 5- to 7-membered heterocycle containing one to two nitrogen atoms, the cycloalkyl and heterocycle in turn optionally being substituted by (C 1 -C 4 ) alkyl,
or
R 16 and R 17 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered saturated, optionally benzo-fused heterocycle which contains up to two further heteroatoms from the series N, O and / or S and by amino , (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonylamino or phenyl may be substituted,
R 11 represents hydrogen, straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl, which one or more times, identically or differently, by mono- (C 1 -C 6 ) -alkylamino, di- (C 1 -C 6 ) alkylamino, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 - C 6 ) alkoxycarbonyl, carboxyl, pyridyl or (C 6 -C 10 ) aryl, the latter in turn optionally being substituted by halogen, trifluoromethyl, ( C 1 -C 6 alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy is substituted for (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or for a 5- to 7-membered heterocycle containing one to two nitrogen atoms, where Cycloalkyl and heterocycle are optionally substituted by (C 1 -C 4 ) alkyl,
R 12 is straight-chain or branched (C 1 -C 15 ) alkyl which can be substituted by (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, phenyl, phenoxy or benzyloxy, the abovementioned Aromatics in turn can each be substituted up to three times in the same or different way by halogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
for (C 3 -C 8 ) cycloalkyl which can be substituted by (C 1 -C 4 ) alkoxy or phenyl,
for (C 6 -C 10 ) aryl, which can be substituted up to three times the same or different by (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, halogen, cyano, amino, trifluoromethyl or phenyl can
or
represents a 5- to 6-membered saturated or aromatic, optionally benzo-fused heterocycle with up to two heteroatoms from the series N, O and / or S,
or
is a group of the formula -OR 29 or -NR 30 R 31 ,
wherein
R 29 represents straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) alkyl,
and
R 30 and R 31 are the same or different and independent of each other
for hydrogen, straight-chain or branched (C 1 -C 12 ) - alkyl, which by aminocarbonyl, a group of the formula -NR 32 R 33 , 5- to 6-membered heteroaryl, which has up to 3 heteroatoms selected from the series N, O and / or S, or can be substituted by phenyl, where phenyl is optionally substituted up to twice the same or different by halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, trifluoromethyl or (C 1 -C 4 ) alkoxy,
for (C 3 -C 8 ) cycloalkyl which can be substituted by (C 1 -C 4 ) alkyl,
for (C 6 -C 10 ) aryl which can be substituted up to three times in the same or different way by halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, amino, phenyl or phenoxy can
or
represent a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle containing one or two nitrogen atoms, which is optionally substituted by (C 1 -C 4 ) -alkyl or an oxo group,
in which
R 32 and R 33 are the same or different and independently of one another represent hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, phenyl or (C 6 -C 10 ) arylsulfonyl,
or
together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 7-membered saturated heterocycle which optionally contains up to two further heteroatoms from the series, N, O and / or S,
or
R 30 and R 31 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered saturated heterocycle which contains up to two further heteroatoms from the series, N, O and / or S and are replaced by amino, ( C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkanoyl, aminocarbonyl, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonylamino, phenyl or pyridyl may be substituted,
R 13 represents a saturated, partially unsaturated or aromatic 5- to 10-membered heterocycle with up to three identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S, which is optionally selected by one, two or three identical or different substituents from the group (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxy, oxo, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, halogen, cyano, carboxyl and (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl,
or
R 13 represents the group -NR 34 R 35 , wherein
R 34 and R 35 are identical or different and are for hydrogen, (C 1 -C 8 ) -alkyl, which may be substituted by (C 6 -C 10 ) -aryl, for (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, ( C 6 -C 10 ) aryl or for 5- to 6-membered heteroaryl with up to three identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S, where aryl and heteroaryl in turn, if appropriate, in each case once or twice, are the same or different, by hydroxy, amino, cyano, halogen, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, carboxyl, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl or mono- or di - (C 1 -C 4 ) alkylaminocarbonyl are substituted,
M represents C = O, CH (OH), CHF or CF 2 ,
and
R 14 has the meaning of R 10 given above,
R 7 represents hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkanoyl,
and
Z represents a group NH-SO 2 -R 36 , NH-CO 2 -R 37 , NH-CO-NR 38 R 39 or NH-CO-R 40 , in which
R 36 , R 37 , R 38 , R 39 and R 40
each represent unsubstituted or substituted alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl
and their pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates and hydrates of the salts. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1
in welcher
X für O, S, CH2 oder CF2 steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (C1- C4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist,
R5 für Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom steht,
R6 für (C1-C3)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -NR11- C(O)-R12, -CH2-R13 oder
M-R14 steht, worin
R10 für NR16R17, (C1-C8)-Alkyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, Dimethylamino, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C4)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1- C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonylamino oder (C1-C5)-Alkanoyloxy substituiert sind,
und
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch (C1-C4)-Alkoxy, (C1- C4)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder Phenyl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1- C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
für Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, oder für (C5-C7)-Cycloalkyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus ihrerseits gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, Benzyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1- C4)-Alkyl substituiert sind,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, das durch (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
oder
für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein kann, steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet,
worin
R29 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl steht,
und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1- C8)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C7)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
oder
für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1- C4)-Alkoxy oder Amino substituiert sein kann, stehen,
oder
R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkanoyl, Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4 )-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R13 für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1- C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist,
oder
für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, für (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
M für C = O, CH(OH) oder CF2 steht,
und
R14 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat,
R7 für Wasserstoff, Methyl oder Acetyl steht,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze. 2. Compounds of the general formula (I) according to claim 1
in which
X represents O, S, CH 2 or CF 2 ,
R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen or methyl,
R 3 and R 4 are identical or different and represent hydrogen, halogen, (C 1 - C 4 ) alkyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, vinyl or (C 3 -C 5 ) cycloalkyl, at least one of the two substituents is not hydrogen,
R 5 represents hydrogen, (C 1 -C 3 ) -alkyl, fluorine, chlorine or bromine,
R 6 for (C 1 -C 3 ) alkyl or a group of the formula -S (O) 2 -R 10 , -NR 11 - C (O) -R 12 , -CH 2 -R 13 or
MR 14 stands in what
R 10 for NR 16 R 17 , (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 5 -C 7 ) cycloalkyl, phenyl, benzyl or for a saturated, partially unsaturated or aromatic 5- to 10-membered heterocycle with up to three identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S, the abovementioned radicals optionally being selected by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, hydroxy, oxo, cyano, nitro, amino, dimethylamino, Trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, phenyl, which in turn may be halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, trifluoromethyl, nitro or cyano is substituted, -C (O) -OR 22 , -C (O) -NR 23 R 24 , -SO 2 -NR 25 R 26 , -NH- C (O) -R 27 and -NH-C (O) -OR 28 are substituted, wherein
R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 , R 27 and R 28 are the same or different and each represents hydrogen, phenyl, benzyl, (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 5 -C 7 ) -Cycloalkyl, which in turn are optionally one or more, identical or different, by halogen, hydroxy, amino, carboxyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4 ) - alkoxycarbonylamino or (C 1 -C 5 ) -alkanoyloxy are substituted,
and
R 16 and R 17 are identical or different and, independently of one another, represent hydrogen, straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl, which one or more times, identical or different, by (C 1 -C 4 ) -alkoxy, ( C 1 - C 4 ) alkoxycarbonyl, carboxyl, pyridyl or phenyl may be substituted, the latter in turn optionally being substituted by halogen, trifluoromethyl, (C 1 - C 4 ) alkyl or (C 1 -C 4 ) alkoxy,
for phenyl which is optionally substituted by halogen, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy, or for (C 5 -C 7 ) -cycloalkyl or a 5- to 7- membered heterocycle containing one to two nitrogen atoms, the cycloalkyl and heterocycle in turn optionally being substituted by (C 1 -C 4 ) -alkyl,
or
R 16 and R 17 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered saturated heterocycle which contains up to two further heteroatoms from the series N, O and / or S and are replaced by amino, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonylamino or phenyl may be substituted,
R 11 represents hydrogen, straight-chain or branched (C 1 -C 4 ) alkyl, benzyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or a 5- to 7-membered heterocycle containing one to two nitrogen atoms, cycloalkyl and Heterocycle optionally substituted by (C 1 - C 4 ) alkyl,
R 12 is straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) alkyl, which can be substituted by (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, phenyl, phenoxy or benzyloxy, the said aromatics in turn can each be substituted up to three times in the same or different way by halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
or
represents phenyl which can be substituted up to three times in the same or different manner by (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, halogen, cyano, amino or trifluoromethyl,
or
is a group of the formula -OR 29 or -NR 30 R 31 ,
wherein
R 29 represents straight-chain or branched (C 1 -C 4 ) -alkyl,
and
R 30 and R 31 are the same or different and independent of each other
for hydrogen, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkyl, which may be substituted by phenyl, which in turn may be up to two times identical or different by halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl or (C 1 -C 4 ) alkoxy is substituted,
for (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, which can be substituted by (C 1 -C 4 ) alkyl,
or
represents phenyl which can be substituted up to three times in the same or different manner by halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, (C 1 - C 4 ) -alkoxy or amino,
or
R 30 and R 31 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered saturated heterocycle which contains up to two further heteroatoms from the series, N, O and / or S and are replaced by amino, ( C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkanoyl, aminocarbonyl, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonylamino or phenyl may be substituted,
R 13 represents a saturated, partially unsaturated or aromatic 5- to 6-membered heterocycle with up to three identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S, which is optionally selected by one, two or three identical or different substituents from the group (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxy, oxo, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, halogen, cyano, carboxyl and (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl,
or
represents the group -NR 34 R 35 , wherein
R 34 and R 35 are identical or different and are hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, which may be substituted by phenyl, for (C 5 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl or for 5- to 6-membered Heteroaryl with up to three identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S are available, phenyl and heteroaryl in turn being optionally one to two times, identical or different, by hydroxyl, amino, cyano, halogen, (C 1 - C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, carboxyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl are substituted,
M represents C = O, CH (OH) or CF 2 ,
and
R 14 has the meaning of R 10 given above,
R 7 represents hydrogen, methyl or acetyl,
and their pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates and hydrates of the salts. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1
in welcher
X für O, S oder CH2 steht,
R1 und R2 für Wasserstoff stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für (C1-C3)-Alkyl oder für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -NH- C(O)-R12, -CH2-R13, -C(O)-R14 oder -CH(OH)-R41 steht, worin
R10 für Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für die Gruppe -NR16R17 steht, worin
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und durch (C1-C4)- Alkyl substituiert sein kann,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Phenoxy oder Benzyloxy substituiert ist,
R13 für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)- Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist, oder für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 für (C1-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R35 für Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist,
R14 für eine Gruppe der Formel -NR42R43 steht, worin
R42 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
R43 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht, das durch Phenyl substituiert sein kann,
oder
R42 und R43 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und durch (C1-C4)- Alkyl substituiert sein kann,
und
R41 für Phenyl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl oder (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert ist,
R7 für Wasserstoff steht
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze. 3. Compounds of general formula (I), according to claim 1
in which
X represents O, S or CH 2 ,
R 1 and R 2 represent hydrogen,
R 3 and R 4 are the same or different and stand for methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, trifluoromethyl, chlorine or bromine,
R 5 represents hydrogen,
R 6 for (C 1 -C 3 ) alkyl or for a group of the formula -S (O) 2 -R 10 , -NH- C (O) -R 12 , -CH 2 -R 13 , -C (O ) -R 14 or -CH (OH) -R 41 , wherein
R 10 stands for phenyl or for 5- to 6-membered heteroaryl with up to three identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S, which may be mono- or discrete, identical or different, by fluorine, chlorine, bromine , Hydroxy, cyano, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, carboxyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl are substituted,
or
represents the group -NR 16 R 17 , wherein
R 16 and R 17 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 6-membered saturated heterocycle which contain a further hetero atom from the series N, O or S and are substituted by (C 1 -C 4 ) - Alkyl may be substituted
R 12 represents straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) alkyl which is optionally substituted by phenoxy or benzyloxy,
R 13 for 5- to 6-membered heteroaryl with up to three identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S, which is optionally selected from the group (C 1 -C 4 ) by one or two identical or different substituents - Alkyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, carboxyl and (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl is substituted, or represents the group -NR 34 R 35 , wherein
R 34 represents (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 5 -C 7 ) cycloalkyl,
and
R 35 represents benzyl, which is optionally substituted in the phenyl ring by hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkyl, trifluoromethyl, fluorine, chlorine or cyano,
R 14 represents a group of the formula -NR 42 R 43 , wherein
R 42 represents hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 5 -C 7 ) cycloalkyl,
R 43 represents hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, which can be substituted by phenyl,
or
R 42 and R 43 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 6-membered saturated heterocycle which contains a further hetero atom from the series N, O or S and is replaced by (C 1 -C 4 ) - Alkyl may be substituted
and
R 41 stands for phenyl, which may be mono- or discrete, identical or different, by fluorine, chlorine, bromine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, cyano, trifluoromethyl or (C 1 -C 4 ) - alkoxycarbonyl is substituted,
R 7 represents hydrogen
and their pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates and hydrates of the salts. 4. Verbindungen der Formel (Ia)


in welcher
X für CH2 oder insbesondere O steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Brom, Trifluormethyl, Ethyl, Cyclopropyl und insbesondere für Methyl oder Chlor stehen,
R6 für Isopropyl steht,
und
Z für eine Gruppe NH-SO2R36, NH-CO2R37, NH-CO-NR38R39 oder NH-CO-R40 steht, worin
R36, R37, R38, R39 und R40
für jeweils unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl stehen. 4. Compounds of formula (Ia)


in which
X represents CH 2 or in particular O,
R 3 and R 4 are identical or different and represent bromine, trifluoromethyl, ethyl, cyclopropyl and in particular methyl or chlorine,
R 6 represents isopropyl,
and
Z represents a group NH-SO 2 R 36 , NH-CO 2 R 37 , NH-CO-NR 38 R 39 or NH-CO-R 40 , in which
R 36 , R 37 , R 38 , R 39 and R 40
each represent unsubstituted or substituted alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl. 5. Verbindungen der Formeln (I) bzw. (Ia) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in welcher
R36 für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, für Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, für jeweils unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Thiophenyl, Imidazolyl, Thiazolyl steht,
R37 für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, für jeweils unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder Benzyl steht,
R38 für Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder für gegebenenfalls durch Alkyl substituiertes Phenyl steht,
R39 für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, für jeweils unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Anthrachinonyl, Tetrahydronaphthyl, Tetrahydrochinolin, Benztriazolyl, Benzdioxolanyl, Thiadiazolyl, Pyrazanyl, Morpholinyl, Thiazolyl oder Pyrrolidinyl, für jeweils unsubstituiertes oder substituiertes Phenoxycarbonyl oder Phenylcarbonyl, für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder
R38 und R39 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind auch einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten 5 bis 7 gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bilden,
R40 für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, für unsubstituiertes oder substituiertes Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome oder für einen jeweils unsubstituierten oder substituierten Rest der ausgewählt ist aus Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Heteroaryl, wie insbesondere Benzyl, Phenyl, Furanyl, Thiophenyl, Isooxazolyl, Pyridyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrrolyl, Heterocyclyl mit 5 bis 8 Ringatomen und mindestens einem O, N oder S-Atom, wie insbesondere Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolin, Dihydrothiophen, Thiazolidinyl, Imidazolinyl, Dihydropyridinyl, Piperidinyl, oder für Phenylalkyloxy steht. 5. Compounds of formulas (I) or (Ia) according to any one of claims 1 to 4, in which
R 36 represents unsubstituted or substituted alkyl having 1 to 10 carbon atoms, alkenyl having 2 to 4 carbon atoms, each unsubstituted or substituted phenyl, naphthyl, benzyl, thiophenyl, imidazolyl, thiazolyl,
R 37 stands for unsubstituted or substituted alkyl with 1 to 10 carbon atoms, for unsubstituted or substituted cycloalkyl with 5 to 8 carbon atoms, for each unsubstituted or substituted phenyl or benzyl,
R 38 represents hydrogen, unsubstituted or substituted alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or phenyl which is optionally substituted by alkyl,
R 39 stands for unsubstituted or substituted alkyl with 1 to 8 carbon atoms, for each unsubstituted or substituted phenyl, benzyl, naphthyl, anthraquinonyl, tetrahydronaphthyl, tetrahydroquinoline, benzotriazolyl, benzdioxolanyl, thiadiazolyl, pyrazanyl, morphol or unsubstituted pyrolyzolidyl, thiazolyloxy, thiazolyloxy, thiazolyloxy, thiazolyloxy, thiazolyloxy, styrene or phenylcarbonyl, represents unsubstituted or substituted cycloalkyl having 4 to 8 carbon atoms, or
R 38 and R 39 together with the nitrogen atom to which they are attached also form an unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated 5 to 7-membered heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
R 40 for unsubstituted or substituted alkyl with 1 to 8 carbon atoms, for unsubstituted or substituted alkylene with 2 to 4 carbon atoms or for a respective unsubstituted or substituted radical which is selected from cycloalkyl with 3 to 8 carbon atoms, aryl or heteroaryl, such as in particular benzyl, Phenyl, furanyl, thiophenyl, isooxazolyl, pyridyl, imidazolyl, pyrazinyl, quinolinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrrolyl, heterocyclyl with 5 to 8 ring atoms and at least one O, N or S atom, such as, in particular, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisothinylphenol, diazido, diazole , Dihydropyridinyl, Piperidinyl, or represents phenylalkyloxy. 6. Verbindungen der Formeln (I) bzw. (Ia) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in welcher
R36 für Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen das gegebenenfalls durch Phthalimido oder Oxo substituiert ist, für Vinyl oder Allyl, für unsubstituiertes oder durch C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl, Halogen, Ureylen, Hydroxy, Nitro, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylamino und/oder Bis- Benzylamino substituiertes Phenyl, für unsubstituiertes oder durch Nitro substituiertes Benzyl, für Thiophenyl das gegebenenfalls durch Alkoxycarbonyl, Oxazolyl oder die Gruppe -CH2-NH-CO- Chlorphenyl substituiert ist, für gegebenenfalls durch Alkyl substituiertes Imidazolyl, für jeweils gegebenenfalls durch Alkylcarbonylamino substituiertes Thiazolyl oder Naphthyl steht,
R37 für gegebenenfalls durch Phenoxy substituiertes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, für jeweils unsubstituiertes oder durch Alkoxy oder Phenyl substituiertes Phenyl oder Benzyl, für gegebenenfalls durch Alkyl substituiertes Cyclohexyl steht,
R39 für unsubstituiertes oder durch Cyano oder Alkoxycarbonyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, für unsubstituiertes oder durch Alkyl substituiertes Cyclohexyl, für jeweils unsubstituiertes oder durch Halogenalkyl, Alkyl, Halogen, unsubstituiertes oder substituiertes Phenoxy, Phenyl, -SO2-Phenyl, Benzyl, Carboxy, Alkoxy, Nitro, Cyano und/oder Alkoxycarbonyl substituiertes Phenyl, für gegebenenfalls durch Halogenalkyl substituiertes Benzyl, für durch Alkoxy substituiertes Phenoxycarbonyl, für Phenylcarbonyl, für Anthrachinolyl, für durch Alkoxy substituiertes Tetrahydronaphthyl, für Phenyl substituiertes Benztriazolyl, für Naphthyl, für Benzdioxolanyl, für durch Alkyl substituiertes Thiadiazolyl, für Morpholinyl, für durch Halogen und/oder Cyano substituiertes Thiazolyl steht, oder
R38 und R39 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind bevorzugt einen Morpholin-, Pyrrolidin-, Tetrahydrochinolin- oder einen durch ein oder mehrere Alkoxycarbonyl-, Alkyl- und/oder Oxo- Substituenten substituierte Pyrazan-Rest bilden,
R40 für unsubstituiertes oder durch Benzyl, Alkylcarbonylamino, unsubstituiertes oder Morpholinalkyloxy substituiertes Phenyl, Benzyloxy, Cyclopentyl, Alkylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyl, unsubstituiertes oder durch Halogen und Alkyl substituiertes Phenoxy, Alkylcarbonylamino, Piperidinyl, Alkoxy, Dialkylamino, Pyridinyl, Alkyloxyalkoxy, Tetrahydrofuranyl, Benzdioxan, Imidazolyl, Triazolyl, Phenylcarbonylamino, Benzdioxolan und/oder Benzthiazolidinthioxolyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
für unsubstituiertes oder durch Nitro, Alkyl, Halogen oder Phenoxy substituiertes Phenyl oder
für Cyclohexyl, unsubstituiertes oder durch Trichlorphenyloxyalkyl substituiertes Furanyl, Dialkyl substituiertes Isooxazolyl, unsubstituiertes oder durch Oxo substituiertes Tetrahydrofuranyl, Alkyloxycarbonyl substituiertes Tetrahydroisochinolin, Dihydrothiophen, Oxotetrahydrothiazol, Oxo und Alkyl substituiertes Dihydroimidazolyl, unsubstituiertes oder durch Phenyl substituiertes Cyclopropyl oder Cyclopentyl, unsubstituiertes oder durch Cylopropyl und Hydroxy substituiertes Pyridinyl, Phenyl oder Alkyl substituiertes Pyrazolyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Tetrahydronaphthalinyl, Alkyl substituiertes Pyrrolyl oder
für Phenyl substituiertes Vinyl steht. 6. Compounds of formulas (I) or (Ia) according to any one of claims 1 to 4, in which
R 36 for alkyl with 1 to 8 carbon atoms which is optionally substituted by phthalimido or oxo, for vinyl or allyl, for unsubstituted or by C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl, halogen, ureylene, hydroxy, nitro , Alkylcarbonyl, alkylcarbonylamino and / or bis-benzylamino substituted phenyl, for unsubstituted or substituted by nitro benzyl, for thiophenyl which is optionally substituted by alkoxycarbonyl, oxazolyl or the group -CH 2 -NH-CO-chlorophenyl, for optionally substituted by alkyl imidazolyl represents thiazolyl or naphthyl optionally substituted by alkylcarbonylamino,
R 37 represents alkyl with 1 to 10 carbon atoms which is optionally substituted by phenoxy, phenyl or benzyl which is unsubstituted or substituted by alkoxy or phenyl, and cyclohexyl which is optionally substituted by alkyl,
R 39 for unsubstituted or substituted by cyano or alkoxycarbonyl alkyl having 1 to 6 carbon atoms, for unsubstituted or substituted by alkyl cyclohexyl, for each unsubstituted or by haloalkyl, alkyl, halogen, unsubstituted or substituted phenoxy, phenyl, -SO 2 -phenyl, benzyl , Carboxy, alkoxy, nitro, cyano and / or alkoxycarbonyl substituted phenyl, for benzyl optionally substituted by haloalkyl, for alkoxy substituted phenoxycarbonyl, for phenylcarbonyl, for anthraquinolyl, for alkoxy substituted tetrahydronaphthyl, for phenyl substituted benzotriazolyl, for naphthyl, for benzodioxolanyl represents thiadiazolyl substituted by alkyl, morpholinyl, substituted thiazolyl substituted by halogen and / or cyano, or
R 38 and R 39 together with the nitrogen atom to which they are attached preferably form a morpholine, pyrrolidine, tetrahydroquinoline or a pyrazane radical substituted by one or more alkoxycarbonyl, alkyl and / or oxo substituents,
R 40 is phenyl, benzyloxy, cyclopentyl, alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyl, unsubstituted or substituted by halogen and alkyl, phenoxy, alkylcarbonylamino, piperidinyl, alkoxy, dialkylamino, pyridanyl, oxyalkyloxy, benzoxy, benzyl, alkylcarbonylamino, unsubstituted or morpholine alkyloxy , Triazolyl, Phenylcarbonylamino, Benzdioxolan and / or Benzthiazolidinthioxioxyl substituted alkyl with 1 to 6 carbon atoms or
for unsubstituted or substituted by nitro, alkyl, halogen or phenoxy or
for cyclohexyl, unsubstituted or substituted by trichlorophenyloxyalkyl, dialkyl-substituted isooxazolyl, unsubstituted or substituted by oxo tetrahydrofuranyl, tetrahydroisoquinoline, dihydrothiophene, or unsubstituted by hydroxyl, oxo and alkylstrocytyl substituted pyridinyl, phenyl or alkyl substituted pyrazolyl, pyrazinyl, quinolinyl, tetrahydronaphthalinyl, alkyl substituted pyrrolyl or
represents phenyl-substituted vinyl. 7. Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert, zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten. 7. Compounds of formula (I) as defined in claims 1 to 6 for Disease prevention and treatment. 8. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, und inerte, nichttoxische, pharmazeutisch geeignete Trägerstoffe, Hilfsmittel, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel. 8. Medicament containing at least one compound of formula (I), as in Claim 1 defines and inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable Carriers, auxiliaries, solvents, vehicles, emulsifiers and / or Dispersant. 9. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) und Arzneimittel, die in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind, zur Vorbeugung vor und Behandlung von Krankheiten. 9. Use of compounds of the formula (I) and medicaments which are in the Claims 1 to 8 are defined for the prevention and treatment of Diseases. 10. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln. 10. Use of compounds of formula (I) as in claims 1 to 6 defined, for the manufacture of drugs. 11. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Arteriosklerose. 11. Use of compounds of formula (I) as in claims 1 to 6 defined, for the manufacture of medicaments for the treatment of Arteriosclerosis. 12. Verfahren zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, auf Lebewesen einwirken lässt. 12. Procedure for the prevention and treatment of diseases, thereby characterized in that compounds of the formula (I) as in claim 1 defined, affects living beings. 13. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, mit Hilfs- und/oder Trägerstoffen in eine Applikationsform überführt. 13. A process for the manufacture of medicaments, characterized in that at least one compound of the formula (I) as defined in claim 1, converted into an application form with auxiliaries and / or carriers. 14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), die in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man reaktive Phenole mit reaktiven Phenylderivaten gegebenenfalls in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln und Katalysatoren und gegebenenfalls unter Isolierung der Zwischenprodukte zu Verbindungen der Formeln (I) bzw. (Ia) umsetzt. 14. A process for the preparation of compounds of formula (I), which in claim 1 are defined, characterized in that reactive phenols with reactive phenyl derivatives optionally in the presence of inert Solvents and catalysts and optionally with isolation of the Intermediates to compounds of formulas (I) and (Ia) is implemented.
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