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DE10125961A1 - Carbazolderivate und deren Verwendung zur Herstellung einer Arzneimittelzusammensetzung zur Behandlung von im Zusammenhang mit NPY stehenden Leiden - Google Patents

Carbazolderivate und deren Verwendung zur Herstellung einer Arzneimittelzusammensetzung zur Behandlung von im Zusammenhang mit NPY stehenden Leiden

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DE10125961A1
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Novo Nordisk AS
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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Carbazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung einer Arzneimittelzusammensetzung zur Behandlung von Ess- und Metabolismus-Störungen wie Fettsucht, nervöser Bulimie, nervöser Anorexie, von Schlafstörungen, von Morphinentzug-Symptomen und von epileptischen Anfällen, eine diese enthaltende Arzneimittelzusammensetzung und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Description

Die Erfindung betrifft neue Carbazolderivate und deren Verwendung zur Herstellung einer Arzneimittelzusammensetzung zur Behandlung von Ess- und Metabolismus- Störungen wie Fettsucht, nervöser Bulimie, nervöser Anorexie, von Schlafstörung, von Morphinentzug und von epileptischen Anfällen.
Hintergrund der Erfindung
Das Neuropeptid Y (NPY) ist ein Peptid mit 36 Aminosäuren, das 1982 von Tatemoto entdeckt wurde (Tatemoto, K. et al., Neuropeptide Y: complete amino acid sequence of the brain peptide. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1982), 79(18), 5485-9). Seit seiner Entdeckung wurde NPY im Gehirn in Konzentrationen gefunden, die höher sind als bei jedem anderen angenommenen Neurotransmitter. Hypothalamus-Regionen sind besonders reich an NPY-enthaltenden Neuronen, wobei der paraventrikuläre Nucleus vielleicht die höchste Konzentration an NPY im Gehirn enthält.
Es gibt Anzeichen dafür, dass es mehrere Subtypen von NPY-Rezeptoren gibt, unter denen hY1 (Larhammar et al., Cloning and functional expression of a human neuropeptide Y/peptide YY receptor of the Y1 type. J. Biol. Chem., 1992, 267(16), 10935-8.), hY2 (WO 95/21245), hY4 (WO 95/17906), hY5 (Gerald et al., Cloning and expression of a novel neuropeptide Y receptor. J. Biol. Chem. 271, 16435, 1996.; WO 97/46250) und hY6 (Weinberg et al., Cloning and expression of a novel neuropeptide Y receptor. J. Biol. Chem., 1996), 271 (28), 16435-8) kloniert worden sind. Der Y6-Rezeptor scheint jedoch beim Menschen nicht funktionsfähig zu sein. Die Unterklassifikation der NPY-Rezeptoren beruht hauptsächlich auf dem Aktivität- /Affinität-Profil von NPY/PYY/P P und einiger ausgewählter Analoga/Fragmente (Michel M. C., et al., XVI. International Union of Pharmacology recommendations for the nomenclature of neuropeptide Y, peptide YY, and pancreatic polypeptide receptors. Pharmacol Rev. 1998 Mar; 50(1): 143-50).
NPY ist das kräftigste Stimulans der Nahrung- bzw. Futteraufnahme. Chronische i.c.v. Verabreichung von NPY an Ratten führt zu einer starken Erhöhung der Futteraufnahme, die mit einer Erhöhung des Körpergewichts und des Körperfett­ gehalts einhergeht (White, Neuropeptide Y: a central regulator of energy homeo­ stasis. Regul. Pept. 1993, 49(2), 93-107). Weil NPY nicht nur die Futteraufnahme erhöht, sondern auch die Energieausgabe vermindert, wurde die Hypothese aufgestellt, dass NPY ein wichtiges Peptid des Gehirns sein könnte, welches den Energiehaushalt reguliert. Zudem geht bei Ratten der Futtermangel mit einer Erhöhung der Konzentrationen an NPY im Hypothalamus einher (Frankish et al., Neuropeptide Y, the hypothalamus, and diabetes: Insights into the central control of metabolism. Peptides, 16, 4, 757-771, 1995). Diese Schwankung der NPY-Spiegel im Gehirn im Zusammenhang mit verschiedenen Fütterungszuständen spricht für eine physiologische Rolle von NPY bei der Fütterung. Antisera gegen NPY (Dube M. G. et al., Evidence that neuropeptide Y is a physiological signal for normal food intake. Brain Res. (1994), 646(2), 341-4) wie auch Antagonisten von Peptiden (Myers et al. Anorexic action of a new potential neuropeptide Y antagonist [D-Tyr27,36,D- Thr32]-NPY (27-36) infused into the hypothalamus of the rat. Brain Res. Bull. 1995, 37(3), 237-45) und von Nicht-Peptiden schwächen die nach dem Futtermangel beobachtete übermässige Futteraufnahme ab. Bei genetisch fettsüchtigen Tieren wie den fetten Zucker-Ratten oder den ob/ob-Mäusen sind ausserdem Konzentrationen von NPY wie auch von NPY-mRNA im Hypothalamus erhöht (Frankish et al., Neuropeptide Y, the hypothalamus, and diabetes: Insights into the central control of metabolism. Peptides, 16, 4, 757-771, 1995).
Demnach scheinen NPY-Antagonisten im Hinblick auf die Behandlung von Fettsucht vielversprechende Kandidaten zu sein. Die Charakterisierung des NPY-Rezeptor- Subtypus, der bei Ratten für die Futteraufnahme verantwortlich ist, beruht hauptsächlich auf funktionellen Experimenten. Das Bindungsprofil des Agonisten- Rezeptors deutet an, dass der Y5-Rezeptor an dem von NPY induziertem Fütterungsverhalten mit beteiligt ist. So hemmen Y5-Antagonisten die von NPY vermittelte Fütterung wie auch die Futteraufnahme bei Ratten, denen das Futter 24 Stunden lang enthalten wurde (Criscione, L. et al., Food intake in free-feeding and energy-deprived lean rats is mediated by the neuropeptide Y5 receptor. J. Clin. Invest. 1998, 102(12), 2136-2145; Kask et al. Neuropeptide Y Y5 receptor antagonist CGP71683A: the effects on food intake and anxiety-related behavior in the rat. Eur. J. Pharmacol., 2001, 414(2/3), 215-224), was für das Konzept spricht, wonach der Y5-Rezeptor der "Fütterungs"-Rezeptor ist. Ausserdem haben Hwa J. J. et al. (Activation of the NPY Y5 receptor regulates both feeding and energy expenditure. Am J Physiol 277(5 Pt 2), R1428-R1434, 1999) bei Ratten nach der Verabreichung eines Y5-Agonisten einen verminderten Sauerstoffverbrauch und eine verminderte Energieausgabe aufgezeigt, was die Rolle des Y5-Rezeptors bei der Energie- Homöostase weiter erhärtet. Y1-selektive Antagonisten wie BIBO3304 und 1229U91 hemmen jedoch ebenfalls bei Nagetieren und Primaten die NPY-induzierte Fütterung (Untersuchungen an Rhesusaffen unter Verwendung von 1229U91).
Andere Verwendungsgebiete für Liganden des NPY-Y5-Rezeptors wurden aufgezeigt für die Behandlung von Morphinentzug (Woldbye D. P. et al., Neuropeptide Y attenuates naloxone-precipitated morphine withdrawal via Y5-like receptors. J Pharmacol Exp Ther 284(2), 633-636, 1998), beruhend auf der Schwächung dieser Wirkungen nach einer i.c.v. Verabreichung von Y5-selektiven Agonisten, sowie gegen Anfälle, beruhend auf dem verminderten Auftreten von spontanen Anfällen in Y5-Knock-Out Mäusen (Marsh D. J. et al., Role of the Y5 neuropeptide Y receptor in limbic seizures. Proc Natl Acad Sci USA 96(23), 13518-13523, 1999) wie auch für die Verabreichung von Y5-selektiven Agonisten (Woldbye D. P. et al., Powerful inhibition of kainic acid seizures by neuropeptide Y via Y5-like receptors. Nature Medicine, 1997, 3(7), 761-4) bei Anfall-Modellen. Über einen Einfluss der Y5- Rezeptoren im suprachiasmatischen Hypothalamus-Nucleus auf den zirkadischen Rhythmus wurde von Gribkoff V. K. et al (Phase shifting of circadian rhythms and depression of neuronal activity in the rat suprachiasmatic nucleus by neuropeptide Y: mediation by different receptor subtypes. J Neurosci. 18(8), 3014-3022, 1998) berichtet.
Kurzfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel (I), die selektiv an den humanen Y5-Rezeptor binden und dessen Aktivität modulieren, d. h. hemmen oder stimulieren. Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel (I) oder ein Salz davon, diese enthaltende Arzneimittelzusammensetzungen, und die Herstellung von neuen Verbindungen der Formel (I) und Salzen davon. Die Erfindung betrifft ausserdem ein Verfahren zur Behandlung von Störungen und Leiden, die mit dem NPY-Rezeptor-Subtypus Y5 im Zusammenhang stehen, wie Ess- und Metabolismus- Störungen, Schlafstörungen, von Morphinentzug und von epileptischen Anfällen, und die Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen zur Herstellung einer Arzneimittelzusammensetzung zur Behandlung der genannten Störungen und Leiden.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, dass die in Tabelle 1 aufgelisteten neuen Verbindungen und die Diastereomere, Enantiomere, Gemische und Salze davon, insbesondere die physiologisch annehmbaren Salze davon, bei der Behandlung von Ess- und Metabolismus-Störungen wie Fettsucht, nervöser Bulimie, nervöser Anorexie, von Schlafstörung, von Morphinentzug-Symptomen und von epileptischen Anfällen verwendbar sind.
Tabelle 1
Neue Verbindungen, die bei der Behandlung von Leiden, die mit NPY im Zusammenhang stehen, verwendbar sind
Die vorliegende Erfindung betrifft die vorgenannten neuen Verbindungen, die Dia­ stereomere, Enantiomere, Gemische und Salze davon, insbesondere die physio­ logisch annehmbaren Salze davon, deren Verwendung zur Behandlung von Ess- und Metabolismus-Störungen wie Fettsucht, nervöser Bulimie, nervöser Anorexie, von Schlafstörung, von Morphinentzug-Symptomen und von epileptischen Anfällen, deren Verwendung zur Herstellung einer Arzneimittelzusammensetzung zur Behandlung der genannten Störungen und Leiden, diese enthaltende Arzneimittelzusammensetzungen, und Verfahren zu deren Herstellung.
Bevorzugte Verbindungen sind:
  • a) Tetrahydrofuran-3-carbonsäure-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amid
  • b) N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-(2-methoxy-ethoxy)-acetamid
  • c) N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-nicotinamid
  • d) N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-phenyl-acetamid
  • e) N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2,2-dimethyl-propionamid
  • f) N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-4-oxo-4-phenyl-butyramid
  • g) 2-Chlor-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-benzamid
  • h) 1-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-3-isopropyl-harnstoff
  • i) 1-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-3-(2-hydroxy-ethyl)-harnstoff
  • j) N-(9-Methyl-9H-carbazol-3-yl)-isobutyramid
  • k) 2,2-Dimethyl-N-(9-methyl-9H-carbazol-3-yl)-propionamid
  • l) Cyclopropancarbonsäure-(9-methyl-9H-carbazol-3-yl)-amid
und die Diastereomere, Enantiomere, Gemische und Salze davon, insbesondere die physiologisch annehmbaren Salze davon.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können mit anorganischen oder organischen Säuren zu deren Salzen konvertiert werden, insbesondere, zwecks Verwendung als Arzneimittel, in deren physiologisch annehmbaren Salzen. Zu diesem Zweck geeignete Säuren umfassen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Citronen­ säure, Weinsäure oder Maleinsäure.
Zudem können die so erhaltenen erfindungsgemässen Verbindungen, falls sie einen Carboxyrest enthalten, gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Basen nachher in deren Salze konvertiert werden, insbesondere, zwecks Verwendung als Arzneimittel, in deren physiologisch annehmbaren Salze. Beispiele von geeigneten Basen umfassen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin.
Wie bereits im vorstehenden erwähnt wurde, weisen die in Tabelle 1 aufgelisteten neuen Verbindungen und deren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, und sie sind bei der Behandlung von Ess- und Metabolismus-Störungen wie Fettsucht, nervöser Bulimie, nervöser Anorexie, von Morphinentzug-Symptomen, von epileptischen Anfällen oder von Schlafstörung verwendbar, insbesondere bei der Behandlung von Fettsucht.
Im Abschnitt über die Synthese werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
Ac: Acetat
aq.: wässrig
DMSO: Dimethylsulfoxid
EDCl: 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid
Hünigs Base: Ethyl-diisopropyl-amin
min.: Minuten
org.: organisch
PyCloP: Chlortripyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat
sat.: gesättigt
CAN: Cerammoniumnitrat
Synthetische Methoden
Die Synthesen der Schlüsselbausteine 18 und 22 bis 24 sind im Schema 1 beschrieben. Carbazol 25 war von Aldrich im Handel erhältlich.
Vorgehensweise für die Synthese der Säure 18:
Einer gerührten Lösung von 5,0 g Na2CO3 und 15,0 g KMnO4 in Wasser (250 ml) wurden 5,0 g (22,4 mMol) 9-Ethyl-3-carbazol-carboxaldehyd zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann zum Abkühlen auf Raumtemperatur stehengelassen und mit 10%iger wässriger NaH2PO4- Lösung umgesetzt, bis ein pH-Wert von 6 erreicht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc extrahiert, die organische Schicht mit gestättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft, und der Rückstand wurde unter reduziertem Druck getrocknet, was 3,6 g des Rohprodukts ergab, woraus sich nach Rekristallisation aus EtOAc 1,49 g (27,8%) der Säure 18 ergab.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 12,60 (br. S, 1 H); 8,80 (m, 1H); 8,26 (dd, J = 0,5, 7,2, 1H); 8,05 (dd, J = 1,7, 8,7, 1H); 7,67-7,63 (m, 2H); 7,49 (dt, J = 1,1, 7,1, 1H); 4,47 (q, J = 7,1, 2H); 1,31 (t, J = 7,1, 3H).
Allgemeine Vorgehensweisen für die Synthese der Carbazole 22 bis 24:
Alkylierung:
Erfolgte nach J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1973, 499-500.
Nitrierung:
Erfolgte nach Synthetic Commun. 1994, 24, 1-10.
Reduktion des Nitro-Rests:
Ein Gemisch von 32% wässriger HCl-Lösung (24 ml) und EtOH (24 ml) wurde tropfenweise einem Gemisch aus dem entsprechenden 3-Nitrocarbazol (11,3 mMol) und Eisenpulver (6,31 g, 113 mMol) in EtOH (48 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 90 Minuten bei 80°C gerührt, gekühlt und in ein Gemisch von 2 N NaOH-Lösung (350 ml) und Eis geschüttet. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert, die organische Schicht mit 2 N wässriger NaOH-Lösung und mit gestättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und verdampft. Der rohe Rückstand wurde in Et2O suspendiert, filtriert und unter reduziertem Druck getrocknet. Ausbeuten: 22 (93,7%); 23 (83%); 24 (67,1%).
22: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,91 (m, 1H); 7,44-7,25 (m, 4H); 7,05 (ddd, J = 1,1, 6,9, 7,9, 1H); 6,81 (dd, J = 2,0, 8,6, 1H); 4,71 (s, 2H); 3,74 (s, 3H).
23: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,95 (br. D, J = 7,7, 1H); 7,47 (d, J = 8,2, 1H), 7,33-­ 7,04 (m, 9H); 6,77 (m (dd), 1H); 5,51 (s, 2H); 4,73 (s, 2H).
24: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10,67 (br. S, 1H); 7,87 (m, 1H); 7,35-7,14 (m, 4H); 7,00 (ddd, J = 1,1, 6,8, 8,8, 1H); 6,74 (dd, J = 2,2, 8,4, 1H); 4,65 (br. S, 2H).
Allgemeine Vorgehensweisen für die Herstellung von 26 und 29, 30 und 31:
Aus Säurechloriden:
Einer Lösung der 3-Aminocarbazole 22 bis 25 (0,25 mMol) in CH2Cl2 (1 ml) wurden Pyridin (1,25 mMol) und N,N-Dimethylaminopyridin (0,05 mMol) und das entsprechende Säurechlorid (0,3 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 2 bis 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und bis zur Trockenheit verdampft, und der Rückstand wurde auf SiO2 unter Verwendung von Hexan/EtOAc chromatographiert.
Aus Carbonsäuren:
Einer Lösung der 3-Aminocarbazole 22 bis 25 (0,25 mMol) in CH2Cl2 (1 ml) wurden die entsprechende Carbonsäure (0,38 mMol) und EDCI (0,38 mMol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit NaHCO3-Lösung und EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und verdampft, und der Rückstand wurde auf SiO2 chromatographiert, wie es vorstehend beschrieben ist.
Allgemeine Vorgehensweise für die Herstellung von 27:
Einer 0,3 mMol Menge des entsprechenden Amins oder Anilins in CH3CN wurden bei 4°C 0,11 mMol Triphosgen und 0,9 mMol Hünigs Base zugegeben, was eine klare Lösung ergab, die bei Raumtemperatur (30 min.) und bei 75°C während 2 Stunden gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und dann wurde 25 zugegeben (0,25 mMol). Das Reaktionsgemisch wurde während 3 Stunden auf 75°C erhitzt und bis zur Trockenheit verdampft, und der Rückstand wurde auf SiO2 unter Verwendung von Hexan/EtOAc chromatographiert.
Allgemeine Vorgehensweise für die Herstellung von 28:
Einem Gemisch der Säure 18 (0,25 mMol) und des entsprechenden Anilins oder Amins (0,28 mMol) in CH2Cl2 (1 ml) wurden Chlortripyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat (PyCloP) (0,28 mMol) und Hünigs Base (1,05 mMol) zugegeben. Das Reaktions­ gemisch wurde während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser und EtOAc extrahiert, die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und verdampft, und der Rückstand wurde auf SiO2 unter Verwendung von Hexan/EtOAc chromato­ graphiert.
Tabelle 2a
Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel 26
2b: Experimentelle Daten für die in Tabelle 2a aufgelisteten Verbindungen
Tabelle 3a
Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel 27
Tabelle 3b
Experimentelle Daten für die in Tabelle 3a aufgelisteten Verbindungen
Tabelle 4a
Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel 28
Tabelle 4b
Experimentelle Daten für die in Tabelle 4a aufgelisteten Verbindungen
Tabelle 5a
Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel 29
Tabelle 5b
Experimentelle Daten für die in Tabelle 5a aufgelisteten Verbindungen
Tabelle 6a
Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel 30
Tabelle 6b
Experimentelle Daten für die in Tabelle 6a aufgelisteten Verbindungen
Tabelle 7a
Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel 31
Tabelle 7b
Experimentelle Daten für die in Tabelle 7a aufgelisteten Verbindungen

Claims (10)

1. Verbindung, ausgewählt aus Tabelle 1:
Tabelle 1
und den Diastereomeren, Enantiomeren, Gemischen und Salzen davon, insbesondere den physiologisch annehmbaren Salzen davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der von
  • a) Tetrahydrofuran-3-carbonsäure-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amid
  • b) N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-(2-methoxy-ethoxy)-acetamid
  • c) N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-nicotinamid
  • d) N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-phenyl-acetamid
  • e) N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2,2-dimethyl-propionamid
  • f) N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-4-oxo-4-phenyl-butyramid
  • g) 2-Chlor-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-benzamid
  • h) 1-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-3-isopropyl-harnstoff
  • i) 1-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-3-(2-hydroxy-ethyl)-harnstoff
  • j) N-(9-Methyl-9H-carbazol-3-yl)-isobutyramid
  • k) 2,2-Dimethyl-N-(9-methyl-9H-carbazol-3-yl)-propionamid
  • l) Cyclopropancarbonsäure-(9-methyl-9H-carbazol-3-yl)-amid
und den Diastereomeren, Enantiomeren, Gemischen und Salzen davon, insbesondere den physiologisch annehmbaren Salzen davon, gebildeten Gruppe.
3. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2.
4. Arzneimittelzusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 oder ein Salz davon, insbesondere ein physiologisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 3.
5. Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung nach zumindest einem der Ansprüche 1 oder 2 oder ein Salz nach Anspruch 3 nach einem nicht­ chemischen Verfahren in einen oder mehrere inerte Träger und/oder Verdünner eingearbeitet wird.
6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes nach Anspruch 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Ess- und Metabolismus-Störungen.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes nach Anspruch 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schlafstörung, von Morphinentzug- Symptomen oder von epileptischen Anfällen.
8. Verfahren zur Behandlung von Ess- und Metabolismus-Störungen, umfassend die Verabreichung an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2.
9. Verfahren zur Behandlung von Schlafstörung, Morphinentzug-Symptomen oder epileptischen Anfällen, umfassend die Verabreichung an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2.
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