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DE10122233A1 - Verwendung von Stämmen des Parapoxvirus ovis gegen Organfibrosen - Google Patents

Verwendung von Stämmen des Parapoxvirus ovis gegen Organfibrosen

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Publication number
DE10122233A1
DE10122233A1 DE10122233A DE10122233A DE10122233A1 DE 10122233 A1 DE10122233 A1 DE 10122233A1 DE 10122233 A DE10122233 A DE 10122233A DE 10122233 A DE10122233 A DE 10122233A DE 10122233 A1 DE10122233 A1 DE 10122233A1
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DE
Germany
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preventive
organ fibrosis
strains
cells
liver
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE10122233A
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English (en)
Inventor
Claudia Hirth-Dietrich
Tobias Schlapp
Angela Siegling
Andreas Knorr
Olaf Weber
Gudrun Theiss
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Humanverwendung von inaktivierten Parapoxviren bei der Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen, die mit erhöhter Kollagenablagerung einhergehen, wobei sowohl innere Organe, wie z. B. die Leber, als auch die Haut und ihre Anhangsgebilde betroffen sein können. Insbesondere sind betroffen Leberfibrose bzw. Leberzirrhose im Gefolge von Virushepatitis oder Ethanol-induzierten Lebererkrankungen sowie Zystische Fibrose.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Humanverwendung von inaktivierten Parapox­ viren bei der Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen, die mit erhöhter Kollagenablagerung einhergehen, wobei sowohl innere Organe, wie z. B. die Leber, als auch die Haut und ihre Anhangsgebilde betroffen sein können. Insbesondere sind betroffen Leberfibrose bzw. Leberzirrhose im Gefolge von Virushepatitis oder Ethanol-induzierten Lebererkrankungen sowie Zystische Fibrose.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Humanverwendung von Isolaten von Parapoxvirus ovis, beispielsweise der Stämme D1701, orf-11, Greek orf strain 176, Greek orf strain 155, New Zealand (NZ) Isolaten, z. B. NZ2, NZ7 und NZ10, einschließlich des von D1701 abgeleiteten Baypamun®.
Betroffen sind neben den Ausgangsstämmen auch die durch Passagierung und/oder Adaptation an bestimmte Zellen, beispielsweise WI 38, erhaltenen Abkömmlinge. Betroffen sind neben den kompletten Viren auch Teile oder Bruchstücke dieser Viren. Unter Teilen sind mittels geeigneter Vektoren beispielsweise Vaccinia in geeigneten Systemen wie Fibroblastenzellkulturen exprimierte genomische oder subgenomische Fragmente zu verstehen. Unter Bruchstücken versteht man die durch biochemische Aufreinigung wie Chromatografie erhaltenen Fraktionen oder die nach Anwendung physikalischer Methoden wie Aufschluss mit Ultraschall erhaltenen Partikel.
Es ist bekannt, daß Parapoxvirus die nonspezifische Immunreaktion von Vertebraten stimulieren kann. Baypamun®, eine Präparation von chemisch inaktiviertem Parapoxvirus ovis, Strain D1701 wird für die Prophylaxe, Metaphylaxe und Thera­ pie von Infektionserkrankungen sowie zur Prävention von stressinduzierten Erkran­ kungen bei Tieren eingesetzt.
Das Patent DE 35 04 940 A (Mayr, Anton) lehrt die günstige Wirkung von Baypamun® bei Zuständen wie der Immuninsuffizienz durch energiereiche Be­ strahlung, Chemotherapie, AIDS, Immunsuppression, altersbedingten Schäden sowie detoxifizierende Effekte, nicht aber die unmittelbare Reduktion einer Leberfibrose. Weiterhin lehrt DE 35 04 940, dass Baypamun® als Adjunkt die Wirksamkeit einer Tumortherapie unterstützt, und dass es Neugeborene vor durch unzureichende mater­ nale Immunabwehr hervorgerufenen Erkrankungen schützt.
Ausgehend vom vorliegenden Stand der Wissenschaft wurde jetzt überraschen­ derweise gefunden, daß die Gabe inaktivierter Parapoxviren die Leberfibrose ver­ ringern bzw. verhindern kann. Diese Wirkung wurde in Tiermodellen bei der Tetrachlorkohlenstoff-induzierten Leberfibrose gefunden, die auf einer toxischen Leberschädigung beruht, und bei der durch artfremdes Serum induzierten Leberfibrose, bei der es nicht zu einer Leberentzündung kommt. Überraschend ist außerdem das Ausmaß des therapeutischen Effekts: Die in der Leberfibrose überschießende Kollagen-Produktion wird im Tetrachlorkohlenstoff-Modell zu 60%, im Serum-Modell fast vollständig gehemmt. In Übereinstimmung mit diesen Ergeb­ nissen aus Langzeitexperimenten konnte nach akuter Gabe von Tetrachlorkohlenstoff jetzt gezeigt werden, daß Baypamun® und die aus den oben genannten Stämmen von Parapoxvirus ovis erhaltenen Zubereitungen die Transformation der hepatischen Sternzellen zum kollagenproduzierenden Myofibroblasten-Typ hemmen.
Leberfibrose bzw. Leberzirrhose kann durch unterschiedliche Noxen wie bei­ spielsweise virale Infektionen und Alkoholabusus ausgelöst werden, doch münden die unterschiedlichen Pathomechanismen in eine gemeinsame Endstrecke, die Kollagen-Produktion, ein. Wie die tierexperimentellen Ergebnisse aus den oben ge­ schilderten nicht-infektiösen Modellen zeigen, verhindert die Gabe inaktivierter Parapox-Viren überraschenderweise die Kollagenablagerung unabhängig von der auslösenden Noxe.
Parapox-Viren eröffnen damit ein neuartiges Therapieprinzip zur Einwirkung auf die allen zur Fibrose führenden Erkrankungen gemeinsame Endstrecke.
Dieser Effekt lässt eine besonders effektive Therapie auch der viral induzierten Leberfibrose mit Zubereitungen von Parapoxviren erwarten, da für solche Zube­ reitungen zusätzliche immunstimulatorische Wirkungen bekannt sind.
Die jetzt aufgefundene starke antifibrotische Wirkung von Baypamun® öffnet die Möglichkeit, Baypamun® oder Zubereitungen von NZ2 als Referenz Standard für die Beurteilung der antifibrotischen Effekte in Assays zur Auffindung antifibrotischer Substanzen einzusetzen.
Inaktivierte Parapox-Viren oder deren Abkömmlinge und Zubereitungen erhalten aus den oben genannten Stämmen besitzen also ein universelles antifibrotisches Wirkspektrum und sind daher nicht nur für die Prophylaxe und Therapie fibrotischer Erkrankungen der Leber, sondern auch bei fibrotischen Erkrankungen anderer Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Pankreas, des Herzens und der Haut geeignet. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Isolaten von Parapoxviren bei der Prophylaxe und Behandlung von Leberfibrose und Leberzirrhose.
Je nach klinischer Fragestellung wird das Therapeutikum auf der Basis von Parapoxvirus systemisch, also beispielsweise intramuskulär, subcutan, intra­ peritoneal, intravenös, per os, per inhalationem oder lokal appliziert. Das Parapoxvirus liegt dabei entweder aufgereinigt und lyophilisiert vor und wird unmittelbar vor der Applikation in einem geeigneten Lösungsmittel suspendiert oder es liegt in einer anderen geeigneten Formulierung vor oder es liegt in einer magensaftresistenten oder einer anderen oralen Applikationsform vor.
Mehrere Applikationen oder Langzeitbehandlung nach Zeitschemen, die den Erfor­ dernissen der klinischen Fragestellung entsprechen, können dabei notwendig sein.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Isolaten von Parapoxviren zur Herstellung von Arzneimitteln mit vorbeugender oder heilender Wirkung auf Organfibrosen des Menschen. Isolate von Parapoxviren, erhalten aus den Stämmen D1701, orf-11, Greek orf strain 176, Greek orf strain 155, sowie den New Zealand (NZ) Stämmen zur Herstellung von Arzneimitteln mit vorbeugender oder heilender Wirkung auf Organfibrosen des Menschen. Bevorzugt verwendet werden New Zealand (NZ) Stämme, die Stämme NZ2, NZ7 und NZ10 zur Herstellung von Arzneimitteln mit vorbeugender oder heilender Wirkung auf Organfibrosen des Menschen, wobei der Stamm NZ2 besonders bevorzugt ist. Darüber hinaus können die vorstehend beschriebenen Parapox Viren durch Passagierung oder Adaptation an geeigneten Zellen modifiziert werden und solche durch Passagierung oder Adaptation erhaltenen Parapox Viren zur Herstellung von Arzneimitteln mit vorbeugender oder heilender Wirkung auf Organfibrosen des Menschen verwendet werden, wobei zur Passagierung oder Adaptation beispielsweise humane Zellen wie WI-38, MRC-5, bovine Zellen, wie BK-K13A47/Reg oder MDBK und ovine Zellen, wie MDOK verwendet werden können. Auch Teile oder Bruchstücken der vorstehend genannten Parapox Viren können zur Herstellung von Arzneimitteln mit vorbeugender oder heilender Wirkung auf Organfibrosen des Menschen verwendet werden. Unter Teilen wird verstanden mittels geeigneter Vektoren wie Vacciniaviren in geeigneten Systemen wie Fibroblastenzellkulturen exprimierte genomische oder subgenomische Fragmente und unter Bruchstücken die durch biochemische Aufreinigung wie Chromatografie erhaltenen Fraktionen der exprimierten oder physikalisch, beispiels­ weise durch Einwirkung von Ultraschall, aufgeschlossenen viralen Partikel. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der vorstehend beschriebenen Stämme von Parapoxvirus ovis oder der daraus wie vorstehend beschrieben erhal­ tenen Modifikate in Kombination mit anderen Mitteln zur Herstellung von Arznei­ mitteln und pharmazeutischen Zubereitungen mit vorbeugender oder heilender Wirkung auf Organfibrosen des Menschen sowie die Verwendung von Baypamun® allein oder in Kombination mit anderen Mitteln zur Herstellung von Arzneimitteln und pharmazeutischen Zubereitungen mit vorbeugender oder heilender Wirkung auf Organfibrosen des Menschen. Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der vorstehend beschriebenen Stämme von Parapoxvirus ovis oder der daraus wie vorstehend beschrieben erhaltenen Modifikate in Kombination mit anderen Mitteln in einer Formulierung für die orale Applikation, z. B. in magensaftresistenten Kapseln.
Weiter ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung von Baypamun® oder Zubereitungen von NZ2 als Referenz für die Beurteilung der antifibrotischen Effekte in Assays zur Auffindung antifibrotischer Substanzen.
Beispiel 1 Wirkung von Parapoxvirus ovis, Stamm D1701, Baypamun® Methodik
Baypamun® Trockensubstanz, eine Präparation gewonnen aus chemisch inakti­ viertem Parapoxvirus Ovis, Strain D1701, wurde nach Vorschrift mit Aqua pro injektione gelöst (Titer bezogen auf die TCID50 (50% tissue culture infective dose) ca. 107 pro ml).
Als Placebo-Lösung wurde den Tieren der Kontrollgruppen eine Polygeline-Lösung mit dem gleichen Proteingehalt wie in der Baypamun®-Lösung verabreicht.
Pro Tier und Applikation wurden 0,5 ml Lösung i.p. verabreicht. Die Applikation wurde drei mal pro Woche, jedoch nie an aufeinanderfolgenden Tagen durchgeführt.
Baypamun®, wurde in zwei Tiermodellen mit unterschiedlicher Genese der Fibrose getestet, dem Tetrachlorkohlenstoff-Modell und dem Schweineserum-Modell.
Die chronische Behandlung mit Tetrachlorkohlenstoff ist eine Standardmethode zur experimentellen Auslösung einer Leberfibrose mit anschließender Zirrhose (Molean EK, Molean AEM, Sutton PM. Instant cirrhosis. Br. J Exp. Pathol. 1969; 50: 502-506). Es ist allgemein als Modell der menschlichen Leberfibrose und -zirrhose anerkannt. Es wurden weibliche Sprague-Dawley Ratten verwendet. Zur maximalen Induktion des mikrosomalen Metabolismus von Tetrachlorkohlenstoff erhielten die Tiere 1 g/l Isoniazid mit dem Trinkwasser bereits eine Woche vor dem Beginn der Behandlung. Tetrachlorkohlenstoff wurde oral jeden fünften Tag in einer Dosis von 0,1 ml/100 g Körpergewicht (Tetrachlorkohlenstoff: Mineralöl = 1 : 1) gegeben. Die Tiere wurden nach siebenwöchiger Behandlung getötet und untersucht. Die Behand­ lung mit Baypamun® wurde parallel zur Tetrachlorkohlenstoff-Behandlung durch­ geführt.
Die Behandlung mit heterologem Serum, z. B. Schweineserum bei Ratten, ist ebenfalls eine häufig in der Literatur angewendete Methode zur Auslösung einer Leberfibrose mit anschließender Zirrhose, die im Gegensatz zu anderen Modellen nur eine minimale Schädigung und Entzündung der Leberzparenchymzellen hervor­ ruft (Bhunchet, E. and Wake, K. (1992): Role of mesenchymal cell populations in porcine serum-induced rat liver fibrosis. Hepatology 16 : 1452-1473). Weibliche Sprague Dawley Ratten wurden 2× wöchentlich mit 0,5 ml/Tier sterilem Schweine­ serum (Sigma) i.p. behandelt, Kontrolltiere mit steriler physiologischer Kochsalzlösung (2× wöchentlich 0,5 ml/Tier i.p.). Die Behandlung mit Baypamun® erfolgte parallel zur Schweineserum-Behandlung, jedoch nie am selben Tag. Nach sieben Wochen Behandlung wurden die Tiere getötet und die Lebern zur Quanti­ fizierung des Kollagengehalts entnommen.
Für die histologische Untersuchung des Lebergewebes wurden standardisierte transverse Gewebezylinder (etwa 10 × 2 mm) aus dem rechten Vorderlappen der Leber gestanzt. Gefrierschnitte wurden für die Detektion von durch Leberfibrose hervorgerufenem Narbenkollagen mit 0,1%iger Pikrosiriusrot-Lösung gefärbt.
Fast Green wurde als Gegenfärbung zur Kontrastverstärkung eingesetzt. Das Ausmaß der Leberfibrose wurde in jedem Schnitt als prozentualer Anteil der Pikrosiriusrot- gefärbten Fläche an der gesamten Meßfläche bestimmt. Die Parameter der videomikroskopischen Farbdetektion wurden standardisiert und im gesamten Experiment konstant gehalten. 64 Felder eines standardisierten Rasters von 31 mm2 wurden bei 50facher Endvergrößerung ausgemessen.
Zur Quantifizierung des Ausmaßes der Transformation von hepatischen Sternzellen (HSC; auch Itozellen oder Vitamin-A-Speicherzellen) nach akuter Behandlung von Ratten mit Tetrachlorkohlenstoff wurden die α-Glattmuskelaktin-positiven Zellen immunhistochemisch detektiert. Die α-Glattmuskelaktin-positive Fläche wurde bei 200facher Endvergrößerung in jedem Schnitt in jeweils 16 zentrilobulären Feldern von 248 × 180 µm festgestellt. Die Transformation von HSC in kollagen- und wachstumsfaktorproduzierende myofibroblastartige Zellen ist bekanntlich der entscheidende Schritt bei der Auslösung der Leberfibrose. Daher sind transformierte HSC ein Frühindikator fibrogener Aktivität in der Leber.
Für die halbautomatische Morphometrie wurde ein Leica Quantimed 500MC (Leica Deutschland) eingesetzt.
Zur OH-Prolin-Bestimmung wurden je 50-100 mg Lebergewebe getrocknet und mit 6 N HCl ca. 17 Stunden gekocht. Nach Verdampfen der Säure im Vakuum- Trockenschrank wurde der Rückstand mit 5 ml Aqua dest. gelöst und filtriert. 200 µl der filtrierten Lösung wurden mit 200 µl Ethanol und 200 µl Oxidationslösung (7%ige wässrige Chloramin T Hydrat-Lösung 1 : 4 mit Acetat-Citrat-Puffer pH 6,0 verdünnt) 25 min bei Zimmertemperatur inkubiert. Danach wurden 400 µl Ehrlich's Reagenz (12 g 4-Dimethylaminobenzaldehyd in 20 ml Ethanol + 2,74 ml konzentrierte Schwefelsäure in 20 ml Ethanol) zugegeben. Nach 3 Stunden Inkubation bei 35°C wurde die Absorption bei 573 nm gemessen. Für die Eichreihe wurden wässrige OH-Prolin (Signa)-Lösungen verwendet. Der OH-Prolin-Gehalt der Leberproben wurde in mg pro g Leber-Trockengewicht berechnet.
Zur Verfolgung der Entstehung von reaktiven Sauerstoffradikalen wurde die Kon­ zentration an reduziertem α-Tocopherol (α-TOC), einem Radikalfänger, in der Leber und die Aktivität des radikalsensitiven Enzyms 7-Ethoxyresorufin-Deethylase (EROD) im Serum gemessen. Beide Parameter sind charakteristischerweise bei der Tetrachlorkohlenstoffvergiftung herunterreguliert und erlauben eine Abschätzung des Schweregrades der oxidativen Gewebeschädigung.
Der Leberstatus der Tiere wurde durch Messing einiger Standardserumparameter bestimmt:
Alaninaminotransferase (ALT), alkalische Phosphatase (AP), Aspartatamino­ transferase (AST), γ-Glutamyltransferase (GGT), Glutamatdehydrogenase (GLDH), Gesamtbilirubin (TBIL).
Ergebnisse
Die Behandlung mit Baypamun® vermindert signifikant das Ausmaß der fibrotischen Degeneration der Lebern von tetrachlorkohlenstoffbehandelten Ratten (Abb. 1). Daneben ist eine fast komplette Hemmung der HSC-Transformation zu beobachten (Abb. 2). Die Anzahl proliferierender Nichtparenchymzellen in den Lebern Baypamun®-behandelter Tiere ist deutlich verringert (Abb. 3). Nichtparen­ chymzellen schließen HSC und die gleichfalls an der Fibrogenese beteiligten Kupfer­ zellen ein.
Die Serumindikatoren für eine hepatozelluläre Schädigung wie ALT, AP, AST, GGT, GLDH und TBIL (Tabelle 1) zeigen eine Tendenz zur Normalisierung.
Die gleiche Verminderung der EROD- und α-Tocopherolkonzentrationen in der Kontrollgruppe und der mit Baypamun® behandelten Gruppe belegt die Anwesenheit von toxischen reaktiven Sauerstoffradikalen durch die Tetrachlorkohlenstoffver­ giftung in beiden Gruppen (Tabelle 1 und 2). Daher kann ein "antifibrotischer" Ef­ fekt von Baypamun® durch eine detoxifizierende Wirkung ausgeschlossen werden.
Im Serum-Modell zeigt Baypamun® eine nahezu vollständige Unterdrückung der Fibrose (Abb. 4): Sowohl der Hydroxyprolin-Gehalt als auch die mit Siriusrot anfärb­ bare Fläche der Lebern liegt bei den mit Baypamun® behandelten Ratten fast auf dem Niveau der gesunden Kontrolltiere, während sie bei den Serum-behandelten Kontrollratten um ein Mehrfaches erhöht ist. Der durch die Schweineserum­ behandlung induzierte Anstieg des Kollagengehalts beträgt in der Baypamun-Gruppe nur 10% des entsprechenden Wertes in der Kontroll-Gruppe.
Beispiel 2 Parapoxvirus ovis, Strain NZ2 Methodik
NZ2-Virus wurde in Wannenstapeln vermehrt. Hierzu wurden BK-Klon3A Zellen in Zellkulturschalen (37°C) 3 bis 5 Tage in EMEM 2 gr + 10% FCS angezogen bis der Zellrasen 90 bis 100% konfluent war. Pro Wannenstapel wurden 4 Zellkultur­ schalen als Inokulum verwendet und mit Medium (EMEM 2 gr + 10% FCS) auf ein Volumen von 2,5 Liter aufgefüllt. Nach 3 bis 5 Tagen Inkubation bei 37°C (90 bis 100% konfluenter Zellrasen) wurde das Medium gegen EMEM 2 g ohne Serumzusatz ausgetauscht und die Kultur mit NZ2-Virus (MOI 0,001 bis 0,01) infiziert.
Nach Erreichen von 100% CPE (Inkubation 37°C, ca. 7 bis 8 Tage) wurde das Virus geerntet. Hierzu wurde die Virussuspension in sterile Mediensäcke abgefüllt und bei -80°C eingefroren. Anschließend wurde die Suspension bei 37°C im Brutraum aufgetaut und durch eine Tiefenfiltration (Porengröße 5 µm) zellbefreit. Hierauf wurde die Virussuspension durch Ultrafiltration (100 kDa cutoff) um den Faktor 20 bis 40 aufkonzentriert. Alternativ kann das Virus durch Ultrazentrifugation (Ti45 30.000 rpm, 4°C, 60 Min) aufkonzentriert werden.
Der durch die Aufkonzentrierung erreichte Titer des in der Suspension enthaltenen Virus wurde durch Titration auf BK-Klon3A Zellen bestimmt. Nachdem der Virus­ titer auf 6,0 mittels EMEM Medium ohne FCS eingestellt wurde, wurde das Virus 2 h bei 58°C hitzeinaktiviert. Die Inaktivierung wurde durch eine Inaktivierungskontrolle auf BK-Klon3A Zellen kontrolliert.
Parapoxvirus ovis, Strain NZ2 wurde in dem bereits in Beispiel 1 verwendeten Modell der Schweineserum-induzierten Leberfibrose bei Ratten untersucht:
Weibliche Sprague Dawley Ratten wurden 2× wöchentlich mit 0,5 ml/Tier sterilem Schweineserum (Sigma) i.p. behandelt, Kontrolltiere mit steriler physiologischer Kochsalzlösung (2× wöchentlich 0,5 ml/Tier i.p.). Strain NZ2 wurde 3× wöchent­ lich in den Dosierungen 1,5 × 105 bzw. 5,0 × 105 TCID50/Tier i.p. verabreicht (Applikationsvolumen: 0,5 ml/Tier). Für die untere Dosis wurde das Ausgangs­ material mit Zellkulturmedium (Minimum Essential Medium Eagle, Sigma) verdünnt. Kontrolltiere wurden mit Zellkulturmedium behandelt. Die Behandlung mit Strain NZ2 erfolgte parallel zur Serum-Behandlung, jedoch nie am selben Tag. Nach 7 Wochen Behandlung wurden die Tiere getötet, die Lebern entnommen und die Leberfibrose sowohl morphometrisch als auch über den OH-Prolin-Gehalt quanti­ fiziert. Die Methodik hierzu ist bereits in Beispiel 1 beschrieben.
Ergebnisse
Die Ergebnisse der Kollagenbestimmungen sind in Abb. 5 dargestellt. Über­ raschenderweise kann die Behandlung mit Strain NZ2 das Entstehen der Leberfibrose unterdrücken: Die Serum-behandelten Kontroll-Tiere zeigen im Ver­ gleich zu gesunden Tieren eine deutliche Erhöhung des OH-Prolin-Gehalts und des Siriusrot-färbbaren Kollagens. Dieser Anstieg wird durch NZ2 dosisabhängig redu­ ziert. Überraschend ist auch das Ausmaß des Effekts: Die Dosis 5 × 105 TCID50 reduziert den Anstieg des Kollagengehalts in der Leber auf weniger als 10% des Kontrollwertes. Eine qualitative Bewertung der histologischen Präparate ergab, dass der Anteil der Tiere mit Kollagen-Septen von 93% (14/15) auf 33% (5/15) in der 1,5 × 105 TCID50-Gruppe und auf 0% in der 5,0 × 105 TCLD50-Gruppe gesenkt wird.
Beispiel 3 Antifibrotische Wirkung von PPVO nach oraler Verabreichung
PPVO wurde als trockenes Lyophilisat in magensaftresistenten Kapseln (Elanco, Indianapolis, USA) formuliert.
Vier Gruppen von je sechs Versuchstieren wurden wie folgt behandelt: Eine Kon­ trollgruppe (Gruppe 1) erhielt lediglich eine magensaftresistente Kapsel (ohne PPVO) oral verabreicht, und zusätzlich sterile Kochsalzlösung (0,5 ml/Tier) i.p. inji­ ziert. Bei Gruppe 2 wurde eine magensaftresistente Kapsel (ohne PPVO) zusammen mit 0,5 ml Tetrachlorkohlenstoff/Tier oral verabreicht und 0,5 ml physiologische Kochsalzlösung i.p. injiziert. Tiere der Gruppe 3 erhielten wiederum eine magensaftresistente Kapsel (ohne PPVO) zusammen mit 0,5 ml Tetrachlorkohlen­ stoff/Tier oral verabreicht. Die Tiere der Gruppe 3 erhielten außerdem PPVO D1701 (Dosis: 5 × 106 TCID50/Tier) in 0,5 ml Aqua pro injektione i.p. injiziert. Gruppe 4 erhielt PPVO D1701 (Dosis: 5 × 106 TCID50/Tier, in einer magensaftresistenten Kapsel formuliert) zusammen mit 0,5 ml Tetrachlorkohlenstoff oral verabreicht. Tiere der Gruppe 4 erhielten außerdem 0,5 ml sterile Kochsalzlösung i.p. injiziert.
Nach 48 Stunden wurden die Lebern entnommen und in repräsentativen Gewebe­ schnitten die α-Glattmuskelaktin (α-SMA)-positive zentrilobuläre Fläche in % der gesamten Messfläche immunhistochemisch für jedes Tier bestimmt (Johnson S J, Hines JE, Burt AD. Phenotypic modulation of perisinusoidal cells following acute liver injury: a quantitative analysis. Int. J Exp. Path. 1992; 73: 765-772). Dieser Wert ist ein Maß für die Transformation der Lebersternzellen.
Es wurden 2 Versuchsreihen nach obiger Beschreibung durchgeführt. Die Versuchsergebnisse der ersten Versuchsreihe sind in Tabelle 3, die Ergebnisse der 2. Versuchsreihe sind in Tabelle 4 wiedergegeben.
In Versuchsreihe 1 ist der Anteil der α-SMA positiven zentrilobulären Fläche in Lebergewebe von Tieren, die PPVO D1701 i.p. appliziert bekamen (Gruppe 3) unerklärlicherweise (und entgegen dey sonstigen experimentellen Erfahrung) höher als bei Tieren, die kein PPVO verabreicht bekamen. Aus diesem Grunde wurde die Versuchsreihe 2 als Wiederholungsexperiment durchgeführt.
In beiden Versuchsreihen wurde übereinstimmend und überraschenderweise nach oraler Gabe von PPVO D1701 (jeweils Gruppe 4) eine ca. 50%ige Hemmung der Transformation gegenüber der Kontrollgruppe (jeweils Gruppe 2) festgestellt. In der 2. Versuchsreihe ist die Hemmung der Transformation nach oraler Gabe von PPVO D1701 (Gruppe 4) ähnlich effektiv wie bei peritonealer Verabreichung von PPVO D1701 (Gruppe 3).
Aus diesen Ergebnissen lässt sich ableiten, dass PPVO seine antifibrotische Wirkung auch nach oraler Gabe entfaltet.
Tabelle 1
Tabelle 2
Tabelle 3
Einfluss von PPVO nach intraperitonealer oder oraler Gabe auf die Transformation von Lebersternzellen nach Gabe einer fibrogenen Dosis Tetrachlorkohlenstoff
(Versuchsreihe 1)
Tabelle 4
Einfluss von PPVO nach intraperitonealer oder oraler Gabe auf die Transformation von Lebersternzellen nach Gabe einer fibrogenen Dosis Tetrachlorkohlenstoff
(Versuchsreihe 2)

Claims (10)

1. Verwendung von Isolaten von Parapoxviren zur Herstellung von Arznei­ mitteln mit vorbeugender oder heilender Wirkung auf Organfibrosen des Menschen.
2. Verwendung von Isolate von Parapoxviren, beispielsweise der Stämme D1701, orf-11, Greek orf strain 176, Greek orf strain 155, sowie der New Zealand (NZ) Stämme zur Herstellung von Arzneimitteln mit vorbeugender oder heilender Wirkung auf Organfibrosen des Menschen.
3. Verwendung von Isolaten von Parapoxviren gemäß Anspruch 1-2, wobei als New Zealand (NZ) Stämme die Stämme NZ2, NZ7 und NZ10 zur Herstellung von Arzneimitteln mit vorbeugender oder heilender Wirkung auf Organfibrosen des Menschen verwendet werden.
4. Verwendung von durch Passagierung oder Adaptation an geeignete Zellen modifizierte Parapox Viren der Ansprüche 1-3 zur Herstellung von Arznei­ mitteln mit vorbeugender oder heilender Wirkung auf Organfibrosen des Menschen.
5. Verwendung von durch Passagierung oder Adaptation an geeignete Zellen modifizierte Parapox Viren der Ansprüche 1-3 zur Herstellung von Arznei­ mitteln mit vorbeugender oder heilender Wirkung auf Organfibrosen des Menschen, wobei zur Passagierung oder Adaptation humane Zellen wie WI- 38, MRC-5, bovine Zellen, wie BK-K13A47/Reg oder MDBK und ovine Zellen, wie MDOK verwendet werden.
6. Verwendung von Teilen oder Bruchstücken der Viren gemäss Anspruch 1-5 zur Herstellung von Arzneimitteln mit vorbeugender oder heilender Wirkung auf Organfibrosen des Menschen, wobei unter Teilen mittels geeigneter Vektoren wie Vacciniaviren in geeigneten Systemen wie Fibroblasten­ zellkulturen exprimierte genomische oder subgenomische Fragmente und unter Bruchstücken die durch biochemische Aufreinigung wie Chromato­ grafie erhaltenen Fraktionen der exprimierten oder physikalisch aufge­ schlossenen viralen Partikel zu verstehen sind.
7. Verwendung von einem der Isolate entsprechend Anspruch 1-6 in Kombination mit anderen Mitteln zur Herstellung von Arzneimitteln und pharmazeutischen Zubereitungen mit vorbeugender oder heilender Wirkung auf Organfibrosen des Menschen.
8. Verwendung von Parapox ovis D1701 allein oder in Kombination mit anderen Mitteln zur Herstellung von Arzneimitteln und pharmazeutischen Zubereitungen mit vorbeugender oder heilender Wirkung auf Organfibrosen des Menschen.
9. Verwendung von Parapox ovis D1701 oder Zubereitungen von NZ2 als Referenz-Standard für die Beurteilung antifibrotischer Effekte in Assays zur Auffindung antifibrotischer Substanzen.
10. Verwendung von Parapox ovis D1701 entsprechend Anspuch 8, wobei die pharmazeutischen Zubereitungen und Arzneimittel für die orale Verab­ reichung geeignet sind.
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