DE10122603A1 - Neue 1-Amidomethylcarbonyl-Piperidinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Neue 1-Amidomethylcarbonyl-Piperidinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
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Abstract
Es werden neue, Motilin-agonistisch wirksame Verbindungen der allgemeinen Formel I, DOLLAR F1 worin R·1·, R·2·, R·3·, Ar und n die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel beschrieben. Ferner werden Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen und Zwischenprodukte dieses Verfahrens beschrieben.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, 4-substituierte
1-Amidomethylcarbonyl-Piperidinderivate mit Motilin-agonisti
schen Eigenschaften und deren Säureadditionssalze sowie diese
Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und
Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Verbin
dungen.
Motilin-agonistisch wirksame Verbindungen mit macroli
dischen Strukturen sind bereits bekannt, beispielsweise aus
dem europäischen Patent EP 0 550 895 B1.
Aus der internationalen Patentanmeldung WO 97/38665 sind
bereits u. a. 1,4-substituierte Piperidinderivate bekannt,
welche als Inhibitoren der Farnesyl-Protein Transferase wirk
sam sind.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde,
neue Verbindungen mit günstiger Wirkung auf die Motilität des
gastrointestinalen Traktes, insbesondere mit Motilin-artiger
Wirkung, zu entwickeln, welche keine von Erythromycin abge
leitete makrocyclische Grundstruktur aufweisen.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß die neuen
1-Amidomethylcarbonyl-Piperidinderivate selektive Motilin
agonistische Eigenschaften aufweisen und somit geeignet er
scheinen, die Motilität des gastrointestinalen Traktes in
günstiger Weise zu stimulieren und den Tonus des unteren Öso
phagus Sphincter zu verstärken. Aufgrund ihres Wirkungspro
files erscheinen die erfindungsgemäßen Verbindungen daher
geeignet zur Behandlung von Motilitätsstörungen im gastro
intestinalen Trakt.
Gegenstand der Erfindung sind daher neue 1-Amidomethyl
carbonyl-Piperidinderivate der allgemeinen Formel I
worin
R1 Phenyl-C0-4-Alkyl, welches im Phenylring gegebenenfalls durch Niederalkylendioxy oder 1- bis 3-fach durch Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl oder Niederal koxy substituiert ist,
Heteroaryl-C0-4-alkyl, welches im Heteroarylring gege benenfalls durch Halogen, Niederalkyl oder Nieder alkoxy substituiert ist,
C1-6-Alkyl, welches gegebenenfalls durch Carboxy, Hydroxy, Oxo, Hydroximino, Niederalkyloximino, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkoxy substituiert ist, oder
C3-6-Cycloalkyl
bedeutet,
R2 C1-8-Alkyl
Naphthylniederalkyl,
Fluorenylniederalkyl oder
Phenyl-C0-4-alkyl, welches im Phenylring gegebenenfalls substituiert ist durch Niederalkylendioxy oder 1- bis 3-fach durch Trifluormethyl,
Niederalkyl,
Diniederalkylamino,
Niederalkoxy oder
Phenyl-C0-4-alkoxy, welches im Phenylring gegebe nenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Niederalkylendioxy substituiert ist,
bedeutet,
R3 Wasserstoff,
Niederalkyl,
Naphthylniederalkyl,
Fluorenylniederalkyl oder
Phenyl-C0-4-alkyl, welches im Phenylring gegebenenfalls substituiert ist durch
Niederalkylendioxy oder 1- bis 2-fach durch
Niederalkyl,
Diniederalkylamino,
Niederalkoxy oder
Phenyl-C0-4-alkoxy, welches im Phenylring gegebe nenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert ist,
bedeutet,
Ar Phenyl, welches gegebenenfalls durch Niederalkylendioxy oder 1- bis 3-fach durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert ist,
Naphthyl, welches gegebenenfalls durch Niederalkylen dioxy oder 1- bis 3-fach durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert ist, oder
Indolyl, welches gegebenenfalls durch Halogen, Niederal kyl oder Niederalkoxy substituiert ist,
bedeutet und
n eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 bedeutet,
sowie deren stabile und physiologisch verträgliche Säureaddi tionssalze.
R1 Phenyl-C0-4-Alkyl, welches im Phenylring gegebenenfalls durch Niederalkylendioxy oder 1- bis 3-fach durch Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl oder Niederal koxy substituiert ist,
Heteroaryl-C0-4-alkyl, welches im Heteroarylring gege benenfalls durch Halogen, Niederalkyl oder Nieder alkoxy substituiert ist,
C1-6-Alkyl, welches gegebenenfalls durch Carboxy, Hydroxy, Oxo, Hydroximino, Niederalkyloximino, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkoxy substituiert ist, oder
C3-6-Cycloalkyl
bedeutet,
R2 C1-8-Alkyl
Naphthylniederalkyl,
Fluorenylniederalkyl oder
Phenyl-C0-4-alkyl, welches im Phenylring gegebenenfalls substituiert ist durch Niederalkylendioxy oder 1- bis 3-fach durch Trifluormethyl,
Niederalkyl,
Diniederalkylamino,
Niederalkoxy oder
Phenyl-C0-4-alkoxy, welches im Phenylring gegebe nenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Niederalkylendioxy substituiert ist,
bedeutet,
R3 Wasserstoff,
Niederalkyl,
Naphthylniederalkyl,
Fluorenylniederalkyl oder
Phenyl-C0-4-alkyl, welches im Phenylring gegebenenfalls substituiert ist durch
Niederalkylendioxy oder 1- bis 2-fach durch
Niederalkyl,
Diniederalkylamino,
Niederalkoxy oder
Phenyl-C0-4-alkoxy, welches im Phenylring gegebe nenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert ist,
bedeutet,
Ar Phenyl, welches gegebenenfalls durch Niederalkylendioxy oder 1- bis 3-fach durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert ist,
Naphthyl, welches gegebenenfalls durch Niederalkylen dioxy oder 1- bis 3-fach durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert ist, oder
Indolyl, welches gegebenenfalls durch Halogen, Niederal kyl oder Niederalkoxy substituiert ist,
bedeutet und
n eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 bedeutet,
sowie deren stabile und physiologisch verträgliche Säureaddi tionssalze.
Sofern in den Verbindungen der Formel I die Substituen
ten niedere Alkylgruppen bedeuten oder enthalten, können
diese geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 4 Kohlen
stoffatome enthalten. Sofern die Substituenten Halogen ent
halten, kommen insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, vorzugs
weise Fluor oder Chlor in Frage. Sofern in Verbindungen der
Formel I Substituenten durch Niederalkylendioxy substituier
tes Phenyl enthalten, kommen als Niederalkylendioxy insbeson
dere an zwei benachbarte Atome des Phenylringes gebundene
Sauerstoffatome in Frage, welche über eine Niederalkylenkette
mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen verbrückt
sind. Vorzugsweise steht Niederalkylendioxy für Methylendio
xy.
R1 steht insbesondere für Phenyl-C0-4-Alkyl. In einer
bevorzugten Variante steht R1 für Phenylethyl. Sofern R1 für
Heteroaryl-C0-4-alkyl steht, kommen insbesondere elektronen
reiche Heteroarylreste in Frage, beispielsweise Furan, Benzo
furan, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol oder Indol. Sofern R1
für C1-6-Alkyl steht, ist dieses vorzugsweise durch minde
stens eine der hierfür vorstehend genannten funktionellen
Gruppen substituiert.
R2 steht vorzugsweise für Fluorenylniederalkyl, insbe sondere 2-Fluorenylmethyl, oder für Phenyl-C0-4-Alkyl, wel ches vorzugsweise substituiert ist. In einer bevorzugten Variante steht R2 für in 3,4-Stellung des Phenylringes durch Methylendioxy substituiertes Phenyl-C0-4-Alkyl. In einer an deren bevorzugten Variante steht R2 für Phenylmethyl, welches im Phenylring durch Niederalkoxy, insbesondere Methoxy und durch gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Phenyl- C0-4-Alkoxy, insbesondere Benzyloxy, substituiert ist.
R3 steht insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl. Wasserstoff ist bevorzugt.
Ar steht vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes Indolyl. Unsubstituiertes Indolyl ist bevorzugt. Sofern Ar für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, ist 3,4-Di chlorphenyl bevorzugt.
R2 steht vorzugsweise für Fluorenylniederalkyl, insbe sondere 2-Fluorenylmethyl, oder für Phenyl-C0-4-Alkyl, wel ches vorzugsweise substituiert ist. In einer bevorzugten Variante steht R2 für in 3,4-Stellung des Phenylringes durch Methylendioxy substituiertes Phenyl-C0-4-Alkyl. In einer an deren bevorzugten Variante steht R2 für Phenylmethyl, welches im Phenylring durch Niederalkoxy, insbesondere Methoxy und durch gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Phenyl- C0-4-Alkoxy, insbesondere Benzyloxy, substituiert ist.
R3 steht insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl. Wasserstoff ist bevorzugt.
Ar steht vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes Indolyl. Unsubstituiertes Indolyl ist bevorzugt. Sofern Ar für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, ist 3,4-Di chlorphenyl bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren Säureaddi
tionssalze können hergestellt werden, indem man
- a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia
worin R1, R2, Ar und n obige Bedeutungen besitzen, eine Verbindung der Formel II,
worin R1, Ar und n obige Bedeutungen besitzen und worin gegebenenfalls vorhandene, unter den Reaktionsbedingungen reaktive funktionelle Gruppen mit geeigneten Schutzgruppen blockiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen For mel III,
worin R2 die obige Bedeutung besitzt und worin gegebenen falls vorhandene, unter den Reaktionsbedingungen reaktive funktionelle Gruppen mit geeigneten Schutzgruppen bloc kiert sind, unter Bedingungen einer reduktiven Aminierung umsetzt und nicht gewünschte Schutzgruppen nachfolgend wieder abspaltet, oder - b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Ib
worin R1, R2, Ar und n obige Bedeutungen besitzen und R301 die oben für R3 angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, eine Verbindung der Formel Ia, worin gegebenenfalls vorhandene, unter den Reaktionsbe dingungen reaktive funktionelle Gruppen mit geeigneten Schutzgruppen blockiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
worin R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt und worin gegebenenfalls vorhandene, unter den Reaktionsbedingun gen reaktive funktionelle Gruppen mit geeigneten Schutz gruppen blockiert sind, unter Bedingungen einer redukti ven Aminierung umsetzt und nicht gewünschte Schutzgrup pen nachfolgend wieder abspaltet,
und freie Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre
Säureadditionssalze überführt oder Säureadditionssalze der
Verbindungen der Formel I in freie Verbindungen überführt.
Gemäß Verfahrensvariante a) kann ein primäres Amin der
Formel II mit einem Aldehyd der Formel III in Anwesenheit
eines geeigneten Reduktionsmittels auf an sich bekannte Weise
unter Bedingungen einer reduktiven Aminierung umgesetzt werden,
um eine Verbindung der Formel Ia zu erhalten. Die Umset
zung kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten
Lösungsmittel, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20°C
und Raumtemperatur erfolgen. Als Lösungsmittel eignen sich
beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlor
methan oder cyclische Ether wie Tetrahydrofuran (THF) oder
Dioxan oder Gemische dieser Lösungsmittel. Als Reduktionsmit
tel eignen sich komplexe Alkalimetallborhydride, insbesondere
Natriumtriacetoxyborhydrid. Schutzgruppen, welche sich zur
selektiven Einführung und späteren selektiven Abspaltung in
der vorstehend angegebenen Verfahrensvariante a) und in den
nachfolgend angegebenen Herstellungsverfahren eignen, sind an
sich bekannt, beispielsweise aus J. A. W. McOmie, "Protective
Groups in Organic Chemistry", Plenum Press oder T. W. Green
und P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis",
Wiley and Sons, 1991. Der Fachmann kann jeweils geeignete
Schutzgruppen durch Routinemethoden auswählen.
Gemäß Verfahrensvariante b) kann ein sekundäres Amin der
Formel Ia mit einem Aldehyd der Formel IV in Anwesenheit
eines geeigneten Reduktionsmittels auf an sich bekannte Weise
unter Bedingungen einer reduktiven Aminierung umgesetzt wer
den, um eine Verbindung der Formel Ib zu erhalten. Die Umset
zung kann beispielsweise in der vorstehend für die Umsetzung
von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel
III beschriebenen Weise erfolgen.
Verbindungen der Formel II und deren stereoisomere For
men sind neue Verbindungen, welche sich als Zwischenprodukte
zur Herstellung neuer pharmakologisch aktiver Wirkstoffe,
beispielweise zur Herstellung der Verbindungen der Formel I
eignen. Die Verbindungen der Formel II können hergestellt
werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel V,
worin R1 und Ar obige Bedeutungen besitzen, wobei gegebenen
falls vorhandene, unter den Reaktionsbedingungen reaktive
funktionelle Gruppen jeweils mit geeigneten Schutzgruppen
blockiert sind, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIa,
worin n die obige Bedeutung besitzt und SG für eine unter den
Reaktionsbedingungen stabile Aminoschutzgruppe steht, umsetzt
und nicht gewünschte Schutzgruppen nachfolgend wieder abspal
tet. Die Umsetzung der Säuren der Formel V mit den Piperidin
derivaten der Formel VIa zu den Amiden der Formel II kann
nach an sich zur Bildung von Amidgruppen durch Aminoacylie
rung üblichen Methoden ausgeführt werden. Als Acylierungsmit
tel können die Säuren der Formel V oder deren reaktive Deri
vate wie Säurehalogenide oder gemischte Anhydride der Säuren
der Formel V mit Sulfonsäuren wie Toluolsulfonate der Säuren
der Formel V eingesetzt werden. Die Acylierung kann in einem
unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungs
mittel, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20°C und
Raumtemperatur erfolgen. Als Lösungsmittel eignen sich ins
besondere halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan
oder cyclische Ether wie THF oder Dioxan oder Gemische dieser
Lösungsmittel. Die Acylierung kann zweckmäßig in Gegenwart
eines säurebindenden Mittels durchgeführt werden. Als säure
bindende Mittel eignen sich in dem Reaktionsgemisch lösliche
Basen, insbesondere organische Basen wie tertiäre Niederal
kylamine und Pyridine, beispielsweise Triethylamin, Tripro
pylamin oder 4-Dimethylaminopyridin. Falls als Acylierungs
mittel die Säuren der Formel V selbst eingesetzt werden, kann
die Acylierung zweckmäßig auch in Gegenwart von aus der Pep
tidchemie als zur Amidbildung geeignet bekannten Kupplungs
reagenzien wie Alkylcarbodiimiden, z. B. Dicyclohexylcarbo
diimid oder Carbonyldiimidazol, durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel V können hergestellt werden, in
dem man Verbindungen der allgemeinen Formel VII,
worin R1 obige Bedeutung besitzt und worin gegebenenfalls
vorhandene, unter den Reaktionsbedingungen reaktive funktio
nelle Gruppen jeweils mit geeigneten Schutzgruppen blockiert
sind, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,
worin Ar obige Bedeutung besitzt, umsetzt. Die Umsetzung kann
nach an sich zur Bildung von Amidgruppen durch Aminoacylie
rung üblichen Methoden, beispielsweise nach der vorstehend
für die Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit Verbin
dungen der Formel VIa angegebenen Weise durchgeführt werden.
Die Säuren der Formel VII sind bekannt oder können vom
Fachmann durch chemische Routinemethoden aus bekannten Ver
bindungen hergestellt werden.
Die α-Aminocarbonsäuren der Formel VIII sind bekannt
oder können vom Fachmann durch chemische Routinemethoden aus
bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel VIa können durch Einführung
geeigneter Schutzgruppen SG aus den Verbindungen der allge
meinen Formel VI,
worin n obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden. Als
Schutzgruppen SG eignen sich insbesondere aus der Peptid
chemie bekannte Schutzgruppen, vorzugsweise die tert.-Butyl
oxycarbonyl-Schutzgruppe (= tBOC).
Die Verbindungen der Formel VI sind bekannt oder können
vom Fachmann durch chemische Routinemethoden aus bekannten
Verbindungen hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekann
te Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt wer
den. Säureadditionssalze können in üblicher Weise in die
freien Basen überführt werden und diese können gewünschten
falls in bekannter Weise in physiologisch verträgliche Säure
additionssalze überführt werden.
Als physiologisch verträgliche Salze von Verbindungen
der Formel I kommen deren Salze mit anorganischen Säuren,
beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäuren oder Halogenwas
serstoffsäuren, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, oder mit
organischen Säuren, beispielsweise niederen aliphatischen
Mono-, Di- oder Tricarbonsäuren wie Maleinsäure, Fumarsäure,
Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder mit Sulfonsäuren,
beispielsweise Niederalkansulfonsäuren wie Methansulfonsäure
oder gegebenenfalls im Benzolring durch Halogen oder niederes
Alkyl substituierte Benzolsulfonsäuren wie p-Toluolsulfon
säure in Frage.
Die Verbindungen der Formel I enthalten jedenfalls ein
chirales Kohlenstoffatom, nämlich das mit "*" bezeichnete
Kohlenstoffatom in β-Stellung zum Ringstickstoffatom des
Piperidinringes. Die Verbindungen der Formel I können somit
in mehreren stereoisomeren Formen vorliegen. Die vorliegende
Erfindung erfaßt sowohl die Gemische optischer Isomere als
auch die isomerenreinen Verbindungen der Formel I. Bevorzugt
sind Verbindungen der Formel I, worin das vorgenannten Chira
litätszentrum die R-Konfiguration aufweist. Falls bei der
Synthese der Verbindungen der Formel I Gemische optischer
Isomere der Ausgangsverbindungen, beispielsweise der Verbin
dungen der Formel II oder der Verbindungen der Formel VII,
eingesetzt werden, werden auch die Verbindungen der Formel I
in Form von Gemischen optischer Isomere erhalten. Ausgehend
von stereochemisch einheitlichen Formen der Ausgangsverbin
dung können auch stereochemisch einheitliche Verbindungen der
Formel I erhalten werden. Die stereochemisch einheitlichen
Verbindungen der Formel I können aus den Gemischen optischer
Isomere in an sich bekannter Weise erhalten werden, z. B.
durch chromatographische Trennung an chiralen Trennmateria
lien oder durch Umsetzung mit geeigneten optisch aktiven Säu
ren, beispielsweise Weinsäure oder Campher-10-sulfonsäure,
und anschließender Auftrennung in die optisch aktiven Anti
poden durch fraktionierte Kristallisation der gewonnenen
diastereomeren Salze.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre physiolo
gisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen interessante
pharmakologische Eigenschaften, insbesondere die Motilität
des gastrointestinalen Traktes stimulierende Motilin-ago
nistische Eigenschaften.
Um eine geregelte Verdauung der eingenommenen Nahrung zu
gewährleisten, wirken im gesunden Zustand das autonome Ner
vensystem und Hormone des gastrointestinalen Traktes zusam
men, um eine geregelte Kontraktionstätigkeit des gastrointes
tinalen Traktes nicht nur direkt nach Nahrungsaufnahme, son
dern auch bei leerem gastrointestinalem Trakt zu erzeugen.
Motilin ist ein bekanntes gastrointestinales Peptidhormon,
welches die Motilität des gastrointestinalen Traktes stimu
liert und eine koordinierende Motilität im gesamten gastroin
testinalen Trakt im nüchternen Zustand sowie nach Nahrungs
aufnahme induziert.
Die Verbindungen der Formel I zeigen motilinartige Wir
kungen, indem sie als Agonisten an Motilinrezeptoren wirksam
werden. So ist zu erwarten, daß die Verbindungen der Formel I
ausgeprägte stimulierende Wirkungen im Magen-Darm-Bereich und
am unteren Speiseröhrensphincter zeigen oder auch in anderen
Bereichen des Körpers, welche Motilinrezeptoren enthalten,
beispielsweise im ZNS. Weiterhin ist zu erwarten, daß die
Verbindungen der Formel I eine Beschleunigung der Magenent
leerung bewirken. Aufgrund ihrer motilinartigen Wirkungsweise
erscheinen die Substanzen geeignet zur Behandlung von Krank
heitszuständen, welche mit Motilitätsstörungen im gastroin
testinalen Trakt und/oder Rückfluß von Speisebrei aus dem
Magen in die Speiseröhre verbunden sind. So sind die Verbin
dungen der Formel I z. B. induziert bei Gastroparesis ver
schiedensten Ursprungs, beispielsweise diabetischer Gastropa
rese, Störungen der Magenentleerung und gastroösophagalem
Rückfluß, Dyspepsie, Anomalien der Colonmotilität wie sie
z. B. beim Reizdarmsyndrom (= irritable bowel syndrome, IBS)
auftreten und postoperativen Motilitätsstörungen, z. B. Darm
verschluß (= Ileus) oder auch bei Störungen der Gallenbla
senentleerung.
Die gastrointestinal wirksamen Eigenschaften der Verbin
dungen der Formel I lassen sich in pharmakologischen Stan
dardtestmethoden nachweisen.
Die Motilin-agonistischen Wirkungen der Testsubstanzen
können beispielsweise in einem pharmakologischen Standardtest
in vitro nachgewiesen werden.
Hierfür werden CHO-Zellen (= Ovarzellen des chinesischen
Hamsters, "chinese hamster ovary cells") auf an sich bekannte
Weise mit je einem Expressionsvektor für den humanen Motilin
rezeptor GPR38 (vgl. K. K. McGee et al., Genomics 46 (1997)
426-434) sowie für Apoaequorin (vgl. EP 0 187 519 B1 bzw.
US 5,162,227; US 5,422,266; US 5,744,579; US 5,766,941 und
US 5,798,441) transfiziert.
Die cDNA für den Motilin-Rezeptor (GPR38) wurde aus cDNA
aus humanem Magengewebe durch Polymerasekettenreaktion (PCR)
mit geeigneten Oligonukleotiden als Primern gewonnen. Die
Klonierung des PCR-Produktes erfolgte zunächst in den Klonie
rungsvektor pCR-blunt (Fa. Invitrogen). Die Bestätigung der
klonierten Sequenz erfolgte durch DNA-Sequenzierung. An
schließend wurde die cDNA mit Hilfe der Restriktionsendo
nukleasen HindIII und SpeI in geeignete Restriktionsschnitt
stellen (HindIII, Xba I) des Expressionsvektors pcDNA3
(Fa. Invitrogen, NL) subkloniert. Die cDNA für mitochondrial
exprimiertes Aequorin wurde aus dem Plasmid mtAEQ/pMT2
(Fa. Molecular Probes, Katalognummer A-6788) durch Restrik
tionsenzyme herausgeschnitten und in den Expressionsvektor
pIRES-puro (Fa. Clontech, Katalognummer 6031-1) subkloniert.
Auf das Vorhandensein der beiden Expressionskonstrukte in den
transfizierten CHO-Zellen wurde mit G418 und Puromycin selek
tioniert. Die Zellkultur erfolgte in DMEM/F12 (1 : 1) Medium
(vgl. Life Technologies Kat. Nr. 11039-02, Zusammensetzung
der Medien beschrieben in: Dulbecco et al. Virology 8 (1959)
396; Smith et al. Virology 12 (1960) 185; Tissue Culture
Standards Committee, In Vitro 6 : 2, 93. Ham (1965) Proc. Natl.
Acad. Sci., 53, 288) mit 10% (V/V) fetalem Kälberserum,
100 IU/ml Penicillin, 100 µg/ml Streptomycin, 5 µg/ml Puromy
cin und 400 µg/ml G418.
Der Motilinrezeptor ist über G-Proteine an den Ca2+-Sig
naltransduktionsweg der CHO-Zelle gekoppelt, d. h. eine Akti
vierung des Rezeptors führt zu einer transienten Erhöhung der
intrazellulären Ca2+-Konzentration. Das durch Beladung der
Apoaeguorin exprimierenden CHO-Zellen mit Coelenterazin ent
standene Aequorin kann mit den mitochondrialen Ca2+-Ionen der
CHO-Zellen unter Freisetzung von Chemilumineszenz reagieren.
Die freigesetzte Chemilumineszenz ist proportional zur Kon
zentration der eingesetzten Motilin-agonistisch wirksamen
Verbindungen der Formel I. Im vorliegenden Testmodell werden
die Verbindungen der Formel I in gleichbleibenden Konzentra
tionen gemessen. Die gemessene Chemilumineszenz ist daher ein
Maß für die Wirksamkeit der Testverbindungen als Motilin-
Agonisten.
Der pharmakologische Test wird nach einem aus der
WO 00/02045 bekannten Verfahren durchgeführt.
Mit dem GPR38-Rezeptor transfizierte CHO-Zellen in ihrer
logarithmischen Wachstumsphase wurden von ihren Kulturschalen
mit Phosphat-gepufferter, Ca2+-Ionen-freier Kochsalzlösung,
welche einen Zusatz von 5 mM Ethylendiamintetraacetat ent
hielt (= PBS-EDTA-Lösung) abgelöst und abzentrifugiert, der
Überstand wurde verworfen. Die verbliebenen Pellets wurden in
einem BSA-Medium [= DMEM/F12(1 : 1)-Medium mit HEPES (15 M),
0,1% Rinderserumalbumin (bovine serum albumine, BSA), 100 IU/ml
Penicillin, 100 µg/ml Streptomycin, ohne Phenolrot] re
suspendiert. Anschließend wurden die Zellen in einer Neubau
er-Kammer gezählt, erneut zentrifugiert und in dem vorgenann
ten BSA-Medium resuspendiert, so daß die Zelldichte 5 × 106-
Zellen/ml betrug. Hierzu wurde von einer 500 µM Stammlösung
von Coelenterazin h in Methanol soviel hinzugefügt, daß eine
Endkonzentration von 5 µM in dem BSA-Medium erreicht wurde.
Die Zellen wurden in einem mit Aluminiumfolie umwickelten Be
cherglas auf einem Magnetrührer durch langsames Rühren in
Suspension gehalten und insgesamt 4 Stunden lang bei Raumtem
peratur inkubiert, um aktives Aeguorin zu erhalten. Anschlie
ßend wurden die Zellen noch einmal mit dem vorgenannten BSA-
Medium auf das 10-fache Volumen verdünnt und 30 Minuten lang
bei Raumtemperatur gerührt. Lösungen eines Referenzagonisten
(als Referenzagonist wurde Motilin in einer Konzentration von
10-7 M verwendet) und Testverbindungen (1% in DMSO) wurden
in den Löchern einer Probenplatte mit 96 Probenplätzen ("96-
well plate") vorgelegt (jeweils 10 µl). Zu dieser Vorlage
wurden jeweils 90 µl der vorstehend zubereiteten Zellsuspen
sion (i. e. 45.000 Zellen) über den Injektor eines Microbeta-
Jet (Fa. Wallac) zupipettiert und das emittierte Licht wurde
über 15 Sekunden gemessen und integriert. Auf diese Weise er
hielt man für jeden Probenplatz einen repräsentativen Wert
für das emittierte Licht und demzufolge für die Stärke der
Stimulation des Motilin-Rezeptors durch die in dem entspre
chenden Probenplatz vorhandene Verbindung der Formel I.
Für die Verbindungen der untenstehenden Beispiele wurde
die Stärke der Stimulation des humanen Motilin-Rezeptors
GPR38 jeweils durch einmalige Messung der Testsubstanzen in
einer Konzentration von 10-5 M bestimmt. Alle Testsubstanzen
der Beispiele 1 bis 16 zeigten in diesem Testmodell eine Sti
mulation des humanen GPR38-Motilinrezeptors, die mindestens
40% der Stimulation dieses Rezeptors durch den Referenzago
nisten Motilin betrug. Die Verbindungen der Beispiele 6 bis
16 zeigten eine Stimulation von jeweils mindestens 60%, be
zogen auf die Stimulation durch den Referenzagonisten
Motilin. Die angegebenen Beispielsnummern beziehen sich auf
die nachfolgenden Herstellungsbeispiele.
Die Verbindungen der Formel I können in üblichen pharma
zeutischen Zubereitungen verabreicht werden. Die zu verwen
denden Dosen können individuell verschieden sein und variie
ren naturgemäß je nach Art des zu behandelnden Zustandes und
der verwendeten Substanz. Im allgemeinen eignen sich zur
Applikation am Menschen und an größeren Säugetieren jedoch
Arzneiformen mit einem Wirkstoffgehalt von 0,1 bis 800 mg,
insbesondere 1 bis 100 mg Wirkstoff pro Einzeldosis.
Die Verbindungen können erfindungsgemäß zusammen mit
üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen in
festen oder flüssigen pharmazeutischen Zubereitungen enthal
ten sein. Als Beispiele fester Präparate seien oral appli
zierbare Präparate wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver
oder Granulate genannt oder auch Suppositorien. Diese Präpa
rate können pharmazeutisch übliche anorganische und/oder or
ganische Trägerstoffe, wie z. B. Talkum, Milchzucker oder
Stärke, neben pharmazeutisch üblichen Hilfsmitteln, bei
spielsweise Gleitmitteln oder Tablettensprengmitteln, enthal
ten. Flüssige Präparate wie Suspensionen oder Emulsionen der
Wirkstoffe können die üblichen Verdünnungsmittel wie Wasser,
Öle und/oder Suspensionsmittel wie Polyethylenglykole und
dergleichen enthalten. Es können zusätzlich weitere Hilfs
stoffe zugegeben werden, wie z. B. Konservierungsmittel,
Geschmackskorrigenzien und dergleichen.
Die Wirkstoffe können mit den pharmazeutischen Hilfs-
und/oder Trägerstoffen in an sich bekannter Weise gemischt
und formuliert werden. Zur Herstellung fester Arzneiformen
können die Wirkstoffe beispielsweise mit den Hilfs- und/oder
Trägerstoffen in üblicher Weise gemischt und naß oder trocken
granuliert werden. Das Granulat oder Pulver kann direkt in
Kapseln abgefüllt oder in üblicher Weise zu Tablettenkernen
verpreßt werden. Diese können gewünschtenfalls in bekannter
Weise dragiert werden.
Die nachfolgend angeführten Beispiele sollen die Erfin
dung näher erläutern, ohne sie in ihrem Umfang zu beschrän
ken.
- A) 15,0 g NaOH wurden in 150 ml Wasser gelöst und es wurden 51,0 g DL-Tryptophan zugegeben. Anschließend tropfte man zu dieser Vorlage unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 37,0 ml 3-Phenylpropionsäurechlorid in 75 ml THF zu. Nachdem weitere 45 Minuten lang bei Raumtemperatur ge rührt worden war, wurde der pH-Wert in der Reaktionslö sung durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter HCl auf 3-4 eingestellt. Der nach Zugabe von wenig Wasser er haltene weiße Feststoff wurde durch Vakuumfiltration ab getrennt. Man erhielt 59,8 g DL-N-Phenylpropionyltrypto phan, vom Schmelzpunkt (= Fp.) 175 bis 176°C.
- B) 3,4 g des vorstehend erhaltenen Tryptophanderivates wur den bei Raumtemperatur und unter Schutzgasatmosphäre in 200 ml THF gelöst, mit 1,7 g Carbonyldiimidazol versetzt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Vorlage tropfte man anschließend eine Lösung von 2,0 g 4-(tert.-Butyloxycarbonylamino)piperidin in 25 ml Di chlormethan hinzu, ließ noch eine Stunde lang bei Raum temperatur weiterrühren und anschließend ließ man das Reaktionsgemisch über Nacht stehen. Dann dampfte man überschüssiges THF im Vakuum ein und nahm den Rückstand in 200 ml Essigsäureethylester auf. Die organische Phase wurde der Reihe nach mit 2 mal 50 ml Wasser, 15 ml 15%iger wäßriger Weinsäurelösung, 3 mal mit 50 ml Wasser, 1 mal mit 50 ml verdünnter wäßriger Kaliumcarbonatlösung und schließlich 2 mal mit 50 ml Wasser gewaschen. An schließend wurde die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhielt 4,5 g N-[3-Phenylpropionyl]-DL-tryptophan-(4-(tert.- butoxycarbonyl)amino)piperidinamid als weißen Feststoff, Fp = 105-110°C
- C) Aus mehreren Ansätzen der vorstehend unter B) beschriebe nen Reaktion wurde das erhaltene Produkt zu insgesamt 25,0 g vereinigt und unter Schutzgasatmosphäre in 800 ml Methanol suspendiert. Zu dieser Vorlage gab man 90 ml einer 37%igen wäßrigen HCl unter Rühren zu und ließ über Nacht stehen. Anschließend dampfte man überschüssiges Methanol weitgehend ein, nahm den Rückstand in 100 ml Wasser auf und wusch die wäßrige Phase mit wenig Essig säureethylester. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und durch Zugabe von verdünnter wäßriger Natronlauge auf einen pH-Wert von 8 gebracht. Man extrahierte die wäßrige Phase mit ca. 100 ml Essigsäureethylester, filtrierte vom ausgefallenen Niederschlag ab und wusch die organische Phase mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung. Anschlie ßend trocknete man die organische Phase und dampfte das Lösungsmittel bis zur Trockene ein. Man erhielt 13,5 g N-[3-Phenylpropionyl]-DL-tryptophan(4-amino)-piperidin amid als weißes Pulver, welches nach Chromatographie (Kieselgel, Laufmittel: erst Dichlormethan, dann Dichlor methan/Ethanol/Triethylamin 90 : 7 : 3) und Umkristallisie rung aus n-Pentan einen Fp. von 70-73°C aufwies.
- D) 400 mg des vorstehend unter C) erhaltenen Produktes wur den in 40 ml 1,2-Dichlorethan bei Raumtemperatur und unter Schutzgasatmosphäre gelöst. Zu dieser Vorlage wur den 0,19 ml 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methylpropan aldehyd und nach einigen Minuten dann 550 mg Natriumtri acetoxyborhydrid zugegeben. Es wurde 60 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 30 ml gesät tigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Man extrahierte die wäßrige Phase mit 30 ml Dichlormethan und trocknete die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat. Man dampfte bis fast zur Trockene ein und reinigte den verbleibenden Rückstand durch Säulenchroma tographie (Kieselgel, Laufmittel: erst Essigester, wel chem nach und nach Ethanol bis zu einem Verhältnis 9 : 1 zugemischt wurde). Vereinigung und Trocknung der Produktphasen lieferte 590 mg der Titelverbindung als weißlichen Feststoff.
- E) 360 mg der vorstehend erhaltenen Produkt-Base wurden bei 50°C in 15 ml Methyl-tert.-butylether gelöst. Zu dieser Vorlage gab man 0,5 ml isopropanolischer HCl zu und ließ noch 10 Minuten lang bei ca. 50°C rühren. Man ließ das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, filtrierte den ausgefallenen Feststoff ab und trocknete diesen bei 60°C im Vakuum. Man erhielt 350 mg eines Hydrochlorids der Titelverbindung, Fp. = 124-127°C.
- A) 30,28 g D-(-)-Tryptophan wurden mit 28,38 ml 3-Phenylpro pionsäurechlorid auf die in Beispiel 1A) angegebene Weise umgesetzt. Man erhielt 16,88 g D-N-Phenylpropionyltrypto phan als weißes Pulver.
- B) 5,13 g des vorstehend erhaltenen D-(-)-Tryptophanderiva tes wurden mit 3,0 g 4-(tert.-Butoxycarbonylamino)piperi din auf die in Beispiel 1B) angegebene Weise umgesetzt. Man erhielt 6,5 g N-[3-Phenylpropionyl-D-tryptophan-(4- (tert.-butoxycarbonyl)amino)piperidinamid als weißen Feststoff, Fp. = 105-110°C.
- C) 6,2 g des vorstehend erhaltenen Produktes wurden durch Zugabe von 37%iger wäßriger HCl auf die in Beispiel 1C) angegebene Weise entschützt. Man erhielt 2,3 g N-[3- Phenylpropionyl]-D-tryptophan-(4-amino)-piperidinamid als weißlichen Schaum.
- D) 719 mg des vorstehend erhaltenen Produktes wurden mit 0,33 ml 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methylpropanaodehyd auf die in Beispiel 1D) angegebene Weise umgesetzt. Man erhielt 670 mg der Titelverbindung als Schaum.
- E) 630 mg der vorstehend erhaltenen Titelverbindung wurden auf die in Beispiel 1E) angegebene Weise in das Hydro chlorid überführt. Man erhielt 640 mg eines Hydrochlorids der Titelverbindung vom Fp. = 140°-145°C; optischer Drehwert [α]D 20 = 9,3° (c = 1,0 in Methanol).
Nach den vorstehend angegebenen Herstellungsverfahren oder
analog zu diesen Herstellungsverfahren können auch die nach
folgend angegebenen Verbindungen der Beispiele 3 bis 16 her
gestellt werden.
Die nachfolgenden Verbindungen der Beispiele 3 bis 16 wurden
nach einem automatisierten Herstellungsverfahren hergestellt.
Hierzu wurden Vorratsreagenzien von Natriumtriacetoxyborhy
drid (0,25 M Suspension in Chloroform) und dem als Reaktions
partner jeweils vorgesehenen Aldehyd der Formel III (0,25 M
in Chloroform) vorbereitet. Daraufhin wurden in einem Mikro
reaktionsgefäß jeweils 200 µl racemisches N-[3-Phenylpropio
nyl]tryptophan-(4-amino)-piperidinamid der Formel Ia (0,25 M
in Chloroform), 500 µl des Natriumacetoxyborhydrid-Vorrats
reagenzes und 200 µl des Aldehyd-Vorratsreagenzes zusammenge
geben. Das Reaktionsgefäß wurde verschlossen und das Reakti
onsgemisch wurde über Nacht geschüttelt. Die erhaltenen Roh
produkte von Verbindungen der Formel I wurden jeweils mit
1,2 ml Chloroform verdünnt und mit 2,0 ml einer 1 N wäßrigen
NaOH extrahiert. Die überstehenden Phasen wurden verworfen
und die unteren Phasen wurden jeweils mit 2,0 ml Wasser gewa
schen. Die nunmehr entstandenen unteren Phasen wurden erneut
in Mikroreaktionsgefäße überführt und die überstehenden Pha
sen wurden je einmal mit Chloroform extrahiert. Die vereinig
ten organischen Phasen wurden jeweils bis fast zur Trockene
eingedampft und die erhaltenen Rückstände wurden jeweils in
1,8 ml Dimethylsulfoxid (= DMSO) aufgenommen. Aus den erhal
tenen DMSO-Lösungen wurde ohne weitere Aufreinigung jeweils
eine Probe für die Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie
(= HPLC) bzw. für die automatische Massenspektroskopie zur
Bestimmung der Reinheit bzw. zur Strukturbestätigung entnom
men.
Alle in der nachfolgenden Tabelle 1 angegebenen Verbindungen
der Formel I weisen an dem mit "*" gekennzeichneten Chirali
tätszentrum in β-Stellung zu dem Ringstickstoffatom des Pipe
ridinringes racemische Konfiguration auf.
Es wurden Kapseln in folgender Zusammensetzung pro Kapsel
hergestellt:
N-[(1R)-2-(4{[3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-(2RS)-methylpro pyl]amino}-1-piperidinyl)-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo ethyl]-3-phenylpropanamid: 20 mg
Maisstärke: 60 mg
Milchzucker: 300 mg
Ethylacetat: q. s.
N-[(1R)-2-(4{[3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-(2RS)-methylpro pyl]amino}-1-piperidinyl)-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo ethyl]-3-phenylpropanamid: 20 mg
Maisstärke: 60 mg
Milchzucker: 300 mg
Ethylacetat: q. s.
Der Wirkstoff, die Maisstärke und der Milchzucker wurden
unter Zuhilfenahme von Ethylacetat zu einer homogenen pastö
sen Mischung verarbeitet. Die Paste wurde zerkleinert und das
entstehende Granulat wurde auf ein geeignetes Blech gebracht
und zur Entfernung des Lösungsmittels bei 45°C getrocknet.
Das getrocknete Granulat wurde durch eine Zerkleinerungsma
schine geleitet und in einem Mixer mit weiteren folgenden
Hilfsstoffen vermischt:
Talkum: 5 mg
Magnesiumstearat: 5 mg
Maisstärke: 9 mg
und sodann in 400 mg fassende Kapseln (= Kapselgröße 0) abge füllt.
Talkum: 5 mg
Magnesiumstearat: 5 mg
Maisstärke: 9 mg
und sodann in 400 mg fassende Kapseln (= Kapselgröße 0) abge füllt.
Claims (8)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
R1 Phenyl-C0-4-alkyl, welches im Phenylring gegebenenfalls durch Niederalkylendioxy oder 1- bis 3-fach durch Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl oder Niederal koxy substituiert ist,
Heteroaryl-C0-4-alkyl, welches im Heteroarylring gege benenfalls durch Halogen, Niederalkyl oder Nieder alkoxy substituiert ist,
C1-6-Alkyl, welches gegebenenfalls durch Carboxy, Hy droxy, Oxo, Hydroximino, Niederalkyloximino, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalko xy substituiert ist, oder
C3-6-Cycloalkyl
bedeutet,
R2 C1-8-Alkyl
Naphthylniederalkyl,
Fluorenylniederalkyl oder
Phenyl-C0-4-alkyl, welches im Phenylring gegebenenfalls substituiert ist durch
Niederalkylendioxy oder 1- bis 3-fach durch
Trifluormethyl,
Niederalkyl,
Diniederalkylamino,
Niederalkoxy oder
Phenyl-C0-4-alkoxy, welches im Phenylring gegebe nenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Niederalkylendioxy substituiert ist,
bedeutet,
R3 Wasserstoff,
Niederalkyl,
Naphthylniederalkyl,
Fluorenylniederalkyl oder
Phenyl-C0-4-alkyl, welches im Phenylring gegebenenfalls substituiert ist durch
Niederalkylendioxy oder 1- bis 2-fach durch
Niederalkyl,
Diniederalkylamino,
Niederalkoxy oder
Phenyl-C0-4-alkoxy, welches im Phenylring gegebe nenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert ist,
bedeutet,
Ar Phenyl, welches gegebenenfalls durch Niederalkylendioxy oder 1- bis 3-fach durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert ist,
Naphthyl, welches gegebenenfalls durch Niederalkylen dioxy oder 1- bis 3-fach durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert ist, oder
Indolyl, welches gegebenenfalls durch Halogen, Niederal kyl oder Niederalkoxy substituiert ist,
bedeutet und
n eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 bedeutet,
sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
worin
R1 Phenyl-C0-4-alkyl, welches im Phenylring gegebenenfalls durch Niederalkylendioxy oder 1- bis 3-fach durch Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl oder Niederal koxy substituiert ist,
Heteroaryl-C0-4-alkyl, welches im Heteroarylring gege benenfalls durch Halogen, Niederalkyl oder Nieder alkoxy substituiert ist,
C1-6-Alkyl, welches gegebenenfalls durch Carboxy, Hy droxy, Oxo, Hydroximino, Niederalkyloximino, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalko xy substituiert ist, oder
C3-6-Cycloalkyl
bedeutet,
R2 C1-8-Alkyl
Naphthylniederalkyl,
Fluorenylniederalkyl oder
Phenyl-C0-4-alkyl, welches im Phenylring gegebenenfalls substituiert ist durch
Niederalkylendioxy oder 1- bis 3-fach durch
Trifluormethyl,
Niederalkyl,
Diniederalkylamino,
Niederalkoxy oder
Phenyl-C0-4-alkoxy, welches im Phenylring gegebe nenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Niederalkylendioxy substituiert ist,
bedeutet,
R3 Wasserstoff,
Niederalkyl,
Naphthylniederalkyl,
Fluorenylniederalkyl oder
Phenyl-C0-4-alkyl, welches im Phenylring gegebenenfalls substituiert ist durch
Niederalkylendioxy oder 1- bis 2-fach durch
Niederalkyl,
Diniederalkylamino,
Niederalkoxy oder
Phenyl-C0-4-alkoxy, welches im Phenylring gegebe nenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert ist,
bedeutet,
Ar Phenyl, welches gegebenenfalls durch Niederalkylendioxy oder 1- bis 3-fach durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert ist,
Naphthyl, welches gegebenenfalls durch Niederalkylen dioxy oder 1- bis 3-fach durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert ist, oder
Indolyl, welches gegebenenfalls durch Halogen, Niederal kyl oder Niederalkoxy substituiert ist,
bedeutet und
n eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 bedeutet,
sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach An
spruch 1, worin Ar gegebenenfalls substituiertes Indolyl be
deutet.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach An
spruch 1, worin R3 Wasserstoff bedeutet.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach An
spruch 1, worin das Chiralitätszentrum C* die R-Konfigura
tion besitzt.
5. Arzneimittel, enthaltend eine pharmakologisch wirk
same Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach
Anspruch 1 sowie übliche Hilfs- und/oder Trägerstoffe.
6. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
nach Anspruch 1 zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitun
gen für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Motilitätsstö
rungen im gastrointestinalen Trakt und/oder gatroösophagalem
Rückfluß.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allge
meinen Formel I,
worin
R1 Phenyl-C0-4-alkyl, welches im Phenylring gegebenenfalls durch Niederalkylendioxy oder 1- bis 3-fach durch Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl oder Niederal koxy substituiert ist,
Heteroaryl-C0-4-alkyl, welches im Heteroarylring gege benenfalls durch Halogen, Niederalkyl oder Nieder alkoxy substituiert ist,
C1-6-Alkyl, welches gegebenenfalls durch Carboxy, Hydroxy, Oxo, Hydroximino, Niederalkyloximino, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkoxy substituiert ist, oder
C3-6-Cycloalkyl
bedeutet,
R2 C1-8-Alkyl
Naphthylniederalkyl,
Fluorenylniederalkyl oder
Phenyl-C0-4-alkyl, welches im Phenylring gegebenenfalls substituiert ist durch
Niederalkylendioxy oder 1- bis 3-fach durch
Trifluormethyl,
Niederalkyl,
Diniederalkylamino,
Niederalkoxy oder
Phenyl-C0-4-alkoxy, welches im Phenylring gegebe nenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder
Niederalkylendioxy substituiert ist,
bedeutet,
R3 Wasserstoff,
Niederalkyl,
Naphthylniederalkyl,
Fluorenylniederalkyl oder
Phenyl-C0-4-alkyl, welches im Phenylring gegebenenfalls substituiert ist durch
Niederalkylendioxy oder 1- bis 2-fach durch
Niederalkyl,
Diniederalkylamino,
Niederalkoxy oder
Phenyl-C0-4-alkoxy, welches im Phenylring gegebe nenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert ist,
bedeutet,
Ar Phenyl, welches gegebenenfalls durch Niederalkylendioxy oder 1- bis 3-fach durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert ist,
Naphthyl, welches gegebenenfalls durch Niederalkylen dioxy oder 1- bis 3-fach durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert ist, oder
Indolyl, welches gegebenenfalls durch Halogen, Niederal kyl oder Niederalkoxy substituiert ist,
bedeutet und
n eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 bedeutet,
sowie deren stabiler und physiologisch verträglicher Säure additionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man
worin
R1 Phenyl-C0-4-alkyl, welches im Phenylring gegebenenfalls durch Niederalkylendioxy oder 1- bis 3-fach durch Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl oder Niederal koxy substituiert ist,
Heteroaryl-C0-4-alkyl, welches im Heteroarylring gege benenfalls durch Halogen, Niederalkyl oder Nieder alkoxy substituiert ist,
C1-6-Alkyl, welches gegebenenfalls durch Carboxy, Hydroxy, Oxo, Hydroximino, Niederalkyloximino, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkoxy substituiert ist, oder
C3-6-Cycloalkyl
bedeutet,
R2 C1-8-Alkyl
Naphthylniederalkyl,
Fluorenylniederalkyl oder
Phenyl-C0-4-alkyl, welches im Phenylring gegebenenfalls substituiert ist durch
Niederalkylendioxy oder 1- bis 3-fach durch
Trifluormethyl,
Niederalkyl,
Diniederalkylamino,
Niederalkoxy oder
Phenyl-C0-4-alkoxy, welches im Phenylring gegebe nenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder
Niederalkylendioxy substituiert ist,
bedeutet,
R3 Wasserstoff,
Niederalkyl,
Naphthylniederalkyl,
Fluorenylniederalkyl oder
Phenyl-C0-4-alkyl, welches im Phenylring gegebenenfalls substituiert ist durch
Niederalkylendioxy oder 1- bis 2-fach durch
Niederalkyl,
Diniederalkylamino,
Niederalkoxy oder
Phenyl-C0-4-alkoxy, welches im Phenylring gegebe nenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert ist,
bedeutet,
Ar Phenyl, welches gegebenenfalls durch Niederalkylendioxy oder 1- bis 3-fach durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert ist,
Naphthyl, welches gegebenenfalls durch Niederalkylen dioxy oder 1- bis 3-fach durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert ist, oder
Indolyl, welches gegebenenfalls durch Halogen, Niederal kyl oder Niederalkoxy substituiert ist,
bedeutet und
n eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 bedeutet,
sowie deren stabiler und physiologisch verträglicher Säure additionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ia
worin R1, R2, Ar und n obige Bedeutungen besitzen, eine Verbindung der Formel II,
worin R1, Ar und n obige Bedeutungen besitzen und worin gegebenenfalls vorhandene, unter den Reaktionsbedingungen reaktive funktionelle Gruppen mit geeigneten Schutzgrup pen blockiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
worin R2 die obige Bedeutung besitzt und worin gegebenen falls vorhandene, unter den Reaktionsbedingungen reaktive funktionelle Gruppen mit geeigneten Schutzgruppen bloc kiert sind, unter Bedingungen einer reduktiven Aminierung umsetzt und nicht gewünschte Schutzgruppen nachfolgend wieder abspaltet, oder - b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Ib
worin R1, R2 , Ar und n obige Bedeutungen besitzen und R301 die oben für R3 angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, eine Verbindung der Formel Ia, worin gegebenenfalls vorhandene, unter den Reaktionsbe dingungen reaktive funktionelle Gruppen mit geeigneten Schutzgruppen blockiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
worin R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt und worin gegebenenfalls vorhandene, unter den Reaktionsbedingungen reaktive funktionelle Gruppen mit geeigneten Schutzgrup pen blockiert sind, unter Bedingungen einer reduktiven Aminierung umsetzt und nicht gewünschte Schutzgruppen nachfolgend wieder abspaltet,
8. Verbindungen der allgemeinen Formel II,
worin
R1 Phenyl-C0-4-alkyl, welches im Phenylring gegebenenfalls durch Niederalkylendioxy oder 1- bis 3-fach durch Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl oder Niederal koxy substituiert ist,
Heteroaryl-C0-4-alkyl, welches im Heteroarylring gege benenfalls durch Halogen, Niederalkyl oder Nieder alkoxy substituiert ist,
C1-6-Alkyl, welches gegebenenfalls durch Carboxy, Hydroxy, Oxo, Hydroximino, Niederalkyloximino, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkoxy substituiert ist, oder
C3-6-Cycloalkyl
bedeutet,
Ar Phenyl, welches gegebenenfalls durch Niederalkylendioxy oder 1- bis 3-fach durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert ist,
Naphthyl, welches gegebenenfalls durch Niederalkylendioxy oder 1- bis 2-fach durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert ist, oder
Indolyl, welches gegebenenfalls durch Halogen, Niederal kyl oder Niederalkoxy substituiert ist,
bedeutet und
n eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 bedeutet.
worin
R1 Phenyl-C0-4-alkyl, welches im Phenylring gegebenenfalls durch Niederalkylendioxy oder 1- bis 3-fach durch Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl oder Niederal koxy substituiert ist,
Heteroaryl-C0-4-alkyl, welches im Heteroarylring gege benenfalls durch Halogen, Niederalkyl oder Nieder alkoxy substituiert ist,
C1-6-Alkyl, welches gegebenenfalls durch Carboxy, Hydroxy, Oxo, Hydroximino, Niederalkyloximino, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkoxy substituiert ist, oder
C3-6-Cycloalkyl
bedeutet,
Ar Phenyl, welches gegebenenfalls durch Niederalkylendioxy oder 1- bis 3-fach durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert ist,
Naphthyl, welches gegebenenfalls durch Niederalkylendioxy oder 1- bis 2-fach durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert ist, oder
Indolyl, welches gegebenenfalls durch Halogen, Niederal kyl oder Niederalkoxy substituiert ist,
bedeutet und
n eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 bedeutet.
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