DE10119680A1

DE10119680A1 - Verwendung von Radikalfänger-Verbindungen zur Behandlung und Verhinderung von no-abhängigen Störungen der Mikrozirkulation

Info

Publication number: DE10119680A1
Application number: DE10119680A
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Eisert
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2001-04-20
Filing date: 2001-04-20
Publication date: 2002-11-14
Also published as: CA2444370A1; WO2002085368A2; NZ529115A; EP1389112A2; JP2004525979A; IL158091A0; MXPA03009506A; AU2002338396B2; HUP0303754A3; HUP0303754A2; WO2002085368A3

Abstract

Offenbart wird ein Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder nicht-menschlichen tierischen Körpers zur Behandlung von NO-abhängigen Mikrozirkulationsstörungen, beispielsweise Mikrozirkulationsstörungen, welche durch Stoffwechselerkrankungen, wie z. B. erhöhte Niveaus an Homocystin-Homocystein, Entzündungsreaktionen oder Autoimmunerkrankungen verursacht werden, ferner periphere Mikrozirkulationsstörungen oder Mikrozirkulationsstörungen, die mit erhöhter Zellfragmentierung assoziiert sind, welches Verfahren umfaßt, daß einem menschlichen oder nicht-menschlichen tierischen Körper, der einer solchen Behandlung bedarf, eine wirksame Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Substanz enthält, welche freie Radikale abfängt, z. B. ein Pyrimidopyrimidin, ausgewählt aus Dipyrimidamol, Mopidamol und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, verabreicht wird, und die Verwendung einer solchen Substanz zur Herstellung einer entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzung, gegebenenfalls in Kombination mit einem Mittel, welches zur Erhöhung der NO-Produktion in der Lage ist.

Description

Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Störungen der Mikro zirkulation, insbesondere derjenigen, bei denen eine unzureichende Bildung von NO der Grund des Problems zu sein scheint, unter Verwendung von Substanzen zum Abfangen freier Radikale, wie z. B. Dipyridamol oder Mopidamol in niedrigeren Dosen als sie erforderlich sind, um die Thrombozytenaggregation direkt zu inhibieren, allein oder in Kombination mit einer Substanz zur Erhöhung der zellulären Stickstoffmonoxid (NO)-Produktion, z. B. HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren in Dosen unterhalb der typischen Dosis zur Herabsetzung der Serumlipide, jedoch ausreichend, um immer noch die eNOS in Zellen des Gefäßsystems zu erhöhen.

Hintergrund der Erfindung

Mit Hilfe von Labormodellen, welche die komplexe Physiologie des Blutgefäßes widerspiegeln, konnte gezeigt werden, daß das Gefäßsystem kein passives Leitungssystem ist, sondern mit dem Blut über ein kompliziertes System von Kontrollen und Gleichgewichten tiefgreifend wechselwirkt, um dessen Integrität nach einer Gefäßverletzung zu sichern. Deshalb produziert das Endothel Prostacyclin, einen potenten Inhibitor der Aggregation. Das normale Endothel ist nicht thrombogen und verhindert die Anhaftung von Thrombozyten. Verschiedene Stimulantien verursachen die Freisetzung von Endothel-abgeleitetem Relaxationsfaktor (EDRF), welcher die Thrombozytenadhäsion und -aggregation inhibiert. Gleichzeitig wurde gezeigt, daß eine intrazelluläre Erhöhung von cGMP für die Relaxation der glatten Muskelzellen nach Verabreichung von Nitroverbindungen verantwortlich ist. Somit kann das Endothel für die Aufrechterhaltung einer lokalen Durchblutung der Gefäße durch mehrere separate Mechanismen sorgen, von denen einer die lokale Vasodilatation ist, die durch Prostacyclin und Stickstoffmonoxid (NO, in der Literatur auch als EDRF beschrieben) vermittelt wird, und einen weiteren die verringerte Wechselwirkung von Blutzellen miteinander oder die negative Wechselwirkung von Leukozyten oder Thrombozyten mit den Zellen der Gefäßwand darstellt. Ein weiterer wäre die Kontrolle der lokalen Fibrinakkumulation durch Kontrolle der Bildung sowie der Lyse von bereits gebildeten Fibrinsträngen. In größeren Gefäßen spielt die Aggregation und Adhäsion von Thrombozyten an beschädigte Abschnitte der Gefäßwand, insbesondere nach einer Interventionstherapie, eine wichtige Rolle und deren Behandlung mit Inhibitoren der Thrombozytenaggregation wurde gezeigt (siehe WO 98/11896). Der Nutzen der Steigerung der endothelialen NO-Synthese durch HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wurde im US-Patent Nr. 5,968,983 und WO 00/56403 beschrieben.

In der Vergangenheit konzentrierte sich die Prophylaxe und Behandlung von Zuständen, die eine verringerte Gewebedurchblutung verursachen, hauptsächlich auf mechanische sowie pharmazeutische Revaskularisation der größeren Arterien, die ein größeres Gewebeareal mit Blut versorgen. Der Schwerpunkt lag entweder auf der Verhinderung des Aufbaus von arteriosklerotischen Plaques (Lipid-herab setzende Therapie) oder auf der Verhinderung der thromboembolytischen Okklusion, welche durch einen zerreißenden Plaque ausgelöst wird, und der Aktivierung der Thrombozytenaggregation, die oft zu einem okklusiven Thrombus führt. Dies ist der Grund, warum sich große Anstrengungen auf die Inhibierung der Aggregation von Thrombozyten konzentrierten, zuletzt durch die Blockierung des letzten allgemeinen Wegs der Thrombozytenaggregation, d. h., durch Inhibierung des Rezeptors für Fibrinogen auf Thrombozyten, des letzten Schritts der Verbindung von Thrombozyten miteinander bei der Bildung eines thrombozytenreichen Thrombus. Es ist deshalb auch ein geradliniger Ansatz, eine Lipid-herabsetzende Therapie mit potenten Thrombozytenaggregations-Inhibitoren oder Kombinationen von solchen zu kombinieren, wie in WO 98/11896 gelehrt.

Darüber hinaus wurden Verfahren für eine schnelle und sichere Revaskularisation der verschlossenen Arterien entwickelt, wie z. B. pharmakologische Lyse von Thromben mit thrombolytischen Agentien, z. B. r-tPA, oder mechanisch durch transkutane intravaskuläre Ballonangioplastik. Wiederum ist hier das verbleibende Hauptproblem die akute erneute Thrombose des wiedergeöffneten Abschnitts des Blutgefäßes, wobei sich starke Inhibitoren der Thrombozytenaggregation oder die Kombination von Thrombozyteninhibierung mit Inhibitoren der Fibrinbildung als wirksam gezeigt haben.

Bei der Verhinderung eines erneuten Auftretens von Myokardinfarkten (MI) zeigte eine chronische Anwendung von schwachen Thrombozyteninhibitoren wie Aspirin nur begrenzte Wirksamkeit (veröffentlichte Meta-Analysen stimmen hinsichtlich einer Verringerung des Auftretens um 18% überein). Der Einsatz wirksamerer Thrombozyteninhibitoren, wie z. B. verschiedene oral verfügbare Inhibitoren des Thrombozyten-Fibrinogen-Rezeptors haben jedoch keine Verbesserung gegenüber der von ASS erzielten Wirkung gezeigt. Mehr als 37.000 Patienten waren Versuchspersonen in größeren Studien hinsichtlich des Langzeitnutzens einer chronischen Verabreichung von oralen Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten bei der Verhinderung von kardiovaskulären Vorfällen. Alle Studien waren negativ, in der Tat zeigte die Behandlungsgruppe ein höheres Risiko für Blutungen und erhöhte Sterblichkeit.

Dies führt zu der Schlußfolgerung, daß ein Langzeitnutzen nicht aus dem eindeutigen kurzzeitigen Nutzen einer sehr starken Inhibierung der Thrombozyten aggregation extrapoliert werden kann, selbst in Kombination mit einer Therapie, welche zur Verringerung des Aufbaus von arteriosklerotischen Plaques oder des erhöhten Risikos, das mit erhöhten Spiegeln von Plasmalipiden verbunden ist, bestimmt ist, wie dies durch eine Lipid-herabsetzende Therapie geschieht.

Beschreibung der Erfindung

Die Gewebedurchblutung ist für die Gesundheit und das Überleben und die Funktion eines jeden Organs, insbesondere derjenigen Organe mit einem hohen Sauerstoff- und Nährstoffbedarf, essentiell. Selbst nach einer erfolgreichen Revaskularisation von epikardialen Arterien wurde gezeigt, daß die Durchblutung des Gewebes, d. h., der Zustand der Mikrozirkulation, die Sterblichkeit nach MI nach 90 Tagen signifikant beeinflußt (Gibbson et al., Circulation 2000, 101: 125-130) und zu einer Verringerung der Sterblichkeit von 4,6% auf 0,8% in den Fällen führt, in denen die Gewebedurchblutung nicht verringert war, d. h., die Mikrozirkulation nicht beeinträchtigt war.

Die vorliegende Erfindung konzentriert sich auf die Bedeutung der Gewebedurchblutung auf der Ebene kleinerer Gefäße stromabwärts der großen Gefäße, welche das Gewebe durch Verbesserung der Mikrozirkulation mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen. Störungen der Mikrozirkulation, d. h., Zirkulations störungen, die durch eine mikrovaskuläre Dysfunktion verursacht werden, können durch metabolischen oder oxidativen Streß verursacht werden, welcher zu Krankheiten führt, bei denen eine Gefäßdysfunktion oder Gefäßschäden eine Rolle spielen.

Die vorliegende Erfindung bietet einen neuen Ansatz zur Verbesserung der Mikro zirkulation durch Behandlung und/oder Verhinderung solcher Störungen der Mikro zirkulation, welche durch verringerte endogene NO-Produktion von Zellen verursacht werden, die ansonsten zur lokalen Verhinderung von Gefäßkrämpfen oder des Verlusts von dilatatorischer Reaktivität sowie zur Verhinderung einer zellvermittelten Schädigung gebraucht werden. Die Verbesserung der NO-abhängigen mikrovaskulären Dysfunktion ist insbesondere in kleinen Gefäßen oder Kapillargefäßen von besonderer Bedeutung, wo das Verhältnis von Gefäßwand oberfläche zu Blutvolumen hoch ist, und bietet einen neuen Ansatz zur Behandlung und Verhinderung von Störungen des NO. Deshalb können Radikalfänger wie Dipyridamol und Mopidamol allein oder in Kombination mit einer Substanz, die zur Erhöhung der NO-Produktion in der Lage ist, therapeutisches Potential bei einer Vielfalt von Erkrankungen, die eine progressive Dysfunktion von Gefäßen mittlerer und kleiner Größe beinhalten, besitzen.

Dementsprechend sind mit Störungen der Mikrozirkulation gemäß der vorliegenden Erfindung diejenigen gemeint, bei denen aufgrund eines metabolischen oder genetischen Einflusses die Zellen des Gefäßsystems nicht länger in der Lage sind, eine ausreichende Menge an NO, dem wirkungsvollen lokalen Regulator der Homöostase im Gefäßsystem, zu produzieren. Solche Störungen werden hier als "NO-abhängige Mikrozirkulationsstörungen" bezeichnet.

Beispiele solcher Störungen sind
diabetische Angiopathie, insbesondere diabetische Mikroangiopathie, z. B. diabetische Gangrän, diabetische Retinopathie, diabetische Neuropathie, oder z. B. Homocysteinurie, pulmonale Hypertonie, eine neurodegenerative Erkrankung oder Ulcus cruris;
ferner Wiederherstellung des Blutstroms nach unzureichender Gewebedurchblutung nach einer Revaskularisation großer Arterien, wie z. B. nach akutem MI oder Schlaganfall, oder bei einer peripheren Arterienerkrankung neben oder nach einer akuten Antithrombozyten-Therapie zur Verhinderung eines akuten erneuten Gefäßverschlusses, wie z. B. in WO 98/11896 offenbart;
ähnliche Zustände, bei denen die Dysfunktion durch eine Beinträchtigung der erneuten Durchblutung nach einer Revaskularisation oder bei einem Transplantat empfänger verursacht wird;
Mikrozirkulationsstörungen, die durch Entzündungsreaktionen verursacht werden, wie z. B. Morbus Crohn;
Mikrozirkulationsstörungen, die durch Autoimmunerkrankungen verursacht werden, wie z. B. chronisch-aktive Autoimmun-Hepatitis (idiopathische Hepatitis), primäre biliäre Zirrhose oder (autoimmun-assoziierte) Multiple Sklerose;
periphere Mikrozirkulationsstörungen, wie z. B. Raynaud-Krankheit, Tinnitus oder plötzlicher Gehörverlust;
Mikrozirkulationsstörungen, die mit erhöhter Zellfragmentierung assoziiert sind, wie z. B. Tumorerkrankungen oder thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP);
und
Nephrosklerose,
prärenale Hypertonie,
hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS),
arterielle Hypertonie,
vaskuläre Dementia,
Alzheimer-Krankheit,
Sudeck-Krankheit,
zentralvenöse Thrombose des Auges,
ischämische optische Neuropathie,
Homocystin-induzierte Vaskulopathie,
ischämische oder koronare Herzerkrankungen,
Verhinderung eines Myokardinfarkts oder erneuten Myokardinfarkts und Behandlung oder Verhinderung von Arteriosklerose.

Die Indikation "NO-abhängige Mikrozirkulationsstörungen" schließt ferner entspre chende Störungen des Myokards ein. Somit stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit, um die Blutversorgung des Myokards bei einer Person, die einer solchen Behandlung bedarf, beispielsweise bei einer Person, die unter einer ischämischen oder koronären Herzerkrankung leidet, zu verbessern, sowie ein Verfahren zur Verhinderung eines Myokardinfarkts oder erneuten Myokardinfarkts. Dies gilt insbesondere nach einer erfolgreichen Wiederdurchblutung durch mechanische oder pharmakologische Revaskularisation und parallel zu oder nach der Inhibierung von akuter/m erneuter/m Thrombose/Gefäßverschluß durch starke Inhibitoren der Thrombozytenaggregation.

Ferner schließt die Behandlung von "NO-abhängigen Mikrozirkulationsstörungen" im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch die Behandlung oder Vehinderung von Arteriosklerose durch Verbesserung der Durchblutung durch die Vasa vasorum großer Gefäße ein.

NO-abhängige Störungen der Mikrozirkulation können entweder durch Erhöhung der lokalen Produktion von NO oder, vorzugsweise, durch die Kombination der Erhöhung von NO mit der Verringerung des lokalen Abbaus von NO angegangen werden.

Bevorzugt ist pulmonale Hypertonie; Wiederherstellung des Blutstroms nach ungenügender Gewebedurchblutung nach einer Revaskularisation großer Arterien, wie z. B. nach akutem MI oder Schlaganfall, oder bei einer peripheren Arterienerkrankung neben oder nach einer akuten Antithrombozyten-Therapie zur Verhinderung eines akuten erneuten Gefäßverschlusses, z. B. wie in WO 98/11896 offenbart; Zustände, bei denen die Dysfunktion durch Beeinträchtigung der erneuten Durchblutung nach einer Revaskularisation oder bei einem Transplantatempfänger verursacht wird; periphere Mikrozirkulationsstörungen, wie z. B. Raynaud- Erkrankung, Tinnitus oder plötzlicher Gehörverlust;
vaskuläre Dementia, Alzheimer-Krankheit; Homocysteinurie und Homocystin-indu zierte Vaskulopathie;
ischämische oder koronare Herzerkrankungen; Verhinderung von Myokardinfarkten oder erneuten Myokardinfarkten; und Behandlung oder Verhinderung von Arteriosklerose.

Die am meisten bevorzugte Indikation, die gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden soll, ist eine unzureichende Gewebedurchblutung nach Revasku larisation großer Arterien, wie z. B. nach akutem MI oder Schlaganfall, oder Wiederherstellung des Blutstroms bei einer peripheren Arterienerkrankung neben oder nach einer akuten Antithrombozyten-Therapie, um einen akuten erneuten Gefäßverschluß zu verhindern, Homocysteinurie und Homocystin-induzierte Vaskulopathie, und vaskuläre Dementia.

Es wird festgestellt, daß eine Substanz, welche freie Radikale abfängt, die lokale Produktion von NO erhöht. Dementsprechend können NO-abhängige Mikrozirku lationsstörungen gemäß der vorliegenden Erfindung durch ein Behandlungs verfahren, welches eine Substanz umfaßt, die freie Radikale abfängt, behandelt werden.

Bevorzugt ist eine Substanz, welche freie Oxy- und/oder Peroxyradikale abfängt.

Noch stärker bevorzugt ist eine Substanz, welche membrangebunden ist und Oxy- und Peroxyradikale abfängt.

Verbindungen, die als Radikalfänger gemäß der vorliegenden Erfindung wirken, sind beispielsweise
Probucol,
Ascorbinsäure,
α-Tocopherol,
Dipyridamol oder
Mopidamol;
bevorzugt sind
Dipyridamol und
Mopidamol;
am meisten bevorzugt ist Dipyridamol.

Eine solche Substanz wird gegebenenfalls in Kombination mit einem Mittel angewandt, welches zur Erhöhung der NO-Produktion imstande ist. Eine Verbindung, welche zur Erhöhung der NO-Produktion gemäß der vorliegenden Erfindung imstande ist, ist beispielsweise
Acetylcholin,
Estrogen
oder
HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren,
wie z. B.
Lovastatin,
Pravastatin,
Simvastatin,
Fluvastatin,
Dalvastatin,
Compactin, Mevastatin,
HR 780,
BMY 22,089,
BMY 22,566,
SQ 33,600,
GR 95,030 oder
CI 981;
bevorzugt ist
Lovastatin,
Pravastatin,
Simvastatin,
Fluvastatin,
Dalvastatin,
Compactin, Mevastatin,
HR 780,
BMY 22,089,
BMY 22,566,
SQ 33,600,
GR 95,030 oder
CI 981;
noch bevorzugter ist
Lovastatin,
Pravastatin,
Simvastatin,
Fluvastatin,
Dalvastatin,
Compactin, Mevastatin.

Bevorzugt ist die Kombination von Mopidamol oder, noch bevorzugter, Dipyridamol mit einem Mittel, das aus der Klasse von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren aus gewählt ist. Die Kombination von subtherapeutischen oder therapeutischen Dosen von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, von denen bekannt ist, daß sie die Expression von eNOS (endothelialer Stickstoffmonoxidsynthetase) nach oben regulieren, welche einen klinischen Nutzen bei Lipid-herabsetzenden Dosen besitzen, mit Dosen von Dipyridamol oder Mopidamol, welches den Abbau von NO inhibiert.

Falls als Substanz, welche freie Radikale abfängt, Dipyridamol oder Mopidamol gewählt wird, ist es von Vorteil, einen Plasmaspiegel von Dipyridamol oder Mopidamol von etwa 0,2 bis 5 µMol/l, vorzugsweise etwa 0,4 bis 5 µMol/l, speziell etwa 0,5 bis 2 µMol/l, oder insbesondere etwa 0,8 bis 1,5 µMol/l oder, bei Kombination mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, von 0,2 bis 2,0 µMol/l aufrechtzuerhalten. Dies kann durch Anwendung irgendeiner der auf dem Markt befindlichen oralen Retard- oder Instantformulierungen oder parenteralen Formulierungen von Dipyridamol, wobei die Retardformulierungen bevorzugt sind, beispielsweise diejenigen, welche unter der Marke Persantin® erhältlich sind, oder für eine fakultative zusätzliche Kombinationstherapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS) durch Anwendung derjenigen Formulierungen, die unter den Marken Asasantin® oder Aggrenox® erhältlich sind, erzielt werden. Dipyridamol- Retardformulierungen sind auch in EP-A-0032562 offenbart, Instantformulierungen sind in EP-A-0068191 offenbart und Kombinationen von ASS mit Dipyridamol sind in EP-A-0257344 offenbart, welche durch die Bezugnahme mit eingeschlossen sind. Im Falle von Mopidamol können ebenfalls orale Retardformulierungen, Instant formulierungen oder parenterale Formulierungen verwendet werden, wie z. B. die in GB 1,051,218 oder EP-A-0108898 offenbarten, welche durch die Bezugnahme mit eingeschlossen sind, wobei Retardformulierungen bevorzugt sind.

Dipyridamol oder Mopidamol können oral in einer Tagesdosis von 25 bis 450 mg, vorzugsweise 50 bis 240 mg, am meisten bevorzugt 75 bis 200 mg, verabreicht werden. Zur Langzeitbehandlung ist es von Vorteil, wiederholte Dosen zu verab reichen, wie z. B. eine Dosis von 25 mg Dipyridamol retard oder irgendeine andere Formulierung zur sofortigen Freisetzung drei- oder viermal täglich. Zur parenteralen Verabreichung könnte Dipyridamol in einer Dosierung von 0,5 bis 5 mg/kg Körper gewicht, vorzugsweise 1 bis 3,5 mg/kg Körpergewicht, im Verlauf von 24 h als lang same intravenöse Infusion (nicht schneller als 0,2 mg/Min.) gegeben werden.

Dipyridamol, {2,6-Bis(diethanolamino)-4,8-dipiperidinopyrimido[5,4-d]pyrimidin}, eng verwandte substituierte Pyrimidopyrimidine und deren Herstellung wurden bei spielsweise im US-Patent 3,031,450 beschrieben. Weitere verwandte substituierte Pyrimidopyrimidine und deren Herstellung wurden beispielsweise in GB 1,051,218 beschrieben, u. a. die Verbindung Mopidamol, {2,6-Bis(diethanolamino)-4-piperidino pyrimido[5,4-d]pyrimidin}. Dipyridamol wurde als Koronardilafator in den frühen 60er Jahren eingeführt. Es ist auch bekannt, daß es aufgrund der Inhibierung der Adenosinaufnahme Eigenschaften als Inhibitor der Thrombozytenaggregation aufweist, allerdings in Dosen oberhalb des therapeutisch verwendeten Dosisbereichs bei der Aggrenox®-Präparation. Obwohl die Aktivität von Dipyridamol und Mopidamol als Thrombozytenaggregations-Inhibitor, in hohen Konzentrationen direkt und durch die Inhibierung der Adenosin-Wiederaufnahme bei therapeutischen Plasmaspiegeln indirekt, wohlbekannt ist, ist es ein neuer Befund, daß diese Agentien mittels ihrer Fähigkeit, Oxy- sowie Peroxyradikale abzufangen, während sie an Membranen von Zellen der Gefäßwand gebunden sind, zusätzlich Inhibitoren des NO-Abbaus sind.

Frühere Untersuchungen führten zu dessen Verwendung als antithrombotisches Mittel; es wurde bald die Therapie der Wahl für solche Anwendungen wie Schlagan fall-Prävention, Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit eines koronaren Bypasses, und Herzklappen-Ersatz sowie zur einleitenden Behandlung vor einer koronaren Angioplastik.

Ferner erwies die European Stroke Prevention Study 2 (ESPS-2; J. Neurol. Sci. 1996; 143: 1-13; Neurology 1998; 51: 17-19), daß die Behandlung mit Dipyridamol allein bei der Verringerung eines Schlaganfallrisikos ebenso effektiv wie niedrigdosiertes Aspirin war und eine Kombinationstherapie mit Dipyridamol und Aspirin mehr als zweimal so wirksam wie Aspirin alleine war.

Dipyridamol scheint eine Thrombose durch mehrere Mechanismen zu inhibieren. Frühe Studien zeigten, daß es die Aufnahme von Adenosin hemmt, welches als wirksame endogene antithrombotische Verbindung befunden wurde. Es wurde auch gezeigt, daß Dipyridamol cyclisches AMP-Phosphodiesterase hemmt und dadurch intrazelluläres cAMP erhöht.

Dipyridamol scheint neben seinen Adenosin-sparenden Wirkungen die oben erwähnten antithrombotischen Mechanismen (cAMP-Erhöhung, cGMP-Erhöhung) der Gefäßwand zu verstärken. Es stimuliert die Prostacyclin-Produktion durch die Erhöhung der intrazellulären cAMP-Spiegel und stärkt nachdrücklich das Stickstoffmonoxid-System durch Erhöhung des cGMP. Es verhindert ferner eine lokale Fibrinbildung.

Dipyridamol besitzt auch Eigenschaften als Antioxidationsmittel (Free Radic. Biol. Med. 1995; 18: 239-247), welche zu seiner antiarteriosklerotischen Wirkung beitragen könnten. Lipoproteine niedriger Dichte werden im oxidierten Zustand von dem Radikalfänger-Rezeptor auf Makrophagen erkannt, was als der obligatorische Schritt bei der Entwicklung von Arteriosklerose angesehen wird (Ann. Rev. Med. 1992; 43: 219-25).

Dipyridamol wurde befunden, die Fibrinogenese bei experimenteller Leberfibrose zu inhibieren (Hepatology 1996; 24: 855-864) und Sauerstoffradikale und Proteinurie bei Versuchstieren mit Aminonukleosid-Nephropathie zu unterdrücken (Eur. J. Clin. Invest. 1998; 28: 877-883; Renal Physiol. 1984; 7: 218-226). Bei humanem, nicht- neoplastischem Lungengewebe wurde auch eine Inhibierung der Lipid-Peroxidation beobachtet (Gen. Pharmacol. 1996; 27: 855-859).

Unter einem Aspekt gesehen, bietet die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder nicht-menschlichen tierischen Körpers, vorzugsweise des Körpers eines Säugers, zur Behandlung oder Verhinderung von NO-abhängigen Mikrozirkulationsstörungen oder von Krankheitszuständen, bei denen solche Mikrozirkulationsstörungen eine Rolle spielen, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend eine Substanz, die freie Radikale abfängt, gemäß der Erfindung, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Mitteln, welche(s) zur Erhöhung der NO-Produktion in der Lage ist/sind, an den Körper umfaßt.

In einem bevorzugten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung bereit die Verwendung eines Pyrimidopyrimidins, ausgewählt aus Dipyridamol, Mopidamol und den pharma zeutisch annehmbaren Salzen davon, wobei Dipyridamol bevorzugt ist, gegebenen falls in Kombination mit einem oder mehreren Mitteln, welche(s) zur Erhöhung der NO-Produktion in der Lage ist/sind, vorzugsweise ausgewählt aus der Klasse von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusam mensetzung zur Behandlung des menschlichen oder nicht-menschlichen tierischen Körpers, vorzugsweise des Körpers eines Säugers, zur - Behandlung oder Verhinderung von NO-abhängigen Mikrozirkulationsstörungen oder von Krankheitszuständen, bei denen solche Mikrozirkulationsstörungen eine Rolle spielen.

BEISPIELE

Experimentell wird dieser Zustand bei Tiermodellen getestet, welche eine beein trächtigte Funktion der Mikrozirkulation zeigen. Die verwendeten Tiermodelle sind Modelle eines experimentellen Schlaganfalls bei Ratten und Mäusen sowie bei Tieren, die keine Nager sind, einschließlich nicht-humaner Primaten.

Bei den Schlaganfall-Modellen wird die Größe der Gewebeschädigung nach Verschluß einer Arterie, die ein wohldefiniertes Gebiet des Gehirngewebes versorgt, durch Histologie und nicht-invasive Bildgebung, Messung des Ausmaßes der regionalen Durchblutung und der Gewebeschädigung (MRI, CT) beurteilt.

Es wird festgestellt, daß der Umfang des vom Infarkt betroffenen Gewebes abhängig ist von der Fähigkeit des Mikrozirkulationssystems, den Blutstrom in die Peripherie unter Bedingungen von oxidativem und metabolischem Streß aufrechtzuerhalten. Der Umfang des vom Infarkt betroffenen Gewebes ist nach einer Behandlung mit einer Kombination von Dipyridamol und Pravastatin kleiner. Dieselbe Wirkung kann mit anderen Mitteln gezeigt werden, welche aus der Klasse von HMG-CoA- Reduktase-Inhibitoren ausgewählt sind.

Weitere Ergebnisse werden mit einem anderen Tiermodell durchgeführt: es werden gentechnisch manipulierte Mäuse mit einer NO-Synthetase-Knockout-Mutation verwendet, bei denen die NO-Synthase-Aktivität blockiert bzw. partiell inhibiert ist. Durch Anwendung von Versuchsbedingungen in einem solchen Modell, unter denen die NO-Synthetase-Aktivität blockiert oder verringert ist, wird die Wirkung von Dipyridamol hinsichtlich der Verhinderung des NO-Abbaus untersucht und mit dem Einfluß von Pravastatin auf die Erhöhung der NO-Produktion verglichen. Dadurch wird die Wirkung der NO-Erhaltung als unabhängige Wirkung in Fällen beobachtet, in denen die Erhöhung der NO-Produktion begrenzt ist.

Die Tests bei Tiermodellen und anschließend in klinischen Versuchen mit Frei willigen und Patienten schließen Tests des wirksamen Dosisbereichs gemäß guter klinischer Praxis ein.

Claims

1. Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder nicht-menschlichen tierischen Körpers zur Behandlung oder Verhinderung von NO-abhängigen Mikrozirkulationsstörungen oder von Krankheitszuständen, bei denen solche Mikrozirkulationsstörungen eine Rolle spielen, wobei das Verfahren die Ver abreichung einer wirksamen Menge einer pharmazeutischen Zusammen setzung, umfassend eine Substanz, welche freie Radikale abfängt, an den Körper umfaßt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Substanz freie Oxy- und/oder Peroxy radikale abfängt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Substanz als Zellmembran-gebundene Substanz wirkt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Substanz ein Pyrimidinopyrimidin, ausgewählt aus Dipyridamol, Mopidamol und den pharmazeutisch annehm baren Salzen davon, ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Pyrimidopyri midin Dipyridamol ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Substanz in Kombination mit einem oder mehreren Mitteln, das bzw. die zur Erhöhung der NO-Produktion in der Lage ist/sind, verabreicht wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die NO-abhängige Mikrozirkulationsstörung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Mikrozirkulationsstörungen, die durch Stoffwechselerkrankungen verur sacht werden, bei denen Gefäßschäden eine Rolle spielen,
wie z. B. diabetische Angiopathie, insbesondere diabetische Mikro angiopathie, z. B. diabetische Gangrän, diabetische Retinopathie, diabetische Neuropathie,
oder z. B. Homocysteinurie, pulmonale Hypertonie, eine neuro degenerative Erkrankung oder Ulcus cruris,
unzureichende Gewebedurchblutung nach einer Revaskularisation großer Arterien, wie z. B. nach akutem MI oder Schlaganfall, oder bei einer peripheren Arterienerkrankung neben oder nach einer akuten Anti thrombozyten-Therapie zur Verhinderung eines akuten erneuten Gefäßverschlusses,
Zustände, bei denen die Dysfunktion durch eine Beeinträchtigung der erneuten Durchblutung nach einer Revaskularisation oder bei einem Transplantatempfänger verursacht wird,
Mikrozirkulationsstörungen, die durch Entzündungsreaktionen verur sacht werden,
wie z. B. Morbus Crohn,
Mikrozirkulationsstörungen, die durch Autoimmunerkrankungen verursacht werden,
wie z. B. chronisch-aktive Autoimmun-Hepatitis (idiopathische Hepatitis), primäre biliäre Zirrhose oder (autoimmun-assoziierte) Multiple Sklerose, periphere Mikrozirkulationsstörungen,
wie z. B. Raynaud-Krankheit, Tinnitus oder plötzlicher Gehörverlust, Mikrozirkulationsstörungen, die mit erhöhter Zellfragmentierung assoziiert sind,
wie z. B. Tumorerkrankungen oder thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP),
oder, als weitere Indikationen,
Nephrosklerose,
prärenale Hypertonie,
hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS),
arterielle Hypertonie,
vaskuläre Dementia,
Alzheimer-Krankheit,
Sudeck-Krankheit,
zentralvenöse Thrombose des Auges,
ischämische optische Neuropathie,
Homocystin-induzierte Vaskulopathie,
ischämische oder koronare Herzerkrankungen,
Verhinderung eines Myokardinfarkts oder erneuten Myokardinfarkts und Behandlung oder Verhinderung von Arteriosklerose.

8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein Plasmaspiegel von etwa 0,2 bis 5 µMol/l des Pyrimidopyrimidins aufrechterhalten wird.

9. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Pyrimido pyrimidin unter Anwendung einer oralen Retardformulierung, Instantformulierung oder einer parenteralen Formulierung verabreicht wird.

10. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Pyrimido pyrimidin oral in einer Tagesdosis von 25 bis 450 mg oder parenteral in einer Dosis von 0,5 bis 5 mg/kg Körpergewicht im Verlauf von 24 h verabreicht wird.

11. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel ein HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist.

12. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß zur Behandlung einer Mikrozirkulationsstörung, die mit erhöhter Zellfragmentierung assoziiert ist, ein Plasmaspiegel von Dipyridamol oder Mopidamol von etwa 0,2 bis 50 µMol/l aufrechterhalten wird.

13. Verwendung einer Substanz, welche freie Radikale abfängt, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung des mensch lichen oder nicht-menschlichen tierischen Körpers zur Behandlung oder Ver hinderung von NO-abhängigen Mikrozirkulationsstörungen oder von Krank heitszuständen, bei denen solche Mikrozirkulationsstörungen eine Rolle spielen.

14. Verwendung nach Anspruch 13, worin die Substanz ein Pyrimidopyrimidin, ausgewählt aus Dipyridamol, Mopidamol und den pharmazeutisch annehm baren Salzen davon, ist.

15. Verwendung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Pyrimido pyrimidin Dipyridamol ist.

16. Verwendung nach Anspruch 13, worin die Substanz in Kombination mit einem oder mehreren Mitteln, welche(s) zur Erhöhung der NO-Produktion in der Lage ist/sind, eingesetzt wird.

17. Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die NO-abhän gige Mikrozirkulationsstörung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Mikrozirkulationsstörungen, die durch Stoffwechselerkrankungen verursacht werden, bei denen Gefäßschäden eine Rolle spielen,
wie z. B. diabetische Angiopathie, insbesondere diabetische. Mikro angiopathie, z. B. diabetische Gangrän, diabetische Retinopathie, diabetische Neuropathie,
oder z. B. Homocysteinurie, pulmonale Hypertonie, eine neuro degenerative Erkrankung oder Ulcus cruris,
unzureichende Gewebedurchblutung nach einer Revaskularisation großer Arterien, wie z. B. nach akutem MI oder Schlaganfall, oder bei einer peripheren Arterienerkrankung neben oder nach einer akuten Anti thrombozyten-Therapie zur Verhinderung eines akuten erneuten Gefäßverschlusses,
Zustände, bei denen die Dysfunktion durch eine Beeinträchtigung der erneuten Durchblutung nach einer Revaskularisation oder bei einem Transplantatempfänger verursacht wird,
Mikrozirkulationsstörungen, die durch Entzündungsreaktionen verur sacht werden,
wie z. B. Morbus Crohn,
Mikrozirkulationsstörungen, die durch Autoimmunerkrankungen verursacht werden,
wie z. B. chronisch-aktive Autoimmun-Hepatitis (idiopathische Hepatitis), primäre biliäre Zirrhose oder (autoimmun-assoziierte) Multiple Sklerose, periphere Mikrozirkulationsstörungen,
wie z. B. Raynaud-Krankheit, Tinnitus oder plötzlicher Gehörverlust, Mikrozirkulationsstörungen, die mit erhöhter Zellfragmentierung assoziiert sind,
wie z. B. Tumorerkrankungen oder thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP),
oder, als weitere Indikationen,
Nephrosklerose,
prärenale Hypertonie,
hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS),
arterielle Hypertonie,
vaskuläre Dementia,
Alzheimer-Krankheit, Sudeck-Krankheit,
zentralvenöse Thrombose des Auges,
ischämische optische Neuropathie,
Homocystin-induzierte Vaskulopathie,
ischämische oder koronare Herzerkrankungen,
Verhinderung eines Myokardinfarkts oder erneuten Myokardinfarkts und Behandlung oder Verhinderung von Arteriosklerose.