DE10118603A1 - Biologisch abbaubare medizinische Implantate aus der Kombination von metallischen und nichtmetallischen Werkstoffen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein biodegradierbares Implantat mit einer Stützstruktur aus einem ersten Werkstoff, ausgewählt aus der Gruppe der Wolfram, Eisen oder Magnesium als Hauptbestandteil enthaltenden Legierungen, vorzugsweise Wolfram, der mittels korrosivem Abbau ganz oder teilweise degradierbar ist. Weil ein zweiter vorzugsweise nichtmetallischer Werkstoff mit dem ersten Werkstoff verbunden ist, kann der zweiten Werkstoff während und nach der Degradation des ersten Werkstoffes therapeutische Funktionen übernehmen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Implantat mit den Merkmalen des Oberbegriffs des Anspruchs 1.

Der grundlegende Nutzen durch Korrosion abbaubarer medi­ zinischer und biologischer Implantate ist in der DE 197 31 021 A1 dargelegt, die den gattungsbildenden Stand der Technik darstellt. Fast alle Metalle oder metalli­ schen Legierungen unterliegen korrosiven Prozessen, die von den Umgebungsbedingungen abhängen. Damit Metalle bzw. Metalllegierungen durch Korrosion im Biosystem abgebaut werden können, müssen im entsprechenden biologischen Sys­ tem (menschlicher Organismus, tierischer Organismus, pflanzlicher Organismus, tierisches oder pflanzliches Ö­ kosystem) geeignete Bedingungen herrschen. Besonders günstig ist es, wenn der durch Korrosion bedingte Abbau aufgrund der besonderen Umgebungsbedingungen des biologi­ schen Systems nur dort erfolgt bzw. nur in bestimmten Kompartimenten des Systems wie z. B. im kardiovaskulären System erfolgt,

Für die Mehrzahl der medizinischen und sonstigen biologi­ schen Anwendungen wird angestrebt, dass der Implantat­ werkstoff bzw. das Implantat biologisch weitgehend inert ist bzw., biokompatibel ist, Für ein degradierbares Imp­ lantat kann ein derartiges inertes Verhalten jedoch uner­ wünscht sein, wenn das Implantat z. B. den Verschluss ei­ nes Gefäßes oder Defektes im Herzen herbeiführen soll, Wird das Implantat abgebaut ohne zu einer biologischen Reaktion zu führen, bleibt es also vollkommen inert, so kommt es mit dem Abbau des Implantates zur Wiedereröff­ nung des Gefäßes. Ein derartiges Verhalten wurde für die medizinische Anwendung von Verschlusssystemen aus Wolfram (Wolfram-Coils) beobachtet. Wolfram wurde aufgrund seiner hohen Thrombogenität, geringen Gewebereaktion und hohen Korrosionsbeständigkeit ausgewählt. Histologische Unter­ suchungen im Tiermodell zeigten eine mäßige Gewebereakti­ on im Sinne einer Fremdkörperreaktion (Zhengsong et al, 1996; Byrne et al, 1997; Mawad et al, 1995; Reul et al, 1997; Pile-Spellman, 1997). Andere Untersuchungen ergaben nur eine geringe Gewebereaktion auf Wolfram(elektroden), die als nicht-toxisch eingruppiert wird (Dymond et al, 1970, Stensaas et al, 1978). Bei der Anwendung als Coil zum Verschluss von Gefäßen beim Menschen fiel eine Korro­ sion der Wolfram-Coils auf (Moret et al, 1998), die nach 33-45 Monaten radiologisch nachweisbar wurde. Die Wolf­ ramspiegel im Blut waren bei den betreffenden Patienten erhöht, ohne dass nachteilige Auswirkungen auftraten.

Es wird vermutet, dass die Korrosion der Coils zu einer Wiedereröffnung des durch den Coil verschlossenen Gefäßes führt. Ein derartiger Mechanismus wäre nachteilig, weil das Ziel der Coil-Implantation der Verschluss des Gefäßes ist. Die Korrosion der Wolfram-Coils wird deshalb bei Verschlusssystemen als nachteilig angesehen. Sie führt zu einem Implantatversagen, denn der ursprüngliche erreichte Zweck des Implantates, der Gefäßverschluss, wird durch die Korrosion wieder zunichte gemacht.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, ausge­ hend von einem Implantat mit den Merkmalen des Oberbeg­ riffs des Anspruchs 1 ein medizinisches oder sonstiges biologisches Implantat zu schaffen, das eine metallische, abbaubare Stützstruktur und eine biologisch aktive Kompo­ nente aufweist, wobei die aktive Komponente einen thera­ peutischen Effekt auch nach teilweisem oder vollständigem Abbau der Stützstruktur aufrecht erhält.

Diese Aufgabe wird von einem Implantat mit den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst.

Weil das Implantat die Kombination von einem metallischen ersten Werkstoff, ausgewählt aus der Gruppe der Wolfram, Eisen oder Magnesium als Hauptbestandteil enthaltenden Legierungen, vorzugsweise Wolfram, und einem zweiten vor­ zugsweise nichtmetallischen Werkstoffen aufweist, kann dem ersten Werkstoff eine temporär erforderliche Stütz­ funktion zukommen, während der zweite Werkstoff eine bio­ logische Reaktion herbeiführt, die zum Gefäßverschluss durch körpereigenes Gewebe führt, der auch dann bestehen bleibt, wenn der erste Werkstoff degradiert ist. Der zweite Werkstoff kann während und nach der Degradation des ersten Werkstoffes therapeutische Funktionen überneh­ men, die den ersten Werkstoff ersetzen oder die mit dem ersten Werkstoff nicht erzielbar sind.

Darüber hinaus kann durch die Wirkung des zweiten Werk­ stoffs ein biologisches Milieu geschaffen werden, durch das die Korrosion des ersten Werkstoffs günstig beein­ flusst wird, also entsprechend den biologischen Anforde­ rungen schneller, langsamer oder mit einer Latenz er­ folgt.

Das Hybridimplantat kann bestehen aus
Drähten
Fasern
Fäden
Schäumen
Röhrchen
Folien
Beschichtung des Metalls

Die Verbindung zwischen Material 1 und Material 2 kann mit folgenden Verfahren bewirkt werden:
Verweben, Spinnen oder Flechten,
Umwickeln,
Kleben,
Thermische Verfahren,
Fotodynamische Verfahren incl. Laserschweißen,
Chemische Bindung,
Beschichtung.

In besonderen Situationen, wie z. B. bei einer bereits be­ stehenden Gewebewucherung, kann es wünschenswert sein, wenn im Rahmen der Korrosion aus der Legierung Substanzen freigesetzt werden, die eine lokale Toxizität bewirken und so die Gewebewucherung vermindern können, jedoch durch den Blutstrom so ausgewaschen werden, daß sie zu keiner Toxizität für den Gesamtorganismus (keine systemi­ sche, Toxizität) entfalten.

Folgende Anwendungen kommen in Frage:
Verschlusssysteme: Gefäßembolisate, Coils, Schirm­ chen entsprechend dem derzeitigen technischen Stand, wobei der dauerhafte Verschluss durch eine Fremdkör­ perreaktion und Ausbildung körpereigenen Bindegewe­ bes sichergestellt ist.
Stützsysteme zur Einbringung eines Conduits oder ei­ ner Herzklappe oder zur lokalen Medikamentenfreiset­ zung innerhalb oder außerhalb des Gefäßsystems
Freisetzung von Wirksubstanzen Zellmaterial, geneti­ scher Information aus dem Material selbst oder durch Freisetzung zusätzlich eingebrachter Wirkstoffe aus dem Implantat

Vorteile dieser Erfindung liegen allgemein in der ausge­ zeichneten Biokompatibilität von Wolfram und Wolframver­ bindungen, denn der korrosive Abbau erfolgt im menschli­ chen Organismus ohne bekannte Nebenwirkungen. Die Korro­ sion erfolgt unter definierten biologischen Bedingungen, die durch den Zusatz eines zweiten Materials im Sinne ei­ nes Hybrides beeinflusst werden können. Schließlich ist das Implantat als Träger für eine lokale Wirkstofffrei­ setzung geeignet.

Wolfram ist ein normaler Bestandteil des tierischen und menschlichen Organismus. Es wird resorbiert (8-13 µg/Tag beim Menschen) und schnell ausgeschieden (ca. 80% innerhalb einer Stunde). Wolfram kann in Konkurrenz zum Molybdän treten und z. B. Molybdän in dem Enzym Xanthin- Oxidase ersetzen. Diese Austausch führt zu einer vermin­ derten Entstehung von Wasserstoffperoxid (Takeyama et al, 1996). Untersuchungen zum Korrosionsverhalten von Wolfram und Wolfram-Legierungen (Chung et al 1988) zeigen, dass Wolfram-Legierungen mit einem Wolfram-Anteil über 97% (W97) keiner Korrosion in NaCl-Lösungen unterlagen, wäh­ rend Legierungen mit einem geringeren Wolfram-Gehalt (z. B. W90 mit 90% W) stark korrodierten.

Andererseits kann die Korrosion von Implantaten, wie im gattungsbildenden Stand der Technik dargelegt, günstig sein, wenn der Abbau erwünscht ist. Als Lösung der Prob­ lematik, dass eine ausgezeichnete Biokompatibilität des abbaubaren metallischen ersten Werkstoffes für Anwendun­ gen, bei denen ein Verschluss erzielt werden soll, nachteilig sein kann, wird der metallische erste Werk­ stoff mit einem zweiten Werkstoff kombiniert, dessen Auf­ gabe es allein ist, eine Wiedereröffnung des Gefäßes oder des Gewebedefektes zu verhindern. Geeignete Maßnahmen, eine Wiedereröffnung des Gefäßes oder Gewebedefektes zu verhindern sind:
eine ausgeprägte Entzündungsreaktion
lokale Toxizität und Zerstörung von Gewebestrukturen
lokale Apoptoseinduktion
Schaffung eines Proliferationsreizes durch Wachs­ tumsfaktoren
Wirkung als biologische Matrix

Der Abbau im biologischen System betrifft neben dem menschlichen Organismus, tierischen Organismus auch den pflanzlichen Organismus, sowie tierische oder pflanzliche Ökosysteme,

Der erste Werkstoff besteht aus Strukturmaterialien zum Erreichen der geforderten primären mechanischen Eigen­ schaften. Hier sind die aus dem gattungsbildenden Stand der Technik bekannten Legierungen jeweils mit den Haupt­ bestandteilen Wolfram, Eisen oder Magnesium vorteilhaft. Insbesondere Wolfram weist besonders gute biologische Verträglichkeit bei vorteilhafter Abbaurate auf.

Gleichzeitig kann die Korrosion des ersten Werkstoffs für die lokale Freisetzung von Wirksubstanzen, Zellmaterial, genetischer Information aus dem Material selbst oder durch Freisetzung zusätzlich eingebrachter Wirkstoffe aus dem Implantat genutzt werden.

Der zweite Werkstoff ist ausgewählt aus der Materialgrup­ pe, die folgendes umfasst:
Synthetische Polymere (vorzugsweise Polylactide, Po­ lyglycolide, Polyurethane),
epsilon-Capronsäure, Polybutyrate,
Biologische Polymere vorzugsweise auf der Basis von Kollagenen (wie Catgut, porcine small intestine sub­ mucosa (SIS), Decatel), Fibrin, Polysaccharide, Mu­ copolysaccharide, Chondroitinsulfate,
Copolymere bestehend aus synthetischen und biologi­ schen Komponenten
bimetallische Hybride aus Wolfram in Kombination mit Eisen bzw. Eisenlegierungen oder Zink bzw., Zinkle­ gierungen sowie Kombinationen aus diesen verschiedenen Gruppen (z. B. Polylactide mit Kollagenen).

Im folgenden wird die vorliegende Erfindung anhand von zwei Ausführungsbeispielen beschrieben.

Beispiel 1 Coil

Ein Coil wird in an sich bekannter Weise aus einem Wolframdraht mit einem Wolframgehalt zwischen 80% und 95% gefertigt. Der Coil wird dann mit einem zweiten Werkstoff in der Weise beschichtet, dass der Wolframdraht als erster Werkstoff von dem umgebenden Milieu nach wie vor zugänglich bleibt, beispielswei­ se indem eine offenporige Schicht aus Kollagen 2-4, PU oder Polybutyrat jeweils mit einem Wachstumsfak­ tor wie PDGF (thrombo + prolif), Kollagen mit Zellen (Fibroblasten, mit FGF stimuliert) aufgetragen wird.

Der Coil wird dann in vivo mittels Korrosion langsam abgebaut, indem der erste Werkstoff degradiert. Der zweite Werkstoff verschließt währenddessen das be­ handelte Gefäß durch induziertes Gewebewachstum und sorgt so dafür, dass auch nach vollständigem Abbau des ersten Werkstoffs kein Implantatversagen vor­ liegt.

Beispiel 2 Schirm-Cardioseal-System

Ein Schirm von der Bauart eines Cardioseal-Systems (Doppelschirmchen) wird hergestellt aus einem ersten Werkstoff (Wolframlegierung wie oben in Beispiel 1) als Stützstruktur und bespannt mit einem zweiten Werkstoff, in diesem Beispiel mit porcine small intestine submucosa (SIS) und einem damit verbundenen Wirkstoff platelat derived growth factor (PDGF).

Der Schirm wird eingesetzt und verschließt zunächst den behandelten Ductus rein mechanisch. Mit der Zeit induziert der zweite Wirkstoff ein Gewebewachstum, dass ebenfalls zum Verschluß führt, während wie oben beschrieben die aus dem ersten Werkstoff gefertigte Stützstruktur degradiert. Der Wegfall der Stützfunk­ tion des ersten Werkstoffs führt dabei nicht zu ei­ nem Implantatversagen.

Bei beiden Ausführungsbeispielen kann beispielsweise der Effekt erzielt werden, dass ein entsprechendes bei sehr jungen Patienten eingesetztes Implantat nach wenigen Wo­ chen seine Stützfunktion verliert und mechanisch instabil wird. Die Funktion bleibt durch das induzierte Gewebe­ wachstum jedoch voll erhalten. Da die behandelten Organe oder Gefäße bei jungen Patienten noch wachsen, wird auf diese Weise verhindert, dass die nicht mitwachsenden me­ tallischen Anteile aufgrund ihrer relativ zum Organ oder Gefäß abnehmenden Größe zu Problemen führen. Während kon­ ventionelle Implantate sich schlimmstenfalls verlagern können, ist dies bei erfindungsgemäßen Implantaten ausge­ schlossen.

Literatur

A disturbing finding, Int. Neuroradiol. 4-337-340 (1998)
Bul N et al, On the mechanism for improved passivation by additions of tungsten to austenitic steels, Corrosion 39: 491-496 (1983)
Byrne et al, The nature of thrombosis induced by platinum and tungsten coils in saccular aneurysms. AJNR-19: 29-33 (1997)
Chung JG et al. Stress corrosion cracking behaviour of tungsten heavy alloys in sodlum chloride solution. Corro­ sion 44: 43 5-442 (1988)
Reul J et al. Corrosion of tungsten spirals. Intervent. Neuroradiol. 4: 341-342 (1998)
Reul et al-Long-term angiographic and histopathologic findings in experimental aneurysms of the carotid bifur­ cation ernbolized with platinum and tungsten coils. AJNP, 18: 35-42 (1997)
Weill A et al. "Corrosion" of tungsten spirals.
Yaniamoto A et al. Cytotoxicity evaluation of 43 metal salts using murine fibroblasts and osteoblastic cells. J Biomed Mater Res 39: 331-340 (1998)

Claims (6)

1. Biodegradierbares Implantat mit einer Stützstruktur aus einem ersten Werkstoff, ausgewählt aus der Gruppe der Wolfram, Eisen oder Magnesium als Hauptbestand­ teil enthaltenden Legierungen, vorzugsweise Wolfram, der mittels korrosivem Abbau ganz oder teilweise de­ gradierbar ist, dadurch gekennzeich­ net, dass ein zweiter vorzugsweise nichtmetalli­ schen Werkstoff mit dem ersten Werkstoff verbunden ist.

2. Implantat nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß der zweite Werkstoff ge­ eignet ist, eine biologische Reaktion herbeizuführen, die zu einem Wachstum von körpereigenem Gewebe führt.

3. Implantat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der erste Werkstoff in der Form von Draht, Fasern, Fäden, Schaum, Röhrchen und/oder Folien vorliegt.

4. Implantat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der erste Werkstoff und der zweite Werkstoff derart mit­ einander verbinden sind, dass beide Werkstoffe gleichzeitig für ein umgebendes biologisches Milieu zugänglich sind.

5. Implantat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung des ersten Werkstoffs mit dem zweiten Werkstoff nach wenigstens einem der folgenden Verfah­ ren erfolgt:
Verweben, Spinnen oder Flechten,
Umwickeln,
Kleben,
Thermische Verfahren,
Fotodynamische Verfahren incl. Laserschweißen,
Chemische Bindung,
Beschichtung.

6. Implantat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der zweite Werkstoff ist ausgewählt aus der Materialgrup­ pe, die folgendes umfasst:
Synthetische Polymere (vorzugsweise Polylactide, Po­ lyglycolide, Polyurethane),
epsilon-Capronsäure, Polybutyrate,
Biologische Polymere vorzugsweise auf der Basis von Kollagenen (wie Catgut, porcine small intestine sub­ mucosa (SIS), Decatel), Fibrin, Polysaccharide, Muco­ polysaccharide, Chondroitinsulfate,
Copolymere bestehend aus synthetischen und biologi­ schen Komponenten
bimetallische Hybride aus Wolfram in Kombination mit Eisen bzw. Eisenlegierungen oder Zink bzw., Zinkle­ gierungen
sowie Kombinationen aus diesen verschiedenen Gruppen (z. B. Polylactide mit Kollagenen).