DE10113974B4

DE10113974B4 - Verwendung von racemischer und enantiomerenreiner Dihydroliponsäure oder deren Derivate zur Körpergewichtsreduzierung und/oder zur Verringerung des Appetits

Info

Publication number: DE10113974B4
Application number: DE10113974A
Authority: DE
Inventors: Hans Dr. Schuhbauer
Original assignee: Alzchem Trostberg GmbH
Current assignee: Alzchem Trostberg GmbH
Priority date: 2001-03-22
Filing date: 2001-03-22
Publication date: 2008-05-29
Anticipated expiration: 2021-03-23
Also published as: DE10113974A1

Abstract

Verwendung von racemischer Dihydroliponsäure oder enantiomerenreiner R-(–)-Dihydroliponsäure oder enantiomerenreiner S-(+)-Dihydroliponsäure oder beliebigen Gemischen der Enantiomere und/oder eines entsprechenden physiologisch unbedenklichen Derivats in Form eines Salzes, Esters oder Amids zur Körpergewichtsreduzierung und/oder zur Verringerung des Appetits.

Description

6,8-Dimercaptooctansäure, auch bekannt als Dihydroliponsäure oder γ-Liponsaure, ist ein körpereigener Redoxpartner von α-Liponsäure (Thioctsäure, 1,2-Dithiolan-3-pentansäure), mit dem es im physiologischen Gleichgewicht steht. α-Liponsäure ist seit ca. 50 Jahren als Wachstumsfaktor in Mikroorganismen bekannt, kommt aber in geringen Konzentrationen auch in höheren Pflanzen und Tieren vor. Durch die Entdeckung neuer Eigenschaften dieses natürlichen Redoxpaars in den letzten Jahren ist dieser Naturstoff wieder verstärkt in das Interesse von Biologie, Biochemie, Medizin, Ernährungswissenschaft und Technik gerückt.
Physiologisch ist Dihydroliponsäure zusammen mit α-Liponsäure in hydrophilen und lipophilen Medien an der oxidativen Decarboxylierung
von α-Ketocarbonsäuren (z. B. Pyruvat, α-Ketoglutarat) beteiligt (vgl. z. B. „Biochemical Pathways", G. Michal Hrsg., Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg 1999, p. 121). Für die Glykolyse und Citratcyclus (Krebs-Cyclus) miteinander verbindende irreversible Pyruvat-Decarboxylierung ist der Pyruvatdehydrogenase – Multienzymkomplex (PDH) als Katalysator verantwortlich; im Citratcyclus selbst verläuft die oxidative Decarboxylierung von α-Ketoglutarat zu Succinyl-CoA unter Beteiligung des PDH-homologen α-Ketoglutaratkomplex. PDH selbst besteht aus drei Untereinheiten, wobei die Pyruvatdehydrogenase-Komponente mit Hilfe des Cofaktors Thiaminpyrophosphat (ThPP) den initialen Schritt der Decarboxylierung vermittelt. Das Reaktionsprodukt nach der Abspaltung von Kohlendioxid wird als Hydroxyethyl-ThPP bezeichnet. Die oxidative Übertragung der Hydroxyethyleinheit auf den an einen spezifischen Lysin-Seitenkettenbaustein der PDH-Untereinheit Dihydrolipoyltransacetylase (PDH-E₂) kovalent gebundenen Liponamid-Rest wird ebenfalls von der Pyruvatdehydrogenase katalysiert. Bei der Übertragung wird die Disulfidgruppierung in die Sulfhydrylform überführt; es entsteht Acetylliponamid. Aus der Lysinseitenkette und der Seitenkette von Liponsäure resultiert ein langer flexibler Arm (Länge etwa 14 Å), mit dem der reaktive Kopfteil des Moleküls mit der Acetylgruppe innerhalb des Multienzymsystems von einem aktiven Zentrum zum nächsten schwingen kann. Die Übertragung der Acetylgruppe auf Coenzym A unter Ausbildung von Acetyl-CoA wird von PDH-E₂ vermittelt; dabei wird Acetylliponamid in die reduzierte Form Dihydroliponamid umgewandelt. Zur Regeneration von Liponamid wird ein Hydridion von Dihydroliponamid auf die prostethische Gruppe FAD von Liponamiddehydrogenase (Dihydrolipoyldehydrogenase, PDH-E₃) und schließlich auf NAD⁺ unter Bildung von NADH/H⁺ weiter übertragen. Damit ist die oxidative Decarboxylierung von Substraten wie z. B. Pyruvat – unter wesentlicher Beteiligung von Dihydroliponsäure – abgeschlossen.
In ähnlicher Weise wirkt Dihydroliponsäure im Zusammenspiel mit α-Liponsäure auch beim Abbau bestimmter Aminosäuren als Cofaktor mit. Überdies trägt sie zur Regeneration von Vitamin C, Vitamin E, Glutathion und Coenzym Q 10 bei. Weiter haben α-Liponsäure und Dihydroliponsäure stark antioxidative und mitunter auch prooxidative Eigenschaften. Dabei wird die Mehrzahl der physiologischen Effekte der reduzierten Form – also der Dihydroliponsäure – zugeschrieben (Bors und Michel, in „Lipoic Acid in Health and Disease", Fuchs, Packer and Zimmer Hrsg., Marcel Dekker, New York 1997, p.33). Dihydroliponsäure ist beispielsweise die Metallchelierende Spezies und als Radikalfänger zum Abfangen von Singulett-Sauerstoff, Hypochlorit und anderen Typen von freien Radikalen befähigt. Im Gegensatz zu Liponsäure vermag Dihydroliponsäure in vivo die Schädigung von primären neuronalen Kulturen durch zytotoxische Hypoxie (durch Cyanid induzierte Blockierung der Zellatmung) zu reduzieren (Wolz und Krieglstein, in „Lipoic Acid in Health and Disease", loc. cit., p.212). Ausschließlich Dihydroliponsäure ist auch zur Regenerierung endogener Antioxidantien (Vitamin C, Vitamin E und Glutathion) und zur Reparatur von oxidativen Schädigungen von DNA, Lipiden und Proteinen über die Aktivierung des Enzyms PMSR (Peptid-Methionin-Sulfoxid-Reduktase) in der Lage (Biewenga, Haenen und Bast, Gen. Pharmac. 1997, 29(3), 315-331).
Für racemische α-Liponsäure sind eine Vielzahl von Anwendungen beschrieben, beispielsweise im Bereich der Behandlung von Diabetes-Komplikationen und Schwermetallvergiftung, bei der Stimulierung des Glucose-Stoffwechsels, bei der Reduzierung von oxidativem Stress sowie im Bereich Nahrungsergänzung und Kosmetik. Dihydroliponsäure dagegen ist weniger intensiv studiert worden, obwohl in den letzten Jahren vermehrt wissenschaftliche Erkenntnisse zu dieser Verbindung publiziert wurden. So ist bspw. die cardioprotektive Rolle von Dihydroliponsäure bei Rechtsherzhypertrophy in Folge von oxidativem Stress bekannt (Thürich, Bereiter-Hahn, Schneider und Zimmer, Arzneim. Forsch. – Drug Res. 1998, 48, 13). Überdies inhibiert Dihydroliponsäure die mitochondrielle Respiration in Ratten (Lodge, Lin und Packer, Res. Commun. Biochem. Cell Mol. Biol. 1998, 2, 381) sowie die L-Homocystein-induzierte Neurotoxizität in embryonalen Ratten (Lockart, Jones, Cuisinier, Villain, Peyroulan, Lestage, Brain Res. 2000, 855, 292). Im Gegensatz zu α-Liponsäure vermag Dihydroliponsäure auch der durch Xanthin/Xanthinoxidase induzierten Bildung von Superoxid-Radikalen vorzubeugen. Als Wirkstoff in der Ophthalmologie kann Dihydroliponsäure Abstoßungs-Effekte zwischen Implantaten und körpereigenem Gewebe unterdrücken ( DE-OS 43 17 173 ).
Ein Anteil an Körperfett, der über die zur Aufrechterhaltung der Gesundheit und des körperlichen Wohlbefindens notwendige Menge hinausgeht, ist das Kennzeichen von Übergewicht und Fettsucht (Adipositas). Patienten mit einem Body-Mass-Index über der 85 %-Percentile werden als klinisch fettsüchtig eingestuft. Hervorgerufen durch Fehlernährung, ein Überangebot an Nahrungsmitteln und einen Mangel an Bewegung kann Fettleibigkeit als vor allem in den hochindustrialisierten Ländern der westlichen Welt weitverbreitet angesehen werden: etwa 20-40 % der Bevölkerung leidet an Übergewicht. Die potentiell lebensverkürzenden Auswirkungen von Fettsucht sind allgemein anerkannt: Als Folge treten in der Regel erhöhte Kreislaufbelastung und gesteigerter Blutdruck auf; damit verbunden sind ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und das Auftreten von z. B. arteriosklerotischen Gefäßveränderungen, Diabetes mellitus, Arthrosen und Hyperlipidämie. Die Vorzüge einer wirksameren Behandlung dieser Krankheit sind aber keineswegs auf klinische Fälle beschränkt; vielmehr würden auch als nicht-fettsüchtig eingestufte Personen von einer Verringerung des Körperfett-Anteils und der damit verbundenen Gewichtsreduktion profitieren.
Die Ursachen von Fettsucht, einer pathologischen Störung des physiologischen Energiehaushalts, sind mannigfaltig (körperliche Besonderheiten, Eß- und Bewegungsverhalten, Fettspeicherung, Verhältnis von Energieaufnahme und Energieverbrauch, genetische und psychologische Faktoren etc.). Als entsprechend vielschichtig erweist sich damit auch eine Behandlung der Fettsucht, schon weil sich beispielsweise die Mechanismen der körpereigenen Fettablagerung ebenso einer Beeinflussung von außen entziehen wie genetische Faktoren. Therapeutisch sinnvoll wäre eine konsequente und fortgesetzte Beschränkung der Kalorienaufnahme durch entsprechende diätetische Maßnahmen. Allerdings tendieren viele Patienten ungeachtet der möglichen Folgen zu einer Missachtung der Reduktionsdiät-Vorschriften und Therapie-Konzepte, die die Änderung der Eßgewohnheiten oder eine psychotherapeutische Behandlung beinhalten, erwiesen sich als nur bedingt erfolgreich. Dieser Umstand führte zur Entwicklung von Appetitzüglern (anorexigene Mittel), die das Verlangen nach Nahrung und das Hungergefühl herabsetzen und somit die Menge an aufgenommener Nahrung reduzieren sollten. Allerdings zeigen viele Anorektika in pharmakologisch wirksamen Dosierungen schädliche Nebenwirkungen und verlieren bei Anwendungen über einen längeren Zeitraum partiell ihre Wirksamkeit oder besitzen ein erhebliches Suchtpotential. So wird beispielsweise Coffein (1,3,7-Trimethylxanthin) mit gesteigerter Nervosität und Reizbarkeit in Zusammenhang gebracht, die Anwendung von Fluoxetin (Prozac^TM, N-Methyl-3-phenyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)propylamin) kann zu Schlafbeschwerden, Angstgefühlen und Nervenleiden führen, und bei der Einnahme von Fenfluramin (Pondimin^TM, N-Ethyl-α-methyl-3-(trifluoromethyl)-phenethylamin) wurden Schwindelgefühle oder Diarrhöe beobachtet. In einigen Fällen kam es bei geringen Dosen von Fenfluramin zur Herabsetzung des Reaktionsvermögens, während die Aufnahme hoher Mengen zentralerregende Effekte hervorrief. Auch von einigen rezeptpflichtigen Arzneimitteln und Stimulantien (z. B. Ephedrine) wurden anorexigene Eigenschaften berichtet. Bei Erythromycin (Pediazole^TM bzw.
Ilosone^TM, einem z. B. aus Kulturen von Streptomyces erythreus gewonnenen Tridecanolid) betraf dies allerdings nur einen verschwindend kleinen (< 3 %) Teil der Versuchspersonen, und als wahrscheinliche Nebenwirkungen einer derartigen Anwendung wurden Verdauungsbeschwerden, Übelkeit, Brechreiz, Unterleibsschmerzen und Diarrhöe registriert. Die besonders schwere Nebenwirkung einer pulmonalen Hypertonie, mit teilweise sogar tödlichem Ausgang, ergab sich nach einer längeren Einnahme von Aminorex (Menocil^TM, 2-Amino-5-phenyloxazolin), einer mittlerweile nicht mehr im Handel befindlichen Substanz.
In der DE-OS 198 18 563 wird die Verwendung von α-Liponsäure zur Verringerung des Appetits und/oder zur Körpergewichtsreduzierung beschrieben. Dieses Anorektikum besitzt zwar nicht die schädlichen Nebenwirkungen der bisher bekannten Stoffe, doch weist auch diese Verbindung gewisse Nachteile auf, die mit den stofflichen Eigenschaften der α-Liponsäure zusammenhängen. So ist α-Liponsäure vergleichsweise instabil, da sie sich nach längerer Bestrahlung bzw. unter dem Einfluss von Tageslicht teilweise zersetzt und unter Temperatureinwirkung von mehr als 50°C langsam polymerisiert. Des Weiteren ist die Handhabung des Feststoffs α-Liponsäure relativ schwierig. Schließlich sind für α-Liponsäure mehrfach Probleme hinsichtlich der Verarbeitung bei konventioneller Tablettierung berichtet worden (vgl. DE-PS 44 00 269 und EP-A 947 194 ).
Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein stabiles und bequem handhabbares Anorektikum mit möglichst breitem Anwendungsprofil, aber ohne die schädlichen Nebenwirkungen, die bislang zum Einsatz gekommene aktive Wirkstoffe aufweisen, bereitzustellen.
Diese Aufgabe konnte durch die Verwendung von racemischer Dihydroliponsäure oder enantiomerenreiner R-(–)-Dihydroliponsäure oder enantiomerenreiner S-(+)-Dihydroliponsäure oder beliebigen Gemischen der Enantiomere und/oder eines entsprechenden physiologisch unbedenklichen Derivats in Form eines Salzes, Esters oder Amids gelöst werden. Überraschenderweise hat sich nämlich herausgestellt, dass die Dihydroliponsäure und deren Derivate beim Menschen in biologisch wirksamen Dosierungen deutlich bessere anorexigene Eigenschaften als α-Liponsäure aufweisen. Die oben beschriebenen Nachteile, die mit der Verabreichung anderer appetitzügelnder Wirkstoffe einhergehen, werden dagegen nicht beobachtet. Die vorliegende Erfindung beschreibt daher eine einfache, therapeutisch wirksame und praxistaugliche Methode zur Herabsetzung des Hungergefühls und des Appetits und damit zur Reduktion der Kalorienaufnahme. Diese Verwendung ist überdies überraschenderweise auch geeignet, bei normal- oder übergewichtigen Menschen einen signifikanten Gewichtsverlust herbeizuführen. Zur Realisierung dieses Ziels bedarf es keinerlei zusätzlicher therapeutischer oder diätetischer Maßnahmen; nichtsdestoweniger ist die erfindungsgemäß vorgeschlagene Verwendung problemlos mit anderen Behandlungsformen (körperliche Betätigung, Formula-Diäten, psychotherapeutisches Verhaltenstraining etc.) kombinierbar.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Dihydroliponsäure als Appetitzügler und diätetisches Supplement zur Körpergewichtsreduzierung. Die Dihydroliponsäure wird dabei entweder als optisch reine R-(–)-Dihydroliponsäure, oder als optisch reine S-(+)-Dihydroliponsäure, oder als racemische Dihydroliponsäure, oder als ein biologisch aktives Derivat in Form des Salzes, Esters oder Amids, einer dieser optisch reinen Verbindungen oder beliebiger Mischungen daraus (inklusive des Racemats) verwendet. Die vorliegende Erfindung beschreibt weiter eine verbesserte Methode zur Appetitzügelung und zur Gewichtsreduktion durch Verabreichung solcher Supplemente an eine normal- oder übergewichtige Person.
Alle in den Patentansprüchen angegebenen Gewichtsmengen sind auf racemische oder optisch reine Dihydroliponsäure bezogen. Dies bedeutet, dass bei der Verwendung von biologisch aktiven und entsprechend verwertbaren Derivaten die angegebenen Mengen der Dosierungen denen der freien Dihydroliponsäure entsprechen, und damit dem veränderten Molekulargewicht angepasst werden müssen.
Bei den Salzen der racemischen oder optisch reinen Dihydroliponsäure kann es sich um anorganische Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallen (insbesondere Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium), Metallen der Übergangsreihe (insbesondere Eisen, Kupfer, Palladium, Vanadium, Zink), Elementen der III.–VI. Gruppe des Periodensystems (z. B. Selen) handeln. Weiterhin sind offenkettige oder cyclische Ammoniumverbindungen wie z. B. Benzylammonium, Diisopropylammonium, Triethylammonium, Cyclohexylammonium, komplexe Kationen ggf. mit metallischen Zentralatomen wie z. B. Eisen(III), Chrom(III) oder Cobalt(II) und neutralen, kationischen oder anionischen Liganden wie z. B. Wasser, Ammoniak, Carbonyl, Cyano oder Nitroso, oder Oxokationen wie Oxovanadium(V) VO2 + oder Oxovanadium (IV) (VO²⁺) geeignet. Als Salzbildner für derartige Salze von racemischer oder optisch reiner Dihydroliponsäure sind besonders geeignet: die Hydroxide von Alkali- und Erdalkalimetallen, Ammoniumhydroxid, Amine der allgemeinen Formel NR₁R₂R₃ (worin die Reste R₁, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Oxyalkyl bedeuten wie Monoethanolamin, Diethanolamin, 1-Amino-propanol oder Trometamol (2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol), Alkylendiamine mit einer Alkylenkette aus zwei bis sechs Kohlenstoffatomen wie Hexamethylenamin, cyclische Amine mit vier bis sechs Kohlenstoffatomen wie Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin oder Morpholin, basische Aminosäuren wie Lysin oder Arginin, oder Aminocarbonsäure-Derivate wie zum Beispiel Kreatin, Carnitin, Ornithin, Cholin oder Taurin. Weiterhin sind auch die Ester von racemischer oder enantiomerenangereicherter oder enantiomerenreiner Dihydroliponsäure geeignet, z. B. von den zugehörigen linearen oder verzweigten C₁- bis C₄-Alkohole, cyclischen C₅- bis C₇-Alkoholen (z. B. Cyclohexanol) oder von Monoethylenglykol, Diethylenglykol oder Triethylenglykol. Ebenso eignen sich auch die entsprechenden Amide aus den zugehörigen Aminen der allgemeinen Formel HNR₁R₂, worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁- bis C₄-Alkyl oder C₁- bis C₄-Oxyalkyl, C₂- bis C₆-Alkylendiamine oder cyclische C₄- bis C₆-Amine bedeuten.
Die Herstellung von racemischer Dihydroliponsäure, von optisch reiner R-(–)- oder S-(+)-Dihydroliponsäure sowie von deren Salzen erfolgt auf bekannte oder analoge Weise. Die Verabreichung der racemischen oder optisch aktiven Dihydroliponsäure oder deren Derivate erfolgt in einer Einzeldosis zwischen 10 mg und 5 g, bevorzugt zwischen 10 mg und 2 g, besonders bevorzugt zwischen 50 mg und 1 g. Die Tagesdosis sollte vorzugsweise 10 mg bis 5 g, insbesondere 500 mg bis 2 g betragen.
Bei der erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verwendung hat sich beim Menschen als vorteilhaftes Kriterium für einen deutlichen Effekt der Body Mass Index (BMI) erwiesen, der vorzugsweise > 25 kg/m² sein sollte.
Gemäß einer bevorzugten Verwendungsvariante soll die Verabreichung der erfindungswesentlichen Dihydroliponsäure(-Derivate) oral erfolgen (bspw. in Form von Tabletten), wobei sich allerdings Zubereitungen in Form von Nahrungsergänzungsmitteln oder Zusätzen zu sog. Dietary Supplements als besonders geeignet erwiesen haben, da dadurch die „Patient Compliance" positiv beeinflusst wird. Auf bestimmte Darreichungsformen ist die vorliegende Verwendung nicht beschränkt, weshalb beliebige Abmischungen und Kombinationen bspw. mit den üblichen Hilfsstoffen, aber auch anderen kompatiblen Wirkstoffen möglich sind. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform eignen sich die erfindungsgemäß vorgeschlagenen Dihydroliponsäure(-Derivate) für eine langfristig angelegte Adipositas-Therapie.
Im Vergleich zur α-Liponsäure ist die Dihydroliponsäure licht-, strahlungs- und temperaturstabil (bei Normaldruck in Temperaturbereichen bis zu mehr als 150°C). Des Weiteren ist auch die Handhabung der bei Normalbedingungen flüssigen Dihydroliponsäure gegenüber dem Feststoff α-Liponsäure erleichtert.
Ebenso wie α-Liponsäure ist auch Dihydroliponsäure eine körpereigene Verbindung, die in geringen Konzentrationen im Körper allgegenwärtig ist, und deren toxikologische Parameter in den zur hier beschriebenen Anwendung vorgesehenen Dosierungen keine Probleme erwarten lassen (LD_50,p.o.,rat = 576 mg/kg). Ebenso wie α-Liponsäure stellt im übrigen auch Dihydroliponsäure nicht ein Pharmakon im üblichen Sinne, sondern ein natürliches Substrat des Primärstoffwechsels dar. Der Oxidationslabilität der Dihydroliponsäure gegenüber milden Oxidationsmitteln wie Luft oder reinem Sauerstoff kann der Fachmann im übrigen leicht begegnen, so beispielsweise durch Aufbewahrung (bzw. Wirkstoff-Lagerung) unter inertem Schutzgas (Stickstoff, Argon) bzw. durch Aufbringen eines Filmüberzugs auf den zugehörigen Dihydroliponsäure-Tabletten.
Wie die gemäß den nachfolgenden Beispielen durchgeführte Studie belegt, werden die ohnehin schon positiven Ergebnisse der Verwendung von α-Liponsäure (aus DE-OS 198 18 563 , im Beispielsteil zur Verdeutlichung nochmals vergleichend aufgeführt: Tabellen 2 und 4) von der Dihydroliponsäure-Versuchsreihe in fast allen Fällen nochmals übertroffen werden (siehe Beispielsteil: Tabellen 1 und 3): In der therapeutischen Gruppe mit Dihydroliponsäure kam es zu einer Verringerung der durchschnittlichen Nahrungsaufnahme von 95 kcal (BMI < 25 kg/m²) bzw. 107 kcal (BMI > 25 kg/m²) und zu einer durchschnittlichen Körpergewichtsreduzierung von 1.5 kg (BMI < 25 kg/m²) bzw. 3.5 kg (BMI > 25 kg/m²). Die zugehörigen Ergebnisse für α-Liponsäure (vgl. DE-OS 198 18 563 ) lauten 61 kcal (BMI < 25 kg/m²) bzw. 77 kcal (BMI > 25 kg/m2) bezüglich der Verringerung der durchschnittlichen Nahrungsaufnahme, und 1.5 kg (BMI < 25 kg/m²) bzw. 3.0 kg (BMI > 25 kg/m²) bezüglich der durchschnittlichen Körpergewichtsverringerung (siehe Tabellen 1 bis 4).
Beispiele
Als Teilnehmer an der Studie wurden 11 männliche und 12 weibliche Probanden im Alter zwischen 29 und 66 Jahren gewonnen. 8 Teilnehmer (3 m, 5 w) hatten einen Body Mass Index (BMI) unter 25 kg/m². 15 Teilnehmer (8 m, 7 w) wiesen einen BMI von über 25 kg/m² auf und waren damit einer Adipositas ersten, zweiten oder dritten Grades zuzuordnen. Eine derartige Unterteilung wurde vorgenommen, um hinsichtlich des Effekts von Dihydroliponsäure zwischen normal- und übergewichtigen Personengruppen differenzieren zu können.
Für jeden Probanden wurde in einer initialen Startwoche („nullte Woche") anhand der normalen Eßgewohnheiten individuelle Tageskostpläne erstellt, die dann in den folgenden acht Testwochen vorgegeben wurden. Während der Studienphase wurden dann die aufgenommenen Nahrungsmengen und jede Abweichung von den Tageskostplänen in persönlichen Ernährungstagebüchern explizit vermerkt. Die Nährstoffberechnungen erfolgten anhand der Herstellerangaben auf den Lebensmittelverpackungen. Einmal je Woche erfolgte eine externe Kontrolle durch Wiegen auf einer geeichten Waage (Genauigkeit der Wägung ± 0.5 kg, Durchschnittswerte in Tabelle 2 auf 0.5 kg gerundet).
Die Probanden wurden in eine therapeutische Gruppe (TG) und eine Kontrollgruppe (KG) zu 12 (TG) bzw. 11 (KG) Personen aufgeteilt. Die therapeutische Gruppe erhielt zwei Stunden vor jeder Mahlzeit racemische Dihydroliponsäure in tablettierter Form durch perorale Verabreichung mit einer Einzeldosis zwischen 50 mg und 2 g, vorzugsweise zwischen 150 mg und 1 g. Die damit erreichten Wirkspiegel sollten dann vorzugsweise im Bereich zwischen 20 und 80 mg je kg Körpergewicht liegen. Die Gesamt-Tagesdosis an Dihydroliponsäure sollte vorzugsweise 0.5-6 g betragen. Die Kontrollgruppe (KG) erhielt zwei Stunden vor jeder Mahlzeit ein oral appliziertes Placebo in Tablettenform.
Von den 23 Probanden absolvierten 20 (9 m, 11 w; 7 Teilnehmer mit initialem BMI < 25 kg/m², 13 mit initialem BMI > 25 kg/m²) die Studie bis zum Abschluss der achten Testwoche; 11 davon gehörten zur therapeutischen Gruppe (TG) bzw. 9 davon zur Kontrollgruppe (KG). Weder körperliche oder geistige Beschwerden, die kausal auf die Einnahme von Dihydroliponsäure oder Placebo verbunden waren, konnten in den drei gegebenen Fällen als Ursache für den jeweiligen Studienabbruch ausgemacht werden.
Ergebnisse der Studie
Die Gewichtsveränderung während der Startwoche der Studie (Aufstellen der Tageskostpläne) war bei allen Probanden vernachlässigbar gering (< 0.5 kg); dies entsprach auch der Vorgabe, das Gewicht jedes Teilnehmers in diesem Zeitraum möglichst konstant zu halten. Mit Beginn der ersten Testwoche ergab sich sofort ein signifikanter Unterschied zwischen therapeutischer Gruppe (TG) und Kontrollgruppe (KG), sowohl was die aufgenommene Nahrungsmenge als auch den erzielten Gewichtsverlust innerhalb der beiden Gruppen betraf. Während in der therapeutischen Gruppe die Verabreichung von Dihydroliponsäure (durchschnittliche Tagesdosis: 750 mg in drei Einzeldosen zu je 250 mg) an die Probanden zu einer Verringerung der durchschnittlichen täglichen Nahrungsmittel-Aufnahmemenge (Tabelle 1, 1) und zu einer Verringerung des durchschnittlichen Körpergewichts (Tabelle 2, 2) führte, konnten in der Placebo-Gruppe über bloße statistische Schwankungen hinaus keine signifikanten Abweichungen festgestellt werden. Die beiden Trends bezüglich Nahrungsmittel-Aufnahme und Gewichtsreduktion in der therapeutischen Gruppe verfestigten sich im Verlauf der acht Studienwochen. Hinsichtlich der Reduktion der aufgenommenen Kalorienmenge war bei den mit Dihydroliponsäure behandelten bereits nach etwa 2-3 Wochen ein maximaler Effekt feststellbar. In der Kontrollgruppe konnte dagegen keine Reduktion der Kalorienaufnahme beobachtet werden. Bezüglich der Körperfettreduktion konnte in der therapeutischen Gruppe eine mehr oder minder stetige Gewichtsabnahme verzeichnet werden. Bei übergewichtigen Probanden mit BMI > 25 kg/m² war die durchschnittliche Gewichtsabnahme dabei signifikant höher (3.5 kg) als in der Gruppe der normalgewichtigen Testpersonen mit BMI < 25 kg/m² (1.5 kg). Von keiner der Testpersonen aus therapeutischer Gruppe oder Kontrollgruppe wurden Komplikationen physischer oder psychischer Art vermeldet, die sich aus der Einnahme von Tabletten mit dem Supplement Dihydroliponsäure oder dem Placebo ergaben.
Die Zahlen zeigen sehr deutlich den positiven Einfluss der regelmäßigen Einnahme einer therapeutisch verträglichen Dosis von Dihydroliponsäure auf Essverhalten und Körpergewicht von normal- ebenso wie von übergewichtigen Personen. Festzuhalten ist darüber hinaus, dass beim Vergleich mit α-Liponsäure das Ausmaß der Gewichtsabnahme nach Einnahme von Dihydroliponsäure offensichtlich geringfügig größer ist, und auch die anorektiven (appetitszügelnden) Eigenschaften von Dihydroliponsäure stärker ausgeprägt sind als diejenigen von α-Liponsäure.
Durch Verabreichung einer galenischen Formulierung von racemischer oder enantiomerenreiner R- oder S-Dihydroliponsäure oder eines biologisch aktiven Dihydroliponsäure-Salzes, -Esters oder -Amids ergab sich – bei vergleichbaren Effekten bezüglich Appetitzügelung und Gewichtsreduktion – eine signifikante Erniedrigung der notwendigen Tagesdosis auf 3 × 200 mg = 600 mg. Dies ist in Übereinstimmung mit den Ergebnissen aus DE-OS 198 18 563 , bei denen für α-Liponsäure und deren galenische Formulierungen dieselben Effekte ermittelt wurden. Zur Herstellung einer entsprechenden galenischen Formulierung geht man zweckmäßig so vor, dass man racemische oder enantiomerenreine R-(–)- oder S-(+)-Dihydroliponsäure oder ein biologisch aktives Dihydroliponsäure-Salz-, Ester- oder Amidderivat mit 3 Massenäquivalenten mikrokristalliner Carboxymethylcellulose homogen vermischt, anschließend als Hilfsstoffe Magnesiumstearat, Sorbit, Maltodextrin und/oder hochdisperses Kieselgel hinzufügt und die entstandene Mischung schließlich zu Tabletten zu je 800 mg verarbeitet. Der Äquivalent-Gehalt an Dihydroliponsäure je Tablette beträgt 100 mg. Jede Tablette wird zum Schutz von Wirkstoff und anderen Bestandteilen gegen Oxidation (z. B. an Luft) mit einem konventionellen physiologisch verträglichen Filmüberzug versehen. Eine Magensaft-Resistenz dieses Filmüberzugs ist nicht zwingend notwendig.

Die vorliegende Erfindung stellt also eine wesentliche Verbesserung auf dem Gebiet der Appetitzügelung und der Körperfettreduktion dar, weil auf die hier beschriebene Weise ohne das Auftreten von gesundheitlich bedenklichen oder das körperliche und geistige Wohlbefinden beeinträchtigenden Nebenwirkungen eine signifikante Reduktion der täglichen Energieaufnahme und eine merkliche Verringerung des Körpergewichts erreicht werden konnten. Festzuhalten ist darüber hinaus, dass beim Vergleich mit α-Liponsäure (vgl. DE-OS 198 18 563 ) das Ausmaß der Gewichtsabnahme nach Einnahme von Dihydroliponsäure offensichtlich geringfügig größer ist (Tabelle 2 versus Tabelle 4), während die anorektiven (appetitszügelnden) Eigenschaften von Dihydroliponsäure deutlich stärker ausgeprägt sind als diejenigen von α-Liponsäure (Tabelle 1 versus Tabelle 3). Die inter-indivuelle Varianz war wiederum bei den Dihydroliponsäure-Probanden schwächer ausgeprägt als bei den α-Liponsäure-Probanden. Überdies verhält sich Dihydroliponsäure aufgrund der geringen Temperaturlabilität, der nicht vorhandenen Lichtempfindlichkeit und der geringeren Tendenz zur Polymerisation bei der Tablettierung sehr viel unproblematischer als α-Liponsäure. Dagegen ist es bei Dihydroliponsäure ausreichend, die entsprechenden Wirkstoff-Tabletten mit einem konventionellen Filmüberzug zu versehen. Auch der Einsatz von verkapselter Dihydroliponsäure, z. B. mit dem zugehörigen Kapselmaterial aus in der pharmazeutischen Technologie gebräuchlicher Gelatine, ist denkbar. Tabelle 1 Durchschnittliche Nahrungsmittel-Aufnahme (auf ganze Kalorien gerundet) für alle Probandengruppen bei Einnahme von racemischer Dihydroliponsäure oder Placebo

durchschnittliche Kalorienaufnahme je Mahlzeit in nter Woche		W0 [kcal]	W1 [kcal]	W2 [kcal]	W3 [kcal]	W4 [kcal]	W5 [kcal]	W6 [kcal]	W7 [kcal]	W8 [kcal]	Δ (W0- W8)
therapeutische Gruppe mit BMI [kg/m²]	< 25	805	740	728	719	715	715	721	713	710	95
therapeutische Gruppe mit BMI [kg/m²]	> 25	902	832	805	800	795	799	797	801	795	107
Kontrollgruppe mit BMI [kg/m²]	< 25	818	799	797	801	809	815	808	817	805	13
Kontrollgruppe mit BMI [kg/m²]	> 25	920	905	909	919	923	929	905	922	889	31

durchschnittliche Tagesdosis je Proband: 750 mg Dihydroliponsäure (therapeutische Gruppe) bzw. Placebo (Kontrollgruppe), in Einzeldosen von 3 × 250 mg verabreicht. Tabelle 2 Durchschnittlicher Gewichtsverlauf (auf halbe Kilogramm gerundet) für alle Probandengruppen bei Einnahme von racemischer Dihydroliponsäure oder Placebo

durchschnittliches Gewicht nach nte Wocher		W0 [kcal]	W1 [kcal]	W2 [kcal]	W3 [kcal]	W4 [kcal]	W5 [kcal]	W6 [kcal]	W7 [kcal]	W8 [kcal]	Δ (W0- W8)
therapeutische Gruppe mit BMI [kg/m²]	< 25	71,0	71,0	70,5	70,5	70,0	70,0	69,5	69,5	69,5	1,5
therapeutische Gruppe mit BMI [kg/m²]	> 25	81,0	80,5	80,0	79,5	79,5	79,0	78,5	78,0	77,5	3,5
Kontrollgruppe mit BMI [kg/m²]	< 25	71,0	70,5	70,5	70,5	71,0	71,0	71,0	71,0	70,5	0,5
Kontrollgruppe mit BMI [kg/m²]	> 25	81,5	81,0	81,0	81,5	81,5	81,0	81,5	81,0	81,0	0,5

durchschnittliche Tagesdosis je Proband: 750 mg Dihydroliponsäure (therapeutische Gruppe) bzw. Placebo (Kontrollgruppe), in Einzeldosen von 3 × 250 mg verabreicht. Abbildung 1 Dihydroliponsäure vs Placebo: durchschnittliche Nahrungsmittelaufnahme für alle Probandengruppen

Abbildung 2 Dihydroliponsäure vs Placebo: Durchschnittlicher Gewichtsverlauf für alle Probandengruppen.

Tabelle 3 Durchschnittliche Nahrungsmittel-Aufnahme (auf ganze Kalorien gerundet) für alle Probandengruppen bei Einnahme von racemischer α-Liponsäure oder Placebo (Quelle: DE-OS 198 18 563 ).

durchschnittliche Kalorienaufnahme je Mahlzeit in nter Woche		W0 [kcal]	W1 [kcal]	W2 [kcal]	W3 [kcal]	W4 [kcal]	W5 [kcal]	W6 [kcal]	W7 [kcal]	W8 [kcal]	Δ (W0- W8)
therapeutische Gruppe mit BMI [kg/m²]	< 25	790	746	738	726	733	730	721	731	729	61
therapeutische Gruppe mit BMI [kg/m²]	> 25	884	832	809	821	804	818	809	801	807	77
Kontrollgruppe mit BMI [kg/m²]	< 25	799	790	802	812	807	801	808	817	805	-6
Kontrollgruppe mit BMI [kg/m²]	> 25	880	885	873	869	877	891	885	872	889	-9

durchschnittliche Tagesdosis je Proband: 750 mg α-Liponsäure (therapeutische Gruppe) bzw. Placebo (Kontrollgruppe), in Einzeldosen von 3 × 250 mg verabreicht. Tabelle 4 Durchschnittlicher Gewichtsverlauf (auf halbe Kilogramm gerundet) für alle Probandengruppen bei Einnahme von racemischer α-Liponsäure oder Placebo (Quelle: DE-OS 198 18 563 )

durchschnittliches Gewicht nach nter Woche		W0 [kcal]	W1 [kcal]	W2 [kcal]	W3 [kcal]	W4 [kcal]	W5 [kcal]	W6 [kcal]	W7 [kcal]	W8 [kcal]	Δ (W0- W8)
therapeutische Gruppe mit BMI [kg/m²]	< 25	71,5	71,5	71,5	71,0	71,0	70,5	70,5	70,0	70,0	1,5
therapeutische Gruppe mit BMI [kg/m²]	> 25	79,5	79,5	79,0	78,5	78,0	77,5	77,5	77,0	76,5	3,0
Kontrollgruppe mit BMI [kg/m²]	< 25	72,0	72,0	72,0	72,0	72,5	72,5	72,0	72,0	72,0	0,0
Kontrollgruppe mit BMI [kg/m²]	> 25	79,5	79,0	79,0	79,0	79,0	79,0	79,0	79,5	79,0	0,5

durchschnittliche Tagesdosis je Proband: 750 mg α-Liponsäure (therapeutische Gruppe) bzw. Placebo (Kontrollgruppe), in Einzeldosen von 3 × 250 mg verabreicht. Abbildung 3 α-Liponsäure vs. Placebo: Nahrungsmittelaufnahme für alle Probandengruppen

Abbildung 4 α-Liponsäure vs Placebo: Durchschnittlicher Gewichtsverlauf für alle Probandengruppen.

Claims

Verwendung von racemischer Dihydroliponsäure oder enantiomerenreiner R-(–)-Dihydroliponsäure oder enantiomerenreiner S-(+)-Dihydroliponsäure oder beliebigen Gemischen der Enantiomere und/oder eines entsprechenden physiologisch unbedenklichen Derivats in Form eines Salzes, Esters oder Amids zur Körpergewichtsreduzierung und/oder zur Verringerung des Appetits.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Dihydroliponsäure-Salze anorganische Kationen aus der Reihe der Alkali- oder Erdalkalimetalle enthalten.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Dihydroliponsäure-Salze Kationen aus der Reihe Eisen, Kupfer, Zink, Palladium, Vanadium und Selen enthalten.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Dihydroliponsäure-Salze organische Kationen in Form von offenkettigen oder cyclischen Ammoniumverbindungen wie z. B. Benzylammonium, Diisopropylammonium, Triethylammonium, Cyclohexylammonium, komplexen Kationen ggf. mit metallischen Zentralatomen wie z. B. Eisen(III), Chrom(III) oder Cobalt(II) und neutralen, kationischen oder anionischen Liganden wie z. B. Wasser, Ammoniak, Carbonyl, Cyano oder Nitroso, oder Oxokationen wie Oxovanadium(V) oder Oxovanadium (IV) (VO2 +) enthalten.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Salzbildner Hydroxide von Alkali- und Erdalkalimetallen, Ammoniumhydroxid, Amine der allgemeinen Formel NR₁R₂R₃, worin R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁- bis C₄-Alkyl oder C₁- bis C₄-Oxyalkyl bedeuten, C2- bis C₆-Alkylendiamine, cyclische C₄- bis C₆-Amine, basische Aminosäuren und Aminocarbonsäure-Derivate verwendet werden.
Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Amine Monoethanolamin, Diethanolamin, 1-Aminopropanol oder 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol, als Alkylendiamine Hexamethylendiamin, als cyclische Amine Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin und Morpholin, als basische Aminosäuren Lysin und Arginin sowie als Aminocarbonsäure-Derivate Kreativ, Carnitin, Ornithin, Cholin und Taurin eingesetzt werden.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Dihydroliponsäureester der zugehörigen linearen oder verzweigten C₁- bis C₄-Alkohole, cyclischen C₅- bis C₇-Alkoholen oder von Monoethylenglykol, Diethylenglykol oder Triethylenglykol eingesetzt werden.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Dihydroliponsäureamide der zugehörigen Amine der allgemeinen Formel HNR₁R₂ eingesetzt werden, worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁- bis C₄-Alkyl oder C₁- bis C₄-Oxyalkyl, C₂- bis C₆-Alkylendiamine oder cyclischen C₄- bis C₆-Amine bedeuten. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Verabreichung peroral erfolgt.