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DE10109280A1 - Indolderivate mit inhibitorischer Wirkung auf Proteinkinasen - Google Patents

Indolderivate mit inhibitorischer Wirkung auf Proteinkinasen

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DE10109280A1
DE10109280A1 DE10109280A DE10109280A DE10109280A1 DE 10109280 A1 DE10109280 A1 DE 10109280A1 DE 10109280 A DE10109280 A DE 10109280A DE 10109280 A DE10109280 A DE 10109280A DE 10109280 A1 DE10109280 A1 DE 10109280A1
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kinase inhibitor
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DE10109280A
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Peter Mayser
Wolfgang Steglich
Hans-Joachim Kraemer
Bernhard Irlinger
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Individual
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Individual
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Abstract

Nach dem derzeitigen Stand der Technik stellen Proteinkinase C abhängige Prozesse zentrale Stellglieder in der Signaltransduktion der entzündlichen Prozesse, der lymphozytären und granulozytären Aktivierung, der Zytokin-Freisetzung und Antikörperproduktion dar. Im Stand der Technik bekannte Proteinkinase C Inhibitoren vom Typ des Bis-Indolylmaleimids stellen zwar wertvolle Werkzeuge für die Erforschung der PKC-abhängigen Prozesse dar, fanden jedoch wegen ihrer relativ geringen Potenz und Spezifität keinen Eingang in die Therapie. DOLLAR A Wird einer bestimmten Subpopulation der Hefegattung Malassezia, insbesondere der Hefe-Spezies Malassezia furfur, als vorwiegende Stickstoffquelle die Aminosäure Tryptophan (als L- oder D-Isomer oder auch als Racemat) angeboten, lassen sich aus einer derart konditionierten Hefe Indolderivate isolieren, welche potente Inhibitoren der Proteinkinasen, insbesondere der Proteinkinasen C, darstellen. DOLLAR A Die neuen aus Malassezia isolierten Indolderivate eignen sich besonders als Substanzen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen und proliferativen Erkrankungen, insbesondere der Haut, aber auch anderer Organsysteme.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indolderivate mit der ausgeprägten Eigenschaft, Proteinkinasen wirksam zu hemmen. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen, welche für die Hemmung die Proteinkinase C (PKC) und ihrer Isoformen geeignet sind. Die erfindungsgemäßen Derivate eignen sich besonders für die Verwendung bei der Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von entzündlichen und proliferativen Erkrankungen, insbesondere der Haut, aber auch anderer Organsysteme.
Entzündliche und proliferative Veränderungen der Haut und anderer Organsysteme können ein großes medizinisches, kosmetisches und therapeutisches Problem darstellen. Zu den entzündlichen Hauterkrankungen zählen beispielsweise die Schuppenflechte (Psoriasis), Ekzeme wie die Neurodermitis, die durch autoimmune Prozesse bewirkten Veränderungen beispielsweise bei Lichen ruber, bei Lupus erythematodes oder (anderen) Vaskulitiden sowie alle durch exogene Einwirkung verursachten allergischen Prozesse und durch Infektionen hervorgerufenen Hautveränderungen. Ähnliche Veränderungen finden sich bei entzündlichen Prozessen innerer Organe, hervorgerufen durch entsprechende Noxen. Sepsis als Maximalform der Entzündung stellt bis heute ein fast unlösbares therapeutisches Problem dar. Ferner sind bedeutsam Erkrankungen mit einer Überaktivierung von Entzündungszellen, auch beispielsweise im Rahmen neoplastischer und proliferativer Geschehen, insbesondere auch der Lymphozyten (Parapsoriasis, Mycosis fungoides, Leukosen, Lymphome, Pseudolymphome) oder bei der Transplantatabstoßung.
Nach dem derzeitigen Stand der Technik stellen Proteinkinase C abhängige Prozesse zentrale Stellglieder in der Signaltransduktion der entzündlichen Prozesse, der lymphozytären und granulozytären Aktivierung, der Zytokin-Freisetzung und Antikörperproduktion dar. Im Stand der Technik bekannte Proteinkinase C Inhibitoren vom Typ des Bis-Indolylmaleimids stellen zwar wertvolle Werkzeuge für die Erforschung der PKC-abhängigen Prozesse dar, fanden jedoch wegen ihrer relativ geringen Potenz und Spezifität keinen Eingang in die Therapie.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zu Grunde, PKC-Inhibitoren zur Verfügung zu stellen, welche die im Stand der Technik bekannten Inhibitoren in ihrer inhibitorischen Wirkung weit übertreffen und sich gut für die Herstellung verträglicher Medikamente zur Behandlung eines breiten Spektrums krankheitsbedingter Haut- und Organveränderungen eignen.
Erfindungsgemäß wurde überraschend gefunden, daß eine bestimmte Subpopulation der Hefegattung Malassezia, insbesondere die Hefe-Spezies Malassezia furfur, bei spezifischem Nährstoffangebot in der Lage ist, potente, neuartige Inhibitoren der Proteinkinasen, insbesondere der Proteinkinasen C, zu synthetisieren. Wird Malassezia als vorwiegende Stickstoffquelle die Aminosäure Tryptophan (als L- oder D-Isomer oder auch als Racemat) angeboten, lassen sich aus einer derart konditionierten Hefe die erfindungsgemäßen Wirkstoffe isolieren. Insbesondere wurde auch gefunden, daß bei Verabreichung von an 4-, 5-, 6- und/oder 7-Position des Indolrings substituiertem Tryptophan diese Substituenten nahezu unverändert in die von Malassezia synthetisierten, der Erfindung zu Grunde liegenden Indolderivate eingebaut werden. Dies ist besonders dann von Interesse, wenn die aus reinem Tryptophan synthetisierten relativ hydrophoben Indolderivate, z. B. mittels Hydroxy- Substituenten, hydrophiler gemacht werden sollen.
Die erfindungsgemäßen Proteinkinase-Inhibitoren zeigen eine besondere Spezifität für T- und B-Zell spezifische PKC-Isoformen. Deshalb eignen sie sich in besonderem Masse zur Erforschung solcher Prozesse und als immunmodulatorisch, antientzündlich und anti­ proliferativ wirkende Wirkstoffe. Weiterhin zeigen diese PKC-Inhibitoren überraschenderweise auch eine antibiotische Wirksamkeit gegen grampositive Bakterien, insbesondere auch gegenüber multiresistenten Staphylokokken (MRSA).
Bei einem Teil der aus Malassezia isolierten Verbindungen mit ausgeprägter Proteinkinase- Inhibitor-Wirkung handelt es sich um Indolderivate, welche durch ein Spiro-C-Atom gekennzeichnet sind und die folgende allgemeine Struktur aufweisen:
in welcher bedeuten:
n = 0 oder 1
R1 = R2 = 3-Indol;
R3 = COOH oder ein Keton,
X = O oder NH ist;
mit der Einschränkung, daß bei n = 0, R4 = OH und R5 = 3-Indol sind;
bei n = 1, R4 zusammen mit R5 ein in 2,3-Position ankondensiertes Indolringsystem darstellen und X = NH ist,
wobei die Indolringsysteme an der 4-, 5-, 6- und/oder 7-Position jeweils einzeln oder in Kombination mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe OH, F, Cl, Br, NO2, NH2, COOH, HSO3 substituiert sein können oder Aza-Verbindungen bilden.
Die Spiro-Verbindungen mit den folgenden Strukturen sind bevorzugt:
Pityriarubin A enthält ein Asymmetriezentrum. Beide Isomere sowie das Racemat weisen ausgeprägte inhibitorische Wirkung auf.
Die Pityriarubine weisen eine ähnliche Struktur wie die bekannte Stoffgruppe der Bis- Inoylmaleimide auf, jedoch haben sie anstelle des Amidstickstoffs in den Bis-Maleimiden ein Spiro-C-Atom. Die Pityriarubine stellen somit eine andere, neuartige Substanzklasse dar und sind auch keine einfachen Derivate der Bis-Indolylmaleimide.
Weitere, aus Malassezia isolierte erfindungsgemäße Verbindungen mit ausgeprägter inhibitorischer Wirkung auf PKC sind keine Spiro-Verbindungen und lassen sich durch die folgende allgemeine Struktur darstellen:
in welcher bedeuten:
R1 = R2 = 3-Indol;
X = O, CH2 oder eine Carbonylgruppe;
X = O, eine Carbonylgruppe, NH oder C=N(R')2 mit R' = CH3 oder C2H5;
wobei die Indolringsysteme an der 4-, 5-, 6- und/oder 7-Position jeweils einzeln oder in Kombination mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe OH, F, Cl, Br, NO2, NH2, COOH, HSO3 substituiert sein können oder Aza-Verbindungen bilden.
Bevorzugte Vertreter von Verbindungen mit dieser Grundstruktur sind:
Auch bei diesen Verbindungen können die Indolringsysteme an der 4-, 5-, 6- und/oder 7- Position jeweils einzeln oder in Kombination mit den oben angegebenen Gruppen substituiert sein.
Die obigen Verbindungen lassen sich nach dem folgenden Verfahren isolieren:
Einer Hefe-Subpopulation der Gattung Malassezia, insbesondere der Species Malassezia furfur, wird die Aminosäure Tryptophan (L-, D-Isomer oder Racemat) als vorwiegende oder alleinige Stickstoffquelle angeboten. Aus den unter diesen Bedingungen von Malassezia gebildeten Pigmenten und Fluorochromen lassen sich die oben genannten Verbindungen isolieren.
Als geeignetes Nährmedium werden 30 ml Tween® 80 ultra (Sigma, St. Louis, USA) und 20 g Agar reinst (Merck), mit Wasser zu 1L aufgefüllt, autoklaviert. Nach Abkühlen auf 50°C wird sterilfiltriertes D- oder L-Tryptophan oder DL-Tryptophan (Tip; Sigma) in einer Konzentration von beispielsweise 0.3 Gew.-% zugesetzt. Das pH wird auf 5.5 eingestellt. 10 ml des Mediums werden in sterile Petrischalen ausgegossen (10 cm Durchmesser) und eine entsprechende Population von Malassezia furfur (CBS 1878) darauf ausgestrichen. Die Substanzen lassen sich auch in Flüssigmedium (unter Verzicht auf den Agaranteil) gewinnen.
Nach einer Inkubationszeit von etwa 14 Tagen bei 30-37°C wird der Nährboden mit Ethylacetat extrahiert und die Pityriarubine mittels Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie und präparativer High Performance Liquid Chromatographie (HPLC) isoliert.
So betragen beispielsweise die Rf-Wert der Pityriarubine A, B bzw. C mit dem Laufmittel Toluol-Ethylformiat-Ameisensäure (10 : 5 : 3) auf Kieselgel 60 Platten (Merck) etwa 0.27 (Pityriarubin A), 0.14 (Pityriarubin B) bzw. 0.38 (Pityriarubin C).
Die mittels HPLC ermittelten Retentionszeiten dieser Substanzen in Acetonitril/Wasser 2 : 3 (V/V) auf einer Merck-Hitachi Anlage, bestückt mit einer Rp18-Säule, 4 mm2 Durchmesser bei einem Fluß von /ml/min und einem Druck von 140-160 bar, einer Empfindlichkeit von 0,3 (mVolt) und einer Meßfrequenz des Detektors von 220 nm und einem linearen Gradienten aus Wasser mit steigendem Anteil Acetonitril (von 0 bis zu 100% in Schritten von 1%/min) betragen z. B. für die Pityriarubine A, B bzw. C:
Pityriarubin A: 49 min
Pityriarubin B: 48 min
Pityriarubin C: 52 min
A) Hemmung der Proteinkinasen C-Aktivität in vitro
Zur Testung der inhibitorischen Wirkung auf Proteinkinase C kann beispielsweise ein kommerziell erhältlicher Proteinkinase C-Assay kit (z. B. Calbiochem, Kat. Nr 538484) eingesetzt werden. Dabei wird mittels eines spezifischen Antikörpers die Phosphorylierung eines Pseudosubstrates gemessen. Die zu untersuchenden Substanzen werden in Dimethylsulfoxid gelöst eingesetzt. Ein Volumen von 10 µl Dimethylsulfoxid/100µ1 stört dabei den PKC-abhängigen Phosphorylierungsschritt nicht. Mit dem Assay können auch die Wirkungen auf die einzelnen PKC-Isoformen und deren Hemmung getestet werden. Dabei läßt sich die wirksame Konzentration bei gegebener ATP-Konzentration bestimmen.
Die Wirkung der Substanzen beruht auf der kompetitiven Hemmung der Proteinkinasen, insbesondere der Proteinkinasen C und anderer, bei der Signaltransduktion beteiligter Enzyme. Sie binden an der ATP-Bindungsstelle und stören somit die Anlagerung von ATP an das Enzym. Damit verhindern sie die Einführung einer Phosphatgruppe in das Substrat und somit die nachfolgende Kaskade von Signaltransduktionsprozessen. Die wirksame Konzentration beträgt dabei 10-6-10-12 M.
B) Antibakterielle Wirksamkeit gegen grampositive Bakterien Diffusionstest zur Überprüfung antimikrobieller Wirkungen
Müller-Hinton-Agarplatten (Merck) wurden mit Referenzstämmen verschiedener Bakterienspezies beimpft. Anschließend wurde ein Gemisch aus Rohextrakt bzw. seiner Fraktionen (jeweils gelöst in DMSO) und 0,1 M Phosphatpuffer pH 7,0 (je 40 µl) auf die beimpften Platten aufgetropft und die Hemmwirkung nach 1tägiger Inkubation bei 37°C beurteilt. Als Kontrolle wurde ein Gemisch aus DMSO und Phosphatpuffer (ebenfalls je 40 µl) verwendet und die Platten über 24 h bei 37°C inkubiert.
Folgende Bakterienstämme wurden getestet: Staphylococcus aureus (auch MRSA), Streptococcus faecalis, Escherichia coli, Escherichia coli (+ β-Lactamase), Pseudomonas aeruginosa.
Bei den grampositiven Bakterien konnte ein deutlicher Hemmhof bis zu einer absolut eingesetzten Menge von 1 µg beobachtet werden.
Die Substanzen können beispielsweise in einer 0,1% (w/w) Verteilung in Ungt. emulsificans aufgebracht werden. Beispielsweise können auch andere Zusammensetzungen und Grundlagen sowie insbesondere die Kombination mit Stabilisatoren, Antioxidantien (z. B. Tocopherol), Lichtschutzmitteln, Glukokorticosteroiden und anderen entzündungshemmenden Stoffen, Vitamin-A-Säure und ihren Derivaten in verschiedenen Mengenverhältnissen zueinander erfindungsgemäß verwendet werden. Als weitere Zusätze können erfindungsgemäß für topische Zubereitungen übliche Hilfs- und Zusatzstoffe zur Anwendung kommen.
Systemisch können die Stoffe in verschiedenen Darreichungsformen (Tablette, Dragee, Aerosol, Suppositorium u. a.) und/oder in Kombination mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen sowie parenteral, ggf. nach Darstellung wasserlöslicher Derivate und/oder unter Zusatz geeigneter Lösungsvermittler, eingesetzt werden
Die erfindungsgemäßen PKC-Inhibitoren können zur Herstellung von Präparationen gegen folgende kranheitsbedingten Haut- und Organveränderungen eingesetzt werden:
  • - entzündliche Hauterkrankungen;
  • - entzündliche Organveränderungen und Systemerkrankungen;
  • - infektiös bedingte Haut- und Organveränderungen sowie generalisierte Entzündungsprozesse wie Sepsis, insbesondere auch wenn bakterielle Erreger beteiligt sind;
  • - Neoplastische und proliferative Prozesse;
  • - Prophylaxe der Transplantatabstoßung nach Organ- und Knochenmarktransplantation.

Claims (13)

1. Proteinkinasen-Inhibitor, dadurch gekennzeichnet, daß er ein Indolderivat ist und aus der Hefegattung Malassezia isolierbar ist, welcher Tryptophan als vorwiegende Stickstoffquelle verabreicht worden ist.
2. Proteinkinasen-Inhibitor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er die allgemeine Formel (I) aufweist,
in welcher bedeuten:
n = 0 oder 1
R1 = R2 = 3-Indol;
R3 = COOH oder ein Keton,
X = O oder NH ist;
mit der Einschränkung, daß bei n = 0, R4 = OH und R5 = 3-Indol sind;
bei n = 1, R4 zusammen mit R5 ein in 2,3-Position ankondensiertes Indolringsystem darstellen und X = NH ist,
wobei die Indolringsysteme an der 4-, 5-, 6- und/oder 7-Position jeweils einzeln oder in Kombination mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe OH, F, Cl, Br, NO2, NH2, COOH, HSO3 substituiert sein können oder Aza-Verbindungen bilden.
3. Proteinkinasen-Inhibitor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er die allgemeine Formel (II) aufweist,
in welcher bedeuten:
R1 = R2 = 3-Indol;
X = O, CH2 oder eine Carbonylgruppe;
X = O, eine Carbonylgruppe, NH oder C=N(R')2 mit R' = CH3 oder C2H5;
wobei die Indolringsysteme an der 4-, 5-, 6- und/oder 7-Position jeweils einzeln oder in Kombination mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe OH, F, Cl, Br, NO2, NH2, COOH, HSO3 substituiert sein können oder Aza-Verbindungen bilden.
4. Proteinkinasen-Inhibitor nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß er die Summenformel C32H22N4O4 hat und die folgende Struktur aufweist:
5. Proteinkinasen-Inhibitor nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß er die Summenformel C32H20N4O4 hat und die folgende Struktur aufweist:
6. Proteinkinasen-Inhibitor nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß er die Summenformel C32H19N3O5 hat und die folgende Struktur aufweist:
7. Proteinkinasen-Inhibitor nach Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß er die Summenformel C20H12N2O3 hat und die folgende Struktur aufweist:
8. Proteinkinasen-Inhibitor nach Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß er die Summenformel C20H12N3O3 hat und die folgende Struktur aufweist:
9. Proteinkinasen-Inhibitor nach Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß er die Summenformel C21H12N2O3 hat und die folgende Struktur aufweist:
10. Verfahren zur Herstellung eines Proteinkinasen-Inhibitor nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß eine Population der Hefegattung Malassezia in einem Nährmedium vermehrt wird, welches als vorwiegende oder alleinige Stickstoffquelle Tryptophan und/oder an der 4-, 5-, 6- und/oder 7-Position jeweils einzeln oder in Kombination mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe OH, F, Cl, Br, NO2, NH2, COOH, HSO3 substituiertes oder als Aza-Verbindung vorliegendes Tryptophan enthält, nach dem Inkubieren das Nährmedium zusammen mit der Hefepopulation mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert und aus dem Extrakt den Inhibitor mittels geeigneter chromatographischer Verfahren isoliert wird.
11. Verwendung eines Proteinkinasen-Inhibitors nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung einer Medikaments zur Behandlung entzündlicher Hauterkrankungen, entzündlicher Organveränderungen und Systemerkrankungen, infektiös bedingter Haut- und Organveränderungen sowie generalisierter Entzündungsprozesse und von neoplastischen und proliferativen Prozessen, sowie zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung nach Organ- und Knochenmarktransplantation.
12. Verwendung eines Proteinkinasen-Inhibitors nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments gegen grampositive Bakterien.
13. Verwendung eines Proteinkinasen-Inhibitors nach Anspruch 12 zur Herstellung eines Medikaments gegen multiresistente Staphylokokken.
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