DE10107575A1 - Verfahren zur Fett-und Gewichtsreduktion im menschlichen oder tierischen Organismus durch Nutzung des photodynamischen Effekts - Google Patents
Verfahren zur Fett-und Gewichtsreduktion im menschlichen oder tierischen Organismus durch Nutzung des photodynamischen EffektsInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur zahlenmäßigen Reduktion der Fettzellen im Organismus durch photoinduzierten Zelltod unter Nutzung des photodynamischen Effektes.
Description
Fettzellen werden im menschlichen Organismus bereits im Embryonalstadium angelegt
und sind nur sehr schwer abzubauen. Jede Diät sorgt nur für eine Entleerung der
Speichervakuolen der vorhandenen Zellen, nicht aber für das Absterben der Zellen.
Wird dem Organismus später wieder eine größere Nährstoffmenge zugeführt, so
wachsen die Zellen schnell auf ihre ursprüngliche Größe (Jo-Jo-Effekt).
Eine dauerhafte Verringerung der Zahl der Fettzellen war bisher ausschließlich durch
einen chirurgischen Eingriff möglich. Dieser ist allerdings mit erheblichen Risiken
behaftet. Der starke und sehr schnelle Substanzverlust stellt eine Belastung für den
Gesamtorganismus dar.
Weiterhin muß das umliegende Gewebe sehr große Formänderungen in kurzer Zeit
kompensieren, was zu erheblichen Nebenwirkungen führen kann (Löcher etc.). Nicht
zuletzt wird dabei dem Organismus eine großflächige Wunde zugefügt, die einen
langwierigen Heilungsprozeß nach sich zieht.
Überdies sind chirurgische Verfahren nur lokal anwendbar und ermöglichen keine
generelle Reduktion des körpereigenen Fettgewebes oder des Fettanteils in sonstigem
Gewebe.
Die photodynamische Therapie (PDT) ist eine nichtinvasive Methode der
Photomedizin, die bisher zur Behandlung von Tumoren, Hauterkrankungen und viralen
oder bakteriellen Infekten eingesetzt wird.
Zahlreiche Photosensibilisatoren wurden in der Vergangenheit auf ihre Phototoxizität
untersucht und einzelne auch bereits erfolgreich eingesetzt. Dabei treten hauptsächlich
zwei Wirkmechanismen auf: 1) Zerstörung der Zellmembran mit Absterben der Zelle
und daraus resultierender Immunantwort des Organismus. 2) Freisetzung von
Cytochrom C aus verschiedenen Zellorganellen (je nach Akkumulationsort des
Farbstoffes) und daraus resultierende Apoptose ohne Immunantwort des Organismus.
Das Hauptinteresse der bisherigen PDT bestand im ersten Mechanismus, um die
Immunabwehr des Körpers in die Vernichtung und Beseitigung der Krebszellen mit
einzubeziehen.
Zur Reduktion der Nebenwirkungen ist eine hohe Selektivität des Wirkstoffes
anzustreben. Um diese zu erreichen, wurden in der Vergangenheit verschiedene
Möglichkeiten für die Tumortherapie vorgeschlagen: 1. Substitution der Randgruppen,
um eine höhere Affinität zum Zielgewebe zu erhalten, 2. Einbettung in/Ankopplung an
molekulare Transportsysteme (z. B. Mizellen, Liposomen, LDL, MAK etc.).
Aufgabe der Erfindung ist es, eine verträgliche, nichtinvasive Reduktion der Fettzellen
zu bewirken, die auf natürliche Prozesse im Körper zurückgreift und daher den
Organismus weniger belastet. Die langsame, kontinuierliche und vor allem homogene
Wirkung der Photosensibilisierung bei der Zerstörung von Fettzellen ermöglicht es dem
umliegenden Gewebe, sich perfekt anzupassen und ein optimales Behandlungsergebnis
zu erzielen.
Dabei sollen zell- oder gewebespezifische Erkennungsstellen oder spezielle Moleküle in
der Gewebematrix (z. B. Leptin im Falle des weißen Fettgewebes) bzw. eine vom
restlichen Gewebe abweichende Pharmakokinetik zur Akkumulation von
Photosensibilisatoren mit oder ohne Carrier-System im Fettgewebe genutzt werden. Ein
Vorteil bei der Behandlung von Fettgewebe besteht darin, daß der größte Teil des für
den Organismus verzichtbaren Fettgewebes direkt unter der Haut liegt und somit eine
Belichtung relativ einfach möglich ist (z. B. mit Laserlicht). Gebiete, in denen keine
Wirkung eintreten soll, können beklebt oder mit Schutzemulsionen beschichtet werden.
Da die Belichtung im allgemeinen von der Hautoberfläche aus erfolgt, wird
hauptsächlich Fettgewebe nahe der Oberfläche zerstört und daraufhin vom Organismus
selbst entsorgt. Bei dem vorgeschlagenen Verfahren wird hauptsächlich Apoptose
favorisiert (ein Absterben der Zelle aus anderen Gründen aber nicht ausgeschlossen), da
außer dem naturidentischen Absterben der Zelle keine weitere wesentliche indirekte
Reaktion auf die Behandlung zu erwarten ist.
Die tatsächliche physische Zerstörung der Fettzellen sollte (ähnlich wie bei einer
Fettabsaugung) zu einer nachhaltigen Fettreduktion führen ohne die Risiken eines
chirurgischen Eingriffs. Da der Wirkstoff durch das Gewebe diffundieren kann, wird
immer ein fließender räumlicher Ansatz der Behandlung sichergestellt.
Außerdem kann mit einer geringeren Dosierung über längere Zeiträume der
Selbstheilung des Organismus mehr Zeit eingeräumt werden.
Natürlich ist diese Behandlung auch als begleitende Maßnahme zu chirurgischen
Eingriffen oder Diäten sinnvoll.
Ein weiteres Anwendungsgebiet liegt in der Reduktion von Schädigungen, die durch
übermäßiges Einwachsen von Fettgewebe in andere Gewebearten entstehen (z. B.
Zellulitis). Dies ist nach unserem Kenntnisstand bisher nicht möglich.
In Abhänigkeit von der Art des zu behandelnden Fettgewebes kommen verschiedene
Applikationsformen in Frage:
- - intravenöse Injektion
- - orale Applikation
- - subkutane Injektion
- - topische Applikation
Die beiden ersten Formen kommen für eine globale Wirkung in Frage und erfordern
hoch selektive Wirkstoffe (z. B. durch den Einsatz von Antikörpern/Fragmenten) um
eine Sensibilisierung anderer Gewebe zu verhindern (nach Ablauf der Clearing-Zeit,
d. h. Ausscheidung nicht gekoppelter Wirkstoffe). Eine lokale Wirkung ist hier durch
gezielte Belichtung zu erreichen.
Die beiden letzteren Formen kommen für den lokalen Einsatz in sogenannten
Problemzonen in Frage. In diesen Fällen sind die Anforderungen an die Selektivität der
Sensibilisatoren wesentlich geringer, da die Verteilung des Farbstoffes maßgeblich
durch Diffusion erfolgt.
Die Wirksamkeit der vorgeschlagenen Methode soll mit nachfolgendem Beispiel zur
prinzipiellen Durchführbarkeit belegt werden:
Weißes Fettgewebe von Kaninchen wurde als Zupfpräparat entnommen zum Transport in PBS gegeben [1], anschließend mit Collagenase Typ II (Sigma) gemäß [2] vereinzelt und gemäß [3] kultiviert. Als Supplemente wurden 500 µl Penizillin (0.5 M IE/5 ml PBS) auf 500 ml Medium, 250 µl Streptomycin (1.253 g/5 ml PBS) auf 500 ml Medium, als Antiobiotika und 125 µl des Antimycotikums Nystatin (0.5 M IE/5 ml PBS) zugefügt.
Weißes Fettgewebe von Kaninchen wurde als Zupfpräparat entnommen zum Transport in PBS gegeben [1], anschließend mit Collagenase Typ II (Sigma) gemäß [2] vereinzelt und gemäß [3] kultiviert. Als Supplemente wurden 500 µl Penizillin (0.5 M IE/5 ml PBS) auf 500 ml Medium, 250 µl Streptomycin (1.253 g/5 ml PBS) auf 500 ml Medium, als Antiobiotika und 125 µl des Antimycotikums Nystatin (0.5 M IE/5 ml PBS) zugefügt.
Die erhaltene Charge wird in vier identische Proben geteilt, wobei Probe 1 als Referenz
verbleibt, Probe 2 nur belichtet wird und Probe 3 nur mit Farbstoff inkubiert wird und
schließlich Probe 4 inkubiert und belichtet wird.
Die Belichtung erfolgt, nachdem die Zellen für 24 Stunden mit Phäophorbid a (Pheo)[4]
mit einer Konzentration von 5.10-6 im Medium bei 37°C gelagert wurden.
Anschließend wurde die Probe 2 mal gewaschen und gemäß [1] mit Vitalfärbung
Trypanblau gefärbt.
Die Bestrahlungsexperimente erfolgten mit UVA (20 Minuten) in einer 24 Well-Platte.
Die Zellen wurden vor und nach der Bestrahlung (A) sowie 24 h später (B) ausgezählt
(Fuchs-Rosenthal-Zählkammer).
Es ergab sich eine Überlebensrate der einzelnen Proben gemäß folgender Übersicht
Die Standardabweichung liegt bei ca. 12%.
Damit kann belegt werden, daß eine toxische Wirkung auf die Zellen durch Anwendung
der PDT vorliegt und daß diese Toxizität maßgeblich durch Photosensibilisierung und
den damit generierten Singulett-Sauerstoff verursacht wird.
Als Trägersysteme kommen eine nicht-kovalente Einbettung oder eine kovalente
Ankopplung in größere Moleküle oder Systeme in Frage.
Geeignete Liposomen können z. B. gemäß [5] beladen werden. Die Verwendung von
Liposomen als Carrier für den Farbstoff ergab im Falle der hier untersuchten Fettzellen
vergleichbare Ergebnisse wie bei reinem Pheo.
Eine Kopplung an biologische Trägersubstanzen (z. B. Antikörper, Dendrimere) ist
leicht möglich, wenn der Farbstoff über eine Carboxyl-Gruppe verfügt. Diese kann in
Dioxan mit N-hydroxy-Succinimid (Succ) in Anwesenheit von Dihexylcarbodiimid
(DCC) leicht aktiviert werden. Dazu werden der Farbstoff, Succ und DCC im
Molverhältnis 1 : 2 : 3 für einen Tag bei Raumtemperatur gerührt, und anschließend mit
Wasser gewaschen. Die Umsetzung erfolgt nahezu quantitativ.
Diese aktivierte Carboxyl-Gruppe reagiert in geeigneten Lösemitteln (je nachdem, was
beide Reaktionspartner vertragen (Dendrimere z. B. Dichlormethan) innerhalb von 48 h
bei Raumtemperatur in Anwesenheit von geringen Mengen Triethylamin als Katalysator
mit vorhandenen NH2 oder SH-Gruppen (NH2 im Falle von DAB-Am-Dendrimeren
(Aldrich)). Dabei wird der Farbstoff in einem Überschuß von ca. 10% eingesetzt.
Die anschließend erforderliche Trennung ist durch die veränderten Löslichkeiten (Im
Fall von Pheo und DAM-Am-Dendrimeren z. B. in Methanol. Das gekoppelte Pheo fällt
aus.) oder durch die veränderte geometrische Größe mit Hilfe von Dialyse möglich.
[1] Fried, S. K.; Moustaid-Moussa, N. In: Adipose Tissue Protocolls-Methodes in
Moleculat Biology. Vol. 155, Chap. 17 Culture of Adipose Tissue and Islated
Adipocytes, pp. 197-212, Humana Press: Totowa, New Jersey, 2001.
[2] Rodbell, M. The methabolism of isolated fat cells. I. Effects of hormones on glucose metabolism and lipolysis. J. Biol. Chem. 239: 375-380, 1964. Marshall, S.; Garvey, W. T.; Geiler, M. Primary culture of isolated adipocytes: a new model of study insulin receptor regulation and insulin action. J Biol. Chem. 259: 6376-6384, 1984. Birguet-Laugier, V.; Quignard-Boulange, A.; Dugail, I; Argeson, A. C.; LeLiepvre, X; Lavau, M. White adipocytes from young obese Zucker rates maintin excessive lipogenic enzyme activity in long term culture, in Obesitv in Europe 91 (Ailhaud, G.; Gyu-Grand, B.; Lafontan, M. Ricquier, D., eds.) Libbey, London, pp. 95-99.
[3] Halleux,C. M.; Dervais, I; Reul, B. A.; Detry, R.; Brichard, S. M. Multihormolal control of ob gene expression and leptin secretion from cultured human viscerval adipose tissue: increased responsiveness to glucocorticoides in obesity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 83: 902-910, 1998.
[4] Willstätter A., Stoll R.: Untersuchungen über Chlorophyll, Springer, Berlin, 1913
[5] Kremer, M. H.; v. d. Esker, M. W. J.; Pathmamanohrama, C. Wiersema, P. H. Vesicles of variable diameter prepared by a modified injections method, Biochem. 16: 3932-3935, 1977.
[2] Rodbell, M. The methabolism of isolated fat cells. I. Effects of hormones on glucose metabolism and lipolysis. J. Biol. Chem. 239: 375-380, 1964. Marshall, S.; Garvey, W. T.; Geiler, M. Primary culture of isolated adipocytes: a new model of study insulin receptor regulation and insulin action. J Biol. Chem. 259: 6376-6384, 1984. Birguet-Laugier, V.; Quignard-Boulange, A.; Dugail, I; Argeson, A. C.; LeLiepvre, X; Lavau, M. White adipocytes from young obese Zucker rates maintin excessive lipogenic enzyme activity in long term culture, in Obesitv in Europe 91 (Ailhaud, G.; Gyu-Grand, B.; Lafontan, M. Ricquier, D., eds.) Libbey, London, pp. 95-99.
[3] Halleux,C. M.; Dervais, I; Reul, B. A.; Detry, R.; Brichard, S. M. Multihormolal control of ob gene expression and leptin secretion from cultured human viscerval adipose tissue: increased responsiveness to glucocorticoides in obesity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 83: 902-910, 1998.
[4] Willstätter A., Stoll R.: Untersuchungen über Chlorophyll, Springer, Berlin, 1913
[5] Kremer, M. H.; v. d. Esker, M. W. J.; Pathmamanohrama, C. Wiersema, P. H. Vesicles of variable diameter prepared by a modified injections method, Biochem. 16: 3932-3935, 1977.
Claims (23)
1. Verfahren zur nichtinvasiven Reduktion von Fettgewebe oder des Fettanteils in
sonstigem Gewebe im menschlichen oder tierischen Organismus,
gekennzeichnet dadurch, daß der photodynamische Effekt bei Belichtung von
Photosensibilisator-Molekülen in, an oder in der Nähe der zu zerstörenden
Zellen direkt oder indirekt zu deren Absterben führt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß als
Photosensibilisator-Molekül Tetrapyrrole verwendet werden.
3. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß als Tetrapyrrol
Chlorophyll und dessen Derivate verwendet werden.
4. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß als Tetrapyrrol
Phäophorbid und dessen Derivate verwendet werden.
5. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß als Tetrapyrrol
Porphyrine, Chlorine und Bacteriochlorine verwendet werden.
6. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß als Tetrapyrrol
Porphycene, Texaphyrene oder Sapphyrine verwendet werden.
7. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß als Tetrapyrrol
Phthalocyanine oder Naphthalocyanine verwendet werden.
8. Verfahren nach Anspruch 1-7, gekennzeichnet dadurch, daß die Anwendung
hauptsächlich medizinisch indiziert ist.
9. Verfahren nach Anspruch 1-7, gekennzeichnet dadurch, daß die Anwendung
hauptsächlich kosmetischen Zwecken dient.
10. Verfahren nach Anspruch 1-9, gekennzeichnet dadurch, daß zur besseren
Akkumulation im Zielgewebe die Photosensibilisator-Moleküle substituiert
werden.
11. Verfahren nach Anspruch 1-10, gekennzeichnet dadurch, daß zur besseren
Akkumulation im Zielgewebe Carrier-Systeme verwendet werden.
12. Verfahren nach Anspruch 1-11, gekennzeichnet dadurch, daß zur besseren
Akkumulation im Zielgewebe Antikörper oder Fragmente angekoppelt werden.
13. Verfahren nach Anspruch 11 und 12, gekennzeichnet dadurch, daß zur höheren
Beladung von Carrier-Molekülen Multiplier (Moleküle, die die Zahl der am
Carrier-Molekül verfügbaren Kopplungsstellen vervielfachen) verwendet
werden.
14. Verfahren nach Anspruch 13, gekennzeichnet dadurch, daß als Multiplier Star-
Polymere verwendet werden.
15. Verfahren nach Anspruch 13, gekennzeichnet dadurch, daß als Multiplier
Dendrimere verwendet werden.
16. Verfahren nach Anspruch 13, gekennzeichnet dadurch, daß als Multiplier
Polymere mit funktionalisierten Seitenketten (z. B. Polyvinylalkohole,
Aminosäuresequenzen) verwendet werden.
17. Verfahren nach Anspruch 1-16, gekennzeichnet dadurch, daß als Lichtquelle
hauptsächlich natürliches Licht verwendet wird.
18. Verfahren nach Anspruch 1-16, gekennzeichnet dadurch, daß als Lichtquelle
hauptsächlich künstliches Licht einschließlich Laserlicht verwendet wird.
19. Verfahren nach Anspruch 1-18, gekennzeichnet dadurch, daß die Belichtung
und/oder Wirkstoff-Applikation mehrfach und kombiniert erfolgen kann.
20. Verfahren nach Anspruch 1-19, gekennzeichnet dadurch, daß verschiedene
Tetrapyrrole und/oder Carrier-Systeme verwendet werden.
21. Verfahren nach Anspruch 1-20, gekennzeichnet dadurch, daß zur besseren
Wirksamkeit Diäten eingesetzt werden.
22. Verfahren nach Anspruch 1-21, gekennzeichnet dadurch, daß zur besseren
Wirksamkeit Physiotherapie eingesetzt wird.
23. Verfahren nach Anspruch 1-22, gekennzeichnet dadurch, daß die Behandlung
mit chirurgischen Eingriffen kombiniert wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2001107575 DE10107575A1 (de) | 2001-02-06 | 2001-02-06 | Verfahren zur Fett-und Gewichtsreduktion im menschlichen oder tierischen Organismus durch Nutzung des photodynamischen Effekts |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2001107575 DE10107575A1 (de) | 2001-02-06 | 2001-02-06 | Verfahren zur Fett-und Gewichtsreduktion im menschlichen oder tierischen Organismus durch Nutzung des photodynamischen Effekts |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE10107575A1 true DE10107575A1 (de) | 2002-08-08 |
Family
ID=7674471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2001107575 Withdrawn DE10107575A1 (de) | 2001-02-06 | 2001-02-06 | Verfahren zur Fett-und Gewichtsreduktion im menschlichen oder tierischen Organismus durch Nutzung des photodynamischen Effekts |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE10107575A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007016287A2 (en) | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Ceramoptec Industries, Inc. | Pdt treatment method for cellulites and cosmetic use |
-
2001
- 2001-02-06 DE DE2001107575 patent/DE10107575A1/de not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007016287A2 (en) | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Ceramoptec Industries, Inc. | Pdt treatment method for cellulites and cosmetic use |
| EP1928466A4 (de) * | 2005-08-02 | 2012-12-19 | Ceramoptec Gmbh | Pdt-behandlungsmethode gegen cellulitis und kosmetische verwendung |
| KR101330120B1 (ko) * | 2005-08-02 | 2013-11-15 | 바이오리텍 파마 마케팅 엘티디. | 셀룰라이트 및 미용 용도를 위한 ｐｄｔ 처리 방법 |
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|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |