DE10102944A1 - Verfahren zur Herstellung von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon und dessen Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon und dessen SalzenInfo
- Publication number
- DE10102944A1 DE10102944A1 DE10102944A DE10102944A DE10102944A1 DE 10102944 A1 DE10102944 A1 DE 10102944A1 DE 10102944 A DE10102944 A DE 10102944A DE 10102944 A DE10102944 A DE 10102944A DE 10102944 A1 DE10102944 A1 DE 10102944A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- indole
- cyano
- salts
- ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- -1 indolecarboxylic acid ester Chemical class 0.000 title claims abstract description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 title 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- FDASYGXNFLWEMM-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-1h-indole-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=C2C#N FDASYGXNFLWEMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- AQRLDDAFYYAIJP-UHFFFAOYSA-N Pruvanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=3NC=C(C=3C=CC=2)C#N)CC1 AQRLDDAFYYAIJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- LODHVDKKTUZVDK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCNCC1 LODHVDKKTUZVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 3
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical class [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 7
- 230000022244 formylation Effects 0.000 abstract description 5
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 abstract description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- WZXGOHXFXHUJLR-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-indole-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=C2 WZXGOHXFXHUJLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQBIZOLLGSBVLW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-iodo-1h-indole-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=C2I WQBIZOLLGSBVLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- FTLOEULOTNVCGF-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-indole-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=C2 FTLOEULOTNVCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxy-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCOC(N(C)C)OCC BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJMPGMOWXAYATG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCNCC1 BJMPGMOWXAYATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEWXETWMNLOZDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1h-indole-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=C2Br JEWXETWMNLOZDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGDAVTPQCQXLGU-UHFFFAOYSA-N 5437-38-7 Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1[N+]([O-])=O DGDAVTPQCQXLGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUVRKVZNJFEROL-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-iodo-1h-indole-7-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(I)=CNC2=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KUVRKVZNJFEROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- GYTQNBPGAFOSTP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-1h-indole-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=C2Br GYTQNBPGAFOSTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGRCGYSAUITVAA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyano-1h-indole-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1NC(C#N)=C2 CGRCGYSAUITVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVUPHJBFLSMOGY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-formyl-1h-indole-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=C2C=O JVUPHJBFLSMOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KKVFSCTVCZYCMI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-bromo-1h-indole-7-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=C2Br KKVFSCTVCZYCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGURVNHQRAVPOX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-iodo-1h-indole-7-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=C2I RGURVNHQRAVPOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- WIHFHPBFUKDVDX-YRNVUSSQSA-N (3Z)-3-hydroxyimino-1,2-dihydroindole-7-carboxylic acid Chemical compound O\N=C1/CNc2c1cccc2C(O)=O WIHFHPBFUKDVDX-YRNVUSSQSA-N 0.000 description 1
- QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M (4z)-1-(3-methylbutyl)-4-[[1-(3-methylbutyl)quinolin-1-ium-4-yl]methylidene]quinoline;iodide Chemical class [I-].C12=CC=CC=C2N(CCC(C)C)C=CC1=CC1=CC=[N+](CCC(C)C)C2=CC=CC=C12 QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KEXFRBIOHPDZQM-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(2,2-dimethylpropoxy)-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CC(C)(C)COC(N(C)C)OCC(C)(C)C KEXFRBIOHPDZQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSFFXKGTGPMVLM-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibutoxy-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCCCOC(N(C)C)OCCCC GSFFXKGTGPMVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SBNOTUDDIXOFSN-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2NC(C=O)=CC2=C1 SBNOTUDDIXOFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 3,4-methylenedioxymethamphetamine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBOBIYJMDPBQMF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1H-indole-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=C2Cl MBOBIYJMDPBQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPFPSGUINDMCAV-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-1h-indole-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=C2I XPFPSGUINDMCAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000194110 Bacillus sp. (in: Bacteria) Species 0.000 description 1
- 238000005679 Batcho-Leimgruber synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- CLBMREHNICTDNQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC2=C1NCC2=NO Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC2=C1NCC2=NO CLBMREHNICTDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOSNOZILIPXEBS-LCYFTJDESA-N CCOC(=O)C1=CC=CC\2=C1NCC/2=N/O Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC\2=C1NCC/2=N/O JOSNOZILIPXEBS-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical class O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIHFHPBFUKDVDX-UHFFFAOYSA-N ON=C1CNC2=C(C=CC=C12)C(=O)O Chemical compound ON=C1CNC2=C(C=CC=C12)C(=O)O WIHFHPBFUKDVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEMJIXSKBAQGHC-UHFFFAOYSA-N ON=C1CNC2=C1C=CC=C2C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound ON=C1CNC2=C1C=CC=C2C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LEMJIXSKBAQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235403 Rhizomucor miehei Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001147775 Thermoanaerobacter brockii Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000235015 Yarrowia lipolytica Species 0.000 description 1
- 244000104547 Ziziphus oenoplia Species 0.000 description 1
- 235000005505 Ziziphus oenoplia Nutrition 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- UMGLSMYSWIQHOX-UHFFFAOYSA-N benzyl 1h-indole-7-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=2C=CNC=2C=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UMGLSMYSWIQHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPXSZQXPSYYDOP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-bromo-1h-indole-7-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CNC2=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QPXSZQXPSYYDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXKVBXJJMBPUOE-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-cyano-1h-indole-7-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=2C(C#N)=CNC=2C=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GXKVBXJJMBPUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBOWCCKTZNTOHW-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-formyl-1h-indole-7-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IBOWCCKTZNTOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- BGHDUTQZGWOQIA-RKUMIMICSA-N ergovaline Natural products O=C(N[C@@]1(C)C(=O)N2[C@H](C(C)C)C(=O)N3[C@@H]([C@]2(O)O1)CCC3)[C@@H]1C=C2[C@H](N(C)C1)Cc1c3c([nH]c1)cccc23 BGHDUTQZGWOQIA-RKUMIMICSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- VZRDADXMBKOCNX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-chloro-1h-indole-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=C2Cl VZRDADXMBKOCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWSOTSIVONXYBH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-cyano-1h-indole-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=C2C#N NWSOTSIVONXYBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUTDEDCNVFAAEQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-formyl-1h-indole-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=C2C=O XUTDEDCNVFAAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M hydroxylammonium chloride Chemical compound [Cl-].O[NH3+] WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007975 iminium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JUXJMSUTGAQOBS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(hydroxyiminomethyl)-1H-indole-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=C2C=NO JUXJMSUTGAQOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGGGINTWSMNDN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chloro-1h-indole-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=C2Cl LJGGGINTWSMNDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHKCXKOTFXOTCP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodo-1h-indole-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=C2I QHKCXKOTFXOTCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYFJJPXKRVCZPC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1,1-bis(2-trimethylsilylethoxy)methanamine Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(N(C)C)OCC[Si](C)(C)C GYFJJPXKRVCZPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFIKHFNGAURIIB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1,1-bis(phenylmethoxy)methanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(N(C)C)OCC1=CC=CC=C1 JFIKHFNGAURIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBNQIOANXZVWIP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1,1-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanamine Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C)C)OC(C)(C)C DBNQIOANXZVWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOZZATXWQMOVHL-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1,1-di(propan-2-yloxy)methanamine Chemical compound CC(C)OC(N(C)C)OC(C)C XOZZATXWQMOVHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSLGQFIDCADTAS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1,1-dipropoxymethanamine Chemical compound CCCOC(N(C)C)OCCC NSLGQFIDCADTAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPMQNXVIUFUDEP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1,3-dioxolan-2-amine Chemical compound CN(C)C1OCCO1 MPMQNXVIUFUDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DPQMBHNDQPAOBE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1h-indole-7-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=C2 DPQMBHNDQPAOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLLNHBLVVFLWNP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-cyano-1h-indole-7-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=C2C#N XLLNHBLVVFLWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGRHPUSUQXQJDA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-formyl-1h-indole-7-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=C2C=O FGRHPUSUQXQJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D201/00—Preparation, separation, purification or stabilisation of unsubstituted lactams
- C07D201/02—Preparation of lactams
- C07D201/04—Preparation of lactams from or via oximes by Beckmann rearrangement
- C07D201/06—Preparation of lactams from or via oximes by Beckmann rearrangement from ketones by simultaneous oxime formation and rearrangement
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon und dessen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß ein Idolester der Formel II DOLLAR F1 worin R eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, über die Schritte (1) bis (4) nach Anspruch 1 in die 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure überführt und diese mit 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin oder dessen Salze zum Produkt umsetzt.
Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (3-Cyano-
1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon der Formel I,
und dessen Salzen sowie von Zwischenprodukten der Synthese.
Die Verbindung (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-
yl]-methanon und die korrespondierenden physiologisch unbedenklichen
Salze weisen überraschenderweise eine selektive Affinität zu 5-HT2A-
Rezeptoren auf. Sie sind insbesondere selektive 5-HT2A-Antagonisten.
5-HT2A-Antagonisten zeigen klinisch antipsychotische Aktivität ohne oder
mit minimalen Nebenwirkungen und sind entsprechend als Antipsychotika
mit weniger Nebenwirkungen zu betrachten. Sie können außerdem
verwendet werden bei der Behandlung von neurologischen Erkrankungen,
die auf Störungen der serotonergen Transmission zurückzuführen sind,
wie Depressionen, Angstzustände, Panik-Erkrankungen, Zwangsverhalten
(obsessive-compulsive disorders), Schmerz, Schlafstörungen,
Schlaflosigkeit, Essstörungen, wie anorexia nervosa, Bulimia,
Suchtverhalten, Abhängigkeit von bestimmten Sucht auslösenden
Substanzen wie LSD und MDMA, cardiovaskuläre Störungen wie
verschiedene Angina-Erkrankungen, Reynauds Syndrom, "intermittent
claudication", Herz- oder periphere Gefäßspasmen, Fibromyalgie,
Herzarrythmien, thrombotische Erkrankungen, da die Substanzen die
Platelet Aggregation hemmen. In Kombination mit klassischen oder
atypischen Neuroleptika können die durch die Neuroleptika induzierten
Nebenwirkungen unterdückt werden. Wegen der Verminderung des
Augendrucks können die Substanzen auch bei der Glaukom-Therapie
eingesetzt werden. Toxische Symptome, die durch Vergiftungen mit z. B.
Ergovalin hervorgerufen werden, können mit den Substanzen unterdrückt
werden.
Die Verbindungen können daher als Arzneimittelwirkstoffe in der Human-
und Veterinärmedizin verwendet werden. Ferner können sie als Zwischen
produkte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe Verwendung
finden.
Da (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon
sowie dessen Salze als Arzneimittel sehr vielversprechend sind, ist die
Herstellung von größtem Interesse.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher, eine neue und effektive
Synthesevariante für die 5-HT2A-Rezeptor-Antagonisten zu finden.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von (3-
Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon der
Formel I
und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass
- 1. ein Indolester der Formel II
worin
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl bedeutet, formyliert wird, - 2. der aus (1) entstehende Formylester der Formel III
worin R eine zuvor angegebene Bedeutung hat,
mit Hydroxylamin zu einem Oxim-Derivat der Formel IV
worin R eine zuvor angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird, - 3. das Oxim der Formel IV in einen Cyanindolester der Formel V
worin R eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat, überführt wird, - 4. der Ester der Formel V zur 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure verseift wird,
- 5. die 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure mit 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]- piperazin oder dessen Salzen zu der Verbindung der Formel I umgesetzt wird und
- 6. die erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umgewandelt wird.
Der Substituent R in den Formeln II bis VI bedeutet eine Alkylgruppe mit 1
bis 6 C-Atomen oder eine Arylalkylgruppe.
Die Alkylgruppe hat vorzugsweise 1, 2, 3 oder 4 C-Atome und bedeutet
daher z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl oder
tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-
Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-,
1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-
methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl,
ferner Trifluormethyl oder Pentafluorethyl.
Arylalkyl bedeutet auch -(CH2)o-Ar, wobei Ar vorzugsweise Phenyl oder
Naphthyl bedeutet und o 0, 1 oder 2 sein kann. Arylalkyl bedeutet
insbesondere Benzyl, Phenylethyl oder Naphthylmethyl; besonders
bevorzugt Benzyl.
R ist bevorzugt Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Ethyl.
Die Indolester der Formel II sind kommerziell erhältlich oder können nach
bekannten Syntheseverfahren hergestellt werden. Die Herstellung kann
beispielsweise ausgehend von der kommerziell erhältlichen 3-Methyl-2-
nitro-benzoesäure durch folgende Umsetzungen erfolgen:
- 1. Veresterung der 3-Methyl-2-nitro-benzoesäure,
- 2. Umsetzung mit einem N,N-Dimethylformamid-acetal zu einem 3-(2- Dimethylamino-vinyl)-2-nitro-benzoesäureester und
- 3. nachfolgender palladiumkatalysierter Ringschlußreaktion zum Indolester der Formel II.
Geeignete Indolester der Formel II sind insbesondere 1H-Indol-7-
carbonsäuremethylester, 1H-Indol-7-carbonsäureethylester, 1H-Indol-7-
carbonsäure-tert.-butylester oder 1H-Indol-7-carbonsäurebenzylester.
Besonders bevorzugt wird 1H-Indol-7-carbonsäureethylester in der
erfindungsgemäßen Synthese eingesetzt.
Geeignete N,N-Dimethylformamid-acetale sind beispielsweise N,N-
Dimethylformamid-bis-[2-(trimethylsilyl)-ethyl]-acetal, N,N-
Dimethylformamid-dibenzylacetal, N,N-Dimethylformamid-dibutylacetal,
N,N-Dimethylformamid-di-tert.-butylacetal, N,N-Dimethylformamid-
diethylacetal, N,N-Dimethylformamid-diisopropylacetal, N,N-
Dimethylformamid-dimethylacetal, N,N-Dimethylformamid-
dineopentylacetal, N,N-Dimethylformamid-dipropylacetal oder N,N-
Dimethylformamid-ethylenacetal.
Besonders bevorzugt wird N,N-Dimethylformamid-diethylacetal oder N,N-
Dimethylformamid-dimethylacetal eingesetzt.
Die Palladium-katalysierte Ringschlußreaktion erfolgt analog zu der
Methode von Leimgruber-Batcho [Clark R. D. et al, Heterocycles, 1984, 22,
195-221, Batcho D. et al, Organic Synthesis, 1985, 63, 214-225].
Die gewählten Reaktionsbedingungen sind literaturbekannt. Es können
jedoch auch andere, hier nicht näher erläuterte literaturbekannte Verfahren
zur Herstellung von Verbindungen der Formel II verwendet werden (Lit.:
Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie, Georg-Thieme-Verlag,
Stuttgart).
Die Formylierung einer Verbindung der Formel I) zu einem Formylester der
Formel III, worin R eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat, erfolgt
analog zu der Methode von Vilsmeyer-Haack [Jutz C. et al, Iminium Salts in
Organic Chemistry Part I, New York, John Wiley & Sons Inc., 1976, S.
234ff, S. 237ff]. Bevorzugt findet die Reaktion in einem aprotisch polaren
Lösungsmittel und bei Reaktionstemperaturen zwischen 0° und 50° und
Erwärmen auf 100° bis 130°C statt. Besonders bevorzugte Lösungsmittel
sind Dimethylformamid (DMF) sowie Mischungen von DMF mit
aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Xylol oder mit
weiteren Amiden wie N-Methyl-pyrrolidon (NMP).
Besonders bevorzugt wird die Formylierung in DMF in Gegenwart von
POCl3 durchgeführt.
Geeignete Formylindolester der Formel III sind insbesondere 7-Methoxy-
carbonyl-3-indolcarboxaldehyd, 7-Ethoxy-carbonyl-3-indolcarboxaldehyd, 7-
tert.-butoxy-carbonyl-3-indolcarboxaldehyd oder 7-Benzyloxy-carbonyl-3-
indolcarboxaldehyd. Besonders bevorzugt wird 7-Ethoxy-carbonyl-3-
indolcarboxaldehyd in der erfindungsgemäßen Synthese eingesetzt.
Die Oximierung der Verbindungen der Formel III, wie zuvor beschrieben,
erfolgt unter Standardbedingungen (Lit.: Kurtz P., Houben-Weyl, Methoden
der Organ. Chemie, Bd. VIII, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
Besonders bevorzugt wird die Oximierung in polar aprotischen
Lösungsmitteln, wie DMF, Benzol, Toluol, Xylol oder NMP, bei
Temperaturen zwischen 0° und 50°, insbesondere bei Raumtemperatur
durchgeführt.
Die Herstellung der Cyanindolester der Formel V, wie zuvor beschrieben
erfolgt durch Behandlung mit Säure. Geeignete Säuren sind beispielsweise
anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure
oder organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure,
p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure. Besonders bevorzugt wird
die Reaktion in hochsiedenden aprotischen Lösungsmitteln wie DMF oder
NMP oder Mischungen derselben mit aprotischen Lösungsmitteln bei
Temperaturen zwischen 20° und 100°, insbesondere bei 50°C
durchgeführt.
In einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens werden die Schritte
(1) bis (3) in situ, d. h. in einem Eintopfverfahren analog zu Liebscher J. et
al, Z. Chem. 1983, 23, 214-215 durchgeführt, ohne daß die
Zwischenprodukte isoliert werden. Das Eintopfverfahren führt zu besseren
Ausbeuten im Vergleich zur stufenweisen Synthese.
Die Verseifung der Verbindungen der Formel V zu 3-Cyano-1H-indol-7-
carbonsäure erfolgt unter Standardbedingungen (Lit.: Houben-Weyl,
Methoden der Organ. Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
Besonders bevorzugt wird die Verseifung mit KOH in Methanol bei
Raumtemperatur durchgeführt.
Alternativ zur chemischen Verseifung kann die Esterspaltung auch
enzymatisch mit Hilfe von Esterasen erfolgen. Geeignete Esterasen sind
beispielsweise Esterase aus Bacillus sp., Esterase aus Bacillus
stearothermophilus, Esterase aus Candida lipolytica, Esterase aus Mucor
miehei, Esterase aus Pferdeleber, Esterase aus Saccaromyces cerevisiae,
Esterase aus Schweineleber, Esterase aus Thermoanaerobium brockii
oder auch Esterase-Isoenzym 1 aus Schweineleber. Die Esterasen können
auch immobilisiert eingesetzt werden. Käufliche immobilisierte Esterasen
sind beispielsweise Esterase aus Schweineleber (PLE) immobilisiert auf
Eupergit® C oder auf Oxiran-Acryl-Perlen.
Enzymatische Reaktionen werden vorzugsweise in wässrigen
Puffersystemen durchgeführt, wobei jedoch auch andere Lösungsmittel,
insbesondere Alkohole wie Ethanol anwesend sein können.
Die Umsetzung der 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure mit 1-[2-(4-Fluor-
phenyl)-ethyl]-piperazin oder einem der Salze, insbesondere mit mit 1-[2-
(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin Dihydrochlorid, verläuft nach Methoden,
wie sie für die Acylierung von Aminen aus der Literatur bekannt sind
[Houben-Weyl, 1.c., Band 15/II, Seite 1 bis 806 (1974)]. Es ist aber auch
möglich, die Verbindungen in Gegenwart eines indifferenten
Lösungsmittels umzusetzen. Als Lösungsmittel eignen sich z. B.
Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; Ketone wie Aceton,
Butanon; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, N-Butanol; Ether
wie Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Amide wie Dimethylformamid
(DMF) oder N-Methyl-pyrrolidon; Nitrile wie Acetonitril, gegebenenfalls auch
Gemische dieser Lösungsmittel untereinander oder Gemische mit Wasser.
Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkali- oder
Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen
Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle,
vorzugsweise des Kaliums, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer
organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin
oder eines Überschusses Piperazin-Derivates kann günstig sein. Die Reak
tionstemperatur liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen
etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.
Anstelle der 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure können auch Derivate dieser
Säure, vorzugsweise die voraktivierte Carbonsäure, oder ein
entsprechendes Carbonsäurehalogenid, ein symmetrisches oder
gemischtes Anhydrid oder ein Aktivester der 3-Cyano-1H-indol-7-
carbonsäure eingesetzt werden. Derartige Reste zur Aktivierung der
Carboxygruppe in typischen Acylierungsreaktionen sind in der Literatur
(z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen
Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben.
Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z. B. durch Zusatz von
HOBt oder N-Hydroxysuccinimid.
Die Verbindung 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin oder deren Salze sind
bekannt und können nach herkömmlichen, dem Fachmann bekannten
Verfahren hergestellt werden. Eine Beschreibung der Herstellung ist
beispielsweise in DE 28 55 703 offenbart.
Eine erhaltene Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige
Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung eignen sich
Säuren, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anor
ganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Halogenwasser
stoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phos
phorsäuren wie Orthophosphorsäure, Salpetersäure, Sulfaminsäure, ferner
organische Säuren, im einzelnen aliphatische, alicyclische, araliphatische,
aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon-
oder Schwefelsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure,
Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-Phenylpropionsäure, Citronensäure,
Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan-
oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure;
Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und
-disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Salzbildung in einem
Lösungsmittelgemisch von Aceton/Wasser in einem Verhältnis zwischen
5 : 1 und 4 : 1 durch Fällung mit Salzsäure (37%). Es entsteht (3-Cyan-1H-
indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, Hydrochlorid.
In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
kann der Cyanindolester der Formel V ohne vorherige Verseifung zur 3-
Cyano-1H-indol-7-carbonsäure direkt mit 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-
piperazin oder einem korrespondierenden Salz durch chemische oder
biochemische Aminolyse umgesetzt werden.
Die chemische Aminolyse kann beispielsweise nach der Methode von
Menger F. M. et al, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 5346-9 stattfinden.
Die biochemische Aminolyse kann beispielsweise durch Umsetzung einer
Verbindung der Formel V mit 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin oder
einem der korrespondierenden Salze in Gegenwart einer Lipase oder
einem Antikörper erfolgen.
Die biochemische Aminolyse kann beispielsweise nach der Methode von
Gotor V. et al., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2189-2197 erfolgen.
Gegenstand der Erfindung ist daher ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung
von (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon
der Formel I
und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass
- 1. ein Indolester der Formel II
worin
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl bedeutet, formyliert wird, - 2. der aus (1) entstehende Formylester der Formel III
worin R eine zuvor angegebene Bedeutung hat,
mit Hydroxylamin zu einem Oxim-Derivat der Formel IV
worin R eine zuvor angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird, - 3. das Oxim der Formel IV in einen Cyanindolester der Formel V
worin R eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat, überführt wird, - 4. der Ester der Formel V durch Aminolyse mit 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]- piperazin oder einem der Salze in die Verbindung der Formel I überführt wird und
- 5. die erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umgewandelt wird.
In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
kann die Verbindung 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure durch
Halogenierung eines Indolesters der Formel II
wie zuvor beschrieben zu einer Verbindung der Formel VI
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl und
Hal Cl, Br oder I bedeutet,
und nachfolgender Cyanierung hergestellt werden.
Hal Cl, Br oder I bedeutet,
und nachfolgender Cyanierung hergestellt werden.
Die Halogenierung der Verbindungen der Formel II, wie zuvor beschrieben,
erfolgt unter Standardbedingungen (Lit.: Houben-Weyl, Methoden der
Organ. Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) oder analog zu
Heterocycles, 1986, 24, 2879-85, ibid. 1989, 29, 1663-7; J. Am. Chem.
Soc. 1985, 107, 2943-5; J. Org. Chem. 1993, 58, 2058-60 oder J. Chem.
Soc., Perkin Trans. 1, 1989, 2009-15.
Die Bromierung oder Iodierung in der 3-Position des Indols kann ebenfalls
analog zu Bocchi et al. Synthesis 1982, 1096-1097 durchgeführt werden.
Als Lösungsmittel eignen sich für die Halogenierung z. B.
Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; halogenierte
Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Chloroform; Ketone wie
Aceton, Butanon; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, N-Butanol;
Ether wie Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Amide wie Dimethylform
amid (DMF) oder N-Methyl-pyrrolidon; Nitrile wie Acetonitril, gegebenenfalls
auch Gemische dieser Lösungsmittel untereinander.
Durch Halogenierung erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen sind
beispielsweise 3-Chlor-1H-indol-7-carbonsäuremethylester, 3-Brom-1H-
indol-7-carbonsäuremethylester, 3-Iod-1H-indol-7-carbonsäuremethylester,
3-Chlor-1H-indol-7-carbonsäureethylester, 3-Brom-1H-indol-7-
carbonsäureethylester, 3-Iod-1H-indol-7-carbonsäureethylester, 3-Chlor-
1H-indol-7-carbonsäure-tert.-butylester, 3-Brom-1H-indol-7-carbonsäure-
tert.-butyl-ester, 3-Iod-1H-indol-7-carbonsäure-tert.-butylester, 3-Chlor-1H-
indol-7-carbonsäurebenzylylester, 3-Brom-1H-indol-7-
carbonsäurebenzylester oder 3-Iod-1H-indol-7-carbonsäurebenzylester.
Besonders geeignet ist erfindungsgemäß die Verwendung von 3-Brom-1H-
indol-7-carbonsäureethylester oder 3-Iod-1H-indol-7-
carbonsäureethylester.
Die Substitution der Halogengruppe der Verbindungen der Formel VI durch
die Cyanogruppe erfolgt analog zu der Methode nach Cassar L. et al, Adv.
Chem. Ser. 1974, 132, 252-73 Nickel-katalysiert oder analog zu der
Methode nach Sakamoto T. et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1999, 16,
2323-2326 oder Chatani N. et al, J. Org. Chem. 1986, 51, 4714-16
Palladium-katalysiert.
Besonders bevorzugt wird die Cyanogruppe Palladium-katalysiert
eingeführt.
Gegenstand der Erfindung ist daher ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung
von (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon
der Formel I,
und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass
- 1. ein Indolester der Formel II
worin
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl bedeutet, halogeniert wird, - 2. die Halogengruppe des aus (1) entstehenden Esters der Formel VI
worin R und Hal eine zuvor angegebene Bedeutung haben,
in eine Cyanogruppe überführt wird, wobei gleichzeitig der Ester zur 3- Cyano-1H-indol-7-carbonsäure verseift wird, - 3. die 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure mit 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]- piperazin oder dessen Salzen zu der Verbindung der Formel I umgesetzt wird und
- 4. die erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umgewandelt wird.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der Formel IV
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl bedeutet,
und dessen Salze.
Alkyl und Arylalkyl haben eine der zuvor angegebenen Bedeutungen.
Verbindungen der Formel IV können in zwei isomeren Formen auftreten,
Verbindungen der Formel IVa und IVb. Die allgemeine Formel IV umfaßt
sowohl die einzelnen Isomere der Formeln IVa und IVb sowie Mischungen
davon.
worin R eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat.
Bevorzugte Verbindungen der Formel IV sind
3-Hydroxyimino-1H-indol-7-carbonsäuremethylester,
3-Hydroxyimino-1H-indol-7-carbonsäureethylester,
3-Hydroxyimino-1H-indol-7-carbonsäure-tert.-butylester oder
3-Hydroxyimino-1H-indol-7-carbonsäurebenzylester, wobei sowohl die Z- als auch E-Form sowie Mischungen derselben Formen mit eingeschlossen sind.
3-Hydroxyimino-1H-indol-7-carbonsäuremethylester,
3-Hydroxyimino-1H-indol-7-carbonsäureethylester,
3-Hydroxyimino-1H-indol-7-carbonsäure-tert.-butylester oder
3-Hydroxyimino-1H-indol-7-carbonsäurebenzylester, wobei sowohl die Z- als auch E-Form sowie Mischungen derselben Formen mit eingeschlossen sind.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel IV sind
(Z)-3-Hydroxyimino-1H-indol-7-carbonsäureethylester,
(E)-3-Hydroxyimino-1H-indol-7-carbonsäureethylester oder E/Z- Mischungen.
(Z)-3-Hydroxyimino-1H-indol-7-carbonsäureethylester,
(E)-3-Hydroxyimino-1H-indol-7-carbonsäureethylester oder E/Z- Mischungen.
Ein Salz der Verbindungen der Formel IV kann nach den wie zuvor für
Verbindungen der Formel I beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel IV sind wertvolle Zwischenstufen bei der
Synthese von (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-
methanon und dessen Salzen, wie zuvor beschrieben.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der Formel V
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl bedeutet,
und dessen Salze.
Alkyl und Arylalkyl haben eine der zuvor angegebenen Bedeutungen.
Bevorzugte Verbindungen der Formel V sind
3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäuremethylester,
3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäureethylester,
3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure-tert.-butylester oder
3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäurebenzylester oder dessen Salze.
3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäuremethylester,
3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäureethylester,
3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure-tert.-butylester oder
3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäurebenzylester oder dessen Salze.
Besonders bevorzugt wird 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäureethylester im
erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt.
Ein Salz der Verbindungen der Formel V kann nach den wie zuvor für
Verbindungen der Formel I beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel V sind wertvolle Zwischenstufen bei der
Synthese von (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-
methanon und dessen Salzen, wie zuvor beschrieben.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls die Verbindung 3-Cyano-1H-indol-
7-carbonsäure und deren Salze.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der Formel VI
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl und
Hal Cl, Br oder I bedeutet,
und dessen Salze.
Hal Cl, Br oder I bedeutet,
und dessen Salze.
Alkyl und Arylalkyl haben eine der zuvor angegebenen Bedeutungen.
Bevorzugte Verbindungen der Formel VI sind
3-Brom-1H-indol-7-carbonsäuremethylester,
3-Brom-1H-indol-7-carbonsäureethylester,
3-Brom-1H-indol-7-carbonsäure-tert.-butylester oder
3-Brom-1H-indol-7-carbonsäurebenzylester,
3-Iod-1H-indol-7-carbonsäuremethylester,
3-Iod-1H-indol-7-carbonsäureethylester,
3-Iod-1H-indol-7-carbonsäure-tert.-butylester oder
3-Iod-1H-indol-7-carbonsäurebenzylester oder dessen Salze.
3-Brom-1H-indol-7-carbonsäuremethylester,
3-Brom-1H-indol-7-carbonsäureethylester,
3-Brom-1H-indol-7-carbonsäure-tert.-butylester oder
3-Brom-1H-indol-7-carbonsäurebenzylester,
3-Iod-1H-indol-7-carbonsäuremethylester,
3-Iod-1H-indol-7-carbonsäureethylester,
3-Iod-1H-indol-7-carbonsäure-tert.-butylester oder
3-Iod-1H-indol-7-carbonsäurebenzylester oder dessen Salze.
Besonders bevorzugt wird 3-Brom-1H-indol-7-carbonsäureethylester oder
3-Iod-1H-indol-7-carbonsäureethylester im erfindungsgemäßen Verfahren
eingesetzt.
Ein Salz der Verbindungen der Formel VI kann nach den wie zuvor für
Verbindungen der Formel I beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel VI sind wertvolle Zwischenstufen bei der
Synthese von (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-
methanon und dessen Salzen, wie zuvor beschrieben.
Auch ohne weitere Ausführungen wird davon ausgegangen, dass ein
Fachmann die obige Beschreibung in weitestem Umfang nutzen kann. Die
bevorzugten Ausführungsformen sind deswegen lediglich als
beschreibende, keineswegs als in irgendeiner Weise limitierende
Offenbarung aufzufassen.
Alle vorstehenden und nachfolgenden Temperaturangaben werden in °C
angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche
Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls
erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen
2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab,
trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt
durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.
2,9 ml Phosphoroxychlorid wird langsam zu 7 ml N,N-Dimethylformamid in
einer Stickstoffatmosphäre gegeben (Formylierungslösung). 5 g (0,029 mol)
Indol-7-carbonsäuremethylester werden in 7 ml DMF gelöst und
langsam zu der Formylierungslösung gegeben, wobei die Temperatur nicht
über 30 Grad steigt. Danach wird eine Stunde auf 100° erwärmt. Nach dem
Erkalten wird auf Wasser gegossen mit Natronlauge neutralisiert und die
ausgefallenen Kristalle abgesaugt. F. 154°. Ausbeute 5,3 g (89,9% der
Theorie).
5 g 3-Formyl-indol-7-carbonsäuremethylester (0,024 mol) werden zu einer
Lösung von 0,03 mol Hydroxylammoniumhydrochlorid in Dimethylformamid
gegeben. Die Reaktion wird eine Stunde auf 125° erhitzt und wie üblich
aufgearbeitet. Man erhält 5,1 g 3-(Hydroxyimino-methyl)-indol-7-
carbonsäuremethylester.
5 g 3-(Hydroxyimino-methyl)-indol-7-carbonsäuremethylester werden in 20 ml
Toluol suspendiert und nach Zugabe von 1 ml Sulfonylchlorid eine
Stunde im Rückfluß gekocht. Nach Eindampfen und Extraktion mit
Essigester werden 4,5 g Cyano-indol-7-carbonsäuremethylester erhalten,
F. 212°.
4,5 g (0,022 mol) Cyan-indol-7-carbonsäuremethylester werden in 100 ml
Methanol suspendiert und eine Lösung aus 30 ml Natronlauge (w = 32%) in
30 ml Wasser bei Raumtemperatur zugegeben. Beim Rühren über Nacht
entsteht eine fast klare Lösung, die filtriert und eingedampft wird. Der
Rückstand wird mit Wasser versetzt bis eine klare Lösung entsteht und mit
konzentrierter Salzsäure unter Eiskühlung auf pH = 2 eingestellt. Die
weißen Kristalle werden abgesaugt und 2 Std. im Vakuum getrocknet. Man
erhält 4 g 3-Cyano-indol-7-carbonsäure (97,7% der Theorie); F. 317,5-318,5°.
5 g (0,027 mol) 3-Cyano-indol-7-carbonsäure werden in 40 ml N-
Methylpyrrolidon heiß gelöst, die Lösung auf 40° abgekühlt und mit 7,6 g
(0,027 mol) N,N-Carbonyldiimidazol versetzt. Es wurde eine Stunde bei
Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend eine Suspension von 1-(2-(4-
Fluorphenyl)-ethyl)-piperazin Dihydrochlorid in 40 ml N-Methylpyrrolidon
zugegossen. Nach 5 Minuten entsteht eine klare Lösung, kurz darauf fallen
weiße Kristalle aus. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die
Kristalle werden abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Es werden 5 g
7-{4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-carbonyl}-1H-indol-3-carbonitril
als freie Base mit einem Schmelzpunkt (F.) von 192,0-193,5° erhalten.
Die chemische Bezeichnung 7-{4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-
carbonyl}-1H-indol-3-carbonitril und (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-
fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon ist synonym.
2,1 g der nach 1.5 erhaltenen freie Base werden in 50 ml Aceton erhitzt und
bis zur klaren Lösung mit Wasser versetzt. Dann wird ein Gemisch aus 0,6 ml
Salzsäure (w = 37%) und 1,2 ml Aceton eingerührt. Anschließend wird
am Rotationsverdampfer auf das halbe Volumen eingeengt. Das
ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt, mit Aceton und Diethylether
gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,6 g 7-{4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-
piperazin-1-carbonyl}-1H-indol-3-carbonitril, Hydrochlorid (69% der
Theorie), Zersetzungsbereich 314-319°.
Zu 30 ml Dimethylformamid wird unter Eiskühlung bei 20-30°
Reaktionstemperatur 9,1 g Phosphorylchlorid gegeben. Eine Lösung von
8 g Indol-7-carbonsäuremethylester in Dimethylformamid wird zugetropft,
wobei die Temperatur auf 40° steigt. Nach einer Stunde bei 125° wirde die
noch heiße Lösung in eine Lösung von 6,3 g Hydroxylammoniumchlorid in
40 ml Dimethylformamid getropft und 15 Minuten bei 120 C nachgerührt.
Nach Gießen auf Wasser, wird mit Essigester extrahiert, über neutrales
Aluminiumoxid filtriert und eingeengt. Man erhält 4,5 g 3-Cyano-indol-7-
carbonsäuremethylester mit einem Schmelzbereich von 212-213,5°
(48,9% der Theorie).
Die weitere Umsetzung erfolgt analog zu Beispiel 1.4. bis 1.6.
Zu einer Lösung von 5 g Indol-7-carbonsäureethylester in 50 g Pyridin
werden 12 g Pyridin-hydrobromid-perbromid zugegeben. Das
Reaktionsgemisch wird auf 30-50° erwärmt und bis zum vollständigen
Umsatz gerührt (ca. 3 bis 10 h).
Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-Brom-indol-7-
carbonsäureethylester.
7 g 3-Brom-indol-7-carbonsäureethylester werden in 70 g NMP gelöst und
mit 4 g CuCN versetzt. Unter Rühren wird auf 100-140°C erwärmt. Nach 3 h
wird wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-Cyano-indol-7-carbonsäure.
Die weitere Umsetzung der 3-Cyano-indol-7-carbonsäure verläuft analog
zu Beispiel 1.5. bis 1.6.
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung von (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-
fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon der Formel I
und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass
und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass
- 1. ein Indolester der Formel II
worin
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl bedeutet,
formyliert wird, - 2. der aus (1) entstehende Formylester der Formel III
worin R eine zuvor angegebene Bedeutung hat,
mit Hydroxylamin zu einem Oxim-Derivat der Formel IV
worin R eine zuvor angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird, - 3. das Oxim der Formel IV in einen Cyanindolester der Formel V
worin R eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat, überführt wird, - 4. der Ester der Formel V zur 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure verseift wird,
- 5. die 3-Cyano-1H-indol-7-Carbonsäure mit 1-[2-(4-Fluor-phenyl)- ethyl]-piperazin oder dessen Salzen zu der Verbindung der Formel I umgesetzt wird und
- 6. die erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umgewandelt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
die Schritte (1) bis (3) als Eintopfsynthese geführt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt
(4) der Ester der Formel V durch Aminolyse mit 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-
ethyl]-piperazin oder einem der Salze in die Verbindung der Formel I
überführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure durch Halogenierung eines
Indolesters der Formel II
gemäß Anspruch 1 zu einer Verbindung der Formel VI
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl und
Hal Cl, Br oder I bedeutet,
und nachfolgender Cyanierung hergestellt wird.
gemäß Anspruch 1 zu einer Verbindung der Formel VI
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl und
Hal Cl, Br oder I bedeutet,
und nachfolgender Cyanierung hergestellt wird.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, dass R Ethyl ist.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, dass 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin als
Dihydrochlorid eingesetzt wird.
7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, dass die Base (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-
fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon in ihr Hydrochlorid überführt
wird.
8. Oximderivate der Formel IV
worin
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl bedeutet,
und dessen Salze.
worin
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl bedeutet,
und dessen Salze.
9. Cyanindolester der Formel V
worin
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl bedeutet,
und dessen Salze.
worin
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl bedeutet,
und dessen Salze.
10. 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure und deren Salze.
11. Verbindungen der Formel VI
worin
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl und
Hal Cl, Br oder I bedeutet,
und dessen Salze.
worin
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl und
Hal Cl, Br oder I bedeutet,
und dessen Salze.
Priority Applications (33)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10102944A DE10102944A1 (de) | 2001-01-23 | 2001-01-23 | Verfahren zur Herstellung von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon und dessen Salzen |
| SI200130174T SI1353906T1 (en) | 2001-01-23 | 2001-12-21 | Process for the preparation of (3-cyano-1h-indol-7-yl)(4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl)-methanone and salts thereof |
| CNB018221882A CN1213029C (zh) | 2001-01-23 | 2001-12-21 | 一种5－ht2a受体拮抗剂及其盐的制备方法 |
| PL364392A PL209416B1 (pl) | 2001-01-23 | 2001-12-21 | Sposób otrzymywania (3-cyjano-1H- indol-7- ilo) [4-( 4-fluorofenetylo) piperazyn-1- ylo] metanonu i jego soli oraz cyjanoindoloestry i kwas 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylowy będące związkami pośrednimi takiego sposobu |
| ES01273449T ES2223738T3 (es) | 2001-01-23 | 2001-12-21 | Procedimiento para lapreparacion de (3-ciano-1h-indo 7 il)(4-(4-fluorefenetil) piperazin-4-il)metanona y sales de la misma. |
| UA2003076931A UA74039C2 (en) | 2001-01-23 | 2001-12-21 | A process for the preparation of (3-cyano-1h-indol-7-yl)[4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl]-methanone and salts thereof |
| DE60104024T DE60104024T2 (de) | 2001-01-23 | 2001-12-21 | Verfahren zur herstellung von (3-cyano-1h-indol-7-yl)(4-(4-fluorphenethyl)piperazin-1-yl)methanon und dessen salzen |
| BR0116816-9A BR0116816A (pt) | 2001-01-23 | 2001-12-21 | Processo para a preparação de (3-ciano-1h-indol-7-il)(4-(4-fluorofenetil) piperazin-1-il)-metanona e sais desta |
| SK1046-2003A SK286565B6 (sk) | 2001-01-23 | 2001-12-21 | Spôsob prípravy (3-kyano-1H-indol-7-yl)[(4-(4-fluórfenetyl)- piperazin-1-yl)]metanónu a jeho solí |
| JP2002559394A JP4215195B2 (ja) | 2001-01-23 | 2001-12-21 | （３−シアノ−１ｈ−インドール−７−イル）（４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル）−メタノンおよびこの塩の製造方法 |
| CZ20032202A CZ20032202A3 (cs) | 2001-01-23 | 2001-12-21 | Způsob přípravy (3-kyano-1H-indol-7-yl)[4-(4-fluorfenethyl)-piperazin-1-yl]methanonu a jeho solí |
| TR2004/02142T TR200402142T4 (tr) | 2001-01-23 | 2001-12-21 | (3-siyano-1H-indol-7-il) [4-(4-florofenetil)piperazin-1-il]-metanon ve bunların tuzlarının hazırlanması için işlem |
| KR1020037009645A KR100820763B1 (ko) | 2001-01-23 | 2001-12-21 | （３-시아노-１ｈ-인돌-７-일）（４-（４-플루오로펜에틸）피페라진-１-일）-메타논 및 이의 염의 제조 방법 |
| AT01273449T ATE269849T1 (de) | 2001-01-23 | 2001-12-21 | Verfahren zur herstellung von (3-cyano-1h-indol-7-yl)(4-(4-fluorphenethyl)pip razin-1-yl)methanon und dessen salzen |
| HU0401039A HUP0401039A3 (en) | 2001-01-23 | 2001-12-21 | Process for the preparation of (3-cyano-1h-indol-7-yl)(4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl)-methanone and salts thereof |
| HK04105893.3A HK1063182B (en) | 2001-01-23 | 2001-12-21 | A process for the preparation of 5-ht2a receptor antagonists and salts thereof |
| PT01273449T PT1353906E (pt) | 2001-01-23 | 2001-12-21 | Processo para a preparacao de (3-ciano-1h-indolo-7-il) (4-(4-fluorofenetil)piperazina-1-il)metanona e respectivos sais |
| DK01273449T DK1353906T3 (da) | 2001-01-23 | 2001-12-21 | Fremgangsmåde til fremstilling af (3-cyano-1H-indol-7-yl)(4-(4-fluorphenetyl)piperazin-1-yl)-methanon og salte deraf |
| PCT/EP2001/015240 WO2002059092A1 (en) | 2001-01-23 | 2001-12-21 | Process for the preparation of (3-cyano-1h-indol-7-yl)(4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl)-methanone and salts thereof |
| RU2003124068/04A RU2295519C2 (ru) | 2001-01-23 | 2001-12-21 | Способ получения (3-циано-1h-индол-7-ил)[4-(4-фторфенетил)пиперазин-1-ил] метанона и его солей |
| IL15706101A IL157061A0 (en) | 2001-01-23 | 2001-12-21 | Process for the preparation of (3-cyano-1h-indol-7-yl) (4-(4-fluorophenethyl) piperazin-1-yl)-methanone and salts thereof |
| US10/466,991 US7312342B2 (en) | 2001-01-23 | 2001-12-21 | Process for the preparation of (3-cyano-1h-indol-7-yl) (4-(4-fluorophenethyl) piperazin-1-yl)-methanone and salts thereof |
| NZ527779A NZ527779A (en) | 2001-01-23 | 2001-12-21 | Process for the preparation of (3-cyano-1H-indol-7-yl)(4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl)-methanone and salts thereof |
| CA002435426A CA2435426C (en) | 2001-01-23 | 2001-12-21 | Process for the preparation of (3-cyano-1h-indol-7-yl)(4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl)-methanone and salts thereof |
| AU2002219220A AU2002219220B2 (en) | 2001-01-23 | 2001-12-21 | Process for the preparation of (3-cyano-1H-indol-7-YL)(4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-YL)-methanone and salts thereof |
| EP01273449A EP1353906B1 (de) | 2001-01-23 | 2001-12-21 | Verfahren zur herstellung von (3-cyano-1h-indol-7-yl)(4-(4-fluorphenethyl)piperazin-1-yl)methanon und dessen salzen |
| MXPA03006534A MXPA03006534A (es) | 2001-01-23 | 2001-12-21 | Metodo para obtener (3-ciano-1h-indol-7-il)-(4(4- fluorfenetil)-piperazin-1-il)-metanona y sus sales. |
| TW091100688A TW588044B (en) | 2001-01-23 | 2002-01-17 | Process for the preparation of (3-cyano-1H-indol-7-yl)[4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl]methanone and salts thereof |
| MYPI20020201A MY126252A (en) | 2001-01-23 | 2002-01-18 | Process for the preparation of (3-cyano-1h-indol-7-yl) [4-(4-fluorophenethyl) piperazin-1-yl] methanone and salts thereof |
| ARP020100222A AR032261A1 (es) | 2001-01-23 | 2002-01-23 | Metodo para obtener (3-cian-1h-indol-7-il)-[4-(4-fluorfenetil)-piperazin-1-il]-metanona y sus sales |
| IL157061A IL157061A (en) | 2001-01-23 | 2003-07-22 | Process and intermediates for the preparation of (3-cyano-1h-indol-7-yl) (4-(4-fluorophenethyl)piperazin -1-yl)-methanone and salts thereof |
| EC2003004737A ECSP034737A (es) | 2001-01-23 | 2003-08-19 | Metodo para obtener (3-ciano-1h-indol1-7-il)-(4-(4-fluorfenetil)-piperazin-1-il)-metanona y sus sales |
| ZA200306540A ZA200306540B (en) | 2001-01-23 | 2003-08-21 | Process for the preparation of (3-cyano-1H-iondol-7-yl)[4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl]-methanone and salts thereof. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10102944A DE10102944A1 (de) | 2001-01-23 | 2001-01-23 | Verfahren zur Herstellung von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon und dessen Salzen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE10102944A1 true DE10102944A1 (de) | 2002-07-25 |
Family
ID=7671481
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE10102944A Withdrawn DE10102944A1 (de) | 2001-01-23 | 2001-01-23 | Verfahren zur Herstellung von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon und dessen Salzen |
| DE60104024T Expired - Lifetime DE60104024T2 (de) | 2001-01-23 | 2001-12-21 | Verfahren zur herstellung von (3-cyano-1h-indol-7-yl)(4-(4-fluorphenethyl)piperazin-1-yl)methanon und dessen salzen |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE60104024T Expired - Lifetime DE60104024T2 (de) | 2001-01-23 | 2001-12-21 | Verfahren zur herstellung von (3-cyano-1h-indol-7-yl)(4-(4-fluorphenethyl)piperazin-1-yl)methanon und dessen salzen |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7312342B2 (de) |
| EP (1) | EP1353906B1 (de) |
| JP (1) | JP4215195B2 (de) |
| KR (1) | KR100820763B1 (de) |
| CN (1) | CN1213029C (de) |
| AR (1) | AR032261A1 (de) |
| AT (1) | ATE269849T1 (de) |
| AU (1) | AU2002219220B2 (de) |
| BR (1) | BR0116816A (de) |
| CA (1) | CA2435426C (de) |
| CZ (1) | CZ20032202A3 (de) |
| DE (2) | DE10102944A1 (de) |
| DK (1) | DK1353906T3 (de) |
| EC (1) | ECSP034737A (de) |
| ES (1) | ES2223738T3 (de) |
| HU (1) | HUP0401039A3 (de) |
| IL (2) | IL157061A0 (de) |
| MX (1) | MXPA03006534A (de) |
| MY (1) | MY126252A (de) |
| NZ (1) | NZ527779A (de) |
| PL (1) | PL209416B1 (de) |
| PT (1) | PT1353906E (de) |
| RU (1) | RU2295519C2 (de) |
| SK (1) | SK286565B6 (de) |
| TR (1) | TR200402142T4 (de) |
| TW (1) | TW588044B (de) |
| UA (1) | UA74039C2 (de) |
| WO (1) | WO2002059092A1 (de) |
| ZA (1) | ZA200306540B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004032932A1 (de) * | 2002-10-04 | 2004-04-22 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von 5-ht2-rezeptorantagonisten zur behandlung von schlafstörungen |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102004047517A1 (de) * | 2004-09-28 | 2006-03-30 | Merck Patent Gmbh | Neuartige Kristallform von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, Hydrochlorid |
| CN101437793B (zh) * | 2006-05-05 | 2012-08-22 | 默克专利股份有限公司 | 结晶的（3-氰基-1h-吲哚-7-基）-[4-（4-氟苯乙基）哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐 |
| CA2652215A1 (en) * | 2006-05-05 | 2007-11-15 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Crystalline (3-cyano-1h-indol-7-yl)-[4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl]methanone phosphate |
| CN102816104B (zh) * | 2012-08-30 | 2014-05-21 | 浙江大学 | 一种3-氰基吲哚类化合物的合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH421107A (de) * | 1963-06-04 | 1966-09-30 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen |
| CA2084531A1 (en) * | 1991-12-19 | 1993-06-20 | David W. Smith | Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines |
-
2001
- 2001-01-23 DE DE10102944A patent/DE10102944A1/de not_active Withdrawn
- 2001-12-21 HU HU0401039A patent/HUP0401039A3/hu unknown
- 2001-12-21 PL PL364392A patent/PL209416B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 KR KR1020037009645A patent/KR100820763B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-21 BR BR0116816-9A patent/BR0116816A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-12-21 US US10/466,991 patent/US7312342B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-21 EP EP01273449A patent/EP1353906B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 AT AT01273449T patent/ATE269849T1/de active
- 2001-12-21 CN CNB018221882A patent/CN1213029C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-21 ES ES01273449T patent/ES2223738T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 PT PT01273449T patent/PT1353906E/pt unknown
- 2001-12-21 JP JP2002559394A patent/JP4215195B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-21 WO PCT/EP2001/015240 patent/WO2002059092A1/en not_active Ceased
- 2001-12-21 RU RU2003124068/04A patent/RU2295519C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 DK DK01273449T patent/DK1353906T3/da active
- 2001-12-21 SK SK1046-2003A patent/SK286565B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 CA CA002435426A patent/CA2435426C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-21 UA UA2003076931A patent/UA74039C2/uk unknown
- 2001-12-21 MX MXPA03006534A patent/MXPA03006534A/es active IP Right Grant
- 2001-12-21 NZ NZ527779A patent/NZ527779A/xx unknown
- 2001-12-21 CZ CZ20032202A patent/CZ20032202A3/cs unknown
- 2001-12-21 IL IL15706101A patent/IL157061A0/xx unknown
- 2001-12-21 AU AU2002219220A patent/AU2002219220B2/en not_active Ceased
- 2001-12-21 DE DE60104024T patent/DE60104024T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 TR TR2004/02142T patent/TR200402142T4/xx unknown
-
2002
- 2002-01-17 TW TW091100688A patent/TW588044B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-01-18 MY MYPI20020201A patent/MY126252A/en unknown
- 2002-01-23 AR ARP020100222A patent/AR032261A1/es unknown
-
2003
- 2003-07-22 IL IL157061A patent/IL157061A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-19 EC EC2003004737A patent/ECSP034737A/es unknown
- 2003-08-21 ZA ZA200306540A patent/ZA200306540B/en unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004032932A1 (de) * | 2002-10-04 | 2004-04-22 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von 5-ht2-rezeptorantagonisten zur behandlung von schlafstörungen |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3856340T2 (de) | Verfahren zur Herstellung alpha, alpha-disubstituierter Aromaten und Heteroaromaten als wahrnehmungssteigernde Mittel | |
| NO171594B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-substituerte 4-amino-6,7-dimetoksykinoliner | |
| DE69230449T2 (de) | N-substituierte Chinolinderivate, Verfahren zur Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| US4220781A (en) | Process for preparing 2-alkyl nicotinoids | |
| DE60202371T2 (de) | Piperazinoximderivate mit nk-1-rezeptorantagonistischer wirkung | |
| DE60104024T2 (de) | Verfahren zur herstellung von (3-cyano-1h-indol-7-yl)(4-(4-fluorphenethyl)piperazin-1-yl)methanon und dessen salzen | |
| NO162421B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylinderivater og syreaddisjonssalter derav. | |
| DE1695961A1 (de) | Neue Azepin-indole und Verfahren zu deren Herstellung | |
| NO152786B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5,10-iminer | |
| US4387098A (en) | Imidazo[1,2-a]quinoline derivatives useful as anxiolytics | |
| AU2002219220A1 (en) | Process for the preparation of (3-cyano-1H-indol-7-YL)(4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-YL)-methanone and salts thereof | |
| JP3219946B2 (ja) | 新規製造中間体及びピリジン誘導体の製造方法 | |
| CH638516A5 (en) | Process for preparing substituted aminoquinazoline derivatives | |
| EP1194426A2 (de) | Benzofuranderivate | |
| US5166354A (en) | Quinoline derivatives and processes for the preparation thereof | |
| NO166186B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indol-pyrazin-benzodiazepinderivater. | |
| DE69706502T2 (de) | Substituierte 7,12-Dioxabenzo(a)anthracenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| US6132286A (en) | Preparation of 1,2,5,6-tetra-hydro-3-carboalkoxypridines such as arecoline and salts of 1,2,5,6-tetrahydro-3-carboalkoxypridines and arecoline hydrobromide | |
| DE1933599A1 (de) | Chinolinderivate | |
| NO812963L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye pyraziner | |
| NO158676B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-furyl-3,4-dihydroisokinolin-derivater. | |
| DE3136857A1 (de) | Substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurealkylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE3316928A1 (de) | Piperazinone | |
| NO784208L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av benzocycloheptapyridiner | |
| JP2001026579A (ja) | インドール酢酸類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |