DE10102784A1 - Kosmetische oder pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung epithelialen Deckgewebes - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft kosmetische oder pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung epithelialen Deckgewebes, die peptidbasierte Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen umfassen, die Verwendung solcher peptidbasierten Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen zur Behandlung epithelialen Deckgewebes sowie Handwaschmittel, Körperpflegemittel oder Handgeschirrspülmittel, enthaltend solche peptidbasierten Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft kosmetische oder pharmazeutische Zuberei­ tungen zur Behandlung epithelialen Deckgewebes, die peptidbasierte Inhibito­ ren von Matrix-Metalloproteinasen umfassen, die Verwendung solcher peptid­ basierten Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen zur Behandlung epithelialen Deckgewebes sowie Handwaschmittel, Körperpflegemittel oder Handgeschirr­ spülmittel, enthaltend solche peptidbasierten Inhibitoren von Matrix- Metalloproteinasen.

Die menschliche Haut ist ein sehr komplex aufgebautes Organ, welches aus einer Vielzahl verschiedener Zelltypen besteht. Der Metabolismus der lebenden Zellen ist nicht statisch sondern sehr dynamisch. In der Haut bemerken Zellen Veränderungen ihrer Umgebung (z. B. die Einstrahlung von Sonnenlicht) und reagieren darauf mit der Umstellung ihrer RNA- und/oder Proteinsyntheselei­ stungen.

Die makroskopischen Phänomene alternder Haut beruhen zum einen auf der intrinsischen oder chronologischen Alterung (Hautalterung), zum anderen auf der extrinsischen Alterung durch Umweltstress (Hautstreß). Die Fähigkeit le­ bender Hautzellen, auf Ihre Umwelt zu reagieren, verändert sich mit der Zeit - es finden Alterungsprozesse statt, die zur Seneszenz und letztendlich zum Zelltod führen. Die sichtbaren Zeichen gealterter Haut sind als Integral der intrinsischen und der extrinsischen Alterung (z. B. durch Sonnenlicht) zu verste­ hen, wobei die Ereignisse der extrinsischen Alterung über einen längeren Zeit­ raum in der Haut akkumulieren.

Die Induktion der Kollagenase MMP-1 durch Sonnenlicht oder andere Stress­ faktoren wird als eine der Hauptursachen für den Prozess der extrinsischen Hautalterung angesehen. Auch bei einer Temperaturerhöhung der Haut durch beispielsweise den Kontakt mit heißem Wasser beim Baden oder Duschen, oder durch den Kontakt mit heißer Luft und/oder heißem Wasserdampf in der Sauna, kommt es zu einer Induktion von MMP-1, welche unerwünschte Prozes­ se auslöst.

Die Kollagenase MMP-1 zerstört den wichtigsten Bestandteil des Bindegewe­ bes der Haut - das Kollagen und führt dadurch unter anderem zu einer Redukti­ on der Hautelastizität und zur Ausbildung tiefer Falten. Dabei zerschneidet MMP-1 fibrilläres, tripelhelikales Kollagen an einer definierten Stelle des Mole­ küls. Die so in zwei Teile gespaltene Tripelhelix löst sich auf und wird dadurch weiteren Kollagenasen, wie z. B. der 92 kDa Gelatinase zugänglich. In der jun­ gen und nicht gestressten Haut wird die Aktivität der Kollagenase durch einen natürlich vorkommenden Inhibitor TIMP-1 (Tissue Inhibitor of Matrix Metallopro­ tease-1) reguliert. Zwischen MMP-1 und TIMP-1 besteht ein äußerst sensibles Gleichgewicht, welches durch exogenen Stress empfindlich gestört wird. Die Expression von MMP-1 wird durch Hautstress, wie z. B. die Bestrahlung mit Sonnenlicht verstärkt. Dem gegenüber wird die Synthese des Inhibitors TIMP-1 nicht signifikant verändert. Daher kommt es unter Einwirkung von exogenem Stress, wie z. B. Sonnenlicht, in der Haut zu einem übermäßigen Abbau von Kollagen. Die Folge ist eine vorzeitige Alterung der Haut.

Bisherige Bemühungen, der stressinduzierten Hautalterung vorzubeugen oder sie kosmetisch zu behandeln, haben die Reduktion der MMP-1-Aktiviät oder die verstärkte Synthese von Kollagen zum Ziel. Durch den Einsatz von Antioxidan­ tien und/oder Bioaktivstoffen (Retinsäure, Retinol, oder diverse Pflanzenextrak­ te) soll die MMP-1 Synthese in der Haut vermindert oder die Kollagensynthese verstärkt werden.

In der Anmeldung WO 98/55075 werden Dreifachkombinationen aus einem UV- A-Blocker, einem UV-B-Blocker sowie einem MMP-Inhibitor beansprucht, wel­ che der Lichtalterung der Haut entgegenwirken sollen. Als MMP-Inhibitor bevorzugt sind Retinoesäure (Tretinoin) und Retinol. Retinoesäure weist jedoch tera­ togene Eigenschaften auf und darf nur in verschreibungspflichtigen Pharmaka eingesetzt werden. Der Einsatz von Retinol in kosmetischen Lichtschutzpräpa­ raten ist aus mehreren Gründen als problematisch zu betrachten. So weist Retinol eine relative hohe Zelltoxizität und insbesondere Phototoxizität auf, und kann deshalb nur in geringen Konzentrationen in - Zusammensetzungen zur Anwendung am Menschen eingesetzt werden. Darüber hinaus wird Retinol unter Einwirkung von Wärme und/oder Licht leicht oxidativ abgebaut und ist in Formulierungen, wie beispielsweise in Cremeformulierungen, instabil.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Hautbehand­ lungsmittel bereitzustellen, die Hautstreß und/oder Hautalterung entgegenwir­ ken. Die Mittel sollen toxikologisch und allergologisch möglichst unbedenklich sein.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch eine kosmetische oder pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung epithelialen Deckgewebes, ins­ besondere zur Behandlung gealterten oder gestreßten epithelialen Deckgewe­ bes, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie peptidbasierte Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen umfasst, die

• a) mindestens eine inhibitorische Domäne besitzen, die überwiegend in einer β-Faltblattstruktur vorliegt, wobei
• b) die inhibitorische Domäne 6 Cysteinreste enthält und
• c) die Cysteinreste 3 Disulfidbrücken ausbilden.

Unter peptidbasierten Inhibitoren sind Inhibitoren zu verstehen, die aus Amino­ säuren aufgebaut sind, insbesondere aus solchen, die unter den 20 in Protei­ nen gewöhnlich vorkommenden Standardaminosäuren ausgewählt sind. Die in der erfindungsgemäßen Zubereitung enthaltenen Inhibitoren können auch che­ misch modifiziert, insbesondere posttranslational modifiziert, vorzugsweise glycosyliert sein.

Die Inhibitoren können außer der inhibitorischen Domäne, die vorzugsweise N- terminal positioniert ist, zusätzlich eine C-terminale Domäne besitzen.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird unter epithelialem Deckgewebe zum einen die die äußere Körperoberfläche bedeckende Haut (bestehend aus Subkutis, Korium und Epidermis) verstanden, zum anderen das die Hohlorgane und Körperhöhlen auskleidende Gewebe, einschließlich der Epithelien der Gebärmutter und des Mundes.

Matrixmetalloproteinasen (MMPs) spielen auch eine wichtige Rolle bei der Ent­ wicklung und beim Verlauf von Paradontose. Paradontose ist eine Infektions­ krankheit, die in den meisten Fällen hervorgerufen wird durch die Bakterien Porphyramonas gingivalis, Bacferoides forsythus und Actinobacillus actinomy­ cetemcomitans. Das Vorhandensein der Bakterien ist eine notwendige, aber nicht ausreichende Vorbedingung für das Auftreten der Krankheit. Die kontinu­ ierliche Ausschüttung von schädlichen Substanzen, vor allem Lipopolysacchari­ den, durch die Bakterien aktiviert das Immunsystem des Wirtes und löst die Entlassung von inflammatorischen Mediatoren und MMPs durch die Monocyten aus. Proinflammatorische Cytokine wie IL-1β und TNF-α aktivieren wiederum die Fibroblasten des umgebenden Gewebes, die ihrerseits die Ausschüttung von MMPs verstärken. Aktivierte Makrophagen und Fibroblasten verringern zudem die Expression von TIMPs. Die Folge ist eine Zunahme der Nettoaktivi­ tät von MMPs und die Zerstörung des umgebenden Gewebes.

Im Anfangsstadium der Paradontose entsteht durch die MMP-vermittelte Auflö­ sung kleiner Mengen des verbindenden Epithelgewebes zwischen Zahnfleisch und der Zahnwurzeloberfläche eine Tasche, die den Bakterien Zugang zu dem tieferliegenden Schichten verschafft und somit das Fortschreiten der Krankheit erlaubt. Die Verringerung der Zerstörung der extrazellulären Matrix ist daher ein vielversprechender Ansatz zur Behandlung und Prophylaxe von Paradontose.

Die dem epithelialen Deckgewebe mit Hilfe der erfindungsgemäßen Zuberei­ tung zugeführten Inhibitoren sorgen in dem epithelialen Deckgewebe für ein geregeltes Gleichgewicht zwischen Auf- und Abbau von Kollagen. Insbesonde­ re kann so der TIMP-1-Mangel in gestresster oder gealterter Haut ausgeglichen werden. Das Missverhältnis zwischen MMP-1 und TIMP-1 in sonnenlichtbe­ strahlter Haut kann somit durch Bereitstellung von zusätzlichen MMP-1- Inhibitoren ausgeglichen werden. Analog hierzu kann durch Bereitstellung von zusätzlichen MMP-Inhibitoren in von Parodontose befallenen Epithelien des Mundes das Missverhältnis zwischen MMPs und TIMPs ausgeglichen und da­ durch die Parodontose bekämpft werden

Im Vergleich zu den bisher verwendeten Anti-Aging-Produkten ist bei dem Ein­ satz der erfindungsgemäßen Inhibitoren nicht mit zytotoxischen Effekten zu rechnen.

Vorzugsweise sind Inhibitoren ausgewählt unter TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 und TIMP-4. Ein erfindungsgemäß besonders bevorzugter Inhibitor ist TIMP-1.

TIMP-1 ist durch insgesamt sechs Cysteinbrücken (Disulfidbrücken zwischen zwei Cysteinen) besonders stabil (A. J. P. Docherty, Nature, 318, 66-69, (1985)) und somit für kosmetische und pharmazeutische Formulierungen besonders geeignet.

Vorteilhafterweise wirkt TIMP-1 spezifisch als Inhibitor der Matrixmetalloprotea­ sen. Nebenwirkungen auf andere Stoffwechselreaktionen der Haut oder in den Zellen der Haut sind nicht bekannt.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird unter "TIMP-1"ein Protein mit der Aminosäurensequenz (A) verstanden, sowie Proteine, die mehr als 40%, insbe­ sondere mehr als 60%, besonders bevorzugt mehr als 80% Sequenzhomologie mit dieser Sequenz aufweisen. Die Aminosäuresequenz (A) ist in der Proteinda­ tenbank des National Center for Biotechnology Information (NCBI) unter der Nummer XP_010392 offenbart. Diese Datenbank ist im Internet unter folgender Adresse zugänglich: http:/ / www.ncbi.nlm.nih.gov/.

Die für die Aminosäuresequenz (A) kodierende mRNA ist unter derselben Inter­ net-Adresse unter der Nummer XM_010392 zugänglich. Im Rahmen der vorlie­ genden Erfindung umfaßt "TIMP-1" auch solche Proteine, deren Aminosäure­ sequenz durch konservative Mutationen, also durch den Austausch strukturell oder funktionell ähnlicher Aminosäuren, aus Sequenz (A) erhalten werden kann.

Unter TIMP-2 wird erfindungsgemäß ein Protein mit der Aminosäurensequenz (B) verstanden, sowie Proteine, die mehr als 40%, insbesondere mehr als 60%, besonders bevorzugt mehr als 80% Sequenzhomologie mit dieser Sequenz aufweisen. Die Aminosäuresequenz (B) ist in der Proteindatenbank des Natio­ nal Center for Biotechnology Information (NCBI) unter der Nummer NP_003246 offenbart. Diese Datenbank ist im Internet unter folgender Adresse zugänglich: http:/ / www.ncbi.nlm.nih.gov/.

Die für die Aminosäuresequenz (B) kodierende mRNA ist unter derselben Inter­ net-Adresse unter der Nummer NM_003255 zugänglich. Im Rahmen der vorlie­ genden Erfindung umfaßt "TIMP-2" auch solche Proteine, deren Aminosäure­ sequenz durch konservative Mutationen, also durch den Austausch strukturell oder funktionell ähnlicher Aminosäuren, aus Sequenz (B) erhalten werden kann.

Unter TIMP-3 wird erfindungsgemäß ein Protein mit der Aminosäurensequenz (C) verstanden, sowie Proteine, die mehr als 40%, insbesondere mehr als 60%, besonders bevorzugt mehr als 80% Sequenzhomologie mit dieser Sequenz aufweisen. Die Aminosäuresequenz (C) ist in der Proteindatenbank des Natio­ nal Center for Biotechnology Information (NCBI) unter der Nummer NP_000353 offenbart. Diese Datenbank ist im Internet unter folgender Adresse zugänglich: http:/ / www.ncbi.nlm.nih.gov/.

Die für die Aminosäuresequenz (C) kodierende mRNA ist unter derselben Inter­ net-Adresse unter der Nummer NM_000362 zugänglich. Im Rahmen der vorlie­ genden Erfindung umfaßt "TIMP-3" auch solche Proteine, deren Aminosäure­ sequenz durch konservative Mutationen, also durch den Austausch strukturell oder funktionell ähnlicher Aminosäuren, aus Sequenz (C) erhalten werden kann.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird unter "TIMP-4" ein Protein mit der Aminosäurensequenz (D) verstanden, sowie Proteine, die mehr als 40%, insbe­ sondere mehr als 60%, besonders bevorzugt mehr als 80% Sequenzhomologie mit dieser Sequenz aufweisen. Die Aminosäuresequenz (D) ist in der Proteinda­ tenbank des National Center for Biotechnology Information (NCBI) unter der Nummer XP_003061 offenbart. Diese Datenbank ist im Internet unter folgender Adresse zugänglich: http:/ / www.ncbi.nlm.nih.gov/.

Die für die Aminosäuresequenz (D) kodierende mRNA ist unter derselben Inter­ net-Adresse unter der Nummer XM_003061 zugänglich. Im Rahmen der vorlie­ genden Erfindung umfaßt "TIMP-4" auch solche Proteine, deren Aminosäure­ sequenz durch konservative Mutationen, also durch den Austausch strukturell oder funktionell ähnlicher Aminosäuren, aus Sequenz (D) erhalten werden kann.

Die Inhibitoren können aus der Haut von Säugetieren gewonnen werden. Die Isolierung und Reinigung der Inhibitoren ist jedoch mit erheblichem Aufwand verbunden. Als potentielles Problem muss auch berücksichtigt werden, dass nicht-humane Proteine ein allergisierendes Potential beinhalten.

Vorzugsweise werden die Inhibitoren daher als rekombinante Proteine mit Hilfe von prokaryotischen oder eukaryotischen Expressionssystemen, insbesondere mit Hilfe von eukaryotischen Expressionssystemen, gewonnen.

Die Verwendung eukaryotischer Expressionssysteme hat den Vorteil, dass posttranslationale Modifikationen (wie z. B. die Glycosylierungen von TIMP-1) erhalten bleiben.

Die Wirksamkeit von Proteinen in Formulierungen zur Anwendung insbesonde­ re auf der Haut hängt von der Verfügbarkeit der Proteine in den lebenden Zellen der Haut ab. Das Eindringen eines Makromoleküls durch das Stratum Corneum (natürliche Barriere der Haut) in die Haut ist nicht immer gewährleistet. In Lipo­ somen verpackte Proteine können jedoch das Stratum Corneum von Hautmo­ dellen penetrieren. Erfindungsgemäß bevorzugte Zubereitungen sind daher solche, die Inhibitoren in Liposomen verpackt enthalten.

Besonders vorteilhafterweise erlaubt der rekombinante Produktionsprozess die Derivatisierung der Inhibitoren und so die Verwendung von Varianten der Inhibi­ toren, die um eine beliebige Anzahl von Aminosäuren verkürzt sind. Die so verringerten Molekulargewichte der Proteinvarianten ermöglichen eine erheblich bessere Penetration in die Haut und somit eine gesteigerte Bioverfügbarkeit der Inhibitoren für die lebenden Zellen des epithelialen Deckgewebes.

Die Verwendung humaner cDNAs in den Expressionssystemen zur Gewinnung der Inhibitoren stellt sicher, dass nur autologe Proteine als Wirkstoff eingesetzt werden und somit keine allergisierenden Reaktionen zu erwarten sind.

Eine bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitung ist dadurch gekennzeichnet, daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonnene verkürzte TIMP-1 Moleküle umfasst, deren carboxyterminaler Bereich um 1 bis etwa 58, insbesondere etwa 20 bis etwa 58, vorzugsweise etwa 30 bis etwa 58, bevor­ zugt etwa 40 bis etwa 58, besonders bevorzugt etwa 50 bis etwa 58 und ganz besonders bevorzugt um 58 Aminosäuren verkürzt wurde.

Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitung ist dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonnene verkürzte TIMP-1 Moleküle umfasst, deren aminoterminaler Bereich um 1 bis etwa 23, insbesondere etwa 5 bis etwa 23, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 23, bevorzugt etwa 15 bis etwa 23, besonders bevorzugt etwa 20 bis etwa 23 und ganz besonders bevorzugt um 23 Aminosäuren verkürzt wurde.

Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitung ist dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonnene verkürzte TIMP-2 Moleküle umfasst, deren carboxyterminaler Bereich um 1 bis etwa 67 Aminosäuren verkürzt wurde.

Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitung ist dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonnene verkürzte TIMP-2 Moleküle umfasst, deren aminoterminaler Bereich um 1 bis etwa 26 Aminosäuren verkürzt wurde.

Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitung ist dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonnene verkürzte TIMP-3 Moleküle umfasst, deren carboxyterminaler Bereich um 1 bis etwa 67 Aminosäuren verkürzt wurde.

Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitung ist dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonnene verkürzte TIMP-3 Moleküle umfasst, deren aminoterminaler Bereich um 1 bis etwa 23 Aminosäuren verkürzt wurde.

Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitung ist dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonnene verkürzte TIMP-4 Moleküle umfasst, deren carboxyterminaler Bereich um 1 bis etwa 67 Aminosäuren verkürzt wurde.

Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitung ist dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonnene verkürzte TIMP-4 Moleküle umfasst, deren aminoterminaler Bereich um 1 bis etwa 29 Aminosäuren verkürzt wurde.

Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Zubereitungen, die als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonnene, gemäß der obigen Beschreibung verkürzte TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 und/oder TIMP-4 Moleküle enthalten, die als Aminoterminus einen Methioninrest aufweisen.

TIMP-1 mit posttranslationalen Modifikationen (z. B. Glycosylierungen) kann rekombinant gewonnen werden durch Transfektion eukaryotischer Wirtszellen (z. B. 293 EBNA = humane Nieren-Fibroblasten, erhältlich von der Firma Invi­ trogen) mit einem eukaryotischen Expressionsvektor, der die cDNA von TIMP-1 unter der Kontrolle eines starken Promotors enthält. Die Transfektion der Wirts­ zellen erfolgt entweder mit einem Vektor, der die vollständige cDNA enthält und führt zur Expression von TIMP-1 in seiner vollen Länge (L), oder mit einem Vektor, der am 3'-Ende verkürzte cDNAs enthält und führt zur Expression der N-terminalen Domäne von TIMP-1 (K). Bei Verwendung von 293 EBNA-Zellen wird TIMP-1 wie das natürlich vorkommende Protein posttranslational modifi­ ziert (z. B. glycosyliert, insbesondere an den Aminosäureresten 53 und 101). Sowohl das Protein in voller Länge (L) als auch die trunkierten Versionen (K) sind als Inhibitoren gegen die Kollagenase MMP-1 wirksam.

TIMP-1 ohne posttranslationale Modifikationen kann auch rekombinant gewon­ nen werden durch Transformation prokaryotischer Zellen (z. B. Escherichia coli) mit der cDNA von TIMP-1 in einem prokaryotischen Expressionsvektor unter Kontrolle eines starken Promotors. Die Transformation erfolgt entweder mit der vollständigen cDNA und führt zur Expression von TIMP-1 in seiner vollen Länge (L), oder mit am 3'-Ende verkürzten cDNAs und führt zur Expression der N- terminalen Domäne von TIMP-1 (K). Bei Verwendung prokaryotischer Zellen (z. B. E. coli) als Wirtsstamm wird TIMP-1 ohne posttranslationale Modifikatio­ nen exprimiert. Für die inhibitorische Wirksamkeit von TIMP-1 ist z. B. dessen Glycosylierung nicht notwendig. (L) und (K) sind daher als Inhibitoren der Kolla­ genase MMP-1 wirksam. Die Penetration von (K) in die Haut erfolgt schneller. Durch eine weitere Verkürzung von TIMP-1 wird das Eindringen des Proteins in die Haut weiter verbessert, wobei die inhibitorische Wirksamkeit des Proteins nicht verloren geht.

Die zur rekombinanten Gewinnung der Inhbitoren notwendigen Verfahrens­ schritte können nach dem Fachmann bekannten Standardmethoden erfolgen, wie sie in folgenden Veröffentlichungen beschrieben sind:
"Current Protocols in Molecular Biology", F. M. Ausubel, R. Brent, R. E. King­ ston, J. G. Seidman, J. A. Smith, K. Struhl (Herausgeber), John Wiley & Sons, Inc.
"Molecular Cloning. A Laboratory Manual", J. Sambrook, E. F. Fritsch und T. Maniatis (Herausgeber), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Second Edition (1989).

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von peptidbasierten Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen, wie für die erfin­ dungsgemäßen Zubereitungen beschrieben, zur Behandlung epithelialen Deck­ gewebes, insbesondere zur Behandlung gealterten oder gestreßten epithelialen Deckgewebes.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Her­ stellung einer kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitung zur Behand­ lung epithelialen Deckgewebes, insbesondere zur Behandlung gealterten oder gestreßten epithelialen Deckgewebes, dadurch gekennzeichnet, daß man pep­ tidbasierte Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen, wie für die erfindungsge­ mäßen Zubereitungen beschrieben, mit kosmetisch und pharmakologisch ge­ eigneten und verträglichen Trägern vermischt.

Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind Handwaschmittel, Kör­ perpflegemittel oder Handgeschirrspülmittel, die peptidbasierte Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen, wie für die erfindungsgemäßen Zubereitungen be­ schrieben, umfassen.

Die peptidbasierten Inhibitoren werden im Sinne der vorliegenden Erfindung vorzugsweise als Komponente in eine kosmetische oder pharmazeutische Zubereitung oder in Handwaschmittel, Handgeschirrspülmittel oder Körperpfle­ gemittel eingebracht bzw. eingearbeitet.

Je nach Art der Formulierung können die erfindungsgemäßen pharmazeuti­ schen Zubereitungen mindestens einen weiteren Hilfs- oder Zusatzstoff, wie z. B. Öle, Schutzkolloide, Weichmacher, Antioxidantien und/oder Emulgatoren enthalten.

Im Falle einer Dispersion, insbesondere im Falle einer Suspension oder Emul­ sion, ist es vorteilhaft, zusätzlich ein physiologisch verträgliches Öl wie bei­ spielsweise Sesamöl, Maiskeimöl, Baumwollsaatöl, Sojabohnenöl oder Erd­ nußöl, Ester mittelkettiger pflanzlicher Fettsäuren oder Fischöle wie beispiels­ weise Makrelen-, Sprotten- oder Lachsöl zu verwenden.

Zur Erhöhung der Stabilität des Wirkstoffes gegen oxidativen Abbau ist es vor­ teilhaft, Stabilisatoren wie a-Tocopherol, t-Butylhydroxy-toluol, t-Butylhydro­ xyanisol, Ascorbinsäure oder Ethoxyquine zuzusetzen.

Die Dosierung und Anwendungsdauer der erfindungsgemäß einsetzbaren pep­ tidbasierten Inhibitoren kann durch den Fachmann in geeigneter Weise ange­ paßt und variiert werden.

Die erfindungsgemäßen Handwaschmittel und Handgeschirrspülmittel sowie die kosmetischen Zubereitungen und Körperpflegemittel wie beispielsweise Haar­ shampoos, Haarlotionen, Schaumbäder, Duschbäder, Cremes, Gele, Lotionen, alkoholische und wäßrig/alkoholische Lösungen, Emulsionen, Wachs/Fett- Massen, Stiftpräparate, Puder oder Salben können - je nach Art der Formulie­ rung - als Hilfs- und Zusatzstoffe milde Tenside, Ölkörper, Emulgatoren, Über­ fettungsmittel, Perlglanzwachse, Konsistenzgeber, Verdickungsmittel, Polyme­ re, Siliconverbindungen, Fette, Wachse, Stabilisatoren, biogene Wirkstoffe, Deodorantien, Antitranspirantien, Antischuppenmittel, Filmbildner, Quellmittel, UV-Lichtschutzfaktoren, Antioxidantien, Hydrotrope, Konservierungsmittel, Insektenrepellentien, Selbstbräuner, Solubilisatoren, Parfümöle, Farbstoffe und dergleichen enthalten.

Typische Beispiele für geeignete milde, d. h. besonders hautverträgliche Tensi­ de sind Fettalkoholpolyglycolethersulfate, Monoglyceridsulfate, Mono- und/oder Dialkylsulfosuccinate, Fettsäureisethionate, Fettsäuresarcosinate, Fettsäuretau­ ride, Fettsäureglutamate, α-Olefinsulfonate, Ethercarbonsäuren, Alkyloligoglu­ coside, Fettsäureglucamide, Alkylamidobetaine und/oder Proteinfettsäure­ kondensate, letztere vorzugsweise auf Basis von Weizenproteinen.

Als Ölkörper kommen beispielsweise Guerbetalkohole auf Basis von Fettalko­ holen mit 6 bis 18, vorzugsweise 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, Ester von linea­ ren C₆-C₂₂-Fettsäuren mit linearen C₆-C₂₂-Fettalkoholen, Ester von verzweigten C₆-C₁₃-Carbonsäuren mit linearen C₆-C₂₂-Fettalkoholen, wie z. B. Myristylmyri­ stat, Myristylpalmitat, Myristylstearat, Myristylisostearat, Myristyloleat, Myristyl­ behenat, Myristylerucat, Cetylmyristat, Cetylpalmitat, Cetylstearat, Cetylisostea­ rat, Cetyloleat, Cetylbehenat, Cetylerucat, Stearylmyristat, Stearylpalmitat, Stearylstearat, Stearylisostearat, Stearyloleat, Stearylbehenat, Stearylerucat, Isostearylmyristat, Isostearylpalmitat, Isostearylstearat, Isostearylisostearat, Isostearyloleat, Isostearylbehenat, Isostearyloleat, Oleylmyristat, Oleylpalmitat, Oleylstearat, Oleylisostearat, Oleyloleat, Oleylbehenat, Oleylerucat, Behenylmy­ ristat, Behenylpalmitat, Behenylstearat, Behenylisostearat, Behenyloleat, Behe­ nylbehenat, Behenylerucat, Erucylmyristat, Erucylpalmitat, Erucylstearat, Erucy­ lisostearat, Erucyloleat, Erucylbehenat und Erucylerucat in Betracht.

Daneben eignen sich Ester von linearen C₆-C₂₂-Fettsäuren mit verzweigten Alkoholen, insbesondere 2-Ethylhexanol, Ester von Hydroxycarbonsäuren mit linearen oder verzweigten C₆-C₂₂-Fettalkoholen, insbesondere Dioctyl Malate, Ester von linearen und/oder verzweigten Fettsäuren mit mehrwertigen Alkoho­ len (wie z. B. Propylenglycol, Dimerdiol oder Trimertriol) und/oder Guerbetalko­ holen, Triglyceride auf Basis C₆-C₁₀-Fettsäuren, flüssige Mono-/Di- /Triglyceridmischungen auf Basis von C₆-C₁₈-Fettsäuren, Ester von C₆-C₂₂- Fettalkoholen und/oder Guerbetalkoholen mit aromatischen Carbonsäuren, insbesondere Benzoesäure, Ester von C₂-C₁₂-Dicarbonsäuren mit linearen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen oder Polyolen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 Hydroxylgruppen, pflanzliche Öle, verzweigte primäre Alkohole, substituierte Cyclohexane, lineare und verzweigte C₆-C₂₂- Fettalkoholcarbonate, Guerbetcarbonate, Ester der Benzoesäure mit linearen und/oder verzweigten C₆-C₂₂-Alkoholen (z. B. Finsolv® TN), lineare oder ver­ zweigte, symmetrische oder unsymmetrische Dialkylether mit 6 bis 22 Kohlen­ stoffatomen pro Alkylgruppe, Ringöffnungsprodukte von epoxidierten Fettsäu­ reestern mit Polyolen, Siliconöle und/oder aliphatische bzw. naphthenische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Squalan, Squalen oder Dialkylcyclohexane.

Als Emulgatoren kommen beispielsweise nichtionogene Tenside aus minde­ stens einer der folgenden Gruppen in Frage:

• 1. Anlagerungsprodukte von 2 bis 30 Mol Ethylenoxid und/oder 0 bis 5 Mol Propylenoxid an lineare Fettalkohole mit 8 bis 22 C-Atomen, an Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, an Alkylphenole mit 8 bis 15 C-Atomen in der Alkylgruppe sowie Alkylamine mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen im Alkylrest;
• 2. C_12/18-Fettsäuremono- und -diester von Anlagerungsprodukten von 1 bis 30 Mol Ethylenoxid an Glycerin;
• 3. Glycerinmono- und -diester und Sorbitanmono- und -diester von gesättig­ ten und ungesättigten Fettsäuren mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen und deren Ethylenoxidanlagerungsprodukte;
• 4. Alkyl- und/oder Alkenylmono- und -oligoglycoside mit 8 bis 22 Kohlen­ stoffatomen im Alk(en)ylrest und deren ethoxylierte Analoga;
• 5. Anlagerungsprodukte von 15 bis 60 Mol Ethylenoxid an Ricinusöl und/oder gehärtetes Ricinusöl;
• 6. Polyol- und insbesondere Polyglycerinester;
• 7. Anlagerungsprodukte von 2 bis 15 Mol Ethylenoxid an Ricinusöl und/oder gehärtetes Ricinusöl;
• 8. Partialester auf Basis linearer, verzweigter, ungesättigter bzw. gesättigter C_6/22-Fettsäuren, Ricinolsäure sowie 12-Hydroxystearinsäure und Glycerin, Polyglycerin, Pentaerythrit, Dipentaerythrit, Zuckeralkohole (z. B. Sorbit), Alkyl­ glucoside (z. B. Methylglucosid, Butylglucosid, Laurylglucosid) sowie Polygluco­ side (z. B. Cellulose);
• 9. Mono-, Di- und Trialkylphosphate sowie Mono-, Di- und/oder Tri-PEG- alkylphosphate und deren Salze;
• 10. Wollwachsalkohole;
• 11. Polysiloxan-Polyalkyl-Polyether-Copolymere bzw. entsprechende Deriva­ te;
• 12. Mischester aus Pentaerythrit, Fettsäuren, Citronensäure und Fettalkohol gemäß DE 11 65 574 PS und/oder Mischester von Fettsäuren mit 6 bis 22 Koh­ lenstoffatomen, Methylglucose und Polyolen, vorzugsweise Glycerin oder Poly­ glycerin,
• 13. Polyalkylenglycole sowie
• 14. Glycerincarbonat.

Die Anlagerungsprodukte von Ethylenoxid und/oder von Propylenoxid an Fett­ alkohole, Fettsäuren, Alkylphenole, Glycerinmono- und -diester sowie Sorbi­ tanmono- und -diester von Fettsäuren oder an Ricinusöl stellen bekannte, im Handel erhältliche Produkte dar.

Es handelt sich dabei um Homologengemische, deren mittlerer Alkoxy­ lierungsgrad dem Verhältnis der Stoffmengen von Ethylenoxid und/oder Propy­ lenoxid und Substrat, mit denen die Anlagerungsreaktion durchgeführt wird, ent­ spricht. C_12/18-Fettsäuremono- und -diester von Anlagerungsprodukten von Ethylenoxid an Glycerin sind aus DE 20 24 051 PS als Rückfettungsmittel für kosmetische Zubereitungen bekannt.

Alkyl- und/oder Alkenylmono- und -oligoglycoside, ihre Herstellung und ihre Verwendung sind aus dem Stand der Technik bekannt. Ihre Herstellung erfolgt insbesondere durch Umsetzung von Glucose oder Oligosacchariden mit primären Alkoholen mit 8 bis 18 C-Atomen. Bezüglich des Glycosidrestes gilt, daß so­ wohl Monoglycoside, bei denen ein cyclischer Zuckerrest glycosidisch an den Fettalkohol gebunden ist, als auch oligomere Glycoside mit einem Oligomerisa­ tionsgrad bis vorzugsweise etwa 8 geeignet sind. Der Oligomerisierungsgrad ist dabei ein statistischer Mittelwert, dem eine für solche technischen Produkte übliche Homologenverteilung zugrunde liegt.

Typische Beispiele für geeignete Polyglycerinester sind Polyglyceryl-2 Dipoly­ hydroxystearate (Dehymuls® PGPH), Polyglycerin-3-Diisostearate (Lameform® TGI), Polyglyceryl-4 Isostearate (Isolan® GI 34), Polyglyceryl-3 Oleate, Diiso­ stearoyl Polyglyceryl-3 Diisostearate (Isolan® PDI), Polyglyceryl-3 Methylgluco­ se Distearate (Tego Care® 450), Polyglyceryl-3 Beeswax (Cera Bellina®), Poly­ glyceryl-4 Caprate (Polyglycerol Caprate T2010/90), Polyglyceryl-3 Cetyl Ether (Chimexane® NL), Polyglyceryl-3 Distearate (Cremophor® GS 32) und Polygly­ ceryl Polyricinoleate (Admul® WOL 1403), Polyglyceryl Dimerate Isostearate sowie deren Gemische.

Weiterhin können als Emulgatoren zwitterionische Tenside verwendet werden. Als zwitterionische Tenside werden solche oberflächenaktiven Verbindungen bezeichnet, die im Molekül mindestens eine quartäre Ammoniumgruppe und mindestens eine Carboxylat- und eine Sulfonatgruppe tragen. Besonders ge­ eignete zwitterionische Tenside sind die sogenannten Betaine wie die N-Alkyl- N,N-dimethylammoniumglycinate, beispielsweise das Kokosalkyldimethylam­ moniumglycinat, N-Acylaminopropyl-N,N-dimethylammoniumglycinate, bei­ spielsweise das Kokosacylaminopropyldimethylammoniumglycinat, und 2-Alkyl- 3-carboxylmethyl-3-hydroxyethylimidazoline mit jeweils 8 bis 18 C-Atomen in der Alkyl- oder Acylgruppe sowie das Kokosacylaminoethylhydroxyethyl­ carboxymethylglycinat. Besonders bevorzugt ist das unter der CTFA- Bezeichnung Cocamidopropyl Betaine bekannte Fettsäureamid-Derivat. Eben­ falls geeignete Emulgatoren sind ampholytische Tenside. Unter ampholytischen Tensiden werden solche oberflächenaktiven Verbindungen verstanden, die außer einer C_8/18-Alkyl- oder -Acylgruppe im Molekül mindestens eine freie Aminogruppe und mindestens eine -COOH- oder -SO₃H-Gruppe enthalten und zur Ausbildung innerer Salze befähigt sind. Beispiele für geeignete ampholyti­ sche Tenside sind N-Alkylglycine, N-Alkylpropionsäuren, N-Alkylaminobutter­ säuren, N-Alkyliminodipropionsäuren, N-Hydroxyethyl-N-alkylamidopropylg­ lycine, N-Alkyltaurine, N-Alkylsarcosine, 2-Alkylaminopropionsäuren und Alky­ laminoessigsäuren mit jeweils etwa 8 bis 18 C-Atomen in der Alkylgruppe. Be­ sonders bevorzugte ampholytische Tenside sind das N-Kokosalkyl­ aminopropionat, das Kokosacylaminoethylaminopropionat und das C_12/18- Acylsarcosin. Neben den ampholytischen kommen auch quartäre Emulgatoren in Betracht, wobei solche vom Typ der Esterquats, vorzugsweise methylquater­ nierte Difettsäuretriethanolaminester-Salze, besonders bevorzugt sind.

Als Überfettungsmittel können Substanzen wie beispielsweise Lanolin und Lecithin sowie polyethoxylierte oder acylierte Lanolin- und Lecithinderivate, Polyolfettsäureester, Monoglyceride und Fettsäurealkanolamide verwendet werden, wobei die letzteren gleichzeitig als Schaumstabilisatoren dienen.

Als Perlglanzwachse kommen beispielsweise in Frage: Alkylenglycolester, speziell Ethylenglycoldistearat; Fettsäurealkanolamide, speziell Kokosfettsäure­ diethanolamid; Partialglyceride, speziell Stearinsäuremonoglycerid; Ester von mehrwertigen, gegebenenfalls hydroxysubstituierte Carbonsäuren mit Fettalko­ holen mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, speziell langkettige Ester der Weinsäure; Fettstoffe, wie beispielsweise Fettalkohole, Fettketone, Fettaldehyde, Fettether und Fettcarbonate, die in Summe mindestens 24 Kohlenstoffatome aufweisen, speziell Lauron und Distearylether; Fettsäuren wie Stearinsäure, Hydroxystea­ rinsäure oder Behensäure, Ringöffnungsprodukte von Olefinepoxiden mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen mit Fettalkoholen mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen und/oder Polyolen mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen und 2 bis 10 Hydroxylgrup­ pen sowie deren Mischungen.

Als Konsistenzgeber kommen in erster Linie Fettalkohole oder Hydroxyfettalko­ hole mit 12 bis 22 und vorzugsweise 16 bis 18 Kohlenstoffatomen und daneben Partialglyceride, Fettsäuren oder Hydroxyfettsäuren in Betracht. Bevorzugt ist eine Kombination dieser Stoffe mit Alkyloligoglucosiden und/oder Fettsäure-N- methylglucamiden gleicher Kettenlänge und/oder Polyglycerinpoly-12- hydroxystearaten.

Geeignete Verdickungsmittel sind beispielsweise Aerosil-Typen (hydrophile Kieselsäuren), Polysaccharide, insbesondere Xanthan-Gum, Guar-Guar, Agar- Agar, Alginate und Tylosen, Carboxymethylcellulose und Hydroxyethylcellulose, ferner höhermolekulare Polyethylenglycolmono- und -diester von Fettsäuren, Polyacrylate, (z. B. Carbopole® von Goodrich oder Synthalene® von Sigma), Polyacrylamide, Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon, Tenside wie bei­ spielsweise ethoxylierte Fettsäureglyceride, Ester von Fettsäuren mit Polyolen wie beispielsweise Pentaerythrit oder Trimethylolpropan, Fettalkoholethoxylate mit eingeengter Homologenverteilung oder Alkyloligoglucoside sowie Elektrolyte wie Kochsalz und Ammoniumchlorid.

Geeignete kationische Polymere sind beispielsweise kationische Cellulosederi­ vate, wie z. B. eine quaternierte Hydroxyethylcellulose, die unter der Bezeich­ nung Polymer JR 400® von Amerchol erhältlich ist, kationische Stärke, Copo­ lymere von Diallylammoniumsalzen und Acrylamiden, quaternierte Vinylpyrroli­ don/Vinylimidazol-Polymere, wie z. B. Luviquat® (BASF), Kondensationsproduk­ te von Polyglycolen und Aminen, quaternierte Kollagenpolypeptide, wie bei­ spielsweise Lauryldimonium hydroxypropyl hydrolyzed collagen (Lame­ quat®L/Grünau), quaternierte Weizenpolypeptide, Polyethylenimin, kationische Siliconpolymere, wie z. B. Amidomethicone, Copolymere der Adipinsäure und Dimethylaminohydroxypropyldiethylentriamin (Cartaretine®/Sandoz), Copoly­ mere der Acrylsäure mit Dimethyldiallylammoniumchlorid (Merquat® 550/Chemviron), Polyaminopolyamide, wie z. B. beschrieben in der FR 2252840 A sowie deren vernetzte wasserlöslichen Polymere, kationische Chitinderivate wie beispielsweise quaterniertes Chitosan, gegebenenfalls mikrokristallin ver­ teilt, Kondensationsprodukte aus Dihalogenalkylen, wie z. B. Dibrombutan mit Bisdialkylaminen, wie z. B. Bis-Dimethylamino-1,3-propan, kationischer Guar- Gum, wie z. B. Jaguar® CBS, Jaguar® C-17, Jaguar® C-16 der Firma Cela­ nese, quaternierte Ammoniumsalz-Polymere, wie z. B. Mirapol® A-15, Mirapol® AD-1, Mirapol® A2-1 der Firma Miranol.

Als anionische, zwitterionische, amphotere und nichtionische Polymere kom­ men beispielsweise Vinylacetat/Crotonsäure-Copolymere, Vinylpyrroli­ don/Vinylacrylat-Copolymere, Vinylacetat/Butylmaleat/Isobornylacrylat-Co­ polymere, Methylvinylether/Maleinsäureanhydrid-Copolymere und deren Ester, unvernetzte und mit Polyolen vernetzte Polyacrylsäuren, Acrylamidopro­ pyltrimethylammoniumchlorid/Acrylat-Copolymere, Octylacrylamid/Methylmeth­ acrylat/tert.Butylaminoethylmethacrylat/2-Hydroxyproyl-methacrylat-Copolyme­ re, Polyvinylpyrrolidon, Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymere, Vinylpyrrolidon/­ Dimethylaminoethylmethacrylat/Vinylcaprolactam-Terpolymere sowie gegebe­ nenfalls derivatisierte Celluloseether und Silicone in Frage.

Geeignete Siliconverbindungen sind beispielsweise Dimethylpolysiloxane, Me­ thylphenylpolysiloxane, cyclische Silicone sowie amino-, fettsäure-, alkohol-, polyether-, epoxy-, fluor-, glykosid- und/oder alkylmodifizierte Siliconverbindun­ gen, die bei Raumtemperatur sowohl flüssig als auch harzförmig vorliegen können. Weiterhin geeignet sind Simethicone, bei denen es sich um Mischun­ gen aus Dimethiconen mit einer durchschnittlichen Kettenlänge von 200 bis 300 Dimethylsiloxan-Einheiten und hydrierten Silicaten handelt. Eine detaillierte Übersicht über geeignete flüchtige Silicone findet sich zudem von Todd et al. in Cosm.Toil. 91, 27 (1976).

Typische Beispiele für Fette sind Glyceride, als Wachse kommen u. a. natürliche Wachse, wie z. B. Candelillawachs, Carnaubawachs, Japanwachs, Esparto­ graswachs, Korkwachs, Guarumawachs, Reis-keimölwachs, Zuckerrohrwachs, Ouricurywachs, Montanwachs, Bienenwachs, Schellackwachs, Walrat, Lanolin (Wollwachs), Bürzelfett, Geresin, Ozokerit (Erdwachs), Petrolatum, Paraffin­ wachse, Mikrowachse; chemisch modifizierte Wachse (Hartwachse), wie z. B. Montanesterwachse, Sasolwachse, hydrierte Jojobawachse sowie synthetische Wachse, wie z. B. Polyalkylenwachse und Polyethylenglycolwachse in Frage.

Als Stabilisatoren können Metallsalze von Fettsäuren, wie z. B. Magnesium-, Aluminium- und/oder Zinkstearat bzw. -ricinoleat eingesetzt werden.

Unter biogenen Wirkstoffen sind beispielsweise Tocopherol, Tocopherolacetat, Tocopherolpalmitat, Ascorbinsäure, Desoxyribonucleinsäure, Retinol, Bisabolol, Allantoin, Phytantriol, Panthenol, AHA-Säuren, Aminosäuren, Ceramide, Pseu­ doceramide, essentielle Öle, Pflanzenextrakte und Vitaminkomplexe zu verste­ hen.

Kosmetische Deodorantien (Desodorantien) wirken Körpergerüchen entgegen, überdecken oder beseitigen sie. Körpergerüche entstehen durch die Einwirkung von Haufbakferien auf apokrinen Schweiß, wobei unangenehm riechende Ab­ bauprodukte gebildet werden. Dementsprechend enthalten Deodorantien Wirk­ stoffe, die als keimhemmende Mittel, Enzyminhibitoren, Geruchsabsorber oder Geruchsüberdecker fungieren.

Als keimhemmende Mittel, die gegebenenfalls den erfindungsgemäßen Kosme­ tika zugesetzt werden, sind grundsätzlich alle gegen grampositive Bakterien wirksamen Stoffe geeignet, wie z. B. 4-Hydroxybenzoesäure und ihre Salze und Ester, N-(4-Chlorphenyl)-N'-(3,4dichlorphenyl)harnstoff, 2,4,4'-Trichlor-2'- hydroxydiphenylether (Triclosan), 4-Chlor-3,5-dimethylphenol, 2,2'-Methylen­ bis(6-brom-4-chlorphenol), 3-Methyl-4-(1-methylethyl)phenol, 2-Benzyl-4- chlorphenol, 3-(4-Chlorphenoxy)-1,2-propandiol, 3-Iod-2-propinylbutylcarbamat, Chlorhexidin, 3,4,4'-Trichlorcarbonilid (TTC), antibakterielle Riechstoffe, Thy­ mol, Thymianöl, Eugenol, Nelkenöl, Menthol, Minzöl, Farnesol, Phenoxyetha­ nol, Glycerinmonolaurat (GML), Diglycerinmonocaprinat (DMC), Salicylsäure-N- alkylamide wie z. B. Salicylsäure-n-octylamid oder Salicylsäure-n-decylamid.

Auch Enzyminhibitoren können den erfindungsgemäßen Kosmetika zugesetzt werden. Geeignete Enzyminhibitoren sind beispielsweise Esteraseinhibitoren. Hierbei handelt es sich vorzugsweise um Trialkylcitrate wie Trimethylcitrat, Tripropylcitrat, Triisopropylcitrat, Tributylcitrat und insbesondere Triethylcitrat (Hydagen® CAT, Henkel KGaA, Düsseldorf/FRG). Die Stoffe inhibieren die Enzymaktivität und reduzieren dadurch die Geruchsbildung. Weitere Stoffe, die als Esteraseinhibitoren in Betracht kommen, sind Sterolsulfate oder -phosphate, wie beispielsweise Lanosterin-, Cholesterin-, Campesterin-, Stig­ masterin- und Sitosterinsulfat bzw -phosphat, Dicarbonsäuren und deren Ester, wie beispielsweise Glutarsäure, Glutarsäuremonoethylester, Glutarsäu­ rediethylester, Adipinsäure, Adipinsäuremonoethylester, Adipinsäu­ rediethylester, Malonsäure und Malonsäurediethylester, Hydroxycarbonsäuren und deren Ester wie beispielsweise Citronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure oder Weinsäurediethylester, sowie Zinkglycinat.

Als Geruchsabsorber eignen sich Stoffe, die geruchsbildende Verbindungen aufnehmen und weitgehend festhalten können. Sie senken den Partialdruck der einzelnen Komponenten und verringern so auch ihre Ausbreitungsgeschwindig­ keit. Wichtig ist, daß dabei Parfums unbeeinträchtigt bleiben müssen. Geruchs­ absorber haben keine Wirksamkeit gegen Bakterien. Sie enthalten beispiels­ weise als Hauptbestandteil ein komplexes Zinksalz der Ricinolsäure oder spe­ zielle, weitgehend geruchsneutrale Duftstoffe, die dem Fachmann als "Fixateu­ re" bekannt sind, wie z. B. Extrakte von Labdanum bzw. Styrax oder bestimmte Abietinsäurederivate. Als Geruchsüberdecker fungieren Riechstoffe oder Par­ fümöle, die zusätzlich zu ihrer Funktion als Geruchsüberdecker den Deodoran­ tien ihre jeweilige Duftnote verleihen. Als Parfümöle seien beispielsweise ge­ nannt Gemische aus natürlichen und synthetischen Riechstoffen. Natürliche Riechstoffe sind Extrakte von Blüten, Stengeln und Blättern, Früchten, Frucht­ schalen, Wurzeln, Hölzern, Kräutern und Gräsern, Nadeln und Zweigen sowie Harzen und Balsamen. Weiterhin kommen tierische Rohstoffe in Frage, wie beispielsweise Zibet und Castoreum. Typische synthetische Riechstoffverbin­ dungen sind Produkte vom Typ der Ester, Ether, Aldehyde, Ketone, Alkohole und Kohlenwasserstoffe. Riechstoffverbindungen vom Typ der Ester sind z. B. Benzylacetat, p-tert.-Butylcyclohexylacetat, Linalylacetat, Phenylethylacetat, Linalylbenzoat, Benzylformiat, Allylcyclohexylpropionat, Styrallylpropionat und Benzylsalicylat. Zu den Ethern zählen beispielsweise Benzylethylether, zu den Aldehyden z. B. die linearen Alkanale mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, Citral, Citronellal, Citronellyloxyacetaldehyd, Cyclamenaldehyd, Hydroxycitronellal, Lilial und Bourgeonal, zu den Ketonen z. B. die Jonone und Methylcedrylketon, zu den Alkoholen Anethol, Citronellol, Eugenol, Isoeugenol, Geraniol, Linalool, Phenylethylalkohol und Terpineol, zu den Kohlenwasserstoffen gehören haupt­ sächlich die Terpene und Balsame. Bevorzugt werden jedoch Mischungen verschiedener Riechstoffe verwendet, die gemeinsam eine ansprechende Duft­ note erzeugen. Auch ätherische Öle geringerer Flüchtigkeit, die meist als Aro­ makomponenten verwendet werden, eignen sich als Parfümöle, z. B. Salbeiöl, Kamillenöl, Nelkenöl, Melissenöl, Minzenöl, Zimtblätteröl, Lindenblütenöl, Wa­ cholderbeerenöl, Vetiveröl, Olibanöl, Galbanumöl, Labdanumöl und Lavandinöl. Vorzugsweise werden Bergamotteöl, Dihydromyrcenol, Lilial, Lyral, Citronellol, Phenylethylalkohol, α-Hexylzimtaldehyd, Geraniol, Benzylaceton, Cyclamenal­ dehyd, Linalool, Boisambrene Forte, Ambroxan, Indol, Hedione, Sandelice, Citronenöl, Mandarinenöl, Orangenöl, Allylamylglycolat, Cyclovertal, Lavandi­ nöl, Muskateller Salbeiöl, β-Damascone, Geraniumöl Bourbon, Cyclohexylsali­ cylat, Vertofix Coeur, Iso-E-Super, Fixolide NP, Evernyl, Iraldein gamma, Phe­ nylessigsäure, Geranylacetat, Benzylacetat, Rosenoxid, Romilat, Irotyl und Floramat allein oder in Mischungen, eingesetzt.

Antitranspirantien (Antiperspirantien) reduzieren durch Beeinflussung der Aktivi­ tät der ekkrinen Schweißdrüsen die Schweißbildung, und wirken somit Achsel­ nässe und Körpergeruch entgegen. Wässrige oder wasserfreie Formulierungen von Antitranspirantien enthalten typischerweise folgende Inhaltsstoffe:

• a) adstringierende Wirkstoffe,
• b) Ölkomponenten,
• c) nichtionische Emulgatoren,
• d) Coemulgatoren,
• e) Konsistenzgeber,
• f) Hilfsstoffe wie z. B. Verdicker oder Komplexierungsmittel und/oder
• g) nichtwässrige Lösungsmittel wie z. B. Ethanol, Propylenglykol und/oder Glycerin.

Als adstringierende Antitranspirant-Wirkstoffe eignen sich vor allem Salze des Aluminiums, Zirkoniums oder des Zinks. Solche geeigneten antihydrotisch wirk­ samen Wirkstoffe sind z. B. Aluminiumchlorid, Aluminiumchlorhydrat, Alumini­ umdichlorhydrat, Aluminiumsesquichlorhydrat und deren Komplexverbindungen z. B. mit Propylenglycol-1,2. Aluminiumhydroxyallantoinat, Aluminiumchloridtar­ trat, Aluminium-Zirkonium-Trichlorohydrat, Aluminium-Zirkonium-tetrachlorohy­ drat, Aluminium-Zirkonium-pentachlorohydrat und deren Komplexverbindungen z. B. mit Aminosäuren wie Glycin.

Daneben können in Antitranspirantien übliche öllösliche und wasserlösliche Hilfsmittel in geringeren Mengen enthalten sein. Solche öllöslichen Hilfsmittel können z. B. sein:

• - entzündungshemmende, hautschützende oder wohlriechende ätherische Öle,
• - synthetische hautschützende Wirkstoffe und/oder
• - öllösliche Parfümöle.

Übliche wasserlösliche Zusätze sind z. B. Konservierungsmittel, wasserlösliche Duftstoffe, pH-Wert-Stellmittel, z. B. Puffergemische, wasserlösliche Verdic­ kungsmittel, z. B. wasserlösliche natürliche oder synthetische Polymere wie z. B. Xanthan-Gum, Hydroxyethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder hochmolekulare Polyethylenoxide.

Als Antischuppenmittel können Climbazol, Octopirox und Zinkpyrithion einge­ setzt werden.

Gebräuchliche Filmbildner sind beispielsweise Chitosan, mikrokristallines Chi­ tosan, quaterniertes Chitosan, Polyvinylpyrrolidon, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat- Copolymerisate, Polymere der Acrylsäurereihe, quaternäre Cellulose-Derivate, Kollagen, Hyaluronsäure bzw. deren Salze und ähnliche Verbindungen.

Als Quellmittel für wäßrige Phasen können Montmorillonite, Clay Mineralstoffe, Pemulen sowie alkylmodifizierte Carbopoltypen (Goodrich) dienen. Weitere geeignete Polymere bzw. Quellmittel können der Übersicht von R. Lochhead in Cosm.Toil. 108, 95 (1993) entnommen werden.

Unter UV-Lichtschutzfaktoren sind beispielsweise bei Raumtemperatur flüssig oder kristallin vorliegende organische Substanzen (Lichtschutzfilter) zu verste­ hen, die in der Lage sind, ultraviolette Strahlen zu absorbieren und die aufge­ nommene Energie in Form längerwelliger Strahlung, z. B. Wärme wieder ab­ zugeben. UVB-Filter können öllöslich oder wasserlöslich sein. Als öllösliche Substanzen sind z. B. zu nennen:

• - 3-Benzylidencampher bzw. 3-Benzylidennorcampher und dessen Derivate, z. B. 3-(4-Methylbenzyliden)campher wie in der EP 0693471 B1 beschrieben;
• - 4-Aminobenzoesäurederivate, vorzugsweise 4-Dimethylamino)benzoesäure- 2-ethylhexylester, 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-octylester und 4-(Di­ methylamino)benzoesäureamylester;
• - Ester der Zimtsäure, vorzugsweise 4-Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester, 4-Methoxyzimtsäurepropylester, 4-Methoxyzimtsäureisoamylester 2-Cyano- 3,3-phenylzimtsäure-2-ethylhexylester (Octocrylene);
• - Ester der Salicylsäure, vorzugsweise Salicylsäure-2-ethylhexylester, Salicylsäure-4-isopropylbenzylester, Salicylsäurehomomenthylester;
• - Derivate des Benzophenons, vorzugsweise 2-Hydroxy-4-methoxybenzo­ phenon, 2-Hydroxy-4-methoxy-4'-methylbenzophenon, 2,2'-Dihydroxy-4- methoxybenzophenon;
• - Ester der Benzalmalonsäure, vorzugsweise 4-Methoxybenzmalonsäuredi-2- ethylhexylester;
• - Triazinderivate, wie z. B. 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethyl-1'-hexyloxy)-1,3,5- triazin und Octyl Triazon, wie in der EP 0818450 A1 beschrieben oder Dioc­ tyl Butamido Triazone (Uvasorb® HEB);
• - Propan-1,3-dione, wie z. B. 1-(4-tert.Butylphenyl)-3-4'methoxyphenyl)propan- 1,3-dion;
• - Ketotricyclo(5.2.1.0)decan-Derivate, wie in der EP 0694521 B1 beschrieben.

Als wasserlösliche Substanzen kommen in Frage:

• - 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure und deren Alkali-, Erdalkali-, Ammoni­ um-, Alkylammonium-, Alkanolammonium- und Glucammoniumsalze;
• - Sulfonsäurederivate von Benzophenonen, vorzugsweise 2-Hydroxy-4- methoxybenzophenon-5-sulfonsäure und ihre Salze;
• - Sulfonsäurederivate des 3-Benzylidencamphers, wie z. B. 4-(2-Oxo-3- bornylidenmethyl)benzolsulfonsäure und 2-Methyl-5-(2-oxo-3-bornyliden)- sulfonsäure und deren Salze.

Als typische UV-A-Filter kommen insbesondere Derivate des Benzoylmethans in Frage, wie beispielsweise 1-(4'-tert.Butylphenyl)-3-(4'-methoxyphenyl)pro­ pan-1,3-dion, 4-tert.-Butyl-4'-methoxydibenzoylmethan (Parsol 1789), 1-Phenyl- 3-(4'-isopropylphenyl)-propan-1,3-dion sowie Enaminverbindungen, wie be­ schrieben in der DE 197 12 033 A1 (BASF). Die UV-A und UV-B-Filter können selbstverständlich auch in Mischungen eingesetzt werden. Neben den genann­ ten löslichen Stoffen kommen für diesen Zweck auch unlösliche Lichtschutz­ pigmente, nämlich feindisperse Metalloxide bzw. Salze in Frage. Beispiele für geeignete Metalloxide sind insbesondere Zinkoxid und Titandioxid und daneben Oxide des Eisens, Zirkoniums, Siliciums, Mangans, Aluminiums und Cers sowie deren Gemische. Als Salze können Silicate (Talk), Bariumsulfat oder Zinkstea­ rat eingesetzt werden. Die Oxide und Salze werden in Form der Pigmente für hautpflegende und hautschützende Emulsionen und dekorative Kosmetik ver­ wendet. Die Partikel sollten dabei einen mittleren Durchmesser von weniger als 100 nm, vorzugsweise zwischen 5 und 50 nm und insbesondere zwischen 15 und 30 nm aufweisen. Sie können eine sphärische Form aufweisen, es können jedoch auch solche Partikel zum Einsatz kommen, die eine ellipsoide oder in sonstiger Weise von der sphärischen Gestalt abweichende Form besitzen. Die Pigmente können auch oberflächenbehandelt, d. h. hydrophilisiert oder hy­ drophobiert vorliegen. Typische Beispiele sind gecoatete Titandioxide, wie z. B. Titandioxid T 805 (Degussa) oder Eusolex® T2000 (Merck). Als hydrophobe Coatingmittel kommen dabei vor allem Silicone und dabei speziell Trialkoxyoc­ tylsilane oder Simethicone in Frage. In Sonnenschutzmitteln werden bevorzugt sogenannte Mikro- oder Nanopigmente eingesetzt. Vorzugsweise wird mikroni­ siertes Zinkoxid verwendet. Weitere geeignete UV-Lichtschutzfilter sind der Übersicht von P. Finkel in SÖFW-Journal 122, 543 (1996) zu entnehmen.

Neben den beiden vorgenannten Gruppen primärer Lichtschutzstoffe können auch sekundäre Lichtschutzmittel vom Typ der Antioxidantien eingesetzt wer­ den, die die photochemische Reaktionskette unterbrechen, welche ausgelöst wird, wenn UV-Strahlung in die Haut eindringt. Typische Beispiele hierfür sind Aminosäuren (z. B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole (z. B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide wie D,L-Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin und deren Derivate (z. B. Anserin), Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z. B. Dihydroliponsäure), Au­ rothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z. B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Pro­ pyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl-, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodi­ propionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z. B. Buthio­ ninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Butioninsulfone, Penta-, Hexa-, Hep­ tathioninsulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z. B. pmol bis µmol/kg), ferner (Metall)-Chelatoren (z. B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (z. B. Citronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate (z. B. γ-Linolensäure, Linolsäure, Ölsäure), Folsäure und deren Derivate, Ubi­ chinon und Ubichinol und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z. B. Ascor­ bylpalmitat, Mg-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate (z. B. Vitamin-E-acetat), Vitamin A und Derivate (Vitamin-A-palmitat) sowie Koni­ ferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivate, α- Glycosylrutin, Ferulasäure, Furfurylidenglucitol, Carnosin, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajakharzsäure, Nordihydroguajaretsäure, Trihydroxybutyrophenon, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Superoxid-Dismutase, Zink und dessen Derivate (z. B. ZnO, ZnSO₄) Selen und dessen Derivate (z. B. Selen-Methionin), Stilbene und deren Derivate (z. B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid) und die erfindungsgemäß geeigneten Deri­ vate (Salze, Ester, Ether, Zucker, Nukleotide, Nukleoside, Peptide und Lipide) dieser genannten Wirkstoffe.

Zur Verbesserung des Fließverhaltens können ferner Hydrotrope, wie bei­ spielsweise Ethanol, Isopropylalkohol, oder Polyole eingesetzt werden. Polyole, die hier in Betracht kommen, besitzen vorzugsweise 2 bis 15 Kohlenstoffatome und mindestens zwei Hydroxylgruppen. Die Polyole können noch weitere funk­ tionelle Gruppen, insbesondere Aminogruppen, enthalten bzw. mit Stickstoff modifiziert sein. Typische Beispiele sind

• - Glycerin;
• - Alkylenglycole, wie beispielsweise Ethylenglycol, Diethylenglycol, Propylen­ glycol, Butylenglycol, Hexylenglycol sowie Polyethylenglycole mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 100 bis 1.000 Dalton;
• - technische Oligoglyceringemische mit einem Eigenkondensationsgrad von 1,5 bis 10 wie etwa technische Diglyceringemische mit einem Diglyceringe­ halt von 40 bis 50 Gew.-%;
• - Methyolverbindungen, wie insbesondere Trimethylolethan, Trimethylolpro­ pan, Trimethylolbutan, Pentaerythrit und Dipentaerythrit;
• - Niedrigalkylglucoside, insbesondere solche mit 1 bis 8 Kohlenstoffen im Alkylrest, wie beispielsweise Methyl- und Butylglucosid;
• - Zuckeralkohole mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Sorbit oder Mannit,
• - Zucker mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Glucose oder Saccharose;
• - Aminozucker, wie beispielsweise Glucamin;
• - Dialkoholamine, wie Diethanolamin oder 2-Amino-1,3-propandiol.

Als Konservierungsmittel eignen sich beispielsweise Phenoxyethanol, Formal­ dehydlösung, Parabene, Pentandiol oder Sorbinsäure sowie die in Anlage 6, Teil A und B der Kosmetikverordnung aufgeführten weiteren Stoffklassen. Als Insekten-Repellentien kommen N,N-Diethyl-m-toluamid, 1,2-Pentandiol oder Ethyl Butylacetylaminopropionate in Frage, als Selbstbräuner eignet sich Dihy­ droxyaceton.

Als Parfümöle seien genannt Gemische aus natürlichen und synthetischen Riechstoffen. Natürliche Riechstoffe sind Extrakte von Blüten (Lilie, Lavendel, Rosen, Jasmin, Neroli, Ylang-Ylang), Stengeln und Blättern (Geranium, Pat­ chouli, Petitgrain), Früchten (Anis, Koriander, Kümmel, Wacholder), Frucht­ schalen (Bergamotte, Zitrone, Orangen), Wurzeln (Macis, Angelica, Sellerie, Kardamon, Costus, Iris, Calmus), Hölzern (Pinien-, Sandel-, Guajak-, Zedern-, Rosenholz), Kräutern und Gräsern (Estragon, Lemongras, Salbei, Thymian), Nadeln und Zweigen (Fichte, Tanne, Kiefer, Latschen), Harzen und Balsamen (Galbanum, Elemi, Benzoe, Myrrhe, Olibanum, Opoponax). Weiterhin kommen tierische Rohstoffe in Frage, wie beispielsweise Zibet und Castoreum. Typische synthetische Riechstoffverbindungen sind Produkte vom Typ der Ester, Ether, Aldehyde, Ketone, Alkohole und Kohlenwasserstoffe. Riechstoffverbindungen vom Typ der Ester sind z. B. Benzylacetat, Phenoxyethylisobutyrat, p-tert.-Bu­ tylcyclohexylacetat, Linalylacetat, Dimethylbenzylcarbinylacetat, Phenylethyla­ cetat, Linalylbenzoat, Benzylformiat, Ethylmethylphenylglycinat, Allylcyclohexyl­ propionat, Styrallylpropionat und Benzylsalicylat. Zu den Ethern zählen bei­ spielsweise Benzylethylether, zu den Aldehyden z. B. die linearen Alkanale mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, Citral, Citronellal, Citronellyloxyacetaldehyd, Cyclamenaldehyd, Hydroxycitronellal, Lilial und Bourgeonal, zu den Ketonen z. B. die Jonone, ∝-Isomethylionon und Methylcedrylketon, zu den Alkoholen Anethol, Citronellol, Eugenol, Isoeugenol, Geraniol, Linalool, Phenylethylalkohol und Terpineol, zu den Kohlenwasserstoffen gehören hauptsächlich die Terpene und Balsame. Bevorzugt werden jedoch Mischungen verschiedener Riechstoffe verwendet, die gemeinsam eine ansprechende Duftnote erzeugen. Auch ätheri­ sche Öle geringerer Flüchtigkeit, die meist als Aromakomponenten verwendet werden, eignen sich als Parfümöle, z. B. Salbeiöl, Kamillenöl, Nelkenöl, Melis­ senöl, Minzenöl, Zimtblätteröl, Lindenblütenöl, Wacholderbeerenöl, Vetiveröl, Olibanöl, Galbanumöl, Labolanumöl und Lavandinöl. Vorzugsweise werden Bergamotteöl, Dihydromyrcenol, Lilial, Lyral, Citronellol, Phenylethylalkohol, α- Hexylzimtaldehyd, Geraniol, Benzylaceton, Cyclamenaldehyd, Linalool, Boi­ sambrene Forte, Ambroxan, Indol, Hedione, Sandelice, Citronenöl, Mandari­ nenöl, Orangenöl, Allylamylglycolat, Cyclovertal, Lavandinöl, Muskateller Sal­ beiöl, β-Damascone, Geraniumöl Bourbon, Cyclohexylsalicylat, Vertofix Coeur, Iso-E-Super, Fixolide NP, Evernyl, Iraldein gamma, Phenylessigsäure, Gerany­ lacetat, Benzylacetat, Rosenoxid, Romilllat, Irotyl und Floramat allein oder in Mischungen, eingesetzt.

Als Farbstoffe können die für kosmetische Zwecke geeigneten und zuge­ lassenen Substanzen verwendet werden, wie sie beispielsweise in der Pub­ likation "Kosmetische Färbemittel" der Farbstoffkommission der Deutschen For­ schungsgemeinschaft, Verlag Chemie, Weinheim, 1984, S. 81-106 zusammen­ gestellt sind. Diese Farbstoffe werden üblicherweise in Konzentrationen von 0,001 bis 0,1 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Mischung, eingesetzt.

Zu den erfindungsgemäßen Körperpflegemitteln zählen auch Zahnpflegemittel und allgemein Mittel zur Pflege der Mundhygiene (Oral Care Produkte).

Zahnpasten enthalten z. B. typischerweise:

• - Putz- und Polierkörper wie z. B. Kreide, Kieselsäuren, Aluminiumhydro­ xid, Aluminiumsilikate, Calciumpyrophosphat, Dicalciumphosphat, unlös­ liches Natriummetaphosphat oder Kunstharzpulver;
• - Feuchthaltemittel wie z. B. Glycerin, 1,2-Propylenglycol, Sorbit, Xylit und Polyethylenglycole
• - Bindemittel und Konsistenzregler, z. B. natürliche und synthetische was­ serlösliche Polymere und wasserlösliche Derivate von Naturstoffen, z. B. Celluloseether, Schichtsilikate, feinteilige Kieselsäuren (Aerogel- Kieselsäuren, pyrogene Kieselsäuren)
• - Aromen, z. B. Pfefferminzöl, Krauseminzöl, Eukalyptusöl, Anisöl, Fen­ chelöl, Kümmelöl, Menthylacetat, Zimtaldehyd, Anethol, Vanillin, Thymol sowie Mischungen dieser und anderer natürlicher und synthetischer Aromen
• - Süßstoffe wie z. B. Saccharin-Natrium, Natrium-cyclamat, Aspartame, Acesulfan K, Steviosid, Monellin, Glycyrrhicin, Dulcin, Lactose, Maltose oder Fructose
• - Konservierungsmittel und antimikrobielle Stoffe wie z. B. p- Hydroxybenzoesäureester, Natriumsorbat, Triclosan, Hexachlorphen, Phenylsalicylsäureeter, Thymol usw.
• - Pigmente wie z. B. Titandioxid oder Pigmentfarbstoffe zur Erzeugung far­ biger Streifen
• - Puffersubstanzen z. B. primäre, sekundäre oder tertiäre Alkaliphosphate, Citronensäure/Na-Citrat
• - wundheilende und entzündungshemmende Wirkstoffe, z. B. Allantoin, Harnstoff, Azulen, Panthenol, Acetylsalicylsäure-Derivate, Pflanzenex­ trakte, Vitamine, z. B. Retinol oder Tocopherol.

Der Gesamtanteil der Hilfs- und Zusatzstoffe kann 1 bis 50, vorzugsweise 5 bis 40 Gew.-% - bezogen auf die Mittel - betragen. Die Herstellung der Kosmetika und Körperpflegemittel kann durch übliche Kalt - oder Heißprozesse erfolgen; vorzugsweise arbeitet man nach der Phaseninversionstemperatur-Methode.

Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung, ohne sie jedoch darauf einzuschränken:

Beispiel 1 Klonierung von TIMP1 in den Expressionsvektor pCEP-NHis

Die Durchführung der PCR, der Ligationsreaktionen und der Restriktionsreak­ tionen erfolgte nach Standardmethoden, wie sie in folgenden Manuals be­ schrieben sind:
"Current Protocols in Molecular Biology", F. M. Ausubel, R. Brent, R. E. King­ ston, J. G. Seidman, J. A. Smith, K. Struhl (Herausgeber), John Wiley & Sons, Inc.
"Molecular Cloning. A Laboratory Manual", J. Sambrook, E. F. Fritsch und T. Maniatis (Herausgeber), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Second Edition (1989).

Die Isolierung von Plasmid DNA erfolgte aus E. Coli mit dem Plasmid Purificati­ on Maxi Kit (Qiagen, Hilden). Restriktionsfragmente wurden vor der Ligation über ein Agarose-Gel gereinigt und mit dem Qiagen Gel Elution Kit (Qiagen) aus dem Gel isoliert.

E. coli Zellen, transformiert mit der cDNA von humanen TIMP1 im Vektor pT7T3D-Pac wurden erhalten von ATCC (Virginia, USA). Die Zellen wurden vermehrt und das Plasmid mit der TIMP-1 cDNA isoliert. Das Plasmid wurde als Templat verwendet in einer PCR-Reaktion mit folgenden Oligonukleotiden als Primer:
Plus-Primer: 5'-TGTGCTAGCGTGCACCTGTGTCC-3'
Minus-Primer: 5'-TTCCACTCCGGGCAGGATTC-3'

Das Amplifikationsprodukt wurde unter Verwendung des AT-Überhangs in den intermediären Vektor pGEM-TEasy (Promega Corporation, Madison, USA) ligiert und anschließend subkloniert in den Expressionsvektor pCEP-Pu unter Verwendung der Restriktionsschnittstellen für Nhel und Notl. Nach Verifikation der Sequenz des Inserts wurden die Wirtszellen für die Expression mit dem Vektor pCEP-NHis-TIMP1 transfektiert.

Beispiel 2 Transfektion von 293 EBNA Zellen mit pCEP-NHis-TIMP1

293 EBNA Zellen wurden kultiviert in Dubecco's Minimum Essential Medium mit 10% Fetal Calf Serum versehen mit je 100 µg/ml Penicillin und Streptomycin sowie 175 µg/ml Geneticin (DMEM/FCS/Pen/Strep/Gen). Am Tag vor der Transfektion wurden die Zellen trypsiniert und in 6-weil-Platten wurden je 50000 Zellen pro Vertiefung in 1 ml Medium eingesäht. Die Zellen wuchsen weitere 24 h bis sie 40-80% konfluent waren. Vor der Transfektion wurden die Zellen mit 1 ml serumfreien Medium (DMEM/Pen/Strep/Gen) gewaschen und das Medium gegen 0,8 ml serumfreies Medium ersetzt. Die Transfektion erfolgte mit 1 µg Plasmid-DNA mithilfe von LipofectAMINE PLUS Reagent (Life Technolo­ gies) nach den Angaben des Herstellers. 3 h nach der Transfektion wurde das Medium erneut gegen 1 ml Medium mit Serum (DMEM/10%FCS/Pen/Strep /Gen) gewechselt. In den folgeneden 8 Tagen erfolgte ein täglicher Medium­ wechsel. Die Selektion begann 48 h nach der Transfektion durch Zusatz von 0,5 µg/ml Puromycin im Medium. 48 h nach der Transfektion konnte das re­ kombinante Protein mit einem Anti-Penta-His Antikörper im Medium der trans­ fektierten Zellen im Westernblott nachgewiesen werden.

Beispiel 3 (Rezepturbeispiel)

Die in der Tabelle angegebenen Zahlenwerte stellen, soweit nicht anders ange­ geben, Gew-% dar, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen.

Die PIT-Creme wurde nach der Phasen-Inversions-Temperatur (PIT)-Methode hergestellt.

Protein-Sequenzen (A) TIMP1: ACCESSION-Nr.: XM_010392 (mRNA), XP_010392 (Protein)

1 mapfeplasg illllwliap sractcvpph pqtafcnsdl virakfvgtp evnqttlyqr
61 yeikmtkmyk gfqalgdaad irfvytpame svcgyfhrsh nrseefliag klqdgllhit
121 tcsfvapwns lslaqrrgft ktytvgceec tvfpclsipc klqsgthclw tdqllqgsek
181 gfqsrhlacl prepglctwq slrsqia

(B) TIMP2: ACCESSION-Nr.: NM_003255 (mRNA), NP_003246 (Protein)

1 mgaaartlrl algllllatl lrpadacscs pvhpqqafcn adwirakav sekevdsgnd
61 iygnpikriq yeikqikmfk gpekdiefiy tapssavcgv sldvggkkey liagkaegdg
121 kmhitlcdfi vpwdtlsttq kkslnhryqm gceckitrcp mipcyisspd eclwmdwvte
181 kninghqakffacikrsdgs cawyrgaapp kqefldiedp

(C) TIMP3: ACCESSION-Nr.: NM_000362 (mRNA), NP_000353 (Protein)

1 mtpwlglivl lgswslgdwg aeactcspsh pqdafcnsdi virakwgkk lvkegpfgtl
61 vytikqmkmy rgftkmphvq yihteasesl cglklevnky qylltgrvyd gkmytglcnf
121 verwdqltls qrkglnyryh lgenckiksc yylpcfvtsk neclwtdmls nfgypgyqsk
181 hyacirqkgg ycswyrgwap pdksünatd p

(D) TIMP4: ACCESSION-Nr.: XM_003061 (mRNA), XP_003061 (Protein)

1 mpgsprpaps wvlllrllal lrppglgeac scapahpqqh ichsalvira kissekwpa
61 sadpadtekm lryeikqikm fkgfekvkdv qyiytpfdss lcgvkleans qkqylltgqv
121 lsdgkvfihl cnyiepwedl slvqreslnh hyhlncgcqi ttcytvpcti sapneclwtd
181 wllerklygy qaqhyvcmkh vdgtcswyrg hlplrkefvd ivqp

Claims (17)

1. Kosmetische oder pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung epithelia­ len Deckgewebes, dadurch gekennzeichnet, daß sie peptidbasierte Inhibito­ ren von Matrix-Metalloproteinasen umfasst, die

• a) mindestens eine inhibitorische Domäne besitzen, die überwiegend in einer β-Faltblattstruktur vorliegt, wobei
• b) die inhibitorische Domäne 6 Cysteinreste enthält und
• c) die Cysteinreste 3 Disulfidbrücken ausbilden.

2. Zubereitung nach Anspruch 1 zur Behandlung gealterten oder gestreßten epithelialen Deckgewebes.

3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Inhibitoren außer der vorzugsweise N-terminal positionierten inhibitorischen Domäne, zusätzlich eine C-terminale Domäne besitzen.

4. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Inhibitoren ausgewählt sind unter TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 und TIMP-4, insbesondere TIMP-1.

5. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Inhibitoren als rekombinante Proteine mit Hilfe von proka­ ryotischen oder eukaryotischen Expressionssystemen, insbesondere euka­ ryotischen Expressionssystemen, gewonnen werden.

6. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonne­ ne verkürzte TIMP-1 Moleküle umfasst, deren carboxyterminaler Bereich um 1 bis etwa 58, insbesondere etwa 20 bis etwa 58, vorzugsweise etwa 30 bis etwa 58, bevorzugt etwa 40 bis etwa 58, besonders bevorzugt etwa 50 bis etwa 58 und ganz besonders bevorzugt um 58 Aminosäuren verkürzt wurde.

7. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonne­ ne verkürzte TIMP-1 Moleküle umfasst, deren aminoterminaler Bereich um 1 bis etwa 23, insbesondere etwa 5 bis etwa 23, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 23, bevorzugt etwa 15 bis etwa 23, besonders bevorzugt etwa 20 bis etwa 23 und ganz besonders bevorzugt um 23 Aminosäuren verkürzt wurde.

8. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonne­ ne verkürzte TIMP-2 Moleküle umfasst, deren carboxyterminaler Bereich um 1 bis etwa 67 Aminosäuren verkürzt wurde.

9. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonne­ ne verkürzte TIMP-2 Moleküle umfasst, deren aminoterminaler Bereich um 1 bis etwa 26 Aminosäuren verkürzt wurde.

10. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonne­ ne verkürzte TIMP-3 Moleküle umfasst, deren carboxyterminaler Bereich um 1 bis etwa 67 Aminosäuren verkürzt wurde.

11. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonne­ ne verkürzte TIMP-3 Moleküle umfasst, deren aminoterminaler Bereich um 1 bis etwa 23 Aminosäuren verkürzt wurde.

12. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonne­ ne verkürzte TIMP-4 Moleküle umfasst, deren carboxyterminaler Bereich um 1 bis etwa 67 Aminosäuren verkürzt wurde.

13. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonne­ ne verkürzte TIMP-4 Moleküle umfasst, deren aminoterminaler Bereich um 1 bis etwa 29 Aminosäuren verkürzt wurde.

14. Zubereitung nach einem der Ansprüche 6 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonnene verkürz­ te TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 und/oder TIMP-4 Moleküle umfasst, die als Ami­ noterminus einen Methioninrest aufweisen.

15. Verwendung von peptidbasierten Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen, wie in den Ansprüchen 1 und 3 bis 14 beschrieben, zur Behandlung epithe­ lialen Deckgewebes, insbesondere zur Behandlung gealterten oder gestreß­ ten epithelialen Deckgewebes.

16. Verfahren zur Herstellung einer kosmetischen oder pharmazeutischen Zube­ reitung zur Behandlung epithelialen Deckgewebes, insbesondere zur Be­ handlung gealterten oder gestreßten epithelialen Deckgewebes, dadurch gekennzeichnet, daß man in den Ansprüchen 1 und 3 bis 14 beschriebene peptidbasierte Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen mit kosmetisch und pharmakologisch geeigneten und verträglichen Trägern vermischt.

17. Handwaschmittel, Körperpflegemittel oder Handgeschirrspülmittel, umfas­ send peptidbasierte Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen, wie in den Ansprüchen 1 und 3 bis 14 beschrieben.