DE10060036C1

DE10060036C1 - Anorganisches resorbierbares Knochenersatzmaterial

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Publication number: DE10060036C1
Application number: DE10060036A
Authority: DE
Inventors: Thomas Gerber
Original assignee: DOT GmbH
Current assignee: DOT GmbH
Priority date: 2000-12-02
Filing date: 2000-12-02
Publication date: 2002-08-08
Anticipated expiration: 2020-12-03

Abstract

Die Erfindung betrifft ein anorganisches resorbierbares Knochenersatzmaterial auf der Basis von Calciumphosphaten. DOLLAR A Das Material ist dadurch gekennzeichnet, dass es ein lockeres Kristallgefüge besitzt. d. h. die Kristallite sind nicht wie in einem Festkörper (Keramik) dicht zusammengefügt, sondern nur über einige Molekülgruppen miteinander verbunden. Das Volumen, das im natürlichen Knochen vom Kollagen eingenommen wird, ist in dem Material als interkonnektierende Poren im Nanometerbereich vorhanden. Eine zweite Porengröße, ebenfalls interkonnektierend und im Bereich von einigen Mikrometern, ermöglicht ein Einwachsen von Kollagenfasern bei der Gewebebildung. Diese Fasern sind Keimbildner für die einsetzende Biomineralizierung (Bildung des körpereigenen biologischen Apatits). Das Material enthält eine dritte interkonektierende Porenkategorie, die der Spongiosa nachempfunden ist und damit im Bereich von ca. 100 mum bis 1000 mum liegt und damit ein Einwachsen von Blutgefäßen ermöglicht, wodurch die Resorption und die Knochenneubildung nicht nur als Front vom gesunden Knochen aus erfolgt, sondern aus dem gesamten Defekt heraus geschieht. DOLLAR A Die hohe innere Oberfläche des Materials ermöglicht es, körpereigene oder synthetische Wachstumsfaktoren zu binden.

Description

Die Erfindung betrifft ein anorganisches resorbierbares Knochenersatzmaterial auf der Basis von Calciumphosphaten.

Die Transplantation von Knochen ist nach der Applikation von Blutbestandtteilen die zweit häufigste Transplantationsform beim Menschen [1]. So wurden in den USA 1993 250000 Knochentransplantationen durchgeführt [2]. Der Ersatz posttraumatischer, als Folge von Osteomyelitiden und Tumoroperationen auftretender sowie osteoporotischer Knochendefekte ist von eminenter klinischer Bedeutung, da nur auf diese Weise eine funktionell umfassende Rehabilitation möglich ist.

Das als "goldener Standard" bezeichnete Verfahren der Entnahme autologen Knochens, meist aus dem Hüftkamm, zieht zusätzliche Kosten, Risiken und Belastungen des Patienten nach sich und es bestehen Grenzen hinsichtlich der zur Verfügung stehenden Knochenmenge. Die teilweise ausgedehnten Entnahmedefekte schmerzen oft noch sehr lange und es besteht ein erhöhtes Infektionsrisiko. Zur Vermeidung dieser Probleme wurden verschiedene alloplasti sche und allogene Materialien entwickelt, von denen bisher keines klinisch zufriedenstellende Ergebnisse zeigte [3]. Bisherige Verfahren der Defektauffüllung oder -regeneration (Bank material, Kunststoffe, anorganische Werkstoffe) haben Nachteile und Risiken wie Virusin fektion, fibröse Umgebungsreaktion, Avitalität oder fehlende Resorption.

Die Entwicklung einer innovativen Gruppe von anorganischen Biomaterialien als Alternative zur autologen Osteoplastik stellt einen erheblichen Fortschritt dar, da eine Sekundäroperation mit ihren erhöhten Kosten, Risiken und Beschwerden vermieden werden kann und die Nach teile weiterer Verfahren, wie z. B. die Übertragung von Krankheiten (HIV, Hepatitis, Enze phalitis, u. a.) oder schwere Immunreaktionen auf das Implantat prinzipbedingt unterbleiben. Bei einer Verkürzung der Einheilphase bis zur Belastungsfähigkeit resultiert ein bedeutender Qualitätsgewinn für die Betroffenen.

Knochengewebsregeneration kann auf drei verschiedene Arten erfolgen: Osteogenese, Osteoinduktion sowie Osteokonduktion [4]. Ostekonduktion bedeutet aus vorhandenem Kno chengewebe entspringendes Wachstum entlang einer Leitstruktur, während man eine Stimu lation der Differenzierung von Lagergewebszellen zu Osteoblasten als Osteoinduktion be zeichnet. Osteogenese hingegen stellt eine Knochenneubildung aus vitalen, verpflanzten Kno chenzellen dar.

Als wesentliche Forderung für ein Knochenersatzmaterial steht die Resorbierbarkeit. Kno chen durchläuft kontinuierlich eine Phase eines Auf- und Abbaus, Remodeling genannt. Ein Knochenersatzmaterial soll nun an diesem Remodeling teilnehmen und damit in einer gewis sen Zeit (je nach Defektgröße ca. 12 Monate) durch natürlichen Knochen ersetzt werden. Der Abbau des natürlichen Knochens erfolgt durch Osteoklasten. Bei einem idealen Knochener satz soll die Resorption auch durch Osteoklasten erfolgen, da hiermit der Abbau des Materials an die Knochenneubildung gekoppelt ist. Alle anderen Resorptionsmechnismen laufen letzt endlich über eine resorptive Entzündung, die - insbesondere wenn sie zu stark wird - immer einer Gewebeneubildung hemmt.

Knochen ist ein "Verbundmaterial" aus einem anorganischen mineralischen Anteil und einem organischen Anteil (Kollagen).

Das Mineral ist biogenes Hydroxylapatit (HA), ein Calziumphosphat. Reines HA hat die Strukturformel Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂. Biogenes HA weist dagegen einige Substitutionen auf. So finden sich Mg, F und Cl (< 1 Gew.-%) gegen Ca substituiert und CO₃-Gruppen anstelle von PO₄-Gruppen (5,8 Gew.-% in Knochen) [15]. Die Kristallstruktur der Minerale ist hexagonal, wobei die Gitterparameter dem des synthetischen HA weitgehend entsprechen (Abweichun gen in der 3. Dezimale, Angström-Bereich). Die zwischen den Kollagenfasern angeordneten Minerale weisen eine ausgeprägte Plättchenform auf. Die mittleren Abmessungen betragen 45 nm × 30 nm × 3 nm. Elektronenmikroskopische Untersuchungen belegen, dass es sich um Einkristalle mit Baufehlern handelt [16], wahrscheinlich hervorgerufen durch die genannten Substitutionen. Die Mikrostruktur des Kollagen-Mineral-Verbundes lässt sich kurz wie folgt beschreiben. Kollagenfibrillen ordnen sich entsprechend der äußeren Belastung zu parallelen Bündeln. Diese werden durch zwischen den Fibrillen angeordnete HA-Kristalle mechanisch verstärkt. Die Plättchen liegen dabei flach auf den Fibrillen, wobei die kristallografische c- Achse der Minerale parallel zur Fibrillenlängsachse orientiert ist. Der Ort der Anlagerung an die Kollagenfasern ist durch die hierarchische Struktur des Kollagens (Molekül-Prokollagen (Tripelhelix)-Mikrofibrille) bestimmt. Prokollagenmoleküle lagern sich parallel mit einer charakteristischen Versetzung zusammen. In Längsrichtung findet man 35 nm-Lücken zwi schen den Prokollagenmolekülen. Letztlich ergibt sich eine Struktur mit einer 64 nm-Periode [17]. Aus dieser Basisstruktur bilden sich durch orientiertes Zusammenlagern der Fibrillen mehr oder weniger komplizierte Überstrukturen (Sehnen, Lamellenknochen, Geflechtkno chen; Strukturmodelle siehe [18], [19] und [20]). Die Lücke zwischen den Prokollagenmole külen wird als Ort der primären Keimbildung angesehen [19].

Für ein Knochenersatzmaterial ist es ideal, dass eine Porenstruktur, wie sie in der Spongiosa vorliegt, vorhanden ist. D. h. es müssen interkonnektierende Poren von ca. 0.2 mm bis 0.8 mm Durchmesser existieren. Dadurch ist es möglich, dass Blutgefäße in das Material einwachsen und somit der remodeling Prozess erst möglich wird.

Poröse Biokeramiken aus Tricalciumphosphat (TCP)/Hydroxylapatit (HA) und TCP/Monocalciumphosphat-monohydrat (MCPM) sind sowohl isoliert als auch in Kombina tion mit BMP sowie Knochenmarkzellen für Osteokonduktion und -induktion Gegenstand internationaler tierexperimenteller Forschungen [6-11]. Die offenporige gitterartige Struktur von resorbierbaren TCP/HA fördert die Regeneratbildung [12]. Es gibt Hinweise, daß die Integration und Regeneration bei makroporösen HA-Keramiken durch Resorption, Mikro fraktur und erneute Osteokonduktion abläuft [13]. Durch Kombination mit BMP (bone morphogenic protein [14]) bzw. Osteoprogenitor-Zellen könnte eine weitere Steigerung des Regenerationspotentials durch zusätzliche Osteoinduktion erreicht werden.

Als Knochenersatz erweist sich ein Verbundmaterial aus organischen und anorganischen Materialien als ungünstig, da körperfremde organische Bestandteile Abstoßreaktionen des Körpers (Immunreaktionen) verursachen bzw. zu unerwünschten resorptiven Entzündungen führen.

In der Patentliteratur eine Vielzahl von porösen Keramiken als Knochenersatz beschrieben. In U.S. Patent 5,133,756 A; 1992 wird die Keramik aus der Spongiosa von Rinderknochen herge stellt und hat damit die geforderte Porenstruktur. Die gesamte organische Matrix wird entfernt und der keramische Anteil wird bei Temperaturen von 1100°C bis 1500°C getempert.

Ein anderes Verfahren (U.S. Patent 4 861 733 A; 1989) geht vom Gerüst natürlicher Korallen aus und wandelt das Kalziumcarbonat in einem hydrothermalen Prozeß in Kalziumphosphat um. Der Vorteil dieser Verfahren ist, daß die Porenstruktur (Größenverteilung, Morphologie) ideal zum Einwachsen des Knochengewebes ist.

Der entscheidende Nachteil dieser Keramiken ist, daß sie nicht resorbierbar sind. Für die be schriebenen Materialien bedeutet das, daß das Knochengewebe zwar ausgezeichnet in die Porenstruktur hinein wächst. Das feste Kristallgefüge der Keramik ist jedoch nicht am Kno chenremodeling beteiligt. Es bleibt daher ein Fremdkörper und beeinflußt die mechanischen Eigenschaften. Insbesondere beim Knochenwachstum kommt es zu Entzündungen im Über gang vom Gewebe zur Keramik.

Resorbierbare Keramiken werden auf der Basis von Tricalciumphosphat beschrieben (US 5141511 A, 1992). Auch hierbei handelt es sich um ein festes, durch Sinterprozesse entstande nes Kristallgefüge. Poren werden nur in der Größenordnung der Spongiosa in das Material eingebracht. Die Resorption erfolgt auf der Basis der Löslichkeit des Tricalciumphosphates. Damit tritt lokal eine erhöhte Ionenkonzentration auf und es kommt zu einer resorptiven Ent zündung.

Bioaktive Gläser werden ebenfalls als Knochenersatzmaterial angeboten (US 6054400 A, 2000; US 5658332 A, 1997). Das anorganische Material liegt hier als glasiger Festkörper vor. Poren in der Größenordnung der Spongiosa erlauben ein Einwachsen des Gewebes. Kleinere Poren liegen in dem Material nicht vor.

Auch Glaskeramiken werden als Knochenersatz angeboten (US 5981412 A, 1999). Sie sind mit den bioaktiven Gläsern zu vergleichen, wobei das Calciumphosphat als kristalline Kompo nente in einer Glasmatrix vorliegt.

Als weitere Stoffgruppe für den Einsatz als Knochenersatz wurden Calciumphosphatzemente entwickelt (US 5997624 A , 1999; US 5525148 A, 1996). Entscheidender Nachteil dieser Stoffgrup pe ist es, dass keine definierten interkonnektierenden Poren in das Material eingebracht wer den, womit sie auf sehr kleine Knochendefekte beschränkt sind.

Allgemein ist festzustellen, dass Hydroxylapatitkeramiken bzw. Hydroxylapatitkörper mit den unterschiedlichsten Porenstrukturen bekannt sind, dass ihnen jedoch allen gemeinsam ist, dass dem für die charakteristischen festen Kristallgefüge bzw. der nicht näher beschriebenen Kri stallgefüge die Fähigkeit zur Resorption fehlt.

US 5549 123 A, die z. B. ein Verfahren zur Erreichung einer bestimmten Porosität offenbart, enthält keine Beschreibung des Kristallgefüges, lediglich in Anspruch 8 wird ganz allgemein von Calciumphosphat gesprochen.

Beispielsweise zeigt DE 299 22 585 U1 einen Knochendefektfüller aus phasenreinem β-Tricalciumphosphat mit zwei Porensystemen. Das Kristallgefüge als entscheidendes cha rakteristisches Merkmal wird nicht näher beschrieben. β-Tricalciumphosphat hat gegenüber Hydroxylapat den Nachteil, dass durch die Löslichkeit eine erhöhte Ca-Ionenkonzentration auftritt und damit die Gewebeneubildung durch eine resorptive Entzündung gehemmt wird.

GB 23 48 872 A betrifft einen porösen Calciumphosphat-Körper mit Poren von 50 µm an aufwärts, der das charakteristische Kristallgefüge der später beschriebenen Erfindung nicht aufweist. Damit werden auch die wesentlichen neuen Eigenschaften des erfindungsge mäßen Materials nicht erreicht.

Ferner ist auf die DE 198 25 419 A1 und die US 6013 591 A zu verweisen, wonach es bekannt ist, Calciumphosphatkeramiken mit Poren im Nanometerbereich herzustellen. Auch hier wird das entscheidende Kristallgefüge nicht beschrieben.

Der vorliegenden Erfindung liegt demgegenüber die Aufgabe zugrunde ein Knochenersatz werkstoff zu liefen, der eine Bildung von Knochengewebe unterstützt (der also osteokonduk tiv bzw. osteoinduktiv ist) und der über die natürlichen Prozesse des Knochenremodeling re sorbiert wird.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Material gelöst, das ein lockeres Kristallgefüge von Calciumphosphaten besitzt, d. h. die Kristallite sind nicht wie in einem Festkörper (Ke ramik) dicht zusammengefügt, sondern nur über einige Molekülgruppen miteinander verbun den. Das Volumen, das im natürlichen Knochen vom Kollagen eingenommen wird, ist in dem Material als interkonnektierende Poren im Nanometerbereich vorhanden. Eine zweite Porengröße, ebenfalls interkonnektierend und im Bereich von einigen Mikrometern, ermög licht ein Einwachsen von Kollagenfasern bei der Gewebebildung. Diese Fasern sind Keim bildner für die einsetzende Biomineralizierung (Bildung des körpereigenen biologischen Apatits). Das Material enthält eine dritte interkonektiernde Porenkategorie, die der Spongiosa nachempfunden ist und damit im Bereich von 100 µm bis 1000 µm liegt und damit ein Einwachsen von Blutgefäßen ermöglicht, wodurch die Resorption und die Knochenneubil dung nicht nur als Front vom gesunden Knochen aus erfolgt, sondern aus dem gesamten De fekt heraus geschieht.

Durch die Porenstruktur ist das entwickelte Material hervorragend geeignet, körpereigene (z. B. Knochenmarksflüssigkeit) oder körperfremde (z. B. BMPs) osteoinduktive Komponenten aufzunehmen. Hierdurch wird eine extreme Gewebefreundlichkeit und damit ein schnelles Einwachsen von Knochengewebe erreicht.

Das lockere Kristallgefüge macht eine Resorption durch Osteoklasten möglich.

Als Calciumphospat wird vorrangig ein Hydroxylapatit verwendet, das in der Kristallitgröße dem biologischen Apatit angepasst ist. Eine zweite lösliche Calciumphosphatkomponente (β- Tricalciumphosphat oder Bruschit) kann als lokaler Calciumphosphatlieferant für die an den Kollagenfasern beginnende Biomineralisierung gewählt werden. Die löslichen Komponenten sollen in der Konzentration vorliegen, dass keine bzw. nur eine geringe resorptive Entzün dung auftritt, die die Gewebeneubildung nicht verhindern soll.

In der Literatur wird zunehmend vom positiven Einfluss von SiO₂ auf die Kollagen- und Knochenbildung berichtet [21-26].

Die Ergebnisse wurden sowohl bei in vitro als auch bei in vivo Experimenten erhalten.

Calisle [21] berichtet, dass Silizium ein wichtiges Spurenelement bei der Bildung und Mine ralisation der Knochen ist. Siliziummangel erzeugt bei Hühnern und Ratten im Tierexperi ment einen defekten Knochenaufbau [22]. Das Silizium wird von verschiedenen Autoren in unterschiedlichen Formen bei den Experimenten verwendet. So nutzen Keeting et al. [23] siliziumhaltige Zeolite A für ihre Experimente und stellen einen positiven Einfluss auf das Zellwachstum und die Zellteilung von kultivierten Zellen einer humanen Zelllinie fest. Hier bei ist natürlich wichtig, dass damit auch andere Elemente, wie z. B. Aluminium, mit einer negativen Wirkung in das System gelangen.

Der Einfluss von Silizium auf die Knochenbildung wird von Reffitt et al. [24] in vitro an Zelllinien untersucht. Es wird eine Stimulierung der Kollagen Typ I Synthese festgestellt.

Im Tierexperiment wurde der Knochenmasseverlust von osteoporotischen Ratten untersucht [25]. Hierbei wurde festgestellt, dass Ratten, die 500 mg Si pro kg Nahrung erhielten, keinen Knochenmasseverlust zeigten im Gegensatz zu den Tieren, die kein Si in der Nahrung hatten. Lyu [26] stellt mit in vitro Experimenten fest, dass Si eine bedeutende Rolle bei der Osteoge nese spielt und eine Korrelation zwischen Osteogeneseaktivität und Si-Konzentration (von 10 bis 100'pm Si im Kulturmedium) besteht.

Der positive Aspekt des SiO₂ bei der Knochenbildung wird durch das beschriebene Knoche nersatzmaterial aufgegriffen, indem in das lockere Kristallgefüge des Knochenersatzmaterials nanoporöses SiO₂ eingefügt wird. Es wird nanoporöses SiO₂ gewählt, um zum Einen eine gute Löslichkeit zu realisieren und zum Anderen eine hohe innere Oberfläche zu realisieren.

Beispiel 1

Die Abb. 1 zeigt eine transmissionelektronenmikroskopische Aufnahme von Schnitten des in Epoxid eingebetteten Biomaterials. Die glatten Flächen sind die mit Epoxid gefüllten Poren. Deutlich zu erkennen ist das lockere Kristallgefüge, das durch unterschiedliche Calci umphosphatpulver mit unterschiedlicher Kristallmorphologie beeinflusst werden kann. Für dieses Beispiel wurde beim Calciumphosphat ein Verhältnis 60% Hydroxylapatit (HA) und 40% β-Tricalciumphosphat (TCP) gewählt. Die größeren Kristallite in der Abbildung sind die löslichen β-TCP Anteile.

Die Porosität hat die Größenordnung der Kristallite. So existiert eine große Oberfläche, die in vivo von Körperflüssigkeit benetzt wird.

Die Abbildung demonstriert gleichzeitig, daß im µm-Bereich ausgeprägte interkonnektieren de Poren existieren (hier durch die TEM-Präparation mit Epoxid gefüllt), die ein ungehinder tes Einwachsen von Kollagenfasern erlauben.

Das hier erkennbare lockere Kristallgefüge wird dadurch erreicht, dass ein molekulares SiO₂- Sol als Binder benutzt wird und dass beim Trocknen die SiO₂-Moleküle zwischen den Kri stalliten des Calciumphosphates liegen und damit die Kristallite locker miteinander verbinden. Das Trocknen erfolgt bei Temperaturen kleiner als 400° Celsius, um ein Zusammensintern der Calciumphosphat- und der SiO₂-Gel-Komponenten zu verhindern. Das SiO₂ liegt somit als Xero-Gel vor. Die Abb. 1a zeigt eine Ausschnittsvergrößerung der Abb. 1. Es ist deutlich zu erkennen, dass das Calciumphosphat ein sehr lockeres Kristallgefüge hat. Die Packung der Kristalle ist so zu vergleichen mit der Anordnung des Calciumphosphates im natürlichen Knochen. Wird die lockere Packung im natürlichen Knochen durch die zwischen den Kristalliten liegenden Kollagenfasern erzeugt, so ist das SiO₂-Gel zwischen den Kristal liten für die Anordnung im Biomaterial verantwortlich.

Göttinger Minischweine wurden für die Tierexperimente genutzt. Die Tiere waren adult (ein Jahr alt) und hatten ein Gewicht zwischen 25 und 30 kg. Die Knochendefekte überschritten die kritische Größe von 5 cm³; ihre Abmessungen betragen ca. 3,0 cm.1,5 cm.1,5 cm. Sie wurden in den Unterkiefer gesetzt, komplett mit dem Knochenersatzmaterial gefüllt und mit Periost geschlossen. Nach 5 Wochen wurden die Schweine getötet, und die Unterkiefer ent nommen und röntgenologische, histologische und rastermikroskopische Untersuchungen durchgeführt. Die Tierversuche wurden nach 5 Wochen ausgewertet, um das Anfangsstadium der Knochenregeneration zu studieren.

Im Randbereich ist eine gute Verknöcherung nachzuweisen. Histologische Schnitte aus dem Randbereich dokumentieren eine sehr gute Knochenbildung Das Biomaterial wird von jungen Knochen z. T. ummantelt (Abb. 2).

Es sind schon nach 5 Wochen deutliche Anzeichen der Resorption zu erkennen. Das ur sprünglich "runde" Material hat Kanten und Ecken bekommen und zeigt Einbuchtungen, wie sie typisch für Osteoklastenaktivitäten sind (Abb. 3). Zudem ist zu erkennen, dass die Mikro meterporen des Materials von organischem Material durchsetzt sind. Die REM-Aufnahmen bestätigen das eindrucksvoll. In Abb. 4 ist eine rasterelektronenmikroskopische Auf nahme eines Schnittes aus der Mitte des Defekts und eine Ausschnittsvergrößerung darge stellt. Im gesamten Defekt - auch zentral, wo die Knochenbildung noch nicht soweit vorange schritten ist - sind die Mikroporen von Kollagenfasern durchzogen, die wiederum deutlich eine Mineralisierung zeigen.

Die Abb. 5 zeigt einen demineralisierten histologischen Schnitt (Hämalaun Eosin). Es ist zu erkennen, dass die großen Poren des Biomaterials ein vom Rand beginnendes Einwach sen von Blutgefäßen erlauben.

Beispiel 2

Die Abb. 6 zeigt eine transmissionelektronenmikroskopische Aufnahmen von Schnitten des in Epoxid eingebetteten Biomaterials. Die glatten Flächen sind wiederum die mit Epoxid gefüllten Poren. Deutlich zu erkennen ist das lockere Kristallgefüge, das sich von dem in Abb. 1 unterscheidet. Für dieses Beispiel wurde als Calciumphosphat reines Hydroxylapatit (HA) verwendet.

Die Abb. 6a bis 6c zeigen Ausschnittsvergrößerungen der Abb. 6. Wie im Bei spiel 1 wird auch hier das lockere Kristallgefüge durch SiO₂-Moleküle erzeugt, die zwischen den Calciumphosphatkristalliten liegen. Die weitere Behandlung erfolgt wie in Beispiel 1. Die lockere Anordnung der Calciumphosphatkristallite ist auch hier mit der Anordnung der Calci umphosphatkristallite im natürlichen Knochen vergleichbar.

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Claims

1. Anorganisches resorbierbares Knochenersatzmaterial auf der Basis von Calciumphosphat, dadurch gekennzeichnet,

a) dass ein lockeres Kristallgefüge von Hydroxylapatit mit interkonnektierenden Poren im Nanometerbereich zwischen den Kristalliten vorliegt und die Kristallite, deren Größe dem biologischen Apatit angepasst ist, nur über wenige Molekülgruppen ver bunden sind, so dass die Volumenanteile, die im natürlichen Knochen durch das Kol lagen eingenommen werden, interkonnektierende Poren sind,
b) dass das Knochenersatzmaterial zusätzlich durch interkonnektierende Poren in der Größenordnung von 1 µm bis 10 µm durchsetzt ist, die das Einwachsen von Kollagen fasern ermöglichen und
c) dass das Knochenersatzmaterial weitere interkonnektierende Poren enthält, die der Spongiosa nachempfunden sind, im Größenbereich von 100 µm bis 1000 µm liegen und das Einwachsen von Blutgefäßen ermöglichen.

2. Anorganisches Knochenersatzmaterial nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es aus Hydroxylapatit und einem löslichen Calciumphosphat besteht, dass durch die Löslich keit eine schnelle Biomineralisierung der in die Mikrometerporen eingewachsenen Kolla genbündel initiiert und in einer Konzentration vorliegt, die keine die Gewebeneubildung hemmende resorptive Entzündung hervorruft.

3. Anorganisches Knochenersatzmaterial nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass nanoporöses SiO₂ in das lockere Kristallgefüge eingebaut ist.

4. Anorganisches Knochenersatzmaterial nach Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass die innere Oberfläche durch synthetische oder körpereigene Wachstumsfaktoren be legt ist.