DE10054919A1

DE10054919A1 - Arzneiformulierung in kolloidaler Form zur topischen Anwendung für die Therapie und Prophylaxe von Schmerz- und Juckreizzuständen

Info

Publication number: DE10054919A1
Application number: DE2000154919
Authority: DE
Inventors: Johannes Wohlrab; Reinhard Neubert; Annett Krause
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2000-11-06
Filing date: 2000-11-06
Publication date: 2002-05-16

Abstract

Die Erfindung betrifft kolloidale Arzneistoffträgersysteme, enthaltend Lokalanästhetika, zur topischen Applikation auf Haut und Schleimhäute, bestehend aus einer Tensid/Cotensid-Mischung (Polyoxyethylen-20-sorbitanmonooleat/Poloxamer 331), einer hydrophilen Phase, z. B. Propylenglykol/wäßrige NaOH-Mischungen, einer lipophilen Phase (Isopropylpalmitat bzw. Ölsäure) sowie Penetrationsenhancern.

Description

Diese Erfindung betrifft Arzneiformulierungen mit Lo kalanästhetika, die nach topischer Applikation an Haut und Schleimhäuten eine Lokalanästhesie hervorru fen sowie deren Verwendung.

Lokalanästhesie der intakten Haut ist von zunehmendem Interesse, nicht nur wegen der ständig steigenden An zahl minimalinvasiver chirurgischer Eingriffe. Eine Injektion von Lokalanästhetika ist immer mit einem zusätzlichen Schmerz durch den Nadeleinstich verbun den und birgt vermeidbare Risiken (z. B. Infektion) in sich. Anliegen der Arbeit war es, eine Formulierung zu entwickeln, die eine schnelle und ausreichend starke Lokalanästhesie nach topischer Applikation auf der Haut erzielt. Denkbar ist auch die Anwendung ei nes solchen Präparates zur Schmerzreduktion bei Ve nenpunktionen und bei i.m. oder s.c. Injektionen.

Auf dem deutschen Markt steht bisher für diese Anwen dungen nur EMLA® Creme zur Verfügung. Dieses Produkt enthält als Wirkstoff die eutektische Mischung (1 : 1 m/m) der beiden Lokalanästhetika Lidocain und Prilo cain in ihren Basenformen. Diese Kombination der bei den Stoffe bewirkt eine Reduktion des Schmelzpunktes auf 18°C, so daß bei normalen Anwendungstemperaturen statt kristalliner Feststoffe eine Flüssigkeit vor liegt. Daraus resultiert eine Erhöhte thermodynami sche Aktivität der Wirkstoffe, die die Grundlage für eine schnellere Hautpenetration bildet. Lidocain und Prilocain sind in EMLA® Creme in einer Konzentration von je 2,5% enthalten. Die Erzielung einer wirksamen Lokalanästhesie mit EMLA® Creme ist nur unter Okklu sion möglich. Dazu ist ein Applikationszeitraum von mindestens 60 min nötig.

In der WO 9633706 wird eine lokalanästhetisch wirksa me Creme vorgestellt, die ebenfalls 2,5% Lidocain und Prilocain enthält. Es handelt sich dabei um eine O/W-Emulsion mit einem pH-Wert von 6,8.

Eine Formulierung vom Emulsionstyp W/0 zur topischen Lokalanästhesie wird in der WO 9922717 beschrieben. Ein Vehikelsystem auf Paraffinbasis mit einem Wasser gehalt unter 1% bildet in der WO 9955287 die Grund lage zur Einarbeitung von Lidocain und Prilocain im Verhältnis 3 : 1 (m/m). Vorteilhaft ist hier vor allem die hohe Lagerstabilität. Der Beginn der lokalanäs thetischen Wirkung wird mit 45 bis 60 min nach Appli kation angegeben.

Eine andere Grundlage auf Lipidbasis wird in der WO 9601637 vorgestellt. Dabei konnte mit Tetracain in 5%-iger Konzentration bereits 15 min nach Auftragen beim Meerschweinchen eine Anästhesie nachgewiesen werden.

Ein Lipid Carrier System, bestehend aus einem polaren und einem unpolaren Lipid, liegt der WO 9319736 zu grunde. Bei 10% Wassergehalt wurden 5% Lidocain eingearbeitet und die Wirksamkeit im Pin-Prick Test nachgewiesen. Ein lokalanästhetisch wirksames Gel zur Anwendung auf der Mundschleimhaut wird in der WO 9738675 beschrieben. Als Wirkstoff wird dabei die eutektische Mischung von Lidocain und Prilocain (je 2,5%) verwendet. Eine andere Gelzubereitung zur An wendung auf normaler Haut enthält Amethocain in 4%- iger Konzentration und wird in der WO 9213533 ge lehrt. Die lokalanästhetische Wirkung soll bereits nach 40 min ausgeprägt sein. In Großbritannien ist das Präparat unter dem Namen Ametop® Gel im Handel.

In den letzten Jahren hat die Zahl der Untersuchungen an kolloidalen Arzneistoffträgersystemen zugenommen, da diese Vehikelsysteme Vorteile gegenüber herkömmli chen Salben und Cremes aufweisen. Zu den besonders eingehend untersuchten Formulierungen gehören dabei Liposomenpräparate. So gibt es bereits einige Versu che, Lokalanästhetika liposomal verkapselt auf die Haut zu applizieren. In der US 4,937,078 konnte mit Pin-Prick-Test eine deutlich bessere Lokalanästhesie von 0,5%igem Tetracain in liposomaler Zubereitung verglichen mit Salben erzielt werden. Eine tetracain haltige Liposomenformulierung wird auch in der US 5,718,914 beschrieben. Jedoch erfolgt auch hier die Applikation unter Okklusion.

Kolloidale Arzneistoffträgersysteme mit Partikelgrö ßen im Nanometerbereich (Kolloidale Lösungen) sind dagegen für die lokalanästhetische Anwendung bisher kaum untersucht worden. Sie bieten jedoch gegenüber herkömmlichen Vehikeln wie Salben den großen Vorteil, daß auf Okklusion weitgehend verzichtet werden kann, da die Systeme selbst Eigenschaften von Penetration senhancern aufweisen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine neue Arzneiformulierung für die topische Anwendung für die Therapie und Prophylaxe von Schmerz- und Juckreizzuständen vorzuschlagen, die diese Nachteile beseitigt.

Die Aufgabe wird durch die gattungsgemäße Arzneifor mulierung mit den kennzeichnenden Merkmalen des An spruchs 1 gelöst. Die jeweiligen Unteransprüche zei gen vorteilhafte Weiterbildungen auf. Die Verwendung der Arzneiformulierung wird durch die Merkmale der Ansprüche 18 bis 20 gelöst.

Erfindungsgemäß beruht die Arzneiformulierung auf ei nem kolloidalen Arzneiträgersystem, das aus minde stens drei wesentlichen Bestandteilen besteht:

a) einer lipophilen Phase in einer Menge von bis zu 10 Gew-%, enthaltend
mindestens ein Lokalanästhetikum in jeweils einer Menge bis zu 30 Gew-%
b) einer Mischung aus Tensid und Cotensid in einer Menge bis zu 50 Gew-%,
c) einer hydrophilen Phase in einer Menge zwischen 40 und 75 Gew-%.

Dabei liegt das Arzneiträgersystem in kolloidaler Form vor.

Ein wichtiger Vorteil der erfindungsgemäßen Arznei formulierung ist es, daß sich flüssige Bestandteile, wie die eutektische Mischung von Lidocain und Prilo cain, in sehr viel höheren Konzentrationen einarbei ten lassen als in Salben, bei denen leicht ein Bre chen der Emulsion auftreten kann.

Bevorzugt werden als lipophile Phase pharmazeutische Öle, Wachse oder Fette eingesetzt. Hierunter sind be sonders Triglycerid, Isopropylmyristat, 2- Octyldodecanol, Isopropylpalmitat, Ölsäure und/oder eine Mischung hiervon bevorzugt.

Als Tenside werden vorzugsweise Polyoxyethylensorbi tanfettsäurreester und Polyoxyethylenglycerolfett säureester und als Cotensid Poloxamere ausgewählt. Dabei haben sich Massenverhältnisse zwischen dem Ten sid und dem Cotensid in einer Größenordnung zwischen 1 : 3 und 3 : 2 als vorteilhaft herausgestellt. Besonders gute Ergebnisse zeigte eine Tensid-Cotensid-Mischung aus Polyoxyethylen-20-sorbitanmonooleat und Poloxamer 331 in einem Massenverhältnis von 2 : 3.

Als vorteilhafte Weiterbildung der Arzneiformulierung wird die hydrophile Phase ausgewählt aus Polyolen, Wasser, wäßriger NaOH oder Puffer bzw. Mischungen von Polyolen mit Wasser, wäßriger NaOH oder Puffer, wie z. B. eine hydrophile Phase aus einer Mischung aus Propylenglycol und wäßriger NaOH im Massenverhältnis von 1 : 10 bis 10 : 1 ist. Besonders vorteilhaft hat sich eine hydrophile Phase aus eine Mischung aus Propy lenglycol und 0,01N NaOH im Massenverhältnis von 2 : 1 erwiesen.

Für die verwendeten Lokalanästhetika wurden in der erfindungsgemäßen Arzneiformulierung in einer vor teilhaften Weiterbildung Lidocain und/oder ein Deri vat dessen ausgewählt. Ebenso können aber auch Prilo cain und/oder dessen Derivat, Bupivacain und/oder dessen Derivate und/oder Mischungen von diesen einge setzt werden.

Darüber hinaus können selbstverständlich auch weitere Wirkstoffe in der Arzneiformulierung vorhanden sein, wie z. B. ein Corticosteroid.

Um eine schnelle und wirksame Lokalanästhesie zu er zielen, erwies es sich als wichtig, die lokalanästhe tisch wirksamen Substanzen in ihrer lipophilen Basen form zu verwenden. Die wasserlösliche Hydrochlorid form eignet sich zwar gut für Injektionen, kann aber das Stratum corneum als Penetrationsbarriere nur schlecht überwinden.

Außerdem sollte das Vehikelsystem einen leicht alka lischen pH-Wert haben. Da die verwendeten Lokalanäs thetika pK_a-Werte zwischen 7 und 9 aufweisen, liegen sie im neutralen Milieu zum überwiegenden Teil in ih rer protonierten, schlecht penetnierbaren Form vor. Im Alkalischen überwiegt die unprotonierte, lipophile Form, die ein besseres Penetrationsvermögen besitzt.

Durch den Zusatz von Penetrationsenhancern, wie z. B. Dimethylsulfoxid oder kurzkettigen Alkoholen in einer Konzentration bis zu 20 Gew- % kann das Penetrations verhalten der Arzneiformulierung weiter verbessert werden.

Das kolloidale Arzneiträgersystem zeichnet sich dabei dadurch aus, daß die disperse Phase Teilchendurchmes ser in der Größenordnung von 5 bis 200 nm aufweist.

Besonders geeignet ist die erfindungsgemäße Arznei formulierung zur Therapie und Prophylaxe schmerzhaf ter und/oder juckender Erkrankungen der Haut und/oder der Schleimhaut und/oder der Hautanhangsgebilde.

Ebenso kann die Therapie und Prophylaxe von physika lischen und/oder chemischen Verletzungen der Haut und/oder der Schleimhaut und/oder der Hautanhangsge bilde mit der erfindungsgemäßen Arzneiformulierung erfolgen.

Weiterhin findet die Arzneiformulierung bevorzugt für die Behandlung schmerzhafter Manipulationen (z. B. Punktionen, Injektionen, Verbandswechsel) Anwendung.

Anhand der folgenden Beispiele soll die erfindungsge mäße Arzneiformulierung näher erläutert werden.

Beispiel 1

Zusammensetzung und Herstellung der Vehikelsysteme

Es wurde ein kolloidales Arzneistoffträgersystem ent wickelt und anschließend in verschiedener Hinsicht variiert. Dieses Grundsystem besteht aus einer Ten sidmischung, einer hydrophilen (NaOH/Propylenglycol) und einer lipophilen Phase (Lokalanästhetika und pharmazeutische Öle)

Als Tenside wurden die Emulgatoren Polyoxyethylen-20- sorbitanmonooleat (Tween© 80) sowie Poloxamer 331 (Synperonic® PE/L 101) ausgewählt. Für die Herstel lung der Vehikelsysteme hat sich dabei eine Kombina tion aus beiden im Verhältnis 2 : 3 Massenanteile als besonders geeignet erwiesen. Mischungen der beiden Tenside sowie von Propylenglykol/NaOH wurden im Vor aus hergestellt.

Pulverförmige Arzneistoffe (Lidocain, Bupivacain) wurden mit pharmazeutischen Ölen (Isopropylpalmitat bzw. Ölsäure) sorgfältig angetrieben und dann der Ten sidmischung zugesetzt. Die eutektische Mischung aus Lidocain und Prilocain, die bei Raumtemperatur be reits flüssig ist, wurde ohne weiteren Ölzusatz di rekt mit den Tensiden gemischt. Anschließend erfolgte die Zugabe der hydrophilen Phase (Propylengly kol/NaOH-Mischung) und Rühren bis zum Klarwerden.

Variationen dieses Grundsystems erfolgten durch Ver änderungen der Zusammensetzung der hydrophilen Phase. So wurde ein Teil der Propylenglycol/NaOH-Mischung durch Ethanol in Konzentrationen von 10 bis 20% be zogen auf den Endgehalt ersetzt. Weiterhin wurde der hydrophilen Phase Dimethylsulfoxid (DMSO) zugemischt. Zum Vergleich wurden auch tensidfreie Systeme gete stet, die die eutektische Mischung von Lidocain und Prilocain in einer Lösung aus Wasser, Propylenglycol und Ethanol enthielten.

Die konkrete Zusammensetzung aller getesteten Formu lierungen ist aus Tab. 1 bis 3 ersichtlich. Dabei sind jeweils die Systeme mit dem höchsten Arznei stoffgehalt (10% je Arzneistoff:) gegenübergestellt. Alle Formulierungen wurden auch mit entsprechend ge ringeren Konzentrationen getestet. Dafür wurde der Anteil der hydrophiler Phase erhöht, während die Ten sidkonzentration konstant gehalten wurde.

DMSO und Ethanol wurden wegen ihrer penetrationsför dernden Eigenschaften zugesetzt. Das als Tensid aus gewählte Polyoxyethylen-20-sorbitanmonooleat wird in 100%iger Konzentration reaktionslos von Humanhaut vertragen und ist gut schleimhautverträglich.

Beispiel 2 Charakterisierung der Vehikelsysteme

Die Arzneistoffträgersysteme wurden u. a. mit Hilfe der dynamischen Laserlichtstreuung charakterisiert. Dieses Verfahren ist zur Größenbestimmung kolloidaler Partikel in flüssigen Medien geeignet. Für die arz neistofffreien Formulierungen konnten Teilchendurch messer von ca. 20 nm ermittelt werden.

Beispiel 3 Liberationsuntersuchungen

Mit dem Mehrschichtmembranmodellsystem (nach Neubert) wurde die in-vitro-Freisetzung der Arzneistoffe aus den oben genannten Formulierungen in Abhängigkeit von der Zeit untersucht.

Die einzelnen Zellen des Modells bestanden jeweils aus Grund- und Deckscheibe, zwischen denen die Mem branschichten angeordnet wurden. Über eine Aussparung der Deckscheibe wurde eine definierte Menge an Formu lierung (10 mg) auf die Membranen appliziert. Als Ak zeptor dienten Dodecanol-Collodium-Membranen mit ei nem Gehalt von 2% Dodecanol. Über die Bestimmung der Sättigungslöslichkeit der Arzneistoffe in Dodecanol konnte die Aufnahmekapazität des Akzeptors ermittelt werden. Durch die Verwendung von drei übereinander gelegten Membranen wurden sink-Bedingungen im Akzep tor gewährleistet.

Während der Versuchsdauer (5, 10 und 30 Minuten) wur de das Modell bei 32 ± 1°C temperiert. Nach Ablauf der Versuchszeit wurde die überschüssige Formulierung vorsichtig entfernt, die Membranen getrennt, mit ab solutem Ethanol extrahiert und einer Gehaltsbestim mung mittels HPLC unterzogen. Die analytischen Para meter sind in Tab. 4 zusammengefaßt. Es wurde pro Versuchszeit eine Fünffachbestimmung durchgeführt.

Tab. 5 zeigt die Liberationsergebnisse aller geteste ten Systeme. Hieraus wird ersichtlich, daß alle For mulierungen bereits nach 5 min einen großen Anteil der enthaltenen Wirkstoffe freigesetzt haben. Nach 30 min sind je nach System zwischen 54 und 93% verfüg bar und damit der Liberationsprozeß im wesentlichen abgeschlossen. Dies beweist, daß die Freisetzung der Arzneistoffe aus dem Vehikel bei keinem der geteste ten Systeme limitierend für den raschen Wirkungsein tritt ist.

Beispiel 4 Testung der klinischen Wirksamkeit am Probanden (Pin- Prick-Test)

Die Studie untersuchte doppeltblind verschiedene neu entwickelte galenische Zubereitungen mit bereits zu gelassenen lokalanästhetischen Wirkstoffen im Hin blick auf den zeitlichen Ablauf der Wirkung und die Wirkstärke an freiwilligen Probanden.

Die Ziele der Studie waren dabei:

- Einschätzung der lokalanästhetischen Wirkung von neuen galenischen Zubereitungen
- Objektivierung der Zeitspanne zwischen Applikation und Wirkungseintritt
- Objektivierung der Wirkstärke
- Objektivierung der Wirkdauer

Dabei umfasste der Ablauf der Studie die folgenden Schritte:

- die Rekrutierung von 20 freiwilligen Probanden, die die Einschlußkriterien erfüllten
- die Studie wurde doppeltblind durchgeführt
- zufällige Teilung der 32 Testpräparationen in 2 Gruppen zu jeweils 16 Prüfpräparaten und zusätzlich 4 Kontrollpräparationen (insgesamt 20 Testpräpara tionen)
- Applikation der Testpräparationen auf dem Rücken mit Hilfe von FCS Epicutanpflastern (Finn Chambers on Scanpor®) durch eine, an der Bewertung und Erhe bung der Studienergebnisse nicht beteiligten Prüf person
- Testung der lokalanästhetischen Wirksamkeit mit Feinnadelstichen nach 5, 10, 30, 60, 120 min

Die praktische Durchführung der Studie erfolgte von Februar bis März 2000.

Die Auswahl der Patienten erfolgte nach folgenden Kriterien:

Einschlußkriterien

- nur freiwillige Teilnahme
- volljährige Probanden
- Vorliegen der schriftlichen Einverständniserklä rung zur Teilnahme an der Studie, nach eingehen der Aufklärung über Wesen, Risiken und Tragweite der Testung
- nur aufgrund der ärztlichen Voruntersuchung ge sunde Probanden

Ausschlußkriterien

Probanden mit Unverträglichkeit und/oder Überempfindlichkeit gegen eine der folgenden Substanzen:

- Lokalanästhetika
- Tween 80
- Synperonic PE L101
- Ölsäure
- Propylenglykol
- Ethanol
- DMSO
- Isopropylpalmitat
- Boratpuffer (Borsäure, Natronlauge)

Probanden, die an einer der folgenden Erkran kungen leiden:

- neurologische Leiden
- Erkrankungen, die bekanntlich mit neurolo gischen Veränderungen einher gehen können
- Hauterkrankungen mit Testbereich

Probanden, die regelmäßig oder innerhalb der letzten 14 Tage Medikamente eingenommen oder verabreicht bekommen haben

- Schwangere oder Stillende
- Unzuverlässigkeit oder mangelnde Koopera tion des Probanden

Die Prüfpräparationen wurden durch eine Apothekerin wie folgt hergestellt:

- Abwiegen des Arzneistoffes
- Zugabe des Gemisches aus Tween 80 und Synperonic PE L101 und verreiben der beiden Komponenten
- Zugabe der Ölkomponente (Ölsäure oder Isopropyl palmitat)
- Zugabe der wäßrigen Phase
- gleichmäßiges Vermischen der Komponenten
- Zugabe von Ethanol und verreiben bis zu einer klaren, homogenen Mikroemulsion

Als positive Vergleichssubstanz wurde EMLA®-Creme eingesetzt.

Die Prüfpräparationen wurden bei Zimmertemperatur je doch nicht über 30°C gelagert/aufbewahrt.

Die Prüfpräparationen wurden in Pflasterstreifen (Scanpor®) zu je 5 Applikationskammern (entspricht 5 Prüfsubstanzen) epikutan appliziert. Für jede zu un tersuchende Applikationszeit wurden demnach 4 Pfla sterstreifen (insgesamt 20 Prüfsubstanzen) verwendet. Diese wurden auf dem Rücken eines Probanden so posi tionier aufgeklebt, daß zu jeder Prüfzeit 4 Pflaster streifen für insgesamt 20 Prüfsubstanzen entfernt werden konnten.

Der Prüfarzt rekrutierte 20 Probanden, die die Ein schlußkriterien erfüllten und erörterte diesen das Ziel, den Ablauf und das Risiko der Studie. Nach schriftlicher Einverständniserklärung jedes Probanden wurde mit der Gruppeneinteilung, den Untersuchungen und der Applikation der Prüfpräparationen begonnen. Alle Arbeitsschritte wurden schriftlich in einem pro bandenbezogenen Prüfprotokoll festgehalten. Nach Ab schluß der Prüfung erfolgte eine ärztliche Ab schlußuntersuchung.

Die Applikationsareale wurden an der Haut mit einem Farbstift markiert damit eine eineindeutige Zuordnung der Einzeltestungen gesichert war. Die Testung der anästhetischen Wirksamkeit wurde mit einem Feinnadel stich (Schmerzreiz - Pin Prick-Test), mit einer Kanü lenhülle (Berührungsreiz) und visuell (Erythem als Maß der Verträglichkeit) geprüft. und durch den Pro banden in einer Scala von 0-5 in der Stärke des Rei zes eingeordnet. Dabei wurde immer der Vergleich zu einem unbehandelten benachbarten Areal vorgegeben. Die Testung erfolgte als doppeltblinder prospektiver Versuch. Um die Blindung zu gewährleisten, wurden die Testsubstanzen von einem zweiten, an der Bewertung der Ergebnisse nicht beteiligten Prüfarzt, appli ziert, entfernt und die Reste der Testsubstanzen ab gewischt. Nach Abschluß der Testung erfolgte eine Desinfektion der Stichstellen und eine fachärztliche Untersuchung der betreffenden Hautareale.

Zum Vergleich der einzelnen Wirksubstanzen und zur Ermittlung eines therapeutischen Effektes wurden die Ergebnisse eines jeden Parameters in eine Kontingenz tabelle eingetragen und mit dem chi-Quadrat-Test ana lysiert.

Claims

1. Arzneiformulierung zur topischen Anwendung für die Therapie und Prophylaxe von. Schmerz- und Juck reizzuständen, enthaltend

a) eine lipophile Phase in einer Menge von bis zu 10 Gew-%, enthaltend mindestens ein Lokalanäs thetikum in jeweils einer Menge bis zu 30 Gew-%
b) eine Mischung aus Tensid und Cotensid in einer Menge bis zu 50 Gew-%,
c) eine hydrophile Phase in einer Menge zwischen 40 und 75 Gew-% und

wobei das Arzneistoffträgersystem in kolloidaler Form vorliegt.

2. Arzneiformulierung nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, daß die lipophile Phase ausgewählt ist aus pharmazeutischen Ölen, Wachsen oder Fet ten.

3. Arzneiformulierung nach mindestens einem der vor hergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die lipophile Phase ausgewählt ist aus Triglyceriden, Isopropylmyristat, 2- Octyldodecanol, Isopropylpalmitat oder Ölsäure.

4. Arzneiformulierung nach mindestens einem der vor hergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Tenside ausgewählt sind aus Polyoxyethy lensorbitanfettsäureestern und Polyoxyethylen glycerolfettsäureestern.

5. Arzneiformulierung nach mindestens einem der vor hergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Cotensid ausgewählt ist aus Poloxameren.

6. Arzneiformulierung nach mindestens einem der vor hergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Tensid-Cotensid-Mischung in einem Masse verhältnis von 1 : 3 bis 3 : 2 vorliegt.

7. Arzneiformulierung nach mindestens einem der vor hergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Tensid-Cotensid-Mischung aus Polyoxyethy len-20-sorbitanmonooleat und Poloxamer 331 in ei nem Massenverhältnis von 2 : 3 besteht.

8. Arzneiformulierung nach mindestens einem der vor hergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrophile Phase ausgewählt ist aus Po lyolen, Wasser, wäßriger NaOH oder Puffer bzw. Mischungen von Polyolen mit Wasser, wäßriger NaOH und/oder Puffer.

9. Arzneiformulierung nach mindestens einem der vor hergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrophile Phase eine Mischung aus Propy lenglycol und NaOH im Massenverhältnis von 1 : 10 bis 10 : 1 ist.

10. Arzneiformulierung nach mindestens einem der vor hergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrophile Phase eine Mischung aus Propy lenglycol und 0,01N NaOH im Massenverhältnis von 2 : 1 ist.

11. Arzneiformulierung nach mindestens einem der vor hergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Lokalanästhetikum Lidocain und/oder ein Derivat dessen enthalten ist.

12. Arzneiformulierung nach mindestens einem der vor hergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Lokalanästhetikum Prilocain und/oder ein Derivat dessen enthalten ist.

13. Arzneiformulierung nach mindestens einem der vor hergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Lokalanästhetikum Bupivacain und/oder ein Derivat dessen enthalten ist.

14. Arzneiformulierung nach mindestens einem der vor hergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß neben den Lokalanästhetika zusätzlich ein weiterer Wirkstoff, z. B. ein Corticosteroid und/oder ein Derivat dessen, enthalten ist.

15. Arzneiformulierung nach mindestens einem der vor hergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Lokalanästhetikum in der lipophilen Ba senform vorliegt.

16. Arzneiformulierung nach mindestens einem der vor hergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich Penetrationsenhancer, wie z. B. Di methylsulfoxid oder kurzkettige Alkohole in einer Konzentration von 1-20 Gew-% enthalten sind.

17. Arzneiformulierung nach mindestens einem der vor hergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die disperse Phase Teilchendurchmesser in der Größenordnung von 5 bis 200 nm aufweist.

18. Verwendung der Arzneiformulierung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, zur Therapie und Prophylaxe schmerzhafter und/oder juckender Erkrankungen der Haut und/oder der Schleimhaut und/oder der Hautanhangsgebilde.

19. Verwendung der Arzneiformulierung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 18, zur Therapie und Prophylaxe von physikalischen und/oder chemischen Verletzungen der Haut und/oder der Schleimhaut und/oder der Hautanhangsgebilde.

20. Verwendung der Arzneiformulierung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 18, zur Therapie und Prophylaxe von schmerzhaften Manipulationen (z. B. Punktionen, Injektionen, Verbandswechsel).