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DE10053796A1 - Verwendung von Naphthalinsulfonamiden - Google Patents

Verwendung von Naphthalinsulfonamiden

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Publication number
DE10053796A1
DE10053796A1 DE10053796A DE10053796A DE10053796A1 DE 10053796 A1 DE10053796 A1 DE 10053796A1 DE 10053796 A DE10053796 A DE 10053796A DE 10053796 A DE10053796 A DE 10053796A DE 10053796 A1 DE10053796 A1 DE 10053796A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
optionally
substituted
saturated
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10053796A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank-Gerhard Boess
Ulf Brueggemeier
Stephan-Nicholas Mueller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE10053796A priority Critical patent/DE10053796A1/de
Publication of DE10053796A1 publication Critical patent/DE10053796A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Naphthalinsulfonamiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit einem 5-HT¶6¶-Antagonisten behandelbar sind, insbesondere von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Naphthalinsulfonamiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Er­ krankungen, die mit einem 5-HT6-Antagonisten behandelbar sind, insbesondere von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems.
Die phototechnische Anwendung von N-Aryl-benzolsulfonamiden ist beispielsweise aus den US-A-3,482,971 und US-A-3,925,347 bekannt.
Die WO 90/09787 offenbart N-Aryl-arensulfonamide als Radio- oder Chemosensibi­ lisierungsmittel in der Krebstherapie.
Die EP-A-0 815 861 beschreibt N-Indolyl-benzolsulfonamide mit Affinität zum 5- HT6-Rezeptor zur Bekämpfung von zentralnervösen Störungen.
N-Aryl-arensulfonamide mit 5-HT6-Rezeptor-antagonistischer Wirkung zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems sind aus den WO 98/27081, WO 99/02502, WO 99/37623 und WO 00/12073 bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Verwendung als antivirale Arzneimittel sind Gegenstand der Internationalen Anmeldung Nr. PCT/EP 00/06515.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass in der Internationalen Anmeldung Nr. PCT/EP 00/06515 beschriebene Verbindungen 5-HT6-Rezeptor-antagonistische Wirkung zeigen und sich daher zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Er­ krankungen eignen, die durch Antagonisierung des 5-HT6-Rezeptors behandelbar sind.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Wasserstoff oder (C1-C6)Alkanoyl steht,
R2 für (C1-C6)Alkyl steht, das durch eine gesättigte 5- bis 6-gliedrige, hetero­ cyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S, oder N, die gegebenenfalls auch über das N-Atom gebunden sein kann, substituiert ist, oder
R2 für eine Gruppe der Formeln
steht, worin
R4 für (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls durch Amino, (C1-C6)Alkoxy­ carbonylamino, Halogen oder eine gesättigte 5- bis 6-gliedrige, hetero­ cyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, die gegebenenfalls auch über das N-Atom gebunden sein kann, substituiert sein kann, eine aromatische 5- bis 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder -NR9R10 steht,
worin R9 und R10 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Carboxyl und (C1- C6)Alkoxy substituiert sein kann, (C7-C20)-Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist, stehen, oder
R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden mit bis zu 7 C-Atomen, dessen Ringkohlenstoffatome gegebenenfalls durch 1 oder 2 Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S=O, C=O und N- R11 besteht, worin R11 für Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl steht, ersetzt sein können,
R5 für (C1-C8)Alkyl, das gegebenenfalls mit -CF3, -C2F5 oder mit einer gesättigten 5- bis 6-gliedrigen, heterocyclischen Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S, oder N, die gegebenenfalls auch über das N-Atom gebunden sein kann, substituiert sein kann, (C3-C7)Cycloalkyl oder -NR12R13 steht, worin
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und jeweils für (C1-C6)Alkyl stehen, oder
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bilden, dessen Ringkohlenstoffatome gegebenen­ falls durch 1 oder 2 Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S=O, C=O und N-R14 besteht, worin R14 für Wasserstoff, (C1- C6)Alkyl steht, ersetzt sein können,
R6 für R15-OCH2CH2OCH2CH2-, worin R15 (C1-C6)Alkyl ist, für eine gesättigte 5- bis 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S, oder N, die gegebenenfalls auch über das N-Atom gebunden sein kann und gegebenenfalls durch (C1- C6)Alkyl substituiert ist, oder für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebe­ nenfalls durch Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, eine gesättigte, ungesättigte oder aromatische 5- bis 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S, oder N, die gegebenenfalls auch über das N-Atom gebunden sein kann, substituiert sein kann,
R7 für (C1-C6)Alkyl steht,
R8 für Amino, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino steht, oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, dessen Ringkohlenstoffatome gegebenenfalls durch 1 oder 2 Reste ausge­ wählt aus der Gruppe, die aus O, S, S=O, C=O und N-R16 besteht, worin R16 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert sein kann, oder für (C1-C6)Alkanoyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halo­ genatome substituiert sein kann, steht, ersetzt sein können, und wobei der Ring mit einem Phenylring kondensiert sein kann, oder
R1 und R2 beide für Wasserstoff stehen können, wenn A oder D für (C1-C6)Alkyl­ sulfonyl steht,
R3 für
steht, worin
R17 für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl substituiert ist,
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Carboxyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder für (C1- C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkanoyloxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl oder (C1-C6)Alkylsulfonyl stehen,
und deren Salze,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Er­ krankungen, die mit einem 5-HT6-Rezeptor-Antagonisten behandelbar sind.
Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Er­ findung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfon­ säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitro­ nensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansul­ fonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in ver­ schiedenen, stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereo­ mere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racem­ formen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Be­ standteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
(C1-C6)Alkanoyl sowie (C1-C6)Alkanoyl in der Definition (C1-C6)Alkanoyloxy steht im Rahmen der Erfindung für geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien erwähnt: Formyl, Acetyl, Propanoyl, Isopropanoyl, Butanoyl, Isobutanoyl, Pentanoyl und Hexanoyl.
(C1-C6)Alkyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Entspre­ chend stehen (C1-C4)Alkyl bzw. (C1-C3)Alkyl im Rahmen der Erfindung im allge­ meinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Es seien beispielsweise genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl und Isohexyl.
Bezüglich (C1-C8)Alkyl sei zusätzlich auf geradkettiges oder verzweigtkettiges Heptyl oder Octyl verwiesen.
Eine gesättigte 5- bis 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Hetero­ atomen aus der Reihe O, S oder N, die gegebenenfalls auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, schließt beispielsweise ein Pyrrolidinyl, Pyrrolidino, Piperidino, Piperidyl, Piperazino, Piperazinyl, Morpholino, Morpholinyl, Thiomorpholino, Thiomorpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyrazolidinyl, Imidazolidinyl, 1,3-Thiazolidinyl, 2,4-Dioxanyl etc.
Die (C1-C6)Alkoxygruppe, wie sie in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, und wie sie auch in den Definitionen (C1-C6)Alkoxycarbonyl und (C1-C6)Alkoxy­ carbonylamino verwendet wird, schließt beispielsweise geradkettige oder verzweigt­ kettige Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, besonders bevorzugt Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ((C1-C4)Alkoxy), noch bevorzugter Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ((C1-C3)Alkoxy). Beispielsweise können erwähnt werden Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy und Isohexoxy. Bevorzugt sind Methoxy, Ethoxy und Propoxy.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevor­ zugt sind Chlor und Fluor.
Eine aromatische 5- bis 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, die gegebenenfalls auch über das Stick­ stoffatom gebunden sein kann, schließt beispielsweise ein: Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl etc.
(C3-C7)Cycloalkyl steht für Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und schließt beispielsweise ein: Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Bevorzugt ist Cyclopropyl.
(C7-C20)Alkyl steht für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecy, Octadecyl, Nonadecyl und Eicosanyl.
Gesättigte oder ungesättigte Ringe, die R1 und R2, R9 und R10 oder R12 und R13 gemeinsam mit den Stickstoffatomen, an das sie gebunden sind, bilden, mit bis zu 7 C-Atomen, deren Ringkohlenstoffatome gegebenenfalls durch 1 oder 2 Reste aus­ gewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S=O, C=O und N-R11 bzw. NR14 bzw. NR16 besteht, worin R11, R14 und R16 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, ersetzt sein können, schließen beispielsweise die oben genannten, gesättigten 5- bis 6-gliedrigen, heterocyclischen Gruppen ein, die über das Stickstoffatom gebunden sind, ein, sowie beispielsweise Morpholino, Piperazinyl, Piperidyl, das gege­ benenfalls ein- oder zweifach ungesättigt sein kann, 1-Azacycloheptan, 1,4-Diaza­ cycloheptan, 1-Azacyclooctan-1-yl, 1-Azacycloheptan-1-yl, 1,3-Thiazolidin-3-yl und Dihydropyrrol-1-yl. Im Falle von R1 und R2 können diese Ringe mit einem Phenylring kondensiert sein.
Mono- oder Di(C1-C6)Alkylamino schließt im Rahmen der Erfindung solche ein, deren Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Dabei kann es sich um symmetrische oder unsymmetrische Alkylaminogruppen handeln, wie beispielsweise Dimethylamino, Diethylamino, Methyl, Ethylamino usw. Dies gilt auch für den Mono- oder Di(C1-C6)Alkylamino-Teil in der Mono- oder Di(C1-C6)-Alkylamino­ carbonyl-Gruppe.
Bezüglich (C1-C6)Alkylsulfonyl sei auf die oben erwähnten Definitionen für (C1-C6)Alkyl verwiesen.
5-HT6-Rezeptor-Antagonisten im Sinne der Erfindung sind Verbindungen, die an den humanen 5-HT6-Rezeptor binden und dort antagonistisch wirken. Vorzugsweise zeigen diese Verbindungen im unten beschriebenen Assay, 'Bindung an humane rekombinante 5-HT6-Rezeptoren', einen Ki von weniger als 10-5 M und in einem der unten beschriebenen, funktionellen Tests, 'cAMP-Bestimmungen' und 'h5HT6- Luciferase-Reportergen-Test', eine antagonistische Wirkung (IC50-Wert von weniger als 10-5 M).
Erkrankungen, die mit einem 5-HT6-Rezeptor-Antagonisten behandelbar sind, sind insbesondere Erkrankungen des Zentralen Nervensystems. Beispielsweise seien genannt kognitive Störungen, wie die Alzheimer'sche Krankheit, altersbedingte Gedächtnisstörungen, Demenz, die nach Schlaganfall auftritt, frontotemporale Demenz, vaskuläre Demenz, Korsakoff-Syndrom und andere Demenzformen (Sleight et al., "Drug News and Perspectives", 1997, 10, 214-224), die Parkinson'sche Krankheit, sowie Depression, Schizophrenie und Psychosen (Roth et al., "J. Pharmacol. Exp. Ther.", 1994, 268, 1403-1410). Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Epilepsie (Routledge et al. "Br. J. Pharmacol.", 2000, 130, 1606-1612), Migräne, Angst, Panik-Attacken, Entzugserscheinungen, Zwangshand­ lungen, Schlafstörungen, Eßstörungen (Bulimie, Anorexia), Amyotropher Lateralsklerose, Multipler Sklerose, Rückenmarksverletzungen, Huntington'scher Krankheit, Schädel-Hirn-Trauma, Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD; WO 00/12073) und zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.
Bevorzugt ist ihre Verwendung zur Behandlung von kognitiven Störungen, insbe­ sondere der Alzheimer'schen Krankheit oder anderer Demenzformen.
Bevorzugt stehen A, D, G und E in der allgemeinen Formel (I) für Wasserstoff.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der Erfindung schließen grundsätzlich alle Positionsisomere am Naphthyl- und Phenylring ein.
Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft jedoch die Verwendung von Verbin­ dungen der Formel (Ia):
worin R1, R2, R3, A, D, E und G wie oben definiert sind, und deren Salze.
Eine weitere, bevorzugte Ausführungsform betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel (Ib):
worin R1, R2, R3, A, D, E und G wie oben definiert sind, und deren Salze.
Weiterhin ist die Verwendung von Verbindungen der Erfindung bevorzugt, worin
R3 für
steht, worin R17 für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl substituiert ist; besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen, worin R17 für tert.- Butyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen oder (C1-C4)Alkoxy­ carbonyl substituiert ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man
  • 1. [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II):
    in welcher
    A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
    zunächst durch katalytische Hydrierung an Palladium/C oder durch Reduktion mit SnCl2 in inerten Lösemitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III):
    in welcher
    A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
    überführt,
    und abschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
    T-CO-R17 (IV),
    in welcher
    R17 die oben angegebene Bedeutung hat und
    T für Hydroxy, Halogen, vorzugsweise für Chlor steht,
    in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels umsetzt,
oder
  • 1. [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (Va) oder (Vb):
    in welcher
    E, G und R17 die oben angegebene Bedeutung haben, zunächst wie unter [A] beschrieben durch Hydrierung an Pd/C oder durch Reduktion mit SnCl2 in inerten Lösemitteln in die Verbindungen der allge­ meinen Formel (VIa) oder (VIb):
    in welcher
    E, G und R17 die oben angegebene Bedeutung haben,
    überführt
    und abschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII):
    in welcher
    A, D, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und
    V für Halogen, vorzugsweise für Chlor steht,
    in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
oder
Als Lösemittel eignen sich für alle Verfahrensschritte die üblichen inerten Löse­ mittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt organische Lösemittel, wie Ether, z. B. Diethylether, Glykolmono- oder -di­ methylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Essigester, Pyridin, Triethyl­ amin oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel, gegebenenfalls auch mit Wasser zu verwenden. Besonders bevorzugt sind Methylen­ chlorid, Tetrahydrofuran, Pyridin und Dioxan.
Als Basen eignen sich organische Amine, insbesondere Trialkyl(C1-C6)amine, wie beispielsweise Triethylamin oder Heterocyclen, wie Pyridin, Methylpiperidin, Piperidin oder N-Methylmorpholin. Bevorzugt sind Pyridin, Triethylamin und N-Methylmorpholin.
Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IV) eingesetzt.
Als Hilfsmittel eignen sich Carbodiimide, wie beispielsweise Diisopropylcarbodi­ imid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodi­ imid-Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen, wie Carbonyldiimidazol oder 1,2- Oxazoliumverbindungen, wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonat oder Pro­ panphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzotriazolyloxy-tris- (dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat oder Phosphonsäurediphenyl­ esteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen, wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Dicyclo­ hexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid.
Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrig­ tem Druck (z. B. 0,5 bis 3 bar) durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Reaktionen werden in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, vorzugs­ weise bei 0°C bis 30°C und bei Normaldruck durchgeführt.
Die Reduktionen können im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln, wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren, wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden, wie SnCl2, oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden. Bevorzugt ist Palladium auf Tierkohle oder SnCl2.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchge­ führt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Reduktionen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis + 60°C, vorzugsweise bei + 10°C bis + 40°C durchgeführt.
Als Lösemittel für die Acylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasser­ stoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethyl­ amin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäure­ triamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan und Pyridin.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Va) bzw. (Vb) wird bei­ spielsweise anhand folgenden Reaktionsschemas erläutert:
Darin bedeutet Pyr. Pyridin.
Analog lassen sich die ortho-Isomere herstellen.
Die Herstellung des Anilins 4 erfolgt z. B. gemäß US-Patent Nr. 3979202.
Die Herstellung des Anilins 6 erfolgt z. B. gemäß S. Rajappa, R. Sreenivasan, A. Khalwadekar, "J. Chem. Res. Miniprint", 5, 1657 (1986).
Die Herstellung des Anilins 7 erfolgt z. B. gemäß WO 9631462.
Die Herstellung des Anilins 8 erfolgt z. B. gemäß R. W. Hartmann, M. Reichert, S. Goehring, "Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.", 29, 807 (1994).
Die Herstellung der Aniline 5 und 9 erfolgt in analoger Weise.
Bezüglich der genauen Reaktionsbedingungen sei auf die Beispiele und Ausgangs­ beispiele verwiesen.
Die Sulfonylchloride der Formel (VII) werden in Analogie zu literaturbekannten Verfahren beispielsweise nach Acylierung, Sulfonierung oder Alkylierung der entsprechenden Aminonaphthalinsulfonsäuren durch Chlorierung beispielsweise mit PCl5 oder SOCl2 hergestellt, wie im nachfolgenden Schema dargestellt.
Beispielsweise erwähnt seien Vorschriften von R. H. Bradbury, C. Bath, R. J. Butlin, M. Dennis, C. Heys et al., "J. Med. Chem.", 40, 6, 1997, 996-1004; A. A. Nedospasov und LG. Sharina, "Synlett", 1992, 661-662 und P. D. Stein, J. T. Hunt, D. M. Floyd, S. Moreland, K. E. J. Dickinson et al., "J. Med. Chem.", 37, 3, 1994, 329-331.
Biologische Tests 1. Bindung an humane rekombinante 5-HT6-Rezeptoren
Die Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen an humanen rekombinanten 5- HT6-Rezeptoren kann wie folgt bestimmt werden. Membranen von HEK293-Zellen, die humane rekombinante 5-HT6-Rezeptoren exprimieren (RB-HS6, Receptor Biology, Inc., Beltsville, MD, 20705, USA) wurden im Verhältnis 1 : 40 suspendiert in eiskaltem Probenpuffer, bestehend aus 50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2, 0.5 mM EDTA, 0.1% Ascorbinsäure und 10 µM Pargyline (pH 7.4) und homogenisiert (Polytron). 100 µl Membransuspension, 50 µl [3H]-LSD (spezifische Aktivität 75 Ci/mmol, Endkonzentration 1 nM) und 50 µl Testsubstanzlösung (8 verschiedene Konzentrationen, 10-5 bis 10-9 M) wurden 1 Stunde bei 37°C inkubiert und an­ schließend das am Rezeptor gebundene [3H]-LSD durch Filtration vom freien [3H]- LSD abgetrennt. Die vom Filter zurückgehaltene Radioaktivität wurde durch Szintillationsspektroskopie bestimmt. Alle Tests wurden in Dreifachbestimmungen durchgeführt. Die IC50-Werte wurden mit dem Programm GraphPadPrism berechnet (Hill-Gleichung, speziell: one-site competition). Aus dem IC50-Wert der Verbindungen (Konzentration der Testsubstanz, bei der 50% des am Rezeptor gebundenen Liganden verdrängt werden), der Dissoziationskonstante KD und der Konzentration L von [3H]-LSD wurde die Inhibitionskonstante der Testsubstanz Ki bestimmt (Ki = IC50/(1 + L/KD)).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen einen Ki von weniger als 10-5 M.
2. cAMP-Bestimmungen
Die antagonistische Wirkung von 5-HT6-Liganden kann an HEK293-Zellen, die rekombinante humane 5-HT6-Rezeptoren exprimieren, bestimmt werden.
HEK293-Zellen, die rekombinante humane 5-HT6-Rezeptoren exprimieren, werden gewaschen, von der Kulturschale abgelöst, zweimal zentrifugiert und wieder suspendiert in Dulbecco's Modified Eagle-Medium (DMEM) ohne Phenofrot. 80 µl Suspension werden bei einer Dichte von 10000 Zellen/Loch in eine 96-Loch-Platte übertragen und bei 37°C für 30 min inkubiert. Antagonisten (10-9 bis 10-4 M) werden zusammen mit dem Agonisten 5-HT (100 nM), pargyline (20 µM) und dem Phosphodiesterase-Inhibitor Ro 20-1724 (100 µM) in einem Volumen von 20 µl/Loch zugegeben. Nach 20 min bei 37°C wird die Inkubation beendet durch Zugabe von 200 µl Ethanol, und die Proben werden bei -20°C aufbewahrt. Nach Zentrifugation bei 470 g (4°C, 5 min) werden 75 µl Aliquots des Überstands in Packard OptiPlates überführt, im Vakuum verdampft und in 0.05 M acetate-Puffer wiederaufgenommen. Die cAMP-Konzentration wird bestimmt mit dem BIOTRAK cAMP [125I] Scintillation Proximity Assay(SPA)-System (Amersham). Die Konzentration des Antagonisten, die 50% Inhibition zur Folge hat (IC50), wird berechnet durch die Formel E = B + E0.IC50/(I + IC50), wobei E die gemessene cAMP-Konzentration ist, E0 die in Gegenwart von 100 nM 5-HT ohne Antagonist produzierte cAMP-Kon­ zentration, B der Basalwert der cAMP-Konzentration, und I die Konzentration des Antagonisten.
3. h5HT6-Luciferase-Reportergen-Test
Mit diesem biologischen Test kann die 5-HT6-agonistische Wirkung von Verbindungen bestimmt werden.
Stammkulturen einer HEK293-h5HT6-Reporter-Zellinie wurden analog zu der in der WO 98/37061, S. 55f. beschriebenen Methode hergestellt.
Für das Substanz-Screening wurde das folgende Testprotokoll verwendet: Die Stamm­ kulturen wurden in α-MEM mit 5% dialysiertem FCS bei 37°C unter 5% CO2 gezüchtet und jeweils nach 3 Tagen 1 : 10 gesplittet. Testkulturen wurden mit 5000 Zellen pro Napf in 96-well-Platten ausgesät in Optimem Medium (GIBCO) und 70 Stunden bei 37°C angezogen. Die in DMSO gelösten Substanzen wurden 1 × in Medium verdünnt und zu den Testkulturen pipettiert (maximale DMSO-End­ konzentration im Testansatz: 0,5%). 10 Minuten später wurde Serotonin (5-HT) zuge­ geben und die Kulturen anschließend 4 Stunden im Brutschrank bei 37°C inkubiert.
Aktivierung der 5-HT6-Rezeptoren durch 5-HT führt zur Stimulierung von Adenylatzyklase und damit zur Erhöhung der cAMP-Konzentration in der Zelle. Im HEK293-h5HT6-Luciferase-System induziert die cAMP-Erhöhung die Expression des Reportergens Luciferase. Antagonisten vermindern diese Induktion.
Danach wurden die Überstände entfernt und die Zellen durch Zugabe von 25 µl Lysereagens (25 mM Triphosphat, pH 7,8 mit 2 mM DTT, 10% Glycerin, 3% TritonX100) lysiert. Direkt danach wurde Luciferase-Substrat-Lösung (2,5 mM ATP, 0,5 mM Luciferin, 0,1 mM Coenzym A, 10 mM Tricin, 1,35 mM MgSO4, 15 mM DTT, pH 7,8) zugegeben, kurz geschüttelt und die Luciferase-Aktivität mit einem Hamamatsu-Kamerasystem gemessen.
Die IC50-Werte wurden mit dem Programm GraphPadPrism berechnet (Hill-Gleichung, speziell: one-site competition).
Die Wirksamkeit der so identifizierten Substanzen bei der Behandlung und Präven­ tion kognitiver Störungen wird mit Hilfe von bekannten Standard-Tiermodellen für Lernen und Gedächtnis belegt (vgl. z. B. 'Alzheimer's Disease: Biology, Diagnosis and Therapeutics', Iqbal et al., ed.; 1997, John Wiley, S. 781-786). Geeignete Tiermodelle hierfür sind z. B. das passive oder aktive Vermeidungsverhalten, die klassische oder operante Konditionierung, räumliche Orientierungstests oder Objekt- bzw. Subjekt-Wiedererkennungstests. Als besonders geeignetes Modell wird der sogenannte Morris-Test empfohlen, welcher auf dem räumlichen Gedächtnis beruht ("J. Neurosci. Methods", 1984, 11, 47-60).
4. Morris-Test
Mit dem Morris-Test wird räumliches Orientierungslernen bei Nagern erfasst. Der Test eignet sich hervorragend zur Bewertung der lern- und gedächtnisfördernden Wirkung von Substanzen. In diesem Test werden Ratten bzw. Mäuse trainiert, eine für sie unsichtbare Plattform als einzige Auswegmöglichkeit aus einem wasserge­ füllten Schwimmbecken zu lokalisieren. Eine bewährte Methode ist es, die Tiere viermal pro Tag über den Zeitraum von 5 Tagen zu trainieren. Die Prüfsubstanzen werden dabei versuchstäglich zu einem definierten Zeitpunkt, z. B. 30 min vor dem ersten Schwimmversuch pro Tag, verabreicht. Kontrollen erhalten das entsprechende Vehikel. Die Lernleistung der Tiere drückt sich in einer trainingsbedingten Ver­ kürzung der geschwommenen Strecke zwischen Startposition und Plattform aus sowie in einer Reduktion der Schwimmzeit bis zum Erreichen der Plattform, d. h., je besser sich das Tier an die Lokalisation der Plattform erinnert, desto kürzer wird die zurückgelegte Strecke und desto schneller wird die Plattform erreicht. Der Test wird mit kognitiv beeinträchtigten Tieren, wie alten Tieren oder Tieren mit einem experimentell induzierten Hirnschaden durchgeführt. Behandlung von Ratten mit Scopolamin führt zu einer starken Beeinträchtigung der Lernleistung im Morris-Test.
Dieses kognitive Defizit ist ein Tiermodell für die Alzheimer'sche Erkrankung.
5. Objekt-Wiedererkennungstest
Der Objekt-Wiedererkennungstest ist ein Gedächtnistest. Er misst die Fähigkeit von Ratten (und Mäusen), zwischen bekannten und unbekannten Objekten zu unterscheiden.
Der Test wird wie beschrieben durchgeführt (Blokland et al. "NeuroReport", 1998, 9, 4205-4208; Ennaceur, A., Delacour, J., "Behav. Brain Res.", 1988, 31, 47-59; Ennaceur, A., Meliani, K.,. "Psychopharmacology", 1992, 109, 321-330; Prickaerts, et al. "Eur. J. Pharmacol.", 1997, 337, 125-136).
In einem ersten Durchgang wird eine Ratte in einer ansonsten leeren, größeren Beobachtungsarena mit zwei identischen Objekten konfrontiert. Die Ratte wird beide Objekte ausgiebig untersuchen, d. h. beschnüffeln und berühren. In einem zweiten Durchgang, nach einem Intervall von 24 Stunden, wird die Ratte erneut in die Beobachtrungsarena gesetzt. Nun ist eines der bekannten Objekte durch ein neues, unbekanntes Objekt ersetzt. Wenn eine Ratte das bekannte Objekt wiedererkennt, wird sie vor allem das unbekannte Objekt untersuchen. Nach 24 Stunden hat eine Ratte jedoch normalerweise vergessen, welches Objekt sie bereits im ersten Durchgang untersucht hat, und wird daher beide Objekte gleichstark inspektieren. Die Gabe einer Substanz mit lern- und gedächtnisverbessernder Wirkung wird dazu führen, dass eine Ratte das bereits 24 Stunden vorher, im ersten Durchgang, gesehene Objekt als bekannt wiedererkennt. Sie wird das neue, unbekannte Objekt ausführ­ licher untersuchen als das bereits bekannte. Diese Gedächtnisleistung wird in einem Diskriminationsindex ausgedrückt. Ein Diskriminationsindex von Null bedeutet, dass die Ratte beide Objekte, das alte und das neue, gleichlang untersucht; d. h. sie hat das alte Objekt nicht wiedererkannt und reagiert auf beide Objekte, als wären sie unbekannt und neu. Ein Diskriminationsindex größer Null bedeutet, dass die Ratte das neue Objekt länger inspektiert als das alte; d. h. die Ratte hat das alte Objekt wiedererkannt.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul­ sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeu­ tisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs­ lösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual, intravenös oder intravitreal gegebenenfalls als Depot in einem Implantat.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter, flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körper­ gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Appli­ kation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Appli­ kationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu ver­ teilen.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren.
Laufmittelgemische
A Methylenchlorid : Methanol 100 : 0
B Methylenchlorid : Methanol 100 : 1
C Methylenchlorid : Methanol 100 : 2
D Methylenchlorid : Methanol 100 : 3
E Methylenchlorid : Methanol 100 : 5
F Methylenchlorid : Methanol 10 : 1
G Methylenchlorid : Methanol : Ammoniak 10 : 1 : 0,1
H Methylenchlorid : Cyclohexan 1 : 1
I Cyclohexan : Essigester 95 : 5
K Cyclohexan : Essigester 90 : 10
L Cyclohexan : Essigester 85 : 15
M Cyclohexan : Essigester 80 : 20
N Cyclohexan : Essigester 75 : 25
O Cyclohexan : Essigester 70 : 30
P Cyclohexan : Essigester 60 : 40
Q Cyclohexan : Essigester 50 : 50
R Cyclohexan : Essigester 40 : 60
S Cyclohexan : Essigester 30 : 70
T Butanol : Eisessig : Wasser 4 : 1 : 1
U Methylenchlorid : Methanol 9 : 1
V Acetonitril : Wasser 9 : 1
W Cyclohexan : Essigester 1 : 10
X Acetonitril : Wasser 95 : 5
Y Methylenchlorid : Methanol 95 : 5
Z Petrolether : Essigester 1 : 1
ZA Petrolether : Essigester 1 : 2
ZB Petrolether : Essigester 1 : 3
Ausgangsverbindungen
Beispiel I
N-(4-Nitrophenyl)-pivaloylamid
20 g (0,14 mol) 4-Nitroanilin werden im 1-l-Dreihalskolben in 400 ml Methylen­ chlorid und 100 ml Dioxan gelöst. Anschließend wird mit 23,4 ml Pyridin versetzt. Unter Eiskühlung werden 19,2 g (0,16 mol) Pivalinsäurechlorid zugetropft. Es wird 24 h bei RT gerührt. Danach wird 3 × mit 200 ml Wasser ausgeschüttelt und die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird einrotiert und der Rückstand in 100 ml Diisopropylether 2 h gut gerührt, abgesaugt, mit Diiso­ propylether und Pentan gewaschen und der Rückstand getrocknet.
Ausbeute: 30 g (93% d. Th.)
Beispiel II
N-(4-Aminophenyl)-pivaloylamid
25 g (0,11 mol) der Verbindung aus Beispiel III werden im 1-l-Rundkolben in 500 ml Dioxan unter Rühren gelöst. Anschließend wird mit Argon überschichtet und 5 g 10% Pd auf Aktivkohle zugegeben. Es wird bei Raumtemperatur und Normaldruck 20 h hydriert. Der Katalysator wird über Kieselgur abgesaugt und die Mutterlauge einrotiert. Der Rückstand wird in 200 ml Heptan 2 h gut verrührt, abgesaugt und mit Heptan gewaschen; die Kristalle werden getrocknet.
Ausbeute: 19,6 g (90,6%)
Beispiele
Beispiel 77
3-Fluor-2,2-dimethyl-N-{4-[({5-[(3-morpholinopropanoyl)amino]-1-naphthyl}- sulfonyl)amino]phenyl}propanamid (77)
0.30 g [1.4 mmol] N-(4-Aminophenyl)-3-fluor-2,2-dimethylpropanamid und 0.23 g [2.9 mmol] Pyridin werden in 7 ml Dioxan vorgelegt und mit 0.66 g [1.7 mmol] 5-[(3-Morpholinopropanoyl)amino]-1-naphthalinsulfonyl-chlorid versetzt.
Nach Rühren bei Raumtemperatur für 18 h wird zur Aufarbeitung 40 ml Wasser zugesetzt und kräftig gerührt. Nach Abdekantieren des Wassers wird diese Prozedur dreimal wiederholt, die Kristalle aus der wässrigen Phase abgenutscht, mit Wasser und Pentan nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
Man erhält 0.21 g [26% d. Th.] des Herstellbeispiels 77 als Feststoff.
Rt-Wert: = 0.01 (Z).
MS (ESI): (m/z) = 557 (100%, [M + H]+).
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, TMS): δ = 1.14 (s; 6H), 2.49 (s, breit, teils von DMSO verdeckt; 4H), 2.68 (s, breit; 4H), 3.64 (s, breit; 4H), 4.41 (d, J = 48 Hz; 2H), 6.92 (d, J = 9 Hz; 2H), 7.34 (d, J = 9 Hz; 2H), 7.70 (t, J = 7.5 Hz; 1H), 7.75 (t, J = 7.5 Hz; 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz; 1H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz; 1H), 8.28 (d, J = 7.5 Hz; 1H), 8.75 (d, J = 7.5 Hz; 1H), 9.14 (s; 1H), 10.42 (s; 2H).
Analog wurden die Beispiele in den folgenden Tabellen hergestellt.

Claims (9)

1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
in welcher
R1 für Wasserstoff oder (C1-C6)Alkanoyl steht,
R2 für (C1-C6)Alkyl steht, das durch eine gesättigte 5- bis 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, die gegebenenfalls auch über das N-Atom gebunden sein kann, substituiert ist, oder
R2 für eine Gruppe der Formeln:
steht, worin
R4 für (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls durch Amino, (C1- C6)Alkoxycarbonylamino, Halogen oder eine gesättigte 5- bis 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Hetero­ atomen aus der Reihe O, S oder N, die gegebenenfalls auch über das N-Atom gebunden sein kann, substituiert sein kann, eine aromatische 5- bis 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, (C3- C7)Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder -NR9R10 steht,
worin R9 und R10 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Carboxyl und (C1-C6)Alkoxy substituiert sein kann, (C7-C20)- Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Carboxyl sub­ stituiert ist, stehen, oder
R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden mit bis zu 7 C-Atomen, dessen Ringkohlenstoffatome gegebenfalls durch 1 oder 2 Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S=O, C=O und N-R11 besteht, worin R11 für Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl steht, ersetzt sein können,
R5 für (C1-C8)Alkyl, das gegebenenfalls mit -CF3, -C2F5 oder mit einer gesättigten 5- bis 6-gliedrigen, heterocyclischen Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, die gegebenenfalls auch über das N-Atom gebunden sein kann, substituiert sein kann, (C3-C7)Cycloalkyl oder NR12R13 steht, worin
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und jeweils für (C1- C6)Alkyl stehen oder
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden, dessen Ringkohlenstoffatome gegebenenfalls durch 1 oder 2 Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S=O, C=O und N-R14 besteht, worin R14 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl steht, ersetzt sein können,
R6 für R15-OCH2CH2OCH2CH2-, worin R15 (C1-C6)Alkyl ist, eine gesättigte 5- bis 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, die gegebenenfalls auch über das N-Atom gebunden sein kann und gegebenenfalls durch (C1-C6)Alkyl substituiert ist, oder für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1- C6)Alkoxy, eine gesättigte, ungesättigte oder aromatische 5- bis 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, die gegebenenfalls auch über das N-Atom gebunden sein kann, substituiert sein kann,
R7 für (C1-C6)Alkyl steht,
R8 für Amino, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino steht,
oder R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, dessen Ringkohlenstoffatome gegebenenfalls durch 1 oder 2 Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S=O, C=O und N-R16 besteht, worin R16 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert sein kann, oder (C1-C6)Alkanoyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, steht, ersetzt sein können, und wobei der Ring mit einem Phenylring kondensiert sein kann, oder
R1 und R2 beide für Wasserstoff stehen können, wenn A oder D für (C1- C6)Alkylsulfonyl steht,
R3 für
steht, worin
R17 für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen oder (C1- C4)Alkoxycarbonyl substituiert ist,
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Carboxyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder für (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkanoyloxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl oder (C1-C6)Alkylsulfonyl stehen,
und deren Salze,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit einem 5-HT6-Rezeptor-Antagonisten behandelbar sind.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei A, D, G und E für Wasserstoff stehen.
3. Verwendung nach Anspruch 1 von Verbindungen der Formel (Ia):
worin R1, R2, R3, A, D, E und G wie oben definiert sind, und deren Salze.
4. Verwendung nach Anspruch 1 von Verbindungen der Formel (Ib):
worin R1, R2, R3, A, D, E und G wie oben definiert sind, und deren Salze.
5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei
R3 für
steht, worin
R17 für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen oder (C1- C4)Alkoxycarbonyl substituiert ist.
6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei R17 für tert.-Butyl steht, das gegebe­ nenfalls durch Hydroxy, Halogen oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl substituiert ist.
7. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Erkrankung eine kognitive Störung ist.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Erkrankung die Alzheimer'sche Krankheit oder eine andere Demenzform ist.
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