DE10050870A1 - Biokompatibles Verbundmaterial für medizinische Anwendungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein proteinfreies biokompatibles und resorbierbares Mikroverbundmaterial, dessen Herstellung und vielfältigen Anwendungen in der Medizin. DOLLAR A Das Material bzw. Biomaterial besteht aus einer Matrix aus Poly-beta-hydroxyalkanoaten, in welche in Wasser quellbare Mikropartikel, zusammengesetzt aus natürlichen polyelektrolytischen Biopolymeren und/oder Polyelektrolytkomponente polysaccharidischer Herkunft zusammen mit sehr leicht in Wasser löslichen, porenbildenden Partikeln und zusammen mit die Polymerkristallisation fördernde Nanopartikel eingelagert sind. Die porenbildenden Partikel bestehen aus den gleichen Substanzen, die im Kulturmedium der Zellkultivierung eingesetzt werden. Das Biomaterial kann bevorzugt als Flächengebilde, aber auch als kompaktes Biomaterial genutzt werden. Als Flächengebilde besitzt es anwendungsspezifische geformte Mikro- und Makroporen und/oder Schlitze. DOLLAR A Das Biomaterial ist beispielsweise für die Abdeckung von großflächigen Wundoberflächen, zur Kultivierung adhäsiver humaner und tierischer Zellen, zur Abdichtung von implantierbaren Gefäßprothesen, als Barriere zur Trennung von Organen, zur Verhinderung von Verwachsungen und als Transplantationsmaterial vorgesehen.

Description

Die erfindungsgemäßen Mikroverbundaterialien bestehen aus Materialien biologischer oder natürlicher Herkunft und können für sehr unterschiedliche medizinische Anwendun­ gen eingesetzt werden. So können Wunden mit dem Verbundmaterial abgedeckt werden, um sie vor negativen Umwelteinflüssen zu schützen und um die Heilung durch Schaffung einer günstigen physiologischen Umgebung zu fördern. Es ist seit längerem bekannt, daß ein feuchtes Milieu und eine bestimmte Sauerstoffversorgung die Wundheilung be­ schleunigt. Die erfindungsgemäßen Flächengebilde sind in einer Ausführung zur Wun­ dabdeckung vor allem bei großflächigen Wunden geeignet. Andere Anwendungen sind die Trennung von Organen durch Flächengebilde, z. B. nach Operationen im Bauchraum oder am Herzen, um Verwachsungen zu verhindern. Auch für die Abdichtung von textilen Gefäßprothesen, für die häufig noch eine Eigenblutabdichtung vorgenommen wird, kann das erfindungsgemäße Verbundmaterial eingesetzt werden.

Darüber hinaus kann es als Trägermaterial für tierische und menschliche Zellen dienen, die auf oder in den Poren des Materials gezüchtet werden und mit diesem anschließend in Organe oder auf die Wundflächen übertragen werden. Z. B. können Ephitelzellen, Endothelzellen, Langerhansschen Inselzellen, Leberzellen, Hautzellen, teilungsaktive Zellen der Haarwurzel oder Keratinozyten auf oder in dem Material gezüchtet werden. Ein bevorzugtes Anwendungsgebiet sind die schwerheilbaren chronischen Wunden und die großflächigen Brandwunden. Durch die Anwendung der Erfindung wird die Gewebe­ regeneration und das Einwachsen von Implantaten bei Mensch und Tier wesentlich verbessert. Es erfolgt eine Stimulation der Gewebevascularisation. Das Verbundmaterial wird im Verlaufe des Heilungsprozesses ohne Rückstand resorbiert.

Als biokompatible resorbierbare Materialien werden tierische und pflanzliche Produkte oder biokompatible synthetische oder halbsynthetische Polymere breits eingesetzt. Es gibt hierzu eine relativ große Zahl von Schutzrechten.

Eine Reihe von Implantatmaterialien und Wundabdeckungen basieren auf Polymeren, Homopolymeren und Copolymeren aus resorbierbaren Polyglycolid/Polylactid (US 3636956, US 3463658, US 3982543, RU 2125859).

Polyalkanoatester wie das Poly-β-hydroxybutyrat werden in Form von Gießfolien als auch in Form von kompakten Implantationsmaterial eingesetzt. US 5641505 stellt poröse flexible Membranen oder Röhren mit Wanddicken von etwa 10 µm bis 1 mm und Poren­ größe zwischen 0,1 bis 30 µm aus Polyhydroxybutyrat, aus einem Copolymeren aus Poly- β-hydroxybutyrat und Poly-β-hydroxyvalerianat oder Kombination von Poly-β- hydroxybutyrat mit Copolymeren zwischen den beiden Polymeren unter Schutz. Das Material ist bioresorbierbar und enthält Poren mit einer Porendurchmesser, durch wel­ chen Wasser und Salze ausgetauscht aber Zellen nicht passieren können. Sie werden für die Heilung von Weichgewebe vorgeschlagen.

Um aus der physiologisch vorteilhaften wasserlöslichen Hyaluronsäure ein stabiles Material zu erhalten werden Hyaluronsäureester oder auch chemisch vernetzte Hyalu­ ronssäure oder selbstvernetzte Hyaluronsäure (US 5.874.417, WO 9.707.833, EP 0.850.074, AU 6.930.096, WO 9.808.876, EP 0.922.060, US 5.939.323, US 4.957.744, IL 84.032, INI 170.801) für medizinische und kosmetische Anwendungen vorgeschlagen.

Hyaluronsäureester, z. B. mit der Markenbezeichnung HYAFF (Fidia, Italien), wird für Wundversorgung (Hyalgin, Laserskin) angeboten. Die aus HYAFF hergestellt Folien sind mechanisch stabil und können mit Arrays von Poren versehen sein, die mit Laser herge­ stellt werden. Die Poren sollen den Sauerstoffzutritt und die Abführung von Wundflüssig­ keit bewirken: vor allem aber haben sie die Funktion, daß durch sie hindurch die Hautzel­ len zur Wundoberfläche durchwachsen. WO 9.707.833, EP 0.850.074, AU 6.930.096, WO 9.808.876 und EP 0.922.060 nutzen Membranen aus Hyaluronsäureestern oder vernetzte Hyaluronsäurederivaten zur Verhinderung postoperativer Verwachsungen.

Die Quellbarkeit und die Hydrophilität der Polyhydroxyalkanoatester als auch der Hyalu­ ronsäurester als Hauptkriterium der Biokompatibilität sind jedoch auf Grund des hydro­ phoben Charakters dieser halbsynthetischer Materialien relativ gering. Ihre Verwendung als Trägermaterial für tierische und humane Zellkulturen ist verbesserungsbedürftig.

Es werden verschiedene Methoden zur Erhöhung der Hydrophiliät bei synthetischen und halbsynthetischen Polymeren vorgeschlagen.

US 5.849.368 beschreibt einen Prozeß, um nicht polare oder wenig polare, hydrophobe Oberflächen von Plastikmaterial oder Gummi mit Hilfe von Plasma und anschließender Beschichtung mit hydrophilen Materialien hydrophil zu gestalten. Die Beschichtungen von medizinischen Produkten oder Implantaten mit Hyaluronsäure wird in WO 9.624.392 angeführt. Eine Wundabdeckung aus einer hydrophoben porösen Membran, welche hydrophil mit einer nichtionischen oberflächenaktive Substanz beschichtet wurde, schützt EP 0.470.007.

US 5.916.585 befaßt sich mit hydrophoben bioabbaubaren Polymerematerial, auf dessen Oberfläche ein hydrophiles Polymer immobilisert bzw. chemisch vernetzt wurde.

Um die Materialeigenschaften zu verändern werden auch polymere Verbundmaterialien, bestehend aus Mikrosphären, die in einer Matrix eingelagert sind, vorgeschlagen Man erwartet, daß die Eigenschaften der Ausgangsmaterialien sich in dem Material wiederfin­ den lassen. US 5.977.428, WO 9.828.013 setzen hydrolytisch labile Mikrosphären aus vernetzten Polysacchariden mit Durchmessern zwischen 1-100 µm in einem hydropho­ ben adhäsiven Matrixmaterial ein.

WO 0.037.124 und US 5.644.049 verwenden eine biodegradative Netzwerk aus Hyalu­ ronsäureester in Form eines Films, einer Membrane, eines Schwamms, eines Hydrogels, eines Führungskanals, eines Fadens, eines Schwamms, einer Gaze oder einer nicht­ gewebten, vernetzten Hyaluronsäure als Träger von Säugerzellen, wobei als biologisch aktive Komponente Mikrosphären, Schwammfragmente, Fasern und Granula aus Hyalu­ ronsäurederivaten enthalten sind. Das Material kann in biomedizinischen und sanitären Anwendungen einschließlich Dermatologie, Urologie, Orthopadie, Otologie Mikochirurgie, plastische Chirurgie und im cardiovascularen System eingesetzt werden.

U.S. 5.766.631 beschreibt Implantatmaterialien, die bioabsobierbare Mikrosphären mit einem Durchmesser zwischen 10 µ und 1.500 µ in einer gefriergetrockneten, sehr hydro­ philen und biokompatiblen Kollagenmatrix enthalten und die aus Poly­ lactid/Polyglycolsäure Copolymeren, Kollagen, vernetztes Kollagen, Hyaluronsäure und vernetzte Hyaluronsäure, Alginat und Zellulosederivaten, Kollagen, Polystyrol, Dextran, Polyacrylamid, Cellulose, Calciumalginat, Latex, Polysulfon oder Glas bestehen können. Ein Material aus Polytetrafluorethylen für Gefäßprothesen enthält Mikrosphären aus einem bioabbaubaren Material (US 5.716.660).

WO 9.961.080 und AU 4.368.099 beschreiben Materialien, die Hyaluronsäurederivate mit dreidimensionalen Strukturen, darunter Hohlräume, kommunizierende Poren oder Na­ deln, Fasern aus dem gleichen Material enthalten und für den zeitweisen Gewebeersatz dienen.

Polymere Mikrospären mit einem Durchmesser zwischen 10 nm bis 2 mm, bestehend aus einem wasserunlöslichen Polylactid oder aus Polyhydroxybutyrat und deren Herstellung für biomedizinische Anwendungen beschreibt US 5.922.357. Die Mikrosphären sind mit einem wasserlöslichen Polymer wie Dextran, Chitosan, Pectin, Hyaluronsäure Zellulose, Stärke, Pullulan, Inulin, Heparin und heparinähnliche synthetische Polymeren beschich­ tet.

Hyaluronsäure in nativer Form stellt ein häufig eingesetzter Bestandteil von Materialien dar. Eine Formulierung in Form von Flüssigkeit, Creme, Gelgel, Hydrogel, Hydrocolloid oder Abdeckung zur Behandlung von Wunden enthält Hyaluronsäure und Plasmafibronectin als Bestandteile der amniotischen Flüssigkeit (US 5.604.200) welche eine feuchte Umgebung wie sie bei einem Fötus im Uterus vorliegen, hervorruft und mit der Verbren­ nungen und offene Wunden behandelt werden. Hyaluronsäure ist wegen ihrer humani­ dentischen Zusammensetzung (WO 0.016.818 und US 4.813.942) von besonderer Bedeutung bei Wundabdeckungen.

Ein mit Hyaluronsäure derivatisiertes Gerüstmaterial für verschiedene medizinische Zwecke wie Geweberegeneration, Geweberekonstruktion und Wundheilung und eine Methode der Herstellung beschreibt US 5.955.578. Die Materialien können biologisch aktive Moleküle wie BMP enthalten.

Neben der Humanidentität der Hyaluronsäure und der damit verbundenen hohen Bio­ kompatibilität ist besonders der angiogene Effekt, die Förderung der Wundheilung sowie generell des Wachstumsförderung verschiedener Zellen von Bedeutung. Nach US 5.925.626 stimulieren Hyaluronsäurefraktionen mit Molmassen von 50.000 D bis 100.000 D die Wundheilung besonders gut. US 5.644.049 beschreibt Materialien, die aus einem interpenetrierenden polymeren Netzwerk bestehen, wobei eine Komponente ein saures Polysaccharid wie die Hyaluronsäure oder ein Derivat derselben sein kann und die zweite Komponente ein synthetisches Polymer ist.

Neben den o. g. hydrophoben und hydrophilen Materialien werden sulfatierte Glycosa­ minglycane als Inhaltstoffe der Wundabdeckungen und Implantate vorgeschlagen. Andere Schutzrechte nutzen schwerlösliche Polyelektrolyte. Nach US 5.902.798 wird die Wundheilung durch Heparin oder Heparinsulfat in Anwesenheit von Chitosan beschleu­ nigt. Die Verwendung von Carboxymethylchitosan für Wundheilung wird in US 5.679.658 vorgeschlagen. US 5.929.050 beschreibt Kompositionen, die Chondroitinsulfat und Glycosaminoglycane enthalten. US 4.570.629 stellt hydrophiles bipolymeres copolyellek­ trolytisches Material aus linearen wasserlöslichen Anionen wie Keratin und und ein in Wasser lösliches linearen kationisches Biopolymer auf der Grundlage von Kollagen und Glucosaminoglycan unter Schutz. WO 0.016.817 beschreibt ein dermales Gerüst aus Chitosan/Kollagen für Wundheilung, EP 0.477.979 nennt Chitin/Chitosan als wundheilen­ des Füllmaterial von Wunden.

WO 9.822.114 setzt zur Beschleunigung der Gewebereparatur z. B. Chitosan, Chitin und Glucosamin, Hyaluronsäur und Sucroseoctasulfat ein.

US 5.520.916 und US 5.824.335 verwenden Fäden, die in einer Matrix eingebettet sind. Die Fäden können aus Estern der Hyaluronsäure oder in Kombination von Estern der Alginsäure bestehen.

Die Materialien werden entsprechend des Standes der Technik je nach Anwendung mit Poren versehen.

Damit das Wundexudat ablaufen und Luft zur Wunde gelangen kann, werden Poren unterschiedlicher Größe in das Material eingebracht. Eine bestimmte Porenweite soll das Durchwachsen von angezüchteten Zellen zum Wundgrund gestatten, anderseits soll bei Materialien, die Gewebeverwachsungen verhindern sollen, durch entsprechend kleine Poren der Zugang von Zellen versperrt werden. Ein Netz aus Polyester (US 5.972.332) wird zur Übertragung von Keratinozytenzellrasen direkt auf die Wundoberfläche genutzt. Kleinere Poren sollen das Durchwachsen von Mikroorganismen verhindern.

Nachteilig ist, daß die physiologisch sehr vorteilhafte Hyaluronsäure und ihre Salze in Wasser löslich sind und somit unter Feuchtbedingung keine mechanisch stabiles Material bilden. Unter Aufnahme von Körperflüssigkeiten oder Wundexudat entsteht eine mit zunehmender Verdünnung immer weniger viskose Flüssigkeit. Um diesen Nachteil zu umgehen, wurde die Hyaluronsäure vernetzt oder es wurden Derivate wie die Hyaluron­ säureester eingesetzt. Die Derivate sind zwar in Wasser schwer- oder nichtlöslich; ihre funktionellen Gruppen, die das vorteilhafte physiologische Eigenschaften hervorrufen, sind jedoch blockiert.

Besonders nachteilig ist, daß die halbsynthetische Hyaluronsäureester unter physiologi­ schen Bedingungen nicht nur in die physiologisch sehr günstige Hyaluronsäure sondern auch in zelltoxische Alkohole wie Butanol zerfällt. Letzteres führt bei schnellen Resorption zu örtlichen Entzündungsreaktionen.

Nachteilig bei den chemisch vernetzten Hyaluronsäuren als auch bei allen anderen vernetzten Materialien ist auch, daß zur Vernetzung toxische Vernetzungsmittel einge­ setzt werden.

Auch Folien aus Polylactid werden für die Wundversorgung und für das Schließen von Organ- oder Gewebedefekten vorgeschlagen. Polylactid ist ein mechanisch stabiles, synthetisch hergestellte Polymer, welches im Organismus in Milchsäure zerfällt. Sie sind etwas weniger hydrophob als die Hyaluronsäureester. Die Milchsäure führt bei der Resorption im Körper zu lokalen Anreicherungen von Milchsäure, die zu Gewebeirritatio­ nen führen.

Auch die Flexibilität und Weichheit der aus Polylactat hergestellten Folien bzw. Membra­ nen ist häufig nicht ausreichend.

Materialien tierischer Herkunft wie Kollagen werden in neuerer Zeit nicht mehr empfohlen, da sie infektiöses Material übertragen können und auf Grund ihrer Eiweißstruktur allergen wirken können.

Wichtige Eigenschaften sind neben der Flexibilität und Weichheit der Flächengebilde die Adhäsivität und Quellbarkeit der Oberfläche. Die Oberfläche steht in direktem Kontakt mit den Zellen oder mit dem Gewebe und bestimmt ihre physiologischen Eigenschaften. Ein anderer entscheidender Gesichtspunkt bei der Entwicklung neuer Biomaterialien ist, daß die Herstellung auf einfachen Weg erfolgen sollte bzw. daß die Möglichkeit der prakti­ schen und gewerblichen Nutzung besteht. Dies ist bei vielen in der Patentliteratur ge­ nannten Materialien nicht der Fall.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, ein neues bioabbaubares Material herzustel­ len, welches für vielfältige medizinische Anwendungen eingesetzt werden kann. Das Material soll biologischer Herkunft sein, aber nicht aus Säugetieren stammen und kein Protein enthalten.

Das angestrebte Material soll vielfältig einsetzbar sein, z. B. bei der Abdeckung oder Abdichtung bzw. Verschluß von Organ- und Gewebedefekten, als Träger in der Zellzucht, zur Abdeckung von großflächigen Wundoberflächen, zur Abdichtung von Gefäßwänden und von Implantaten und als als resorbierbares Implantat zur Trennung von Organen. Es soll einen fördernden Effekt auf die Heilung von Organ- und Gewebedefekten aufweisen und die Nachteile bisheriger Materialien nicht aufweisen. Insbesondere sollen sie eine gute Flexibilität mit einer hohen Hydrophilität und Quellbarkeit der Oberfläche verbinden.

In einer Ausführung soll auf dem Material oder auch in den Poren als Träger die Kultivie­ rung adhäsiver humaner oder tierischer Zellen erfolgen und die bewachsenen Träger zur Versorgung von Gewebedefekten, insbesondere von chronischen, schwer heibaren Wun­ den oder von Brandwunden eingesetzt werden.

Die Anzucht der tierischen Zellen z. B. von Keratinozyten auf den Trägermaterial soll bevorzugt auf planen Oberflächen erfolgen. Die Trägermaterialien sollen so flexibel sein, daß sie sich an die unregelmäßign Oberflächen der Wundoberfläche anschmiegen. Die auf den Trägermaterial angesiedelten Zellen sollen durch Makroporen, Öffnungen größer als 10 µm hindurch zur Wundoberfläche durchwachsen können. Die Wundbedeckungen bzw. Trägermaterialien sollen nach einer Zeit abgebaut und neues Gewebe an seine Stelle getreten sein.

Es muß demnach ein Material gefunden werden, welches vollständig biokompatibel ist, im Körper ohne Irritationen verbleiben kann und welches innerhalb eines bestimmtem Zeitraumes ohne schädliche Nebenwirkung bzw. Auftreten von toxischen Produkten abgebaut bzw. resorbiert wird. Die Oberfläche soll quellbare Eigenschaften aufweisen und das Innere soll durch Poren mit der äußeren Umgebung verbunden sein. Das Mate­ rial soll auf einfachen Weg herstellbar und gewerblich ohne größeren Aufwand nutzbar sein.

Durch die Erfindung wird somit beabsichtigt, die Nachteile der bisher bekannten resor­ bierbaren Biomaterialien und Kunststoffe für Implantate zu umgehen. Sie sollen bei­ spielsweise die Nachteile anderer bioabbaubarer Matterialien, insbesonderer deren zu hohe Hydrophobizität, ihre sehr geringe Quellbarkeit und Adhärenz und ungenügenden Biokompatibilität nicht besitzen. Die mechanische Eigenschaften sollen eine leichte Handhabbarkeit für den behandelnden Arzt bewirken. Darüberhinaus sollen die Flächen­ gebilde in planer Form sondern auch in einer den Organen oder Implantaten angepaßten Form auf einfachen Weg herstellbar sein.

Die wissenschaftlich technische Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein für vielfältige Anwendungen in der Medizin geeignetes biokompatibles und resorbierbares Material vorzuschlagen, welches auch gewerblichen Ansprüchen genügt.

Die der Erfindung zu Grunde liegende Aufgabe wird dadurch gelöst, das zwei an sich bekannte biokompatible, von ihren Eigenschaften sehr unterschiedliche und alleine nicht für die vorgesehene Anwendungen geeignete Typen von Biopolymeren in Form eines polymeren Mikroverbundmateriales zusammengefügt werden.

Erfindungsgemäß besteht das neue Verbundmaterial aus hydrophoben Polyalkanoatester als Matrix, welche Mikropartikel, bestehend aus einen oder mehreren polysaccharidi­ schen Polyelektrolyten und/oder deren Salze und/oder deren Derivate mit sphärischer, faserförmiger oder unregelmäßiger Form mit einem Durchmesser zwischen 0,1 µm bis 500 µm und/oder leicht wasserlösliche porenbildende Partikel und/oder die Polymerkri­ stallitbildung fördernde Nanopartikel und gegebenfalls Hilfstoffe, Wirkstoffe oder Arz­ neimittel enthält sowie mit Makroporen oder schlitzförmigen Öffnungen versehen ist. Das neue Material ist ein Mikroverbundmaterial, bestehend aus einer hydrophoben Matrix mit hydrophilen Füllstoffen.

Als Matrix-bildender Polyalkanoatester wird bevorzugt Poly-β-hydroxybutyrat biologischer Herkunft gewählt.

Die Festigkeit des matrixbildenden Materials wird erfindungsgemäß durch beigefügte Nanopartikel beeinflußt, welche die Polymerkristallitbildung verbessern.

Im erfindungsgemäßen Material vorhandene Hilfsstoffe, Wirkstoffe oder Arzneimittel beinflussen zusätzlich die physiologischen Eigenschaften des Materials.

Die erfindungsgemäßen polyelektrolytischen Mikropartikel in der Matrix sollen möglichst klein sein. Ein Durchmesser kleiner als 10 µm wird bevorzugt. Die Partikel erzeugen eine quellbaren, weiche und biokompatible Oberfläche des Materials. Vorteilhaft ist, daß die erfindungsgemäße Materialkomposite eine ausreichende Festigkeit bei hoher Biokompa­ tibilität aufweisen. Die Oberfläche als auch das Materialinnere besitzen hydrophile Eigenschaften sowie eine bestimmte Quellbarkeit, die durch die erfindungsgemäßen Mikropartikel hervorgerufen wird. Es ist zu vermuten, daß durch die polyelektrolytischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Mikropartikel bei Wasserzutritt einen besonders hohen osmotischer Quelldruck im Bereich der Mikropartikel entsteht, der für die gewebe­ ähnlichen mechanischen Eigenschaften der Oberflächen des Verbundmaterials und der aus ihm hergestellten Flächengebilde verantwortlich ist. Insbesondere die polyanioni­ schen Biopolymere, aus denen die Mikropartikel bestehen oder die aus den Polyelektro­ lytkomplexen unter physiologischen Bedingungen freigesetzt werden, bewirken sehr wahrscheinlich über die Abstoßung der gleichionisch geladenen Ketten den Quelldruck.

Dieser tritt auch bei starker Verdünnung mit Wasser auf. Der Flüssigkeitszugang in das Innere der Materialien ist durch Makroporen als auch durch den Gehalt an auswaschba­ ren, bzw. porenbildenden Partikeln gewährleistet.

Das Massenverhältnis zwischen Polyalkanoatester (PAE) und dem polysaccharidischen Polyelektrolyten, seinem Salzen oder Derivaten (PE) liegt erfindungsgemäß zwischen PAE : PE = 0,3 bis PAE : PE = 100.

In einer bevorzugten Ausführung der Erfindung bestehen die Mikropartikel aus der sehr leicht und vollständig in Wasser löslichen polyanionischen Hyaluronsäure oder in einer anderen Ausführung aus Pectinsäure, aus Xanthan und oder deren Salzen und/oder deren Derivaten. Derivate sind die Uroniden der Hyaluronsäure oder der Pectinsäure oder die sulfatierten Polysaccharide.

Die Uronide werden durch den partiellen Abbau der Hyaluronsäure mit dem Enzym Hyaluronatlyase oder der Pectinsäure mit dem Enzym Pectatlyase erhalten. Vorteilhaft an ihnen ist, daß sie auf Grund der Doppelbindungen sehr intensive radikalfangende und angiogene Eigenschaften bei eingeschränkter Quellbarkeit besitzen, Eigenschaften, die sie auf das Material übertragen. Sie fördern das Zellwachstum bzw. den Heilungsprozeß ähnlich wie die natürliche Hyaluronsäure. Sie werden leichter als die hochmolekulare Hyaluronsäure aus der Matrixoberfläche durch Wasser unter Bildung von Poren mit Porengrößen von 0,1 µm bis zu 1 mm ausgewaschen.

Sulfatierte polyelektrolytische Polymere, bevorzugt sulfatierte Hyaluronsäure mit Sulfatie­ rungsgraden zwischen 0,1 bis 3,9, bevorzugt 1 bis 3, verringern durch ihre Anwesenheit das Adhäsionsverhalten von Blut und tierischen Zellen an der Materialoberfläche. Durch ihre Anwesenheit als Minorkomponente kann somit die Adhäsion der Zellen reguliert werden. Besonders vorteilhaft ist ihre erfindungsgemäße Anwesenheit in Folien, die zur Trennung von Organen nach Operationen mit dem Ziel der Vermeidung von Verwach­ sungen oder zur Abdichtung von textilen Gefäßimplantaten genutzt werden.

In einer anderen Ausführung werden die Mikropartikel aus den in Wasser schwerer löslichen, aber in Wasser quellbaren Erdalkalimetallsalzen der Alginsäure, dem nur unter leicht sauren pH-Bedingungen löslichen polykationischen Chitosan oder den schwerlösli­ chen Polyelektrolytkomplexen des Chitosans mit den erfindungsgemäßen polyanioni­ schen Biopolymeren, bevorzugt mit Hyaluronsäure, ausgewählt.

Das erfindungsgemäß zusammengesetzte Material wird anwendungsspezifisch durch Anwesenheit weiterer Konstituenten oder durch spezielle Ausführungen des Herstel­ lungsprozesses variiert.

Die porenbildenden, wasserlöslichen Partikel werden bei Flüssigkeitszutritt aus der Matrix herausgelöst und hinterlassen Poren bis zu einer Größe von 1 mm. Die Partikel bestehen erfindungsgemäß bevorzugt aus Kristallen oder Aggregaten von Substanzen, die in den Kulturmedien der Zellzucht vorhanden sind wie Glukose, Saccharose, L-Aminosäuren, Natriumbicarbonat, Natrium- oder Kaliumphosphaten, Magnesiumsulfat, Kaliumchlorid oder Kochsalz. Der Durchmesser der porenbildenden Partikel bestimmt die Porendurch­ messer. Poren können im Material als offene, geschlossene oder durchgängige Hohlräu­ me vorhanden sein.

Es war zwar bekannt, daß man Poren durch Auslaugen von Kochsalzkristallen mit Wasser in Gießfolien herstellen kann. Neu ist eine Ausführungsform der Erfindung, daß das Auslaugen erst während der Anwendung der Gießfolien in einer wässrigen Umge­ bung, wie sie im menschlichen Körper oder in einer Zellkultur vorliegt, erfolgt. Damit wird das Problem umgangen, daß ein selbständiger Auslaugeschritt zu nicht gewünschten Verlusten der polyelektrolytischen Polymere führen würde. Die Zusammensetzung des Kulturmediums muß in seiner Zusammensetzung der durch das Auslaugen zusätzlich zugeführten Konstituenten Rechnung tragen. Die porenbildenden Partikel bestehen erfindungsgemäß bevorzugt aus Glukose, Saccharose, L-Aminosäuren, Natriumbicarbo­ nat, Natrium- oder Kaliumphosphate, Magnesiumsulfat, Kaliumchlorid oder Kochsalz.

Weiterhin ist eine Ausführung der Erfindung sehr wirksam zur Verbesserung der Porosität der Materialien, bei der ein enzymatischer Prozeß zum Auslaugen eingesetzt wird.

Erfindungsgemäß werden hyaluronsäure- oder hyaluronsäureuronidhaltige Materialien einem Auslaugeschritt mit einer wässrigen Lösung, welche zwischen 1.000 und 100.000 IU des Enzyms Hyaluronatlyase enthält, ausgelaugt. Dabei werden die oberflä­ chennahen Polymerpartikel aufgelöst und es verbleiben Hohlräume. Parallel dazu werden auch die porenbildenden Partikel unter Bildung weiterer Hohlräume gelöst. Durch diese Ausführungsform der Erfindung wird eine starke Porösität der oberflächennahen Schich­ ten des Materials erreicht. In Analogie werden pectinsäure- und pectinsäureuronidhaltige Materialien behandelt.

Makroporen haben Größen zwischen 10 µm bis 1 mm, Mikroporen sind kleiner als 10 µm.

Erfindungsgemäß können in einer Ausführungsform Nanopartikel aus unterschiedlichen Material, z. B. aus Titandioxid mit Partikelgrößen zwischen 10 nm bis 1 µm den Suspen­ sionen zugesetzt. Es wurde festgestellt, daß hierdurch die Polymerkristallitbildung der Polyestermatrix verstärkt werden kann. Es ist für bestimmte Ausführungen vorteilhaft, wenn durch erhöhte Polymerkristallitbildung der Polyalkanoat-Matrix die physika­ lisch/mechanischen Eigenschaften der Matrix, beispielsweise der Reißfestigkeit und Kerbreißfestigkeit verbessert werden.

Als Hilfsstoff kann erfindungsgemäß ein wasserlöslicher Weichmacher, bevorzugt ein Ester der Zitronensäure, bei der Herstellung des Materials zugefügt werden. Der Weich­ macher verhindert Versprödungen des Materials und erhöht die Flexibilität. Vorteilhaft ist, daß wasserlösliche Weichmacher vom Typ der Zitronensäureester durch Auswaschen leicht entfernt werden können und anschließend ein ungehindertes Zellwachstum stattfin­ det.

Arzneistoffe oder Wirkstoffe können in dem erfindungsgemäßen Material vorhanden sein. Beispielsweise können Antiobiotika oder entzündungshemmende oder blutgerinnungs­ hemmende Mittel eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Hyaluronsäureuronide und die sulfatierten Polysaccharide, beispielsweise vom Typ der sulfatierten Hyaluronsäure besitzen neben ihrer strukturgebenden Eigenschaften als Materialkomponenten ebenfalls Wirkstoffeigenschaften.

Es war nicht zu erwarten, daß der erfindungsgemäße Materialverbund überraschend gute physiologische Eigenschaften und eine so ausgeprägte Biokompatibilität besitzen würde. Es erwies sich als sehr vorteilhaft, daß die mikrodispersen polyelektrolytischen Partikel eine biokompatible hydrophile äußere und innere Oberfläche in den Materialien erzeugen, welche mechanische Eigenschaften ähnlich den von natürlichem Gewebe aufweist. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Hyaluronsäure, ihren Salzen und ihren Uroniden als erfindungsgemäße polyelektrolytische Partikel. Diese Verbindungen haben in nativer Form herausragende wundheilende, angiogene und radikalfangende Eigen­ schaften. Diese Eigenschaften bleiben in dem erfindungsgemäßen Verbundmaterial im Gegensatz zu den chemisch vernetzten Hyaluronsäuren oder den Hyaluronsäureestern erhalten. Vorteilhaft ist, daß das Verbundmaterial die Macrophagen aktiviert, die das Zellwachstum fördernde Wachstumsfaktoren freisetzen.

Die als mikrodisperse Partikel eingeschlossene, bevorzugt eingesetzte Hyaluronsäure verbleibt, obwohl wasserlöslich, bei Wasserzutritt im wesentlichen in der Matrix des Materials. Sie quillt auf und reguliert den weiteren Wasserzutritt. Durch das Quellen werden die Gießfolien sehr flexibel. Durch die adhärente Oberfläche werden auch unre­ gelmäßig geformete Wundoberflächen weitgehend abgedeckt. Aus dem gleichen Grund wird die Haftung adhärenter Zellen gefördert.

Die Umgebung um die Makroporen und die Innenwände der Makroporen erwiesen sich als besonders geeignet für die Zellzucht. Keratinozyten beispielsweise besiedeln bevor­ zugt dieses Areal. Von hier aus wachsen sie schnell auf die Wundoberflächen auf Ohne die Erfindung einzuschränken, soll die Erfindung durch einige Parameter und Her­ stellungsvarianten erläutert werden.

Die Suspension enthalten gelöste Polyalkanoatester, Mikropartikel, porenbildender Partikel und andere Konstituenten wird in einem organischen Lösemittel suspendiert. Die Suspension wird auf eine Form aufgebracht und durch Verdunsten des organischen Lösemittels oder durch Ausfällen mit einem geeigneten anderen Lösemittel wie Ethanol oder Wasser auf einer Form in an sich bekannter Weise verfestigt. Lösemittel für die Polyester sind beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Milchsäureester oder Morpholin. Leicht flüchtige. Lösemittel wie Chloroform werden durch Verdunsten entfernt. Schwerflüchtige Lösemittel wie die Milchsäureester oder Morpholin können durch Wasser oder durch Wasser/Ethanol entfernt werden. Letztere Fällungsmethode führt zu sehr porösen Material.

Die Form besteht in einer Ausführung aus einer planen Fläche, in einer anderen aus einem textilen Gewirk, beispielsweise einem Gefäßimplantat oder besitzt eine unregel­ mäßig geformte Oberfläche. Erfindungsgemäße Flächengebilde bzw. Membranen besitzen je nach Anwendungszweck eine Dicke von 1 µm bis 500 µm, bevorzugt 10 µm bis 20 µm.

Wenn plane Flächengebilde bzw. Gießfolien oder Membranen hergestellt werden, liegen erfahrungsgemäß die realisierbaren Flächegrößen zwischen dem cm²- und m²-Bereich. Sie können durchgehende Makroporen, deren Öffnungsweite etwa zwischen 10 µm und 1,0 mm liegt oder Anordnungen von Schlitzen mit Längen zwischen 1 und 10 mm aufwei­ sen. Letztere werden erfindungsgemäß durch Schneiden mit schneidenden Werkzeug hergestellt. Andere Makroporen können auf bekannte Weise durch Stechen mit stechen­ den Werkzeugen oder mit Hilfe von Laserstrahlen hergestellt werden. Durch die Makropo­ ren wird das Material durchlässig für die auf der Folienoberfläche kultivierten Zellen. Der Bewuchs des Wundoberfläche durch teilungsfähige Hautzellen wird ermöglicht. Außer­ dem kann das Wundexudats bei der Verwendung der Gießfolien als Wundabdeckung abfließen.

Eine mikro- bis makroporöse Struktur wird erfindungsgemäß auch dadurch erzeugt, das eine hochviskose erfindungsgemäße Suspension mit einem Gehalt von mindestens 40 g/l, Polyhydroxyalkanoat hergestellt wird und in diese Lösung eine wässrige Lösung der Polyelektrolyte suspendiert wird, die gegebenfalls mit einer Ethanolmenge versetzt wurde, bei der der Polyelektrolyt gerade noch nicht ausfällt. Nach Abdunsten, beispielsweise des Chloroforms, bilden sich in den Gießfolien je nach der Größe der suspendierten Partikel Mikro- als auch Makroporen.

Der sirupähnliche, hochviskose Zustand der Suspension verhindert hierbei das Entmi­ schen der organischen und der suspendierten wässrigen Phase während des Gießpro­ zesses.

Eine mikro- bis makroporöse Struktur wird erfindungsgemäß auch durch die porenbilden­ de Partikel präformiert und nach deren Auswaschen mit Wasser oder während der Kultivierung mit Zellen oder nach Implantation gebildet. Sie sind im Material als aus­ waschbare, physiologisch verträglichen, leicht wasserlöslichen Partikel, die in der Matrix suspendiert sind. Die Partikel lösen sich nach Implantation in der Gewebeflüssigkeit oder bei der Zellzucht im Medium der Zellkultivierung unter Bildung von Hohlräumen auf. Das Material kann weiterhin erfindungsgemäß mit Hyaluronatlyase- oder Pectinlyaselösungen behandelt werden.

Andere erfindungsgemäße Flächengebilde entstehen durch Tauchen von Formen in die Suspension des polyelektrolytischen Mikropartikel und des Polyalkanoatsesters in einem organischen Lösemittel und anschließenden Verdunsten des Lösemittels und gegeben­ falls Wiederholung der Prozedur. Das Flächengebilde kann anschließend von der Form entfernt werden oder es kann auf der Form verbleiben. Besonders im Fall eines Abdich­ ten von natürlichen Geweben oder von porösen, textilen Gefäßimplantaten verbleibt das Material als dünner Film auf der Oberfläche oder zwischen den Maschen des Implantats.

Die Kultur von Zellen auf und im Inneren des erfindungsgemäßen Materials erfolgt mit Zellen verschiedener Herkunft wie beispielsweise Epithelzellen, Endothelzellen, Langer­ hanssche Inselzellen, Leberzellen, Hautzellen, teilungsaktive Zellen der Haarwurzel und Kerationozyten. Zur Besiedelung mit Zellen wird das Material mit einem an sich bekann­ ten Zellkultivierungsmedium überschichtet und gegebenfalls langsam bewegt. Nach etwa 6 Stunden sind die porenbildenden Partikel ausgewaschen und die Kultur wird mit adhärenten Zellen beimpft. Die nach Bewachsen werden die Materialien entnommen und unter aseptischen Bedingungen implantiert oder auf Wundflächen aufgelegt.

Beispiel 1 Feinreinigung des 3-PHB

100 g 3-Polyhydroxybutyrat (3-PHB) mit einer Molmasse von 1.200 kD werden zusammen mit 50 g Kieselgel 1020 P (Chemiewerk Bad Köstritz) mit 5 l frisch destilliertem Chloroform versetzt und 1 Stunde unter Erwärmen auf Temperaturen im Bereich von 62°C unter Verwendung eines Rückflußkühlers gerührt. Das Kieselgel wurde vorher 10 Stunden auf eine Temperatur von 180°C, zwecks Entfernung von Pyrogenen in einem Trockenofen erwärmt. Die Suspension wird durch Filtration bei Temperaturen von etwa 50°C-60°C durch ein Filter mit einer Porenweite von 10 µm-25 µm (Seitz T 1500) filtriert. Das Filtrat wird mit 100 ml Chloroform versetzt und noch einmal mit 10 g Kieselgel 1020 P (Chemiewerk Bad Köstritz) versetzt und unter Erwärmen auf Temperaturen von etwa 60°C 1 Stunde gerührt. Anschließend wird die Suspension durch einen Filter mit einer Porenweite von 3 µm-8 µm (Seitz T 500) bei Temperaturen von 50°C- 60°C filtriert. Anschließend wird das 3-PHB durch Eingießen in 80% wässrigen Methanol ausgefällt. Das 3-PHB wird mit Ethanol gewaschen und anschließend bei 40°C im Vakuumtroc­ kenschrank getrocknet. Man erhält ein gereinigtes 3-PHB welches zur Herstellung der Ver­ bundmaterialien entsprechend nachfolgender Beispiele eingesetzt wird.

Beispiel 2 Gießen einer kleinporigen Folie (Porenweite 20 µm bis 100 µm)

60 g entsprechend Beispiel 1 hergestelltem 3-PHB wird in einem einem Liter einer frisch destilliertem Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung werden 4 g einer wäßrigen Lösung, die 20 g/l, Natriumsalzes der Hyaluronsäure mit einer Molmasse im Bereich von 1.300 bis 1.700 kD enthält, sowie 3,2 ml absolutes Ethanol gegeben und die Lösung kräftig gerührt bis die Tröpf­ chen der wäßrigen Phase homogen suspendiert sind.

Die Suspension wird mit einem Rakel auf einer Glasplatte ausgestrichen. Der Abstand der Rakelkante bis zur Glasoberfläche (Spaltbreite) beträgt 500 µm. Nach Trocknen der beschich­ teten Glasplatten unter einem Abzug zur Entfernung des Chloroforms und Stehen an der Luft unter Reinraumbedingungen wird die Folie mit wenig Injektionswasser angequollen und anschließend von ihrer Unterlage abgehoben. Nach Trocknen der Folie an Luft bei 56°C und Entfernen des Wassers entstehen Folien, die etwa 20 µm dick sind und Poren im Größenbe­ reich von 10 µm bis 100 µm enthalten.

Beispiel 3 Gießen einer grobporigen Folie

Wie in Beispiel 2 wird eine Folie hergestellt, es entfällt jedoch der Ethanolzusatz. Es bilden sich Poren mit Porenweiten zwischen 20 µm bis 500 µm.

Beispiel 4 Gießen auf einem Kunststoffband

Die Ausgangsmaterialien werden wie in Beispiel 2 hergestellt. Die Gießlösung wird auf einer bandförmigen Folie aus Polyterephthalat und einer Breite von 20 cm, welche sich mit einer Geschwindigkeit von 2 m/min unter dem stationär angeordneten Rakel gleichförmig bewegt, bei einer Spaltbreite von 300 µm aufgebracht. Anschließend erfolgt eine Trocknung unter Rein­ raumbedingungen bei 56°C bis 58°C.

Beispiel 5 Gießen einer nichtporigen Folie, enthaltend mit Hydrokolloidpartikel

45 g/l 3-PHB in Chloroform werden mit 250 mg Hyaluronsäure, welche einen Partikeldurch­ messer kleiner als 5 µm aufweist, unter starken Rühren suspendiert. Die entstandene, gleich­ mäßig getrübte Suspension wird mit einem Rakelabstand von 500 µm auf Glasplatten ausge­ strichen. Es bilden sich nach Trocknen bei Raumtemperatur an der Luft Folien mit einer Folienstärke von 20 µm, welche Einschlüsse der Hyaluronsäurepartikel enthält.

Beispiel 6 Folien mit eingeschränkter Porengrößenverteilung

Es wird wie in Beispiel 2 verfahren. Zusätzlich wird zu der der 3-PHB/Chloroform-Lösung zugesetzte Natriumhyaluronatlösung mit 19 g/l, Natriumhyaluronat mit einer Molmasse von 800-kD zusätzlich Phenylalanin in einer Konzentration von 1 g/l zugesetzt. Nach dem Gießen und Trocknen entsprechend Beispiel 2 entsteht eine kleinporige Folie.

Beispiel 7 Einsatz von Hyaluronsäure-Uronid in porösen Folien

Entsprechend Beispiel 3 wird an Stelle der Natriumsalzes der Hyaluronsäure das Natriumsalzes des Hyaluronsäure-Uronides mit einer Molmasse von 20 kD eingesetzt. Nach Gießen und Trocknen entsprechend Beispiel 2 entsteht eine großporige Folie.

In einem Parallelexperiment wird L-Phenylalanin wie in Beispiel 6 beschrieben zugesetzt. Es bilden sich viele kleine Poren.

Beispiel 8 Gießen einer sehr dünnen Folie

30 g/l, 3-PHB werden wie in Beispiel 4 bei einem Rakelabstand von 250 µm gegossen. Die Folienstaärke der erhaltenen Folien nach Trocknen beträgt 8 µm.

Beispiel 9 Beschichtung unter Anwendung einer Koronaentladung

Auf einem Kunsstoffband aus Polyterephthalat wird 3-PHB-Folie entsprechend Beispiel 4 gegossen. Es entstehen 3-PHB-Verbundmaterial-Folien mit einer Schichtdicke von etwa 15 µm, die auf dem Kunststoffband haftet. Anschließend an die Trocknung bei 58°C erfolgt eine Aktivierung der auf dem Kunststoffband aufliegenden Folie dadurch, dass das Band durch eine Koronaentladung geführt wird. Anschließend erfolgt eine Besprühung der Folie mit einer wässrigen 1%igen Natriumuronid-Lösung die aufgebrachte Menge beträgt 1 ml bis 3 ml pro 100 cm². Die Molmasse des Uronids beträgt 15 kD.

Beispiel 10 Folie, enthaltend Weichmacher

Eine 45 g/l, 3-PHB enthaltende Chloroform-Lösung und fester Hyaluronsäurepartikel entspre­ chend Beispiel 4, wird mit 100 µl Zitronensäuretriethylester versetzt. Bei einem Rakelabstand von 500 µm wird eine Folie entsprechend Beispiel 3 gegossen. Es entsteht eine dehnbare Folie mit einer durchschnittlichen Foliendicke von 12 µm.

Beispiel 11 Zusatz von Glucosepartikeln

Bei einer Folieherstellung entsprechend Beispiel 5 werden zusätzlich 200 mg Glucosepartikel mit einem Partikeldurchmesser von etwa 30 µm in der Lösung suspendiert. Nach Herstellung der Folien entsprechend Beispiel 5 entstehen Folien die keine Poren aufweisen. Nach Einbrin­ gen der Folien in ein submerses Zellkulturmedium bilden sich durch Herauslösen der Glucose­ partikel und der Hyaluronatpartikel Poren mit einem Durchmesser von etwa 25 µm.

Beispiel 12 Zusatz von Kochsalzpartikel

Bei einer Folieherstellung entsprechend Beispiel 5 werden zusätzlich 200 mg Kochsalzpartikel mit einem Partikeldurchmesser von etwa 30 µm suspendiert. Nach Herstellung der Folien entsprechend Beispiel 5 entstehen Folien die keine Poren aufweisen. Nach Einbringen der Folien in ein submerses Zellkulturmedium bilden sich durch Herauslösen der Kochsalzpartikel und der Hyaluronatpartikel Poren mit einem Durchmesser von etwa 25 µm.

Beispiel 13 Folien enthaltend Hyaluronat und Chitosan

0,01 g Chitosan werden in 10 ml destilliertem Wasser suspendiert und unter Rühren wird tropfenweise konzentrierte Essigsäure zugegeben, bis das Chitosan sich gelöst hat. In die Lösung werden 5 ml einer Lösung gegeben, die 2 g/l Natriumhyaluronat enthält. Der ausgefal­ lene gelförmige Polyelektrolytkomplex, bestehend aus Chitosan und Hyaluronsäure wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Gel wird durch ein Sieb mit einer Porengröße von 50 µm gedrückt und die entstandenen Gelpartikel anschließend in einer 3 PHB/Chloroform-Lösung suspendiert. Mit der Lösung wird eine Folie entsprechend Beispiel 4 hergestellt.

Beispiel 14 Aufsprühen von essigsaurer Chitosanlösung

Auf eine entsprechend Beispiel 4 hergestellts Folienband wird in einem zweiten Durchlauf eine Chitosanlösung besprüht. Zur Herstellung der Citosanlösung wird 0,05 g Chitosan in 1 l destilliertem Wasser suspendiert und unter Rühren wird tropfenweise konzentrierte Essigsäure zugegeben, bis das Chitosan sich gelöst hat. Die Sprühdichte liegt im Bereich von etwa 20 Sprühtropfen pro mm² bei einer durchschittlichen Tropfenvolumen von 0,01 µl. Die Folie wird anschließen bei 58°C getrocknet.

Beispiel 15 Aufsprühen von Hyaluronsäurelösung auf ein chitosanhaltige Folie

0,01 g Chitosan werden in 5 ml destilliertem Wasser suspendiert und unter Rühren wird tropfenweise konzentrierte Essigsäure zugegeben, bis das Chitosan sich gelöst hat. Diese Lösung wird in 1 l einer 3-PHB/Chloroform-Lösung entsprechend Beispiel 2 suspendiert und es werden Folien gegossen. Nach Trocknen der Folien wird eine Lösung von 0,05 g/l Hyaluron­ säure als etwa 2 µm bis 5 µm als dünne Schicht auf die Folie gesprüht. Die besprühten Folien werden anschließend bei Raumtemperatur getrocknet.

Claims (37)

1. Biokompatibles, proteinfreies und resorbierbares Mikroverbundmaterial für medizinische Anwendungen, gekennzeichnet dadurch, daß eine Matrix aus Polyalkanoatester eingelagerte Mikropartikel eines oder mehrerer polysaccha­ ridischer Polyelektrolyten und/oder deren Salze und/oder deren Derivate mit einem Durchmesser von 0,1 µm bis 500 µm und/oder leicht wasserlöslicher poren­ bildender Partikel und/oder die Polymerkristallitbildung fördernde Nanopartikel und gegebenfalls Hilfstoffe, Wirkstoffe oder Arzneimittel enthält und daß sie mit Poren oder schlitzförmige Öffnungen versehen ist.

2. Mikroverbundmaterial gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Matrix bevorzugt aus Polyhydroxybutyrat (PHB) besteht.

3. Mikroverbundmaterial gemäß Ansprüche 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß das Massenverhältnis zwischen Polyalkanoatester (PAE) und den Polyelektro­ lyten, deren Salze oder Derivate (PE) von PAE : PE = 0,3 bis PAE : PE = 100 liegt.

4. Mikroverbundmaterial gemäß Ansprüche 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Mikropartikel polykationische und/oder polyanionische Biopolymere enthält.

5. Mikroverbundmaterial gemäß Ansprüche 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Mikropartikel einen Polyelektrolytkomplex, bestehend aus einem polyanionischen und einem polykationischen Biopolymer, enthalten.

6. Mikroverbundmaterial gemäß Ansprüche 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Mikropartikel polyanionische, sulfathaltige Biopolymere enthalten.

7. Mikroverbundmaterial gemäß Ansprüche 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Mikropartikel sulfatierter Hyaluronsäure mit Sulfatierungsgraden von 0,1 bis 3,9, bevorzugt von 1 bis 3 enthalten.

8. Mikroverbundmaterial gemäß Ansprüche 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Mikropartikel Hyaluronsäure und/oder deren Salze enthalten.

9. Mikroverbundmaterial gemäß Ansprüche 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Mikropartikel Uronide der Hyaluronsäure und/oder deren Salz enthalten.

10. Mikroverbundmaterial gemäß gemäß Ansprüche 1, 2 und 9, gekennzeichnet dadurch, daß die hyaluronsäurehaltigen oder hyaluronsäureuronidhaltigen Materialien mit einer wässrigen Lösung, enthaltend des Enzym Hyaluronatlyase, behandelt werden.

11. Mikroverbundmaterial gemäß Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Mikropartikel Pectinsäure und/oder deren Salze enthalten.

12. Mikroverbundmaterial gemäß Ansprüche 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Mikropartikel Uronide der Pectinsäure und/oder deren Salze enthalten.

13. Mikroverbundmaterial gemäß Ansprüche 1, 2 und 12, gekennzeichnet dadurch, daß die pectinsäurehaltigen oder pectinsäureuronidhaltigen Materialien mit einer wässrigen Lösung, enthaltend das Enzym Pectatlyase, behandelt werden.

14. Mikroverbundmaterial gemäß Ansprüche 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Mikropartikel Alginsäure und/oder deren Salze enthalten.

15. Mikroverbundmaterial gemäß Ansprüche 1, 2 und 14, gekennzeichnet dadurch, daß die Mikropartikel Calcium- und/oder Magnesiumsalze der Alginsäure enthal­ ten.

16. Mikroverbundmaterial gemäß Ansprüche 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Mikropartikel Xanthan und/oder dessen Salze enthalten.

17. Mikroverbundmaterial gemäß Ansprüche 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Mikropartikel Chitosan enthalten.

18. Mikroverbundmaterial gemäß Ansprüche 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Mikropartikel eine Mischung von polykationischen und polyanionischen Polyelektrolyten enthalten.

19. Mikroverbundmaterial gemäß Ansprüche 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Mikropartikel einen Polyelektrolytkomplex, bestehend aus Chitosan und Hyaluronsäure und/oder deren Uronide, enthält.

20. Mikroverbundmaterial gemäß Ansprüche 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die. Mikropartikel einen Polyelektrolytkomplex, bestehend aus Chitosan und Xanthan, enthält.

21. Mikroverbundmaterial gemäß Ansprüche 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Matrix Mikropartikel einen Polyelektrolytkomplex, bestehend aus Chitosan und Pectinsäure und/oder deren Uronide, enthält.

22. Mikroverbundmaterial gemäß Ansprüche 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß das Material als Gießfolie in Form einer Membran mit einer Dicke von 1 µm bis 500 µm, bevorzugt 10 µm bis 20 µm hergestellt wird.

23. Mikroverbundmaterial gemäß Ansprüche 1, 2 und 22, gekennzeichnet dadurch, daß die Gießfolie wasserlösliche, biokompatible porenbildende Partikel enthält.

24. Mikroverbundmaterial gemäß Ansprüche 1, 2 und 22, gekennzeichnet dadurch, daß in eine erfindungsgemäße Suspension mit einem Gehalt größer als 40 g/l, an gelösten Polyhydroxyalkanoat eine wässrige oder ethanolhaltige wässrige Lösung eines der Polyelektrolyte suspendiert wird.

25. Mikroverbundmaterial gemäß Ansprüche 1, 2 und 23, gekennzeichnet dadurch, daß die porenbildenden Partikel bevorzugt aus Glukose, Saccharose, L-Aminosäuren, Natriumbicarbonat, Natrium- oder Kaliumphosphaten, Magnesiumsulfat, Kaliumchlorid und/oder Kochsalz bestehen.

26. Mikroverbundmaterial gemäß Ansprüche 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß das Mikroverbundmaterial in organischen Lösemittel unlösliche Nanopartikel als Stimulator der Polymerkristallitbildung enthält.

27. Mikroverbundmaterial gemäß gemäß Ansprüche 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß das Mikroverbundmaterial wasserlöslichen Weichmacher, bevorzugt Ester der Zitronensäure, enthält.

28. Mikroverbundmaterial gemäß Ansprüche 1, 2 und 22, gekennzeichnet dadurch, daß die Gießfolie als Wundabdeckung angewendet wird.

29. Mikroverbundmaterial gemäß Ansprüche 1, 2 und 22, gekennzeichnet dadurch, daß das Material als Gießfolie zur Kultivierung von Hautzellen eingesetzt wird.

30. Mikroverbundmaterial gemäß Ansprüche 1, 2 und 22, gekennzeichnet dadurch, daß das Material Makroporen mit einem Durchmesser zwischen 10 µm und 1000 µm aufweist.

31. Mikroverbundmaterial gemäß Ansprüche 1, 2 und 22, gekennzeichnet dadurch, daß Makroporen durch Einstechen mit einem Werkzeug oder mit Hilfe der Lasertechnologie hergestellt werden.

32. Mikroverbundmaterial gemäß Ansprüche 1, 2 und 22, gekennzeichnet dadurch, daß die Gießfolie Makroporen in Form von Schlitzen mit einer Länge zwischen 0,5 mm bis 10 mm aufweist.

33. Mikroverbundmaterial gemäß Ansprüche 1, 2 und 22, gekennzeichnet dadurch, daß die Schlitze durch Einschnitte mit schneidenden Werkzeugen oder mit Hilfe der Lasertechnologie hergestellt werden.

34. Mikroverbundmaterial gemäß Ansprüche 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Materialien durch Ausfällen der Suspensionen in Ethanol und/oder Ethanol/Wasser-Mischungen hergestellt werden.

35. Mikroverbundmaterial gemäß Ansprüche 1, 2 und 22, gekennzeichnet dadurch, daß Membranen für die Trennung von Gewebe Poren kleiner als 1 µm aufweisen.

36. Mikroverbundmaterial gemäß Ansprüche 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß textiler Gefäßprothesen in eine Suspension, bestehend aus den in einem organischen Lösemittel gelösten Materialkomponenten getaucht werden, der anhaftende Film anschließend getrocknet und der Prozeß gegebenfalls mehrfach wiederholt wird.

37. Mikroverbundmaterial gemäß Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß Ephitelzellen, Endothelzellen, Langerhanssche Inselzellen, Leberzellen, Haut­ zellen oder teilungsaktive Zellen der Haarwurzel oder Kerationozyten in den Poren und/oder auf der Materialoberfläche kultiviert werden.