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DE10046272A1 - New biphenyl-substituted amino-(iso)quinoline derivatives, are factor Xa and factor VIIa inhibitors useful e.g. for treating thrombosis, myocardial infarction, inflammation, angina pectoris or restenosis - Google Patents

New biphenyl-substituted amino-(iso)quinoline derivatives, are factor Xa and factor VIIa inhibitors useful e.g. for treating thrombosis, myocardial infarction, inflammation, angina pectoris or restenosis

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Publication number
DE10046272A1
DE10046272A1 DE10046272A DE10046272A DE10046272A1 DE 10046272 A1 DE10046272 A1 DE 10046272A1 DE 10046272 A DE10046272 A DE 10046272A DE 10046272 A DE10046272 A DE 10046272A DE 10046272 A1 DE10046272 A1 DE 10046272A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
biphenyl
amino
isoquinolin
yloxy
amide
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE10046272A
Other languages
German (de)
Inventor
Dieter Dorsch
Horst Juraszyk
Werner Mederski
Christos Tsaklakidis
Johannes Gleitz
Christopher Barnes
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE10046272A priority Critical patent/DE10046272A1/en
Priority to JP2002529067A priority patent/JP2004513888A/en
Priority to CA002422067A priority patent/CA2422067A1/en
Priority to EP01985251A priority patent/EP1322618A1/en
Priority to PCT/EP2001/010786 priority patent/WO2002024654A1/en
Publication of DE10046272A1 publication Critical patent/DE10046272A1/en
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Abstract

Biphenyl-substituted 1-aminoisoquinoline or 2-aminoquinoline derivatives (I) are new. Quinoline or isoquinoline derivatives of formula (I) and their salts and solvates are new: D=E = N=C(NH2) or C(NH2)=N; R1, R2, R4, R5 = H, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, halo, NR6COA, NR6COAr', NR6SO2A, NR6SO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CON(R6)Ar', COR7, COAr' or S(O)nA; R3 = SO2N(R6)2, S(O)nA, CF3, COOR6, OA or CN; R6 = H, A, (C(R7)2)nAr' or (C(R7)2)nHet; R7 = H or A; W = CONR6-C(R6)2-CONR6-(C(R6)2)p, NR6C(R6)2-CONR6-(C(R6)2)p-(C(R6)2)m-CONR6-(C(R6)2)p or OC(R6)2-CONR6-(C(R6)2)p; A = 1-20C alkyl (optionally having 1 or 2 CH2 replaced by O, S or CH=CH and optionally substituted by 1-7 F); Ar = phenyl or naphthyl (both optionally substituted by 1-3 of A, Ar', Het, OR6, N(R6)2, NO2, CN, halo, NR6COA, NR6COAr', NR6SO2A, NR6SO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CON(R6)Ar', COR7, COAr', SO2NR6, S(O)nAr' or S(O)nA); Ar' = phenyl or naphthyl (both optionally substituted by 1-3 of A, OR7, N(R7)2, NO2, CN, halo, NR7COA, NR7SO2A, COOR7, CON(R7)2, CON(R6)Ar', COR7, SO2NR7 or S(O)nA); Het = N- or C-bonded, mono- or bicyclic, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle containing 1-4 of N, O and/or S as heteroatom(s) (optionally substituted by 1-3 of A, OR7, N(R7)2, NO2, CN, halo, NR7COA, NR7SO2A, COOR7, CON(R7)2, COR7, SO2NR7, S(O)nA or oxo; n = 0 - 2; m = 1 - 2; and p = 0 - 1.

Description

Die Erfindung betrifft Aminoheterocyclen der allgemeinen Formel I,
The invention relates to amino heterocycles of the general formula I,

worin bedeuten:
-D=E- -N=C(NH2)- oder -C(NH2)=N- R1, R2 unabhängig voneinander H, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NR6COA, NR6COAr', NR6SO2A, NR6SO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONR6Ar', COR7, COAr', S(O)nA
R3 SO2(NR6)2, S(O)nA, CF3, COOR6, OA, CN,
R4, R5 unabhängig voneinander H, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NR6COA, NR6COAr', NR6SO2A, NR6SO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONR6Ar', COR7, COAr', S(O)nA
R6 H, A, [C(R7)2]nAr' oder [C(R7)2]nHet
R7 H oder A
W CONR6C(R6)2CONR6[C(R6)2]I-, -NR6C(R6)2CONR6 [C(R6)2]I-, -[C(R6)2)mCONR6[C(R6)2]I- oder -OC(R6)2CONR6[C(R6)2]I-
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CH=CH-Gruppen und auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein, zwei oder dreifach durch A, Ar', Het, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NR6COA, NR6COAr', NR6SO2A, NR6SO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONR6Ar', COR7, COAr', SO2NR6, S(O)nAr' oder S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl
Ar' unsubstituiertes oder ein, zwei oder dreifach durch A, OR7, N(R7)2, NO2, CN, Hal, NR7COA, NR7SO2A, COOR7, CON(R7)2, COR7, SO2NR7 oder S(O)nA sub­ stituiertes Phenyl oder Naphthyl
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesät­ tigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein, zwei- oder dreifach durch A, OR7, N(R7)2, NO2, CN, Hal, NR7COA, NR7SO2A, COOR7, CON(R7)2, COR7, SO2NR7, S(O)nA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
Hal F, Cl, Br oder I
n 0, 1 oder 2
m 1 oder 2
l 0 oder 1
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.in which mean:
-D = E- -N = C (NH 2 ) - or -C (NH 2 ) = N- R 1 , R 2 independently of one another H, A, OR 6 , N (R 6 ) 2 , NO 2 , CN, Hal, NR 6 COA, NR 6 COAr ', NR 6 SO 2 A, NR 6 SO 2 Ar', COOR 6 , CON (R 6 ) 2 , CONR 6 Ar ', COR 7 , COAr', S (O) n A
R 3 SO 2 (NR 6 ) 2 , S (O) n A, CF 3 , COOR 6 , OA, CN,
R 4 , R 5 independently of one another H, A, OR 6 , N (R 6 ) 2 , NO 2 , CN, Hal, NR 6 COA, NR 6 COAr ', NR 6 SO 2 A, NR 6 SO 2 Ar', COOR 6 , CON (R 6 ) 2 , CONR 6 Ar ', COR 7 , COAr', S (O) n A
R 6 H, A, [C (R 7 ) 2 ] n Ar 'or [C (R 7 ) 2 ] n Het
R 7 H or A
W CONR 6 C (R 6 ) 2 CONR 6 [C (R 6 ) 2 ] I -, -NR 6 C (R 6 ) 2 CONR 6 [C (R 6 ) 2 ] I -, - [C (R 6 ) 2 ) m CONR 6 [C (R 6 ) 2 ] I - or -OC (R 6 ) 2 CONR 6 [C (R 6 ) 2 ] I -
A alkyl with 1-20 C atoms, in which one or two CH 2 groups can be replaced by O or S atoms or by -CH = CH groups and also 1-7 H atoms by F,
Ar unsubstituted or one, two or three times by A, Ar ', Het, OR 6 , N (R 6 ) 2 , NO 2 , CN, Hal, NR 6 COA, NR 6 COAr', NR 6 SO 2 A, NR 6 SO 2 Ar ', COOR 6 , CON (R 6 ) 2 , CONR 6 Ar', COR 7 , COAr ', SO 2 NR 6 , S (O) n Ar' or S (O) n A substituted phenyl or naphthyl
Ar 'unsubstituted or one, two or three times by A, OR 7 , N (R 7 ) 2 , NO 2 , CN, Hal, NR 7 COA, NR 7 SO 2 A, COOR 7 , CON (R 7 ) 2 , COR 7 , SO 2 NR 7 or S (O) n A substituted phenyl or naphthyl
Het a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms, bonded via N or C, which is unsubstituted or one, two or three times by A, OR 7 , N (R 7 ) 2 , NO 2 , CN, Hal, NR 7 COA, NR 7 SO 2 A, COOR 7 , CON (R 7 ) 2 , COR 7 , SO 2 NR 7 , S (O) n A and / or carbonyl oxygen can be substituted,
Hal F, Cl, Br or I
n 0, 1 or 2
m 1 or 2
l 0 or 1
as well as their pharmaceutically acceptable salts and solvates.

Die in der oben angegebenen Reste R6 sollen dabei, sofern sie mehrmals in einer Verbindung vorkommen, unabhängig voneinander sein und jeweils einzeln jede der für R6 angegebene Bedeutung annehmen können.The radicals R 6 given in the above should, if they occur several times in a compound, be independent of one another and each can assume each of the meanings given for R 6 .

Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Ra­ cemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate, z. B. Alkoho­ late dieser Verbindungen.The invention also relates to the optically active forms, the Ra cemates, the diastereomers and the hydrates and solvates, e.g. B. Alcohol late of these connections.

Zur Bekämpfung von durch Verletzungen verursachten Blutungen besitzt der menschliche Organismus einen Mechanismus, durch den mit Hilfe von Blutgerinnseln ein schneller Wundverschluss erreicht wird. Blutgerinnsel bilden sich durch eine Serie von Zymogenaktivierungen. Im Verlauf dieser enzymatischen Kaskade katalysiert jeweils die aktivierte Form eines Fak­ tors die Aktivierung des nächsten. Da dieser Prozeß katalytischer Natur ist, genügen kleinste Mengen des auslösenden Faktors, um die Kaskade in Gang zu setzen. Durch die Vielzahl der Schritte wird eine große Verstär­ kung erreicht, die eine schnelle Antwort auf die Verletzung gewährleistet. Die plasmatische Gerinnung nach einer Gewebsläsion kann auf exogenem Weg durch die Freisetzung von Gewebsthrombokinase erfolgen. Die ent­ sprechende Reaktionsfolge wird als extravaskuläres System (Extrinsik- System) bezeichnet und läuft innerhalb von Sekunden ab. Die Gerinnung kann auch auf endogenem Weg durch Thrombozythenzerfall ausgelöst werden. Diese Reaktionsfolge, die als intravaskuläres System bezeichnet wird, läuft innerhalb von Minuten ab. Beide Systeme münden in eine ab­ schließende gemeinsame Folge von Schriften, die zur Bildung eines Fibringerinsels führen. Das intravaskuläre und das extravaskuläre System beeinflussen sich in vivo gegenseitig. Beide sind für den vollständigen Ab­ lauf der Blutgerinnung notwendig.To fight bleeding caused by injury the human organism has a mechanism by means of which Blood clots achieve rapid wound closure. blood clot form through a series of zymogen activations. In the course of this enzymatic cascade each catalyzes the activated form of a fac activation of the next one. Since this process is catalytic,  the smallest quantities of the triggering factor are sufficient to cause the cascade Gear. Due to the large number of steps, a large reinforcement achieved that ensures a quick response to the injury. The plasma coagulation after a tissue lesion can on exogenous Way through the release of tissue thrombokinase. The ent speaking reaction sequence is called extravascular system (extrinsic System) denotes and expires within seconds. The coagulation can also be triggered endogenously by platelet breakdown become. This sequence of reactions, known as the intravascular system expires within minutes. Both systems result in one concluding common sequence of writings that form a Fibrin islands. The intravascular and extravascular system influence each other in vivo. Both are for the complete ab blood coagulation necessary.

So wichtig eine schnelle Blutgerinnung für den Verschluß von Verletzun­ gen ist, ist es doch bei bestimmten Erkrankungen erforderlich, die Blutge­ rinnung zu hemmen um z. B. die Bildung von Thromben in Gefäßen zu vermeiden. Dabei sollte möglichst gezielt und selektiv in die Blutgerin­ nungskaskade eingegriffen werden um die Inhibierung möglichst genau steuern und unerwünschte Nebenwirkungen vermeiden zu können.Rapid clotting is so important for the closure of injuries gene, it is necessary for certain diseases, the blood inhibit coagulation z. B. the formation of thrombi in vessels avoid. The blood clot should be targeted and selective The cascade can be intervened to make the inhibition as precise as possible control and avoid unwanted side effects.

Faktor Xa ist eine Serinprotease der Blutgerinnungskaskade, welche durch Aktivierung des Faktors X gebildet wird. Diese Aktivierung erfolgt beim intravaskulären Weg durch den Faktor IXa, wobei diese Reaktion durch den antihämophilen Faktor (VIIIa) stimuliert wird. Durch den Faktor Xa wird anschließend Prothrombin in Thrombin umgewandelt. Das proteolytische Enzym Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die sich spontan zu geordneten faserförmigen Strukturen zusammenlagern, die man als Fi­ brin bezeichnet. Das Gerinnsel, das durch die spontane Aggregation von Fibrinmonomeren entsteht, wird durch kovalente Quervernetzungen zwi­ schen den Seitenketten verschiedener Moleküle in den Fibrinfasern stabi­ lisiert. Dazu bilden sich zwischen spezifischem Glutamin und Lysin Seiten­ ketten in einer Transamidierungsreaktion Peptidbindungen. Diese Quer­ vernetzung wird durch ein Enzym katalysiert, das man als Faktor XIIIa be­ zeichnet. Factor X a is a serine protease of the blood coagulation cascade, which is formed by activating factor X. This activation occurs in the intravascular route by factor IX a , this reaction being stimulated by the antihemophilic factor (VIII a ). The factor X a then converts prothrombin to thrombin. The proteolytic enzyme thrombin splits fibrinogen into fibrin monomers that spontaneously assemble into ordered fibrous structures called fibrin. The clot that results from the spontaneous aggregation of fibrin monomers is stabilized by covalent cross-links between the side chains of different molecules in the fibrin fibers. In addition, peptide bonds form between specific glutamine and lysine side chains in a transamidation reaction. This cross-linking is catalyzed by an enzyme called factor XIII a .

Beim extravaskulären System erfolgt die Aktivierung des Faktors X durch den Gewebsfaktor sowie den Faktor VII.In the extravascular system, factor X is activated by the tissue factor and factor VII.

Eine Inhibierung des Faktor Xa erlaubt einen gezielten Eingriff in die Blut­ gerinnung, da hierbei keine anderen Prozesse beeinflußt werden. Dies ist vorteilhafter als beispielsweise eine Inhibierung von Thrombin, da Throm­ bin nicht nur die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin katalysiert, wie auch die Umwandlungen von Faktor VIII in VIIIa, Faktor V in Va sowie Faktor XI in XIa, sondern beispielsweise auch Thrombozyten aktiviert. Es sind daher vielfältige Forschungsaktivitäten zur Entwicklung von Inhibitoren des Faktors Xa unternommen worden, die zur Entwicklung diverser Sub­ stanzklassen geführt hat.An inhibition of factor X a allows a targeted intervention in the blood coagulation, since no other processes are affected. This is more advantageous than, for example, an inhibition of thrombin, since throm bin catalyzes not only the conversion of fibrinogen to fibrin, but also the conversions of factor VIII to VIII a , factor V to V a and factor XI to XI a , but also, for example, platelets activated. A wide range of research activities have therefore been undertaken to develop inhibitors of factor X a , which has led to the development of various substance classes.

In der WO 99/11657 werden 1-Amino-7-isochinolinderivate beschrieben, die als Inhibitoren von Serinproteasen wirken. In der WO 99/11658 werden m-Benzamidinderivate beschrieben, welche als Serinprotease-Inhibitoren wirken. Weiterhin werden in der WO 99/10316 3-Amidinoanilinderivate be­ schrieben, die als Inhibitoren des aktivierten Blutgerinnungsfaktors Xa wir­ ken.WO 99/11657 describes 1-amino-7-isoquinoline derivatives which act as inhibitors of serine proteases. WO 99/11658 describes m-benzamidine derivatives which act as serine protease inhibitors. Furthermore, WO 99/10316 describes 3-amidinoaniline derivatives which act as inhibitors of the activated blood coagulation factor X a .

Aufgabe der Erfindung ist es, neue Verbindungen mit wertvollen Eigen­ schaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arz­ neimitteln verwendet werden können.The object of the invention is to create new connections with valuable properties to find, especially those that are used to manufacture medic can be used.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit­ zen. Insbesondere zeigen sie inhibierende Eigenschaften für die Faktoren Xa und VIIa und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von throm­ boembolischen Erkrankungen, wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Ar­ teriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.It has been found that the compounds of the formula I and their salts have very valuable pharmacological properties with good tolerability. In particular, they show inhibitory properties for the factors X a and VII a and can therefore be used to combat and prevent thromboembolic diseases such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind im weiteren genannt:
2-(1-Amino-isochinofin-7-yloxy)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- acetamid (1),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-acetamid (2),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-hexansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4- yl)-amid (3),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl- 4-yl)-amid (4),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- amid (5),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-2- phenyl-acetamid (6),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-3- methyl-butyramid (7),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-3-methyl-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- butyramid (9),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-4-methyl-pentansäure-(2'-methansulfonyl­ biphenyl-4-yl)-amid (1)1,
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-2-phenyl-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- acetamid (12),
2-(1-Amino-isochinolin-7-ylamino)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-3- phenyl-propionamid (14),
2-(2-Amino-chinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4- yl)-amid (21),
2-(1-Amino-isochinolin-5-yloxy)-hexansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4- yl)-amid (81),
2-(1-Amino-isochinolin-5-yloxy)-hexansäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- amid (82),
2-(1-Amino-isochinolin-5-yloxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl- 4-yl)-amid (83),
2-(1-Amino-isochinolin-5-yloxy)-pentansäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- amid (84),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl- 4-ylmethyl)-amid (85),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl- 2-ylmethyl)-amid (86),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-ethansulfonyl-biphenyl-4- yl)-amid (87),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-methoxy-biphenyl-4-yl)- amid (88),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-cyano-biphenyl-4-yl)-amid (89),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(3'-cyano-biphenyl-4-yl)-amid (90).Particularly preferred compounds are mentioned below:
2- (1-amino-isoquinofin-7-yloxy) -N- (2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl) acetamide (1),
2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) -N- (2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl) -acetamide (2),
2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) -hexanoic acid- (2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl) -amide (3),
2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) -pentanoic acid- (2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl) -amide (4),
2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) pentanoic acid- (2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl) amide (5),
2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) -N- (2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl) -2-phenyl-acetamide (6),
2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) -N- (2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl) -3-methyl-butyramide (7),
2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) -3-methyl-N- (2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl) - butyramide (9),
2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) -4-methyl-pentanoic acid- (2'-methanesulfonylbiphenyl-4-yl) -amide (1) 1,
2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) -2-phenyl-N- (2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl) acetamide (12),
2- (1-amino-isoquinolin-7-ylamino) -N- (2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl) -3-phenyl-propionamide (14),
2- (2-amino-quinolin-7-yloxy) pentanoic acid- (2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl) -amide (21),
2- (1-amino-isoquinolin-5-yloxy) -hexanoic acid- (2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl) -amide (81),
2- (1-amino-isoquinolin-5-yloxy) -hexanoic acid- (2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl) amide (82),
2- (1-amino-isoquinolin-5-yloxy) -pentanoic acid- (2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl) -amide (83),
2- (1-amino-isoquinolin-5-yloxy) pentanoic acid- (2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl) amide (84),
2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) -pentanoic acid- (2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-ylmethyl) -amide (85),
2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) pentanoic acid- (2'-methanesulfonyl-biphenyl-2-ylmethyl) -amide (86),
2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) -pentanoic acid- (2'-ethanesulfonyl-biphenyl-4-yl) -amide (87),
2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) pentanoic acid- (2'-methoxy-biphenyl-4-yl) amide (88),
2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) -pentanoic acid- (2'-cyano-biphenyl-4-yl) -amide (89),
2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) pentanoic acid- (3'-cyano-biphenyl-4-yl) -amide (90).

Im weiteren sind besondere Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I aufgeführt, wobei in den Tabellen jeweils eine verallgemeinerte Form der Gruppe der Verbindungen angegeben ist. Der in den Formel an­ gegebene Rest R6 weist dabei die oben angegebene Bedeutung auf. Weiter steht der Buchstabe A für die Gruppierung -O- oder -NH- und X steht für -CH3 oder -NH2.Special embodiments of the compounds of the formula I are also listed, the tables in each case indicating a generalized form of the group of the compounds. The radical R 6 given in the formula has the meaning given above. The letter A also stands for the grouping -O- or -NH- and X stands for -CH 3 or -NH 2 .

Eine erste bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I ist in Ta­ belle I aufgeführt, wobei die Verbindungen jeweils von der allgemeinen Formel II erfaßt werden. A first preferred group of compounds of formula I is in Ta belle I listed, the compounds of the general Formula II are recorded.  

Tabelle 1 Table 1

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen wird von den Chinolin­ derivaten der Formel III gebildet. Besonders bevorzugte Ausführungsfor­ men sind in der Tabelle 2 zusammengefaßt.Another preferred group of compounds is the quinoline Derivatives of formula III formed. Particularly preferred embodiment men are summarized in Table 2.

Tabelle 2 Table 2

Eine weitere Gruppe bevorzugter Isochinolinderivate kann durch die For­ mel IV dargestellt werden. Spezielle Verbindungen, die in diese Gruppe fallen, sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.Another group of preferred isoquinoline derivatives can be obtained from For mel IV are shown. Special connections in this group fall are summarized in Table 3.

Tabelle 3 Table 3

Die entsprechenden Chinolinderivate der Formel V bilden eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen. Bevorzugte Verbindungen sind in Ta­ belle 4 zusammengefaßt. The corresponding quinoline derivatives of the formula V form another Group of preferred compounds. Preferred compounds are in Ta belle 4 summarized.  

Tabelle 4 Table 4

Schließlich wird noch eine bevorzugte Gruppe von den Isochinolinderiva­ ten der Formel VI gebildet. In Tabelle 5 sind bevorzugte Vertreter dieser Gruppe tabellarisch zusammengefaßt.Finally, a preferred group of isoquinoline derivatives ten of formula VI formed. Table 5 shows preferred representatives of these Group summarized in tabular form.

Tabelle 5 Table 5

Der Abstand zwischen dem Biphenylteil und dem Isochinolinteil läßt sich durch Einfügen von CH2-Gruppen vergrößern. Zwei Beispiele sind in den Tabellen 6 und 7 gezeigt.The distance between the biphenyl part and the isoquinoline part can be increased by inserting CH 2 groups. Two examples are shown in Tables 6 and 7.

Tabelle 6 Table 6

Tabelle 7 Table 7

Zur Variation der Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich auch die Gruppe im Biphenylteil variieren. Beispiele sind in Tabelle 8 dar­ gestellt. Die dort gezeigten Gruppen lassen sich auch mit den in den Ta­ bellen 1 bis 6 gezeigten Substitutionsmustern kombinieren. The activity of the compounds according to the invention can be varied the group in the biphenyl part also vary. Examples are shown in Table 8 posed. The groups shown there can also be used with the groups shown in Ta bark 1 to 6 combine substitution patterns shown.  

Tabelle 8 Table 8

Das Substitutionsmuster im Biphenylteil ist nicht auf eine besondere Posi­ tion festgelegt. Eine andere mögliche Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in Tabelle 9 dargestellt.The substitution pattern in the biphenyl part is not on a particular position tion set. Another possible structure of the invention Compounds are shown in Table 9.

Tabelle 9Table 9

Die Verbindungen der oben gezeigten Formeln I bis X müssen nicht not­ wendigerweise in optisch reiner Form vorliegen. Eine inhibierende Wirkung zeigen auch die Racemate. Bei den optisch reinen Formen können die R- und S- unterschiedlich stark hemmende Wirkung aufweisen. The compounds of the formulas I to X shown above need not be necessary maneuverably present in optically pure form. An inhibitory effect also show the racemates. In the optically pure forms, the R- and S- have different levels of inhibitory activity.  

Die Verbindungen der Formel I lassen sich nach an sich bekanntem Ver­ fahren herstellen. Einige beispielhafte Synthesewege werden im weiteren vorgestellt.The compounds of formula I can be according to Ver manufacture driving. Some exemplary synthetic routes are discussed below presented.

Ein erster Syntheseweg ist in Schema 1 dargestellt. Auf diesem Weg wur­ de beispielsweise die Verbindung 4 hergestellt. A first synthetic route is shown in Scheme 1. In this way de for example, the connection 4 is established.  

Schema 1 Scheme 1

Die Synthese geht aus von 7-Hydroxyisochinolin 201, das unter Wirkung einer Base, wie Cs2CO3, in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, mit einem geeigneten α-Bromcarbonsäureester 202 zum Isochinolinderivat 203 um­ gesetzt wird. Aus der Esterfunktion des Isochinolinderivats 203 wird mit Hilfe von Säure die Carbonsäurefunktion freigesetzt. Die Umsetzung kann beispielsweise in HCl/Dioxan durchgeführt werden. Man erhält Verbindung 204 dann als Hydrochlorid. Zur Einführung der Biphenylgruppierung wird anschließend mit 2'-Methansulfonyl-biphenyl-4-ylamin 205 umgesetzt (DAPECI, tert.-Butanol, N-Methylmorpholin) unter Erhalt der Verbindung 206. Die Einführung der Aminogruppierung am Isochinolinring erfolgt nach einem Verfahren, das in der WO 98/57951 beschrieben ist. Zunächst wird der Stickstoff des Isochinolinrings mit m-Chlorperbenzoesäure oxidiert (207) und dann durch Umsetzung mit Pyridin und p- Toluolsulfonsäurechlorid das Pyridiniumsalz 208 dargestellt. In Ethanola­ min wird schließlich der aktive Wirkstoff 209 erhalten.The synthesis starts from 7-hydroxyisoquinoline 201, which is converted to isoquinoline derivative 203 under the action of a base, such as Cs 2 CO 3 , in a solvent, such as acetonitrile, with a suitable α-bromocarboxylic acid ester 202. The carboxylic acid function is released from the ester function of the isoquinoline derivative 203 with the aid of acid. The reaction can be carried out, for example, in HCl / dioxane. Compound 204 is then obtained as the hydrochloride. To introduce the biphenyl grouping, reaction is then carried out with 2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-ylamine 205 (DAPECI, tert-butanol, N-methylmorpholine) to obtain compound 206. The amino grouping on the isoquinoline ring is introduced by a process which is described in WO 98/57951 is described. First, the nitrogen of the isoquinoline ring is oxidized with m-chloroperbenzoic acid (207) and then the pyridinium salt 208 is prepared by reaction with pyridine and p-toluenesulfonic acid chloride. The active ingredient 209 is finally obtained in ethanol min.

Für die Herstellung der Verbindungen, welche eine Sulfamoylgruppe im Biphenylrest aufweisen folgt die Synthese zunächst der im Schema 1 dar­ gestellten Synthese bis zum Hydrochlorid 204. Der weitere Verlauf der Synthese folgt der oben dargestellten Synthese analog, wobei jedoch ein anderer Biphenylbaustein verwendet wird. Die Synthese ist in Schema 2 zusammengefaßt. For the preparation of the compounds which have a sulfamoyl group in the Having biphenyl residue, the synthesis follows that shown in Scheme 1 synthesis up to hydrochloride 204. The further course of Synthesis follows the synthesis shown above analogously, but with a other biphenyl building block is used. The synthesis is in Scheme 2 summarized.  

Schema 2 Scheme 2

Zunächst wird die Verbindung 204 mit einem geeignet geschützten Biphe­ nylderivat 210 zur Verbindung 211 umgesetzt. Wie bereits oben beschrie­ ben, wird zur Einführung der Aminogruppe am Isochinolingerüst zunächst der Stickstoff oxidiert (212) und dann weiter zum Pyridiniumsalz 213 um­ gesetzt. In Ethanolamin wird dann die Aminogruppe freigesetzt (214). Als letzte Stufe der Synthese erfolgt die Abspaltung der tert-Butylschutzgruppe an der Sulfamoylgruppe durch Einwirkung von Säure (Trifluoressigsäu­ re/Anisol) unter Erhalt des Wirkstoffs 215.First, connection 204 is made with a suitably protected biphe nyl derivative 210 implemented to compound 211. As already described above ben, will initially introduce the amino group on the isoquinoline skeleton  the nitrogen oxidizes (212) and then further to the pyridinium salt 213 µm set. The amino group is then released in ethanolamine (214). As In the last stage of the synthesis, the tert-butyl protecting group is split off on the sulfamoyl group by the action of acid (trifluoroacetic acid right / anisole) while maintaining the active ingredient 215.

Ein weiterer Syntheseweg ist in Schema 3 gezeigt. Dieser Weg ermöglicht die Herstellung von 1,7-Diaminoisochinolinderivaten.Another synthetic route is shown in Scheme 3. This way enables the production of 1,7-diaminoisoquinoline derivatives.

In einem ersten Schritt erfolgt eine Einführung der Carbonsäureesterfunk­ tion durch Umsetzung von 7-Aminoisochinolin 216 mit dem α- Diazocarbonsäureester 217 unter Katalyse durch Rhodium(II)acetat in Toluol zur Verbindung 218. Die Synthese wurde analog B. R. Henke et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 5020-5036 durchgeführt. Nach Spaltung des Esters 219 mit HCl/Dioxan wird die Carbonsäure 219 als Hydrochlorid er­ halten. Wie bereits oben beschrieben, erfolgt anschließend die Einführung des Biphenylteils in das Molekül durch Umsetzung mit der Verbindung 205 (DAPECl/HOBt/NMM) zur Verbindung 220. Anschließend wird selektiv der dem Isochinolinteil benachbarte Stickstoff durch Umsetzung mit Trifluores­ sigsäureanhydrid in Dichlormethan geschützt. Man erhält die Verbindung 221. Die Reaktion wird analog M. Pailer und W. J. Hübsch, Monatshefte für Chemie, 1966, 97, 1541-1553 durchgeführt. Es wird dann die Aminogrup­ pe am Isochinolin eingeführt, indem zunächst mit MCPBA zur Verbindung 222 oxidiert wird. Dann wird die Aminogruppe durch Umsetzung mit p- Toluolsulfonyichlorid/Pyridin und anschließender Freisetzung mit Ethano­ lamin eingeführt. Zum Schluß wird die Trifluoracetylgruppe mit HCl/Isopropanol abgespalten. Man erhält den Wirkstoff 223. In a first step, carboxylic ester radio is introduced tion by reacting 7-aminoisoquinoline 216 with the α- Diazocarboxylic acid ester 217 catalyzed by rhodium (II) acetate in Toluene to compound 218. The synthesis was carried out analogously to B. R. Henke et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 5020-5036. After splitting the Ester 219 with HCl / dioxane, the carboxylic acid 219 as hydrochloride hold. As already described above, the introduction follows of the biphenyl part into the molecule by reaction with compound 205 (DAPECl / HOBt / NMM) for connection 220. Then the nitrogen adjacent to the isoquinoline part by reaction with trifluores protected acetic anhydride in dichloromethane. You get the connection 221. The reaction is analogous to M. Pailer and W. J. Hübsch, Monthly Bulletin for Chemie, 1966, 97, 1541-1553. It then becomes the Aminogrup pe introduced on isoquinoline by first connecting to MCPBA 222 is oxidized. Then the amino group is reacted with p- Toluene sulfonyl chloride / pyridine and subsequent release with ethano lamin introduced. Finally, the trifluoroacetyl group with Split off HCl / isopropanol. The active ingredient 223 is obtained.  

Schema 3 Scheme 3

Die oben angegebenen Reaktionsschemata können vom Fachmann ohne weiteres variiert werden. Beispielsweise können zum Schutz der Ester- oder Aminfunktion auch andere geeignete Schutzgruppen eingesetzt wer­ den. Sofern racemische Gemische bei den Reaktionen erhalten werden, können aus diesen auf die übliche Weise durch Umsetzung mit einem op­ tisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet werden, die dann nach üblichen Verfahren aufgetrennt werden. Vorteilhaft ist auch eine chroma­ tographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z. B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder an­ dere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte, chiral deriva­ tisierte Methacrylatpolymere).The reaction schemes given above can be carried out by the person skilled in the art without further be varied. For example, to protect the ester or amine function also other suitable protective groups are used who the. If racemic mixtures are obtained in the reactions, can from these in the usual way by reaction with an op table active release agents are formed diastereomers, which then  usual procedures are separated. A chroma is also advantageous graphic enantiomer separation with the help of an optically active Release agent (e.g. dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or their derivatives of carbohydrates or chiral deriva fixed on silica gel tized methacrylate polymers).

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her­ stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht chemi­ schem Weg. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenen­ falls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.The invention further relates to the use of the compounds of formula I and / or their physiologically acceptable salts provision of pharmaceutical preparations, in particular on non-chemical path. Here you can use at least one fixed, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and given if in combination with one or more other active ingredients appropriate dosage form are brought.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.The invention furthermore relates to pharmaceutical preparations, containing at least one compound of formula I and / or one of them physiologically acceptable salts.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri­ närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin­ dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylal­ kohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glyzerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An­ wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vor­ zugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsio­ nen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhalte­ nen Lyophilisate zum Beispiel zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmoti­ schen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.These preparations can be used as medicinal products in human or veteri used in medicine. Organic or inorganic substances in question that are suitable for enteral (e.g. oral), parenteral or topical application and with the new compound not react, e.g. water, vegetable oils, benzylal alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, Carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly. Tablets, pills, coated tablets, Capsules, powder, granules, syrups, juices or drops, for rectal application suppositories, for parenteral application solutions preferably oily or aqueous solutions, further suspensions, emulsions or implants, for topical application of ointments, creams or Powder. The new compounds can also be lyophilized and obtained NEN lyophilisates, for example, for the production of injectables be used. The specified preparations can be sterilized be and / or auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmoti  pressure, buffer substances, color, taste and / or several contain other active ingredients, e.g. B. one or more vitamins.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thromboemboli­ schen Erkrankungen wie Thrombose, myokardialem Infarkt, Arteriosklero­ se, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angi­ oplastie und Claudicatio intermittens verwendet werden.The compounds of formula I and their physiologically acceptable Salts can help combat and prevent thromboemboli diseases such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclero se, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angi intermittent oplasty and claudication.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs­ weise in Dosierungen zwischen 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von verschiedenen Fakto­ ren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinem Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.The substances according to the invention are generally preferred in doses between 1 and 500 mg, especially between 5 and 100 mg per dosage unit. The daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight. The However, the specific dose for each patient depends on various factors ren, for example from the effectiveness of the special used Connection, age, body weight, general health, Gender, the diet, the time and route of administration, the the rate of excretion, drug combination and severity the respective disease to which the therapy applies. The oral application is preferred.

Die Erfindung wird anhand von Beispielen näher erläutert.The invention is explained in more detail by means of examples.

Beispiel 1example 1 2-(Isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-tert-butylester2- (isoquinolin-7-yloxy) -pentanoic acid tert-butyl ester

Eine Lösung von 1.00 g (6.89 mmol) 7-Hydroxyisochinolin und 1.63 g (6.89 mmol) 2-Brompentansäure-tert-butylester in 40 ml Acetonitril wird mit 2.25 g (6.89 mmol) Caesiumcarbonat versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft: 2-(Isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-tert-butylester als farbloser Feststoff; ESI-MS 302.A solution of 1.00 g (6.89 mmol) 7-hydroxyisoquinoline and 1.63 g (6.89 mmol) tert-butyl 2-bromopentanoate in 40 ml of acetonitrile mixed with 2.25 g (6.89 mmol) of cesium carbonate and at 18 hours Room temperature stirred. The reaction mixture is filtered and that Evaporated filtrate: tert-butyl 2- (isoquinolin-7-yloxy) pentanoate as a colorless solid; ESI-MS 302.

2-(Isochinolin-7-yloxy)-pentansäure Hydrochlorid2- (isoquinolin-7-yloxy) pentanoic acid hydrochloride

Eine Lösung von 1.80 g (5.97 mmol) 2-(Isochinolin-7-yloxy)- pentansäure-tert-butylester in 10 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan wird 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert: 2-(Isochinolin-7-yloxy)-pentansäure Hydrochlorid als farbloser Feststoff; ESI-MS 246.A solution of 1.80 g (5.97 mmol) of 2- (isoquinolin-7-yloxy) - pentanoic acid tert-butyl ester in 10 ml of 4 N hydrogen chloride in dioxane Allow to stand for 18 hours at room temperature. The solvent is distilled off: 2- (isoquinolin-7-yloxy) pentanoic acid hydrochloride as colorless solid; ESI-MS 246.

2-(Isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- amid2- (isoquinolin-7-yloxy) -pentanoic acid (2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl) - amide

Eine Lösung von 94.7 mg (0.386 mmol) 2-(Isochinolin-7-yloxy)- pentansäure Hydrochlorid, 95.5 mg (0.386 mmol) 2'-Methansulfonyl­ biphenyl-4-ylamin, 74.0 mg (0.386 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'- ethylcarbodiimidhydrochlorid (DAPECl) und 52.1 mg (0.386 mmol) 1- Hydroxybenztriazol (HOBt) in 1 ml DMF wird mit 80.1 mg (0.800 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur ge­ rührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben und der Nieder­ schlag abfiltriert: 2-(Isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl­ biphenyl-4-yl)-amid als farbloser Feststoff; ESI-MS 475.A solution of 94.7 mg (0.386 mmol) 2- (isoquinolin-7-yloxy) - pentanoic acid hydrochloride, 95.5 mg (0.386 mmol) 2'-methanesulfonyl biphenyl-4-ylamine, 74.0 mg (0.386 mmol) N- (3-dimethylaminopropyl) -N'- ethyl carbodiimide hydrochloride (DAPECl) and 52.1 mg (0.386 mmol) 1- Hydroxybenztriazole (HOBt) in 1 ml DMF is mixed with 80.1 mg (0.800 mmol) 4-methylmorpholine added and ge for 18 hours at room temperature stir. The reaction mixture is poured into water and the Nieder Impact filtered: 2- (isoquinolin-7-yloxy) -pentanoic acid- (2'-methanesulfonyl biphenyl-4-yl) -amide as a colorless solid; ESI-MS 475.

2-(2-Oxy-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl- 4-yl)-amid2- (2-Oxy-isoquinolin-7-yloxy) -pentanoic acid (2'-methanesulfonyl-biphenyl 4-yl) -amide

Eine Lösung von 128 mg (0.270 mmol) 2-(Isochinolin-7-yloxy)- pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid in 10 ml Aceton wird mit 81.4 mg (0.330 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird ein­ geengt, der Rückstand zwischen Ethylacetat und gesättigter Natrium­ hydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird einge­ dampft: 2-(2-Oxy-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl­ biphenyl-4-yl)-amid als farbloser Feststoff; ESI-MS 491.A solution of 128 mg (0.270 mmol) of 2- (isoquinolin-7-yloxy) - pentanoic acid- (2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl) amide in 10 ml acetone 81.4 mg (0.330 mmol) of 3-chloroperbenzoic acid are added and 18 Stirred for hours at room temperature. The reaction mixture becomes a concentrated, the residue between ethyl acetate and saturated sodium distributed hydrogen carbonate solution. The organic phase is turned on vapors: 2- (2-oxy-isoquinolin-7-yloxy) pentanoic acid- (2'-methanesulfonyl biphenyl-4-yl) -amide as a colorless solid; ESI-MS 491.

1-{7-[1-(2'-Methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-butoxy]-isochinolin­ 1-yl}-pyridinium Toluol-4-sulfonat1- {7- [1- (2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl) butoxy] isoquinoline 1-yl} pyridinium toluene-4-sulfonate

Eine Lösung von 130 mg (0.265 mmol) 2-(2-Oxy-isochinolin-7-yloxy)- pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid in 4 ml Pyridin wird mit 76 mg (0.40 mmol) 4-Toluolsulfonylchlorid versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert: 1-{7- [1-(2'-Methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-butoxy]-isochinolin-1-yl}- pyridinium Toluol-4-sulfonat als rötlicher Feststoff; ESI-MS 552.A solution of 130 mg (0.265 mmol) of 2- (2-oxy-isoquinolin-7-yloxy) - pentanoic acid- (2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl) -amide in 4 ml of pyridine  treated with 76 mg (0.40 mmol) of 4-toluenesulfonyl chloride and for 18 hours stirred at room temperature. The solvent is distilled off: 1- {7- [1- (2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl) butoxy] isoquinoline-1-yl} - pyridinium toluene-4-sulfonate as a reddish solid; ESI-MS 552.

2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl­ biphenyl-4-yl)-amid (4)2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) -pentanoic acid (2'-methanesulfonyl biphenyl-4-yl) amide (4)

Das so erhaltene rohe 1-{7-(1-(2'-Methansulfonyl-biphenyl-4- ylcarbamoyl)-butoxy]-isochinolin-1-yl}-pyridinium Toluol-4-sulfonat wird in 10 ml Ethanolamin gelöst und 42 Stunden bei Raumtemperatur ge­ rührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben und der Nieder­ schlag abfiltriert: 2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'- methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (4) als gelblicher Feststoff; ESI-MS 490.The crude 1- {7- (1- (2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- ylcarbamoyl) butoxy] isoquinolin-1-yl} pyridinium toluene-4-sulfonate dissolved in 10 ml of ethanolamine and ge for 42 hours at room temperature stir. The reaction mixture is poured into water and the Nieder suddenly filtered off: 2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) -pentanoic acid- (2'- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl) -amide (4) as a yellowish solid; ESI-MS 490th

Beispiel 2Example 2 2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-amid Trifluoracetat (5)2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) -pentanoic acid (2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl) -amide trifluoroacetate (5)

Eine Lösung von 150 mg (0.274 mmol) 2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)- pentansäure-(2'-tert-butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid in 4 g Trifluores­ sigsäure wird mit 1.0 g Anisol versetzt und 18 Stunden bei Raumtempe­ ratur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rück­ stand in Diethylether aufgenommen. Der Niederschlag wird abfiltriert: 2- (1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- amid Trifluoracetat (5) als gelblicher Feststoff; ESI-MS 491.A solution of 150 mg (0.274 mmol) of 2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) - pentanoic acid- (2'-tert-butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl) -amide in 4 g of trifluores Acetic acid is mixed with 1.0 g anisole and 18 hours at room temperature rature stirred. The reaction mixture is evaporated and the back was taken up in diethyl ether. The precipitate is filtered off: 2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) -pentanoic acid (2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl) - amide trifluoroacetate (5) as a yellowish solid; ESI-MS 491.

Claims (7)

1. Aminoheterocyclen der allgemeinen Formel I,
worin bedeuten:
-D=E- -N=C(NH2)- oder -C(NH2)=N-
R1, R2 unabhängig voneinander H, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NR6COA, NR6COAr', NR6SO2A, NR6SO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONR6Ar', COR7, COAr', S(O)nA
R3 SO2(NR6)2, S(O)nA, CF3, COOR6, OA, CN,
R4, R5 unabhängig voneinander H, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NR6COA, NR6COAr', NR6SO2A, NR6SO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONR6Ar', COR7, COAr', S(O)nA
R6 H, A, [C(R7)2]nAr' oder [C(R7)2]nHet
R7 H oder A
W CONR6C(R6)2CONR6[C(R6)2]I-, -NR6C(R6)2CONR6[C(R6)2]I- -[C(R6)2]mCONR6[C(R6)2]I- oder -OC(R6)2CONR6[C(R6)2]I-
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CH=CH- Gruppen und auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein, zwei oder dreifach durch A, Ar', Het, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NR6COA, NR6COAr', NR6SO2A, NR6SO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONR6Ar', COR7, COAr', SO2NR6, S(O)nAr' oder S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl
Ar' unsubstituiertes oder ein, zwei oder dreifach durch A, OR7, N(R7)2, NO2, CN, Hal, NR7COA, NR7SO2A, COOR7, CON(R7)2, COR7, SO2NR7 oder S(O)nA substituiertes Phe­ nyl oder Naphthyl
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein, zwei- oder dreifach durch A, OR7, N(R7)2, NO2, CN, Hal, NR7COA, NR7SO2A, COOR7, CON(R7)2, COR7, SO2NR7, S(O)nA und/oder Carbonylsauerstoff sub­ stituiert sein kann,
Hal F, Cl, Br oder I
n 0, 1 oder 2
m 1 oder 2
l 0 oder 1
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.1. aminoheterocycles of the general formula I,
in which mean:
-D = E- -N = C (NH 2 ) - or -C (NH 2 ) = N-
R 1 , R 2 independently of one another H, A, OR 6 , N (R 6 ) 2 , NO 2 , CN, Hal, NR 6 COA, NR 6 COAr ', NR 6 SO 2 A, NR 6 SO 2 Ar', COOR 6 , CON (R 6 ) 2 , CONR 6 Ar ', COR 7 , COAr', S (O) n A
R 3 SO 2 (NR 6 ) 2 , S (O) n A, CF 3 , COOR 6 , OA, CN,
R 4 , R 5 independently of one another H, A, OR 6 , N (R 6 ) 2 , NO 2 , CN, Hal, NR 6 COA, NR 6 COAr ', NR 6 SO 2 A, NR 6 SO 2 Ar', COOR 6 , CON (R 6 ) 2 , CONR 6 Ar ', COR 7 , COAr', S (O) n A
R 6 H, A, [C (R 7 ) 2 ] n Ar 'or [C (R 7 ) 2 ] n Het
R 7 H or A
W CONR 6 C (R 6 ) 2 CONR 6 [C (R 6 ) 2 ] I -, -NR 6 C (R 6 ) 2 CONR 6 [C (R 6 ) 2 ] I - - [C (R 6 ) 2 ] m CONR 6 [C (R 6 ) 2 ] I - or -OC (R 6 ) 2 CONR 6 [C (R 6 ) 2 ] I -
A alkyl with 1-20 C atoms, in which one or two CH 2 groups can be replaced by O or S atoms or by -CH = CH groups and also 1-7 H atoms by F,
Ar unsubstituted or one, two or three times by A, Ar ', Het, OR 6 , N (R 6 ) 2 , NO 2 , CN, Hal, NR 6 COA, NR 6 COAr', NR 6 SO 2 A, NR 6 SO 2 Ar ', COOR 6 , CON (R 6 ) 2 , CONR 6 Ar', COR 7 , COAr ', SO 2 NR 6 , S (O) n Ar' or S (O) n A substituted phenyl or naphthyl
Ar 'unsubstituted or one, two or three times by A, OR 7 , N (R 7 ) 2 , NO 2 , CN, Hal, NR 7 COA, NR 7 SO 2 A, COOR 7 , CON (R 7 ) 2 , COR 7 , SO 2 NR 7 or S (O) n A substituted phenyl or naphthyl
Het a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms, bonded via N or C, which is unsubstituted or one, two or three times by A, OR 7 , N (R 7 ) 2 , NO 2 , CN, Hal, NR 7 COA, NR 7 SO 2 A, COOR 7 , CON (R 7 ) 2 , COR 7 , SO 2 NR 7 , S (O) n A and / or Carbonyl oxygen may be substituted,
Hal F, Cl, Br or I
n 0, 1 or 2
m 1 or 2
l 0 or 1
as well as their pharmaceutically acceptable salts and solvates. 2. Verbindungen nach Anspruch 1:
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- acetamid (1),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-acetamid (2),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-hexansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4- yl)-amid (3),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl- 4-yl)-amid (4),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- amid (5),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-2- phenyl-acetamid (6),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-3- methyl-butyramid (7),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-3-methyl-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- butyramid (9),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-4-methyl-pentansäure-(2'-methansulfonyl­ biphenyl-4-yl)-amid (1)1,
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-2-phenyl-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- acetamid (12),
2-(1-Amino-isochinolin-7-ylamino)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-3- phenyl-propionamid (14),
2-(2-Amino-chinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4- yl)-amid (21),
2-(1-Amino-isochinolin-5-yloxy)-hexansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4- yl)-amid (81),
2-(1-Amino-isochinolin-5-yloxy)-hexansäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- amid (82),
2-(1-Amino-isochinolin-5-yloxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl- 4-yl)-amid (83),
2-(1-Amino-isochinolin-5-yloxy)-pentansäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- amid (84),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl- 4-ylmethyl)-amid (85),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl- 2-ylmethyl)-amid (86),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-ethansulfonyl-biphenyl-4- yl)-amid (87),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-methoxy-biphenyl-4-yl)- amid (88),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-cyano-biphenyl-4-yl)-amid (89),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(3'-cyano-biphenyl-4-yl)-amid (90). 2. Compounds according to claim 1:
2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) -N- (2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl) acetamide (1),
2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) -N- (2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl) -acetamide (2),
2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) -hexanoic acid- (2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl) -amide (3),
2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) -pentanoic acid- (2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl) -amide (4),
2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) pentanoic acid- (2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl) amide (5),
2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) -N- (2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl) -2-phenyl-acetamide (6),
2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) -N- (2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl) -3-methyl-butyramide (7),
2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) -3-methyl-N- (2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl) - butyramide (9),
2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) -4-methyl-pentanoic acid- (2'-methanesulfonylbiphenyl-4-yl) -amide (1) 1,
2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) -2-phenyl-N- (2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl) acetamide (12),
2- (1-amino-isoquinolin-7-ylamino) -N- (2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl) -3-phenyl-propionamide (14),
2- (2-amino-quinolin-7-yloxy) pentanoic acid- (2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl) -amide (21),
2- (1-amino-isoquinolin-5-yloxy) -hexanoic acid- (2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl) -amide (81),
2- (1-amino-isoquinolin-5-yloxy) -hexanoic acid- (2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl) amide (82),
2- (1-amino-isoquinolin-5-yloxy) -pentanoic acid- (2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl) -amide (83),
2- (1-amino-isoquinolin-5-yloxy) pentanoic acid- (2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl) amide (84),
2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) -pentanoic acid- (2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-ylmethyl) -amide (85),
2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) pentanoic acid- (2'-methanesulfonyl-biphenyl-2-ylmethyl) -amide (86),
2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) -pentanoic acid- (2'-ethanesulfonyl-biphenyl-4-yl) -amide (87),
2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) pentanoic acid- (2'-methoxy-biphenyl-4-yl) amide (88),
2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) -pentanoic acid- (2'-cyano-biphenyl-4-yl) -amide (89),
2- (1-amino-isoquinolin-7-yloxy) pentanoic acid- (3'-cyano-biphenyl-4-yl) -amide (90). 3. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.3. Pharmaceutical preparation, characterized by a content of at least one connection according to one of claims 1 or 2 and / or one of their physiologically acceptable salts. 4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2 und ihre physiolo­ gisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.4. Compounds according to one of claims 1 or 2 and their physiolo non-toxic salts or solvates as active pharmaceutical ingredients. 5. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung ei­ nes Arzneimittels zur Bekämpfung von Thrombosen, myokardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.5. Use of compounds according to one of claims 1 or 2 and / or their physiologically acceptable salts for the production of egg medicinal product to combat thrombosis, myocardial Infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, Restenosis after angioplasty and intermittent claudication. 6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2 und ihre physiolo­ gisch undenklichen Salze als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.6. Compounds according to any one of claims 1 or 2 and their physiologically acceptable salts as inhibitors of the coagulation factor X a . 7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2 und ihre physiolo­ gisch undenklichen Salze als Inhibitoren des Koagulationsfaktors VIIa.7. Compounds according to one of claims 1 or 2 and their physiologically acceptable salts as inhibitors of the coagulation factor VII a .
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