DE10040592A1 - Formulierung zur verbesserten Aufnahme von Wirkstoffen und deren Verwendung - Google Patents

Abstract

Beschrieben wird eine Zusammensetzung, enthaltend mindestens einen ausgewählten Wirkstoff und mindestens ein Hydrogel-Copolymer, das sich ableitet von mindestens einer ethylenisch-ungesättigten Carbonsäure und mindestens einem Ester einer ethylenisch-ungesättigten Carbonsäure mit einem Polyalkylenglykol. DOLLAR A Die Zusammensetzung kann zur oralen Applikation von Wirkstoffen eingesetzt werden.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Formulierungen eines oder mehrerer Wirkstoffe mit speziellen quellbaren Hydrogelen sowie deren Anwendung als Arzneimittel.

Aus der WO-A-98/43,615 sind bereits Formulierungen bekannt, die eine quellbare Hydrogel-Matrix auf der Basis eines Copolymers abgeleitet von Methacrylsäure und Polyalkylenglykolester von Methacrylsäure sowie ein labiles Protein als Wirkstoff aufweisen. Die vorbekannten Formulierungen eignen sich zur oralen Applikation und gestatten die Passage des labilen Wirkstoffes durch das saure Milieu im Magen und die anschließende Freisetzung im alkalischen Milieu des Darms. Ferner hat sich gezeigt, daß die Wirkstoffe, die durch diese vorbekannten Formulierungen in den Darm transportiert werden, durch die speziellen, die Permeabilität des Darmepithels steigernden Eigenschaften der verwendeten Copolymere gut resorbiert werden. Bei den in dieser Schrift aufgeführten Wirkstoffen handelt es sich um Substanzen, die im alkalischen Milieu des Darms hinreichend gut löslich sind, um in therapeutisch relevanten Mengen über das Darmepithel in den systemischen Kreislauf aufgenommen zu werden und eine therapeutische Wirkung zu entfalten.

Mit den vorbekannten Formulierungen wird die intakte Aufnahme von Proteinen aus dem Hydrogel über die orale Route ermöglicht. Auf die Stabilisierung von labilen Proteinen vor schädlichen Einflüssen im Magen-Darm-Trakt, wie Enzymen oder Einflüssen des pH-Wertes, wird hingewiesen. Bei niedrigen pH-Werten können die Polyalkylenglykol-Seitenketten des Polymersystems reversible physikalische Bindungen zum Polymerrückgrat eingehen. Dadurch entsteht ein sehr dichtes Polymer-Netzwerk, das den Wirkstoff effektiv vor dem sauren Milieu des Magens schützen kann. Im basischen Milieu des Darmtraktes quillt das Polymer sehr rasch auf, die Porenweite erhöht sich erheblich und die eingeschlossenen Wirkstoffe werden schnell freigegeben.

Vorteilhaft an den vorbekannten Formulierungen ist deren Mucoadhäsion an die Darmschleimhaut, die zu einer längeren Verweildauer der Partikel am Resorptionsort beiträgt. Ferner ist an den vorbekannten Copolymeren der Formulierung vorteilhaft, daß sie eine erleichterte parazelluläre Aufnahme von Wirkstoffen höheren Molekulargewichts über die Darmschleimhaut ermöglichen:
Über die Komplexierung von Calciumionen wird der dichte Verbund der Darmepithelzellen (Tight Junctions) lokal gelockert, so daß reversibel Öffnungen zwischen den einzelnen Darmepithelzellen für den erleichterten Durchtritt von Molekülen in den Blutkreislauf entstehen können.

Aus der Eignung einer Formulierung, einen Wirkstoff durch den Magen zu transportieren und im Darm freizusetzen, kann nicht zwangsläufig gefolgert werden, daß der freigesetzte Wirkstoff auch gut resorbiert wird und in ausreichender und konstanter Menge und Geschwindigkeit dem Blutkreislauf zugeführt wird. Insbesondere bestehen Bedenken bei Verbindungen, die sich im Darmmilieu nicht oder nur schwer lösen, da bekanntermaßen bei allen Wirkstoffen ohne einen speziellen Transportmechanismus die Auflösung des Wirkstoffes im Darm der Resorption vorausgehen muß und die Bioverfügbarkeit entscheidend beeinflußt. Weiters bestehen Bedenken bei polaren und höhermolekularen (solche mit einem höheren Molekulargewicht als 500 Dalton) Verbindungen, welche mit wenigen Ausnahmen ausgesprochen schlecht resorbiert werden. Ferner bestehen Bedenken bei Verbindungen, die das im Darmepithel befindliche P-Glykoproteinsystem aktivieren können oder durch Cytochrom P-450 metabolisiert werden: Das P- Glykoprotein transportiert Wirkstoffe, die die Darmembran bereits via epitheliale Zellen überwunden haben, wieder aus der Zelle ins Darmlumen zurück, durch Cytochrom P-450 werden die Verbindungen intrazellulär abgebaut, und es gelangen keine ausreichenden Mengen des Wirkstoffes in den Blutkreislauf. Die Aktivität von P-Glykoproteinsystem und Cytochrom P-450 ist variabel, durch verschiedene Substanzen beeinflußbar und verantwortlich für eine hohe Intra- und Interpatientenvariabilität der Bioverfügbarkeit verschiedener Wirkstoffe. Überdies bestehen Bedenken bei Verbindungen, welche indikationsgemäß zu einer raschen Linderung der Symptome führen sollten, aber nicht ausreichend schnell aus dem Darm resorbiert werden.

Bei vorbekannten Zusammensetzungen oder Verfahren handelt es sich um die Verwendung von Wirkstoff-Vorläufern (Pro-Drugs), um durch gesteigerte Lipophilie des Wirkstoffs eine höhere Membrangängigkeit am Darmepithel zu erzielen oder um die hohe Metabolisierungsrate im intestinalen Epithelium und in der Leber (First- Pass-Effekt) zu umgehen. Diese Methode hat den Nachteil, daß jedesmal für jeden Wirkstoff eine neue Substanz erarbeitet und hinsichtlich ihres toxikologischen Nutzen-Risiko-Verhältnisses beurteilt werden muß.

Oder es handelt sich um das Zusetzen von Substanzen, weiche die Resorption steigern (Permeation Enhancer), wie von Gallensäuren, bestimmten Fettsäuren, Glyceriden, Tensiden, Salizylaten, Extrakten aus Grapefruitsaft. Diese Methode hat den Nachteil, daß die Verträglichkeit der Substanzen nicht immer unkritisch zu sehen ist.

Oder es handelt sich um die Verwendung von Mikroemulsionen (thermodynamisch stabile Systeme aus Tensiden, Öl und Wasser). Diese Methode hat den Nachteil der Empfindlichkeit des Systems gegenüber qualitativen und quantitativen Änderungen der Einzelkomponenten und damit der schwierigen Adaption an jeden einzelnen Wirkstoff.

Oder es handelt sich um eine Oberflächenvergrößerung der Wirkstoffpartikel durch Mikronisierung, um die Lösungsgeschwindigkeit zu erhöhen. Diese Methode hat den Nachteil, daß die Oberfläche prozeßbedingt hydrophobisiert wird und daß sich labile Arzneistoffe infolge des hohen Energieeintrages zersetzen können.

Es wurde jetzt überraschend gefunden, daß bestimmte Wirkstoffgruppen und Wirkstoff-Vorläufer (Pro-Drugs) mit bekanntermaßen schlechter, variabler oder langsamer oraler Bioverfügbarkeit kombiniert mit einem ausgewählten Polymersystem zu Formulierungen verarbeitet werden können, mit denen eine höhere, konstantere oder schnellere Resorption am Darmepithel erzielt werden kann. Es wurde beispielsweise gefunden, daß die Wasserstoffbrückenbindung der Polyalkylenglykol-Seitenketten nicht nur mit dem Polymerrückgrat, sondern auch mit geeigneten Wirkstoffmolekülen (beispielsweise solche mit HOOC-, HO-, HN-, HS- Gruppen) stattfinden kann, aber auch, daß geeignete Wirkstoffe eine Wasserstoffbrückenbindung oder ionische Wechselwirkungen mit dem Polymerrückgrat eingehen können. Dadurch kann eine effiziente Beladung des Polymers mit dem entsprechenden Wirkstoff stattfinden. Der Wirkstoff kann dann am Resorptionsort relativ rasch aus dem im Darmmilieu quellenden Polymer freigesetzt werden In Kombination mit der verlängerten Verweildauer infolge der mucoadhäsiven Eigenschaften des Polymers kann an gewünschten Regionen des Darmepithels eine Aufkonzentrierung des Wirkstoffes erzielt werden, die auch bei schlecht löslichen Substanzen, Substanzen, die das P-Glykoproteinsystem aktivieren oder Wirkstoffen, die durch Cytochrom P-450 metabolisiert werden, beides sättigbare Systeme, eine erhöhte, konstantere oder schnellere Aufnahme in den Blutkreislauf ermöglicht. Infolge der polymerbedingten lokalen Lockerung des dichten Verbundes der Darmepithelzellen (Tight Junctions) können auch polare und höhermolekulare Wirkstoffe resorbiert werden. Die erfindungsgemäßen Formulierungen zur Resorptionssteigerung von Wirkstoffen unterscheiden sich deutlich und in vorteilhafter Weise von bislang bekannten Zusammensetzungen oder Verfahren zur oralen Applikation von Wirkstoffen.

Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung enthaltend mindestens einen Wirkstoff oder dessen Salz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Peptidomimetika, schwer löslichen oder schlecht bioverfügbaren Antibiotika, Substraten für das P- Glykoproteinsystem, Substraten für Cytochrom P-450, Stoffen, die aufgrund ihrer steilen Dosis-Wirkungs-Kurve und/oder ihrer engen therapeutischen Breite eine hinreichend konstante Bioverfügbarkeit oder aufgrund ihrer Indikation eine hinreichend schnelle Bioverfügbarkeit erfordern, Heparin und niedermolekularen Heparinen, Nukleotid-Konstrukten, Nukleosid-Analoga, Impfstoffen, oder mindestens ein Pro-Drug oder dessen Salz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trigger-Drugs, Ligand-Drugs oder Ligand-Linker-Drugs, und mindestens ein Hydrogel-Copolymer, das sich ableitet von mindestens einer ethylenisch- ungesättigten Carbonsäure und mindestens einem Ester einer ethylenisch- ungesättigten Carbonsäure mit einem Polyalkylenglykol.

Unter der Bezeichung "schwer löslich" ist im Rahmen dieser Anmeldung eine Löslichkeit zu verstehen, wo für 1 Massenteil des betreffenden Wirkstoffes mehr als 100 Volumsteile des betreffenden Lösungsmittels, vorzugsweise eines Mediums, das hinsichtlich des pH-Wertes und der Ionenstärke dem Darmmilieu zu vergleichen ist, jedoch keine Lösungsvermittler oder Netzmittel enthält, zur Bereitung einer klaren Lösung benötigt werden.

Unter der Bezeichnung "schlecht bioverfügbar" sind im Rahmen dieser Anmeldung Wirkstoffe zu verstehen, welche im Gastrointestinaltrakt schwer löslich oder schlecht benetzbar sind, welche verschiedene polymorphe, insbesondere metastabile Modifikationen bilden oder als Stereoisomere auftreten können, welche Substrate für das P-Glykoproteinsystem oder Cytochrom P-450 darstellen, oder aufgrund ihrer hohen Polarität oder ihres hohen Molekulargewichts keine Resorption erlauben.

Peptidomimetika sind bekannte schlecht bioverfügbare Stoffe. Dabei handelt es sich insbesondere um niedermolekulare Stoffe, die in Bau und/oder biologischer Wirkung Peptide nachahmen oder - anders ausgedrückt - Peptide in ihrer Interaktion mit einem Rezeptor ersetzen können. Dazu zählen beispielsweise Mimetika von Strukturelementen von Proteinen mit eingeschränkter konformativer Beweglichkeit (beispielsweise β-Schleifen-Mimetika), die über die Strukturuntersuchung hinaus als Gerüst (scaffold) für biologisch aktive Derivate dienen sollen. Dazu zählen aber auch Substanzen, die die Wirkung von Protease- Inhibitoren simulieren. Hier wird die von der Protease erkannte Sequenz des Zielpeptids zu einfacheren Strukturen abgeändert (beispielsweise bei ACE- Hemmern). Peptidomimetika können auch Liganden für Peptide sein, die mit anderen Peptiden wechselwirken. Auch seit geraumer Zeit bekannte Arzneistoffe, deren Wirkung als Peptidomimetika man erst später erkannt hat, wie beispielsweise Morphin, und von ihnen mit dem Ziel abgewandelte Strukturen, andere Wirkqualitäten zu erhalten, werden zu dieser Wirkstoffgruppe gezählt.

Beispiele für Peptidomimetika sind Lisinopril, Fosinopril, Ramipril oder Morphin.

Beispiele für schwer lösliche oder schlecht bioverfügbare Antibiotika sind Aminoglykosid-Antibiotika, wie Gentamicin, Amikacin, Tobramycin, Netilmicin, Macrolid-Antibiotika, wie Erythromycin und Roxithromycin, Polyen-Antibiotika, wie Amphotericin B, β-Lactam-Antibiotika, wie Ampicillin, Cefpirom, Ceftriaxon, Cefepim, Cefodizim, Cefotaxim, cyclische Oligopeptid-Antibiotika, wie Ciclosporine, oder Lipopeptid-Antibiotika, wie Echinocandin.

Beispiele für Substrate für das P-Glykoproteinsystem oder Cytochrom P-450 sind Midazolam, Tacrolimus, Sirolimus, Amprenavir, Ritonavir, Saquinavir, Indinavir, Corticosteroide, wie Dexamethason, oder verschiedene Zytostatika, wie Paclitaxel, Docetaxel, Doxorubicin, Vinblastin oder 5-Fluorouracil.

Unter Stoffen, die aufgrund ihrer steilen Dosis-Wirkungs-Kurve und/oder ihrer engen therapeutischen Breite eine hinreichend konstante Bioverfügbarkeit oder aufgrund ihrer Indikation eine hinreichend schnelle Bioverfügbarkeit erfordern, sind im Rahmen dieser Anmeldung Substanzen ausgewählt aus folgenden Wirkstoffgruppen zu verstehen:
Analgetika, Antiarrhytmika, Antiarthritika, Antidepressiva, orale Antidiabetika, Antiemetika, Antiepileptika, Antikoagulanzien, Bronchodilatatoren, Herzglykoside, Immunsuppressiva, Koronartherapeutika, Migränemittel und Zytostatika.

Beispiele sind Acetyldigoxin, Allopurinol, Amitryptilin, Atenolol, Benzbromaron, Bupranolol, Carbamazepin, Digitoxin, Digoxin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Granisetron, Ipratropium, Metildigoxin, Nifedipin, Ondansetron, Pentazocin, Phenprocoumon, Phenytoin, Scopolamin, Strophanthin, Sumatriptan, Tilidin, Warfarin oder Zolmitriptan.

Beispiele für Heparin und niedermolekulare Heparine sind Enoxaparin und Dalteparin.

Nukleotid-Konstrukte und Nukleosid-Analoga sind bekanntlich schlecht bioverfügbare Stoffe. Im Rahmen dieser Anmeldung sind unter Nukleotid- Konstrukten beispielsweise Substanzen wie Plasmide, mit Zuckern oder lipophilen Resten modifizierte Oligonukleotide oder Antisense-Oligonukleotide zu verstehen. Beispiele für Nucleosid-Analoga sind Aciclovir, Ganciclovir, Idoxuridin, Penciclovir oder Vidarabin.

Unter Impfstoffen (Vakzinen) sind im Rahmen dieser Anmeldung Antigene oder Nukleotide oder Konstrukte mit Antigenen oder Nukleotiden zu verstehen, die dazu bestimmt sind, bei Menschen und/oder Tieren zur Erzeugung von spezifischen Abwehr- u. Schutzstoffen oder -mechanismen mittels Impfen angewandt zu werden. Beispiele dafür sind lebende, abgeschwächte od. tote Erreger (Bakterien od. Viren) bzw. deren Stoffwechselprodukte (Erregergifte/Toxoide) oder Bestandteile. Impfstoffe dienen zur aktiven Bildung von Antikörpern und damit zur Immunisierung. Ideale Vakzine bauen auch den zellulären Immunschutz auf.

Unter Trigger-Drugs sind im Rahmen dieser Anmeldung Verbindungen zu verstehen, wo an einen Wirkstoff über eine labile Bindung eine Substruktur gebunden ist, welche die Wirkung abschwächt oder ganz inhibiert. Am Wirkort oder zeitlich verzögert kann diese Substruktur zwecks Wirkungseintritt an der labilen Bindung (spaltbare Sequenz) unspezifisch oder spezifisch, z. B. pH-abhängig oder enzymatisch, abgespalten werden.

Unter Ligand-Drugs sind im Rahmen dieser Anmeldung Verbindungen zu verstehen, wo direkt an einem Wirkstoff eine zielerkennende Struktur gebunden ist. Unter Ligand-Linker-Drugs sind im Rahmen dieser Anmeldung Verbindungen zu verstehen, wo der Wirkstoff über eine Verknüpfungsstruktur (Linker) an eine zielerkennende Struktur gebunden ist. Mit solchen Kombinationen wird der zielgesteuerte Wirkstofftransport ermöglicht. Ein Beispiel für Ligand-Linker-Drug ist ein Zytostatikum, verknüpft über eine säurelabile Bindung mit einem Tumorzelloberflächenprotein-spezifischen Antikörper oder -fragment.

Bei den erfindungsgemäß zum Einsatz kommenden Hydrogel-Copolymeren kann es sich um bekannte Hydrogel-Copolymere handelt, wie sie z. B. in der WO-A- 98/43,615 beschrieben sind, auf deren Offenbarung hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird.

Ethylenisch-ungesättigte Carbonsäuren zur Herstellung der Hydrogel-Copolymere weisen üblicherweise eine Carboxylgruppe und eine C-C-Doppelbindung auf. Besonders bevorzugt leiten sich derartige Carbonsäuren von aliphatischen Resten ab und weisen bis zu 10 Kohlenstoffatomen auf.

Beispiele für ethylenisch ungesättigte Carbonsäuren sind Maleinsäure, Fumarsäure, Citraconsäure, Itaconsäure, Aconitsäure, Zimtsäure, Kaffeesäure, Ferulasäure, Crotonsäure, Allocrotonsäure, Acrylsäure, und insbesondere Methacrylsäure.

Der Carbonsäureteil der Ester der ethylenisch-ungesättigten Carbonsäuren feitet sich in der Regel von den bereits oben erwähnten Carbonsäuren ab.

Der Alkoholteil der Ester der ethylenisch-ungesättigten Carbonsäuren leitet sich von einem Polyalkylenglykol ab, vorzugsweise von Polypropylenglykol, Polybutylenglykol und insbesondere von Polyethylenglykol.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform leitet sich das Hydrogel- Copolymer von Methacrylsäure und Polyethylenglykol-methacrylat ab.

Die erfindungsgemäß zum Einsatz kommenden Hydrogel-Copolymeren sind üblicherweise mit einem Vernetzungsmittel vernetzt. Dabei ist der Vernetzungsgrad so zu wählen, daß ein unter Einsatzbedingungen quellbares Hydrogel-Copolymer entsteht.

Beispiele für Vernetzer sind Verbindungen, die mindestens zwei ethylenisch­ ungestättigte Gruppen aufweisen.

Vorzugsweise handelt es sich bei den Vernetzern um Ester eines Diols mit zwei ethylenisch-ungesättigten Carbonsäuren, beispielsweise um Ethylenglykol-, Bis-, Tris- oder Tetraethylenglykol Bis-ester mit den oben beispielhaft aufgelisteten Carbonsäuren.

Bevorzugt werden Hydrogel-Copolymere, die mit einem Bis-acrylat und/oder Bis- methacrylat, insbesondere mit Tetraethylenglykol-bis-methacrylat, vernetzt sind.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten den Wirkstoff oder das Pro-Drug üblicherweise in einer Menge von 0.01 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt in einer Menge von 0.5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtformulierung.

Neben den Hydrogel-Copolymeren und dem oder den Wirkstoff(en) oder dem oder den Pro-Drugskönnen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen noch weitere für die Herstellung von Arzneiformulierungen übliche Zusätze enthalten.

Beispiele dafür sind Stabilisatoren, wie Proteaseinhibitoren, Peptidaseinhibitoren oder Antioxidantien, Lösungsvermittler (Solubilisatoren), Netzmittel, Resorptionsvermittler (Permeation Enhancer), Cyclodextrine oder Puffersalze.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in allen für die orale Applikation angepaßten Darreichungsformen zum Einsatz kommen. Beispielsweise in Form von Kapseln, Tabletten, Pulvern, Pellets, Granulaten, Gelen, Pasten oder Suspensionen.

Bevorzugt liegen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Kapseln abgefüllt vor, besonders bevorzugt in Hartgelatine-, Weichgelatine oder nachbehandelte Gelatinekapseln.

Ebenfalls bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in der Form von Tabletten in Kombination mit Tablettierhilfsstoffen eingesetzt. Beispiele für Tablettierhilfsstoffe sind Milchzucker, Cellulosepulver, mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Celluloseether, verschiedene Stärken, hochdis­ perse Kieselsäure, Mannit, Sorbit, Magnesiumstearat oder Talkum.

Die Verwendung der oben beschriebenen Zusammensetzung zur oralen Applikation von Wirkstoffen oder Pro-Drugs ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Claims (20)

1. Zusammensetzung enthaltend mindestens einen Wirkstoff oder dessen Salz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Peptidomimetika, schwer löslichen oder schlecht bioverfügbaren Antibiotika, Substraten für das P- Glykoproteinsystem, Substraten für Cytochrom P-450, Stoffen, die aufgrund ihrer steilen Dosis-Wirkungs-Kurve und/oder ihrer engen therapeutischen Breite eine hinreichend konstante Bioverfügbarkeit oder aufgrund ihrer Indikation eine hinreichend schnelle Bioverfügbarkeit erfordern, Heparin und niedermolekularen Heparinen, Nukleotid-Konstrukten, Nukleosid-Analoga, Impfstoffen, oder mindestens einem Pro-Drug oder dessen Salz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trigger-Drugs, Ligand-Drugs oder Ligand-Linker-Drugs, und enthaltend mindestens ein Hydrogel-Copolymer, das sich ableitet von mindestens einer ethylenisch-ungesättigten Carbonsäure und mindestens einem Ester einer ethylenisch-ungesättigten Carbonsäure mit einem Polyalkylenglykol.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die ethylenisch ungesättigte Carbonsäure Maleinsäure, Fumarsäure, Citraconsäure, Itaconsäure, Aconitsäure, Zimtsäure, Kaffeesäure, Ferulasäure, Crotonsäure, Allocrotonsäure, Acrylsäure, und insbesondere Methacrylsäure ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Säureteil des Esters der ungesättigten Carbonsäure sich ableitet von Maleinsäure, Fumarsäure, Citraconsäure, Itaconsäure, Aconitsäure, Zimtsäure, Kaffeesäure, Ferulasäure, Crotonsäure, Allocrotonsäure, Acrylsäure, und insbesondere von Methacrylsäure.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoholteil des Esters der ungesättigten Carbonsäure sich ableitet von Polypropylenglykol, Polybutylenglykol und insbesondere von Polyethylenglykol.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogel-Copolymer sich ableitet von Methacrylsäure und Polyethylenglykol­ methacrylat.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogel-Copolymer mit einem Bis-acrylat und/oder Bis-methacrylat, insbesondere mit Tetraethylenglykol-bis-methacrylat, vernetzt ist.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Lisinopril, Fosinopril, Ramipril oder Morphin.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Aminoglykosid- Antibiotika, Macrolid-Antibiotika, Polyen-Antibiotika, β-Lactam-Antibiotika, cyclischen Oligopeptid-Antibiotika und Lipopeptid-Antibiotika.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Gentamicin, Amikacin, Tobramycin, Netilmicin, Erythromycin, Roxithromycin, Amphotericin B, Ampicillin, Cefpirom, Ceftriaxon, Cefepim, Cefodizim, Cefotaxim, Ciclosporine und Echinocandin.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Midazolam, Tacrolimus, Sirolimus, Amprenavir, Ritonavir, Saquinavir, Indinavir, Corticosteroide, wie Dexamethason, oder verschiedene Zytostatika, wie Paclitaxel, Docetaxel, Doxorubicin, Vinblastin oder 5-Fluorouracil.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Acetyldigoxin, Allopurinol, Amitryptilin, Atenolol, Benzbromaron, Bupranolol, Carbamazepin, Digitoxin, Digoxin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Granisetron, Ipratropium, Metildigoxin, Nifedipin, Ondansetron, Pentazocin, Phenprocoumon, Phenytoin, Scopolamin, Strophanthin, Sumatriptan, Tilidin, Warfarin oder Zolmitriptan.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Heparin, Enoxaparin oder Dalteparin.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Plasmiden, mit Zuckern oder lipophilen Resten modifizierten Oligonukleotiden oder Antisense- Oligonukleotiden.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Wirkstoff ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Aciclovir, Ganciclovir, Idoxuridin, Penciclovir oder Vidarabin.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus lebenden, abgeschwächten oder toten Erregern (Bakterien od. Viren), deren Bestandteilen, deren Stoffwechselprodukten (Erregergifte/Toxoide) oder Konstrukten mit Untereinheiten deren Nukleinsäuren zur aktiven Bildung von Antikörpern oder Stimulierung des zellulären Immunschutzes.

16. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diese den Wirkstoff in einer Menge von 0.01 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt in einer Menge von 0.5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtformulierung enthält.

17. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diese Zusätze enthält die ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Stabilisatoren, wie Proteaseinhibitoren, Peptidaseinhibitoren oder Antioxidantien, Lösungsvermittlern (Solubilisatoren), Netzmitteln, Resorptionsvermittlern (Permeation Enhancer), Cyclodextrinen oder Puffersalzen.

18. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diese in Kapseln abgefüllt vorliegt, besonders bevorzugt in Hartgelatine-, Weichgelatine oder nachbehandelte Gelatinekapseln.

19. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diese in der Form von Tabletten in Kombination mit Tablettierhilfsstoffen vorliegt.

20. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur oralen Applikation von Wirkstoffen oder Pro-Drugs..