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DE10035144A1 - Cyclische Aminosäurederivate - Google Patents

Cyclische Aminosäurederivate

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Publication number
DE10035144A1
DE10035144A1 DE10035144A DE10035144A DE10035144A1 DE 10035144 A1 DE10035144 A1 DE 10035144A1 DE 10035144 A DE10035144 A DE 10035144A DE 10035144 A DE10035144 A DE 10035144A DE 10035144 A1 DE10035144 A1 DE 10035144A1
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DE
Germany
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formula
coo
carboxylic acid
cooa
nha
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10035144A
Other languages
English (en)
Inventor
Horst Juraszyk
Dieter Dorsch
Werner Mederski
Christos Tsaklakidis
Johannes Gleitz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE10035144A priority Critical patent/DE10035144A1/de
Priority to US10/333,278 priority patent/US20030176465A1/en
Priority to EP01953191A priority patent/EP1301506A1/de
Priority to JP2002512172A priority patent/JP2004523466A/ja
Priority to CA002415964A priority patent/CA2415964A1/en
Priority to PCT/EP2001/007595 priority patent/WO2002006269A1/de
Publication of DE10035144A1 publication Critical patent/DE10035144A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

Neue Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 worin DOLLAR A R·1·, R·2·, R·2'·, R·2''·, R·3·, R·4·, R·5·, R·5'·, R·5''·, R·5'''·, R·5''''·, X, Y, U, V und W die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, DOLLAR A sind Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa und können zur Prophylaxe und/oder Therapie von thromboembolischen Erkrankungen eingesetzt werden.

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin
R1 H, Cl, F, OH, OA, O-(CH2)n-Ar, NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)-NH2, C(=NH-O-COA)-NH2, C(=NH-O-COAr)-NH2, C(=NH-O-COHet)-NH2, C(=NH)-OA, C(=NH)NHNH2, C(=NH)NHNHA, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, C(=NH)NH-COO-(CH2)mHet, NH-C(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH-COOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar,
R2, R2', R2" jeweils unabhängig voneinander H, A, CF3, Cl, F, COA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CH2NH2, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, OH, OA, OCF3, NO2, SO2A, SO2NH2 oder SO2NHA,
R3, R4 zusammen (CH2)p, CO(CH2)p, COO(CH2)n, COOCH(A)-, COOCH(Ar)-, CONH(CH2)n, CH2CH(OR7)-(CH2)n-, CH2-O-(CH2), CH2-S-(CH2)n, CA2-O-(CH2)n, CA2-S-(CH2)n, CHAr-S-(CH2)n, (CH2)2NHCH2 oder (CH2)2-N(R8)-CH2,
R5, R5', R5", R5''', R5'''' jeweils unabhängig voneinander (CH2)n-COOH, (CH2)n-COO-(CH2)n-Ar, Ar, Py oder R2,
R6 OH, A oder Ar,
R7 H, A, Ar oder Het,
R8 H, (CH2)n-COOH, (CH2)m-COOA, (CH2)m-COO-(CH2)n-Ar, (CH2)m-COO-(CH2)n-Het, (CH2)m-CONH2, (CH2)m CONHA, (CH2)m-CONA2, A, COA, SO2A oder SO3H,
R9 H, A oder Benzyl,
U CO oder CH2,
V NH oder CO,
W fehlt oder CO,
X CH oder N,
Y fehlt, CH2, CO oder SO2,
A unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C- Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S- Atome, -CH=CH- oder -C∼C- und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, CF3, Hal, OH, OA, OCF3, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO-(CH2)m-Ar', COO-(CH2)m-Het, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr', CHO, COA, COAr', CH2Ar', (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2)mNA2, (CH2)mNHCHO, (CH2)mNHCOA, (CH2)mNHCOOA, (CH2)mNHCOO-(CH2)mAr', (CH2)mNHCOO-(CH2)mHet, NO2, CN, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA oder C(=NH)NHCOOAr' sub­ stituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR9, N(R9)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR9, CON(R9)2, COR9, oder S(O)2A substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het ein- oder zweikerniger gesättigter, ungesättigter oder aromati­ scher Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch A, CF3, Hal, OH, OA, OCF3, SO2A, SO2-(CH2)m- Ar, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO-(CH2)m-Ar', CONH2, CONHA, COA, COAr', CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, NO2, CN, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA, C(=NH)COOAr' und/oder Carbonylsauerstoff substituiert ist,
Py unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch A, Hal, CN, CONH2, CONHA, COOH, COOA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, CH2OH, CH2OA, CH2OAr, CH2OCOA, NO2, NH2, NHA oder NA2 substituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 1 oder 2,
m 0, 1 oder 2,
p 2, 3 oder 4 bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Ra­ cemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate, z. B. Alkoho­ late, dieser Verbindungen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol­ len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit­ zen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Ent­ zündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin Inhi­ bitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor VIIa, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.
Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z. B. aus der EP 0 540 051 B1 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung thromboembolischer Erkrankungen sind z. B. in der WO 97/08165 be­ schrieben. Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z. B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N-[(Aminoimino­ methyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in WO 96/40679 beschrieben.
Andere Amidinophenylderivate mit GPII/IIIa antagonistischer Aktivität sind in der JP 7330695 beschrieben. 3-Amidinoanilinderivate als Faktor X Inhi­ bitoren sind z. B. aus der WO 99/10316 bekannt.
Aus EP 921116 kennt man N-(4-Carbamimido-phenyl)-glycinamidderivate mit Faktor Xa hemmender Wirkung. In der WO 97/29067 sind andere Benzamidinderivate als Antikoagulantien beschrieben.
Isochinolinderivate bzw. andere Benzamidinderivate als Serinprotease- Inhibitoren kennt man aus der WO 99/11657 bzw. aus der WO 99/11658.
Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemä­ ßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der akti­ vierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor VIIa, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.
Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blut­ gerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Pro­ thrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Ak­ tivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Er­ krankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren.
Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z. B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.
Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin ge­ bildet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze grei­ fen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.
Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindun­ gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Akti­ vität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 beschrieben.
Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z. B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen.
Der Gerinnungsfaktor VIIa initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den ex­ trinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor VIIa verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende Thrombinbildung.
Die Inhibierung des Faktors VIIa durch die erfindungsgemäßen Verbin­ dungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt wer­ den. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor VIIa wird z. B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.
Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade ge­ neriert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa be­ teiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise ver­ hindern, daß Faktor Xa gebildet wird.
Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindun­ gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Akti­ vität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Chang et al. in Journal of Biolo­ gical Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Be­ kämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apo­ plexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastle und Claudicatio in­ termittens.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem sol­ volysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man
  • a) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat oder Oxazolidinon­ derivat durch Hydrogenolyse und/oder Solvolyse freisetzt,
  • b) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff er­ setzt oder
    eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,
    und/oder
    eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unab­ hängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R1, R2, R2', R2", R3, R4, R5, X, Y, U, V und W die bei der Formel I angegebenen Bedeutun­ gen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 bis 20, vorzugsweise 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10, besonders bevorzugt 1, 2, 3, 4, 5, oder 6 C-Atome. A bedeutet daher besonders bevorzugt Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.- Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2-oder 2,2- Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl- 1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl. A ist auch Cycloalkyl und bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Es können auch eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome, -CH=CH- oder -C∼C- und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein. A bedeutet daher auch z. B. CF3 oder C2F5. A bedeutet ganz besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl oder CF3.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
Die Verbindungen der Formel I, in denen R1 z. B. eine Amidino-, Amino- oder Guanidinogruppe bedeutet, und diese Gruppen substituiert vorliegen, sind sogenannte Prodrug-Verbindungen. Die ungeschützten Verbindungen werden aus diesen im Organismus leicht durch Hydrolyse freigesetzt. Be­ vorzugt sind hier Prodrug-Verbindungen der Formel I, in denen
R1 NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, C(=NH-OH)-NH2, C(=NH-O-COA)-NH2, C(=NH-O-COAr)-NH2, C(=NH-O-COHet)-NH2, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Het, NH-C(=NH)NH-COOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar,
bedeutet, und die anderen Reste in den Verbindungen der Formel I, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
Prodrug-Verbindungen sind auch solche Verbindungen der Formel I, in denen R8 ≠ H ist.
R2, R2', R2" bedeuten vorzugsweise z. B. H oder F.
R3, R4 bedeuten zusammen vorzugsweise z. B. (CH2)2, (CH2)3, (CH2)4, (CH2)2NHCH2, (CH2)-N(COOA)-CH2, (CH2)-N(CH2COOA)-CH2, (CH2)-N(CH2COOH)-CH2, COCH2CH2, CO-NHCH2, COOCH2, CH2OCH2, -C[(CH3)2]-O-CH2, COOCH(A)-, CH2-S-CH2, -C[(CH3)2]-S-CH2, -CH(Ar)-S-CH2, CH2-CH(OH)-CH2, wobei A vorzugsweise Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen und Ar vorzugsweise Phenyl bedeutet.
R5 bedeutet vorzugsweise z. B. SO2NH2, SO2NHA, CH2COOH, einfach durch SO2NHA, SO2NH2 oder SO2A substituiertes Phenyl, unsubstituiertes oder einfach durch CONH2 substituiertes 4-Pyridyl.
R5' bedeutet vorzugsweise H oder F.
R5", R5''' und R5'''' bedeuten vorzugsweise H.
R6 bedeutet vorzugsweise z. B. Methyl.
R7 bedeutet vorzugsweise z. B. H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Phenyl, ganz besonders bevorzugt jedoch H.
R8 bedeutet vorzugsweise z. B. H, CH2COOH, CH2CH2COOH, COOA, CH2COOA, CH2CH2COOA, COOPhenyl, CH2COOPhenyl, COOCH2Phenyl, CH2COOCH2Phenyl oder CH2CONH2, wobei A vorzugs­ weise Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen bedeutet. R8 bedeutet ganz be­ sonders bevorzugt CH2COOH, COOA oder CH2COOA, wobei A vorzugs­ weise Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen bedeutet.
R8 bedeutet ferner z. B. SO2CH3.
R9 bedeutet bevorzugt z. B. H, Methyl, Ethyl oder Benzyl.
U bedeutet bevorzugt z. B. CO.
V bedeutet bevorzugt z. B. NH.
W fehlt vorzugsweise.
Y fehlt vorzugsweise.
Ar bedeutet unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach substituiertes Phenyl oder Naphthyl. Bevorzugte Substituenten für Phenyl oder Naphthyl sind z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Trifluormethyl, F, Cl, Hydroxy, Meth­ oxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Trifluormethoxy, Methylsulfonyl, Amino­ sulfonyl, Methylaminosulfonyl, Dimethylaminosulfonyl, Amino, Methyl­ amino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Formanido, Acetamido, Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Methoxycarbonyl-N-methyl­ amino, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Carboxy, Methoxycar­ bonyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 1-Methyl-piperidin-4-yl-oxy­ carbonyl, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Anilinocarbonyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Benzyl, Aminomethyl, Aminoethyl, Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Formylamino, Formylaminomethyl, Acetamido, Acetamidomethyl, Methoxycarbonylami­ no, Methoxycarbonylaminomethyl, Phenoxycarbonylamino, Benzyloxycar­ bonylamino, Phenoxycarbonylaminomethyl, Benzyloxycarbonylaminome­ thyl, Furyloxycarbonylamino, Nitro, Cyan, Thiocarbamyl, Amidino, N- Hydroxyamidino oder N-Methoxycarbonyl-amidino.
Ar' bedeutet vorzugsweise z. B. unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder drei­ fach substituiertes Phenyl. Bevorzugte Substituenten sind z. B. Methyl, Methoxy, Trifluormethoxy, F, Cl, Cyan Acetamido, Methoxycarbonyl, Car­ boxy oder Methylsulfonyl. Ar' bedeutet ganz besonders bevorzugt Phenyl.
Het bedeutet vorzugsweise z. B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevor­ zugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxo­ lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli­ dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazoiyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4- pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro­ benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro­ benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
Het bedeutet besonders bevorzugt z. B. Furyl, Thienyl, Thiazoiyl, Imidazo­ lyl, [2,1,3]-Benzothiadiazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Indolyl, 1-Methyl-piperidinyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl, ganz besonders bevorzugt ist Pyridyl, 1- Methyl-piperidin-4-yl oder Piperidin-4-yl.
Py bedeutet vorzugsweise z. B. unsubstituiertes oder einfach durch Amino­ carbonyl substituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridyl.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni­ gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ih ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I ange­ gebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R1 Cl, F, NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)-NH2, C(=NH-O-COA)-NH2, C(=NH-O-COAr)-NH2, C(=NH-O-COHet)-NH2, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Het, NH-C(=NH)NH-COOA, NHC(=NH)NHCOO-(CH2)m-Ar,
bedeutet;
in Ib R1 F, NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)-NH2, C(=NH-O-COA)-NH2, C(=NH-O-COAr)-NH2, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, NH-C(=NH)NH-COOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar,
Ar Phenyl bedeutet;
in Ic R1 F, NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)-NH2, C(=NH-O-COA)-NH2, C(=NH-O-COAr)-NH2, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, NH-C(=NH)NH-COOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar,
R2, R2', R2" jeweils unabhängig voneinander H oder F,
Ar Phenyl
bedeutet;
in Id R1 F, NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)-NH2, C(=NH-O-COA)-NH2, C(=NH-O-COAr)-NH2, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, NH-C(=NH)NH-COOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar,
R2, R2', R2" jeweils unabhängig voneinander H oder F,
Ar Phenyl,
R3, R4 bedeuten zusammen vorzugsweise z. B. (CH2)2, (CH2)3, (CH2)4, (CH2)2NHCH2, (CH2)-N(COOA)-CH2, (CH2)-N(CH2COOA)-CH2, (CH2)-N(CH2COOH)-CH2, COCH2CH2, CO-NHCH2, COOCH2, CH2OCH2, -C[(CH3)2]-O-CH2, COOCH(A)-, CH2-S-CH2, -C[(CH3)2]-S-CH2, -CH(Ar)-S-CH2, CH2-CH(OH)-CH2, wobei A Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen und Ar Phenyl bedeutet,
bedeutet;
in Ie R1 F, NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)-NH2, C(=NH-O-COA)-NH2, C(=NH-O-COAr)-NH2, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, NH-C(=NH)NH-COOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar,
R2, R2', R2" jeweils unabhängig voneinander H oder F,
Ar Phenyl,
R3, R4 bedeuten zusammen vorzugsweise z. B. (CH2)2, (CH2)3, (CH2)4, (CH2)2NHCH2, (CH2)-N(COOA)-CH2, (CH2)-N(CH2COOA)-CH2, (CH2)-N(CH2COOH)-CH2, COCH2CH2, CO-NHCH2, COOCH2, CH2OCH2, -C[(CH3)2]-O-CH2, COOCH(A)-, CH2-S-CH2, -C[(CH3)2]-S-CH2, -CH(Ar)-S-CH2, CH2-CH(OH)-CH2, wobei A Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen und Ar Phenyl bedeutet,
R5 SO2NH2, SO2NHA, CH2COOH,
einfach durch SO2NHA, SO2NH2 oder SO2A substituiertes Phenyl, wobei A Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen bedeu­ tet oder
unsubstituiertes oder einfach durch CONH2 substituiertes 4-Pyridyl,
R5', R5'', R5''', R5'''' H
bedeutet;
in If R1 H, Cl, F, NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)-NH2, C(=NH-O-COA)-NH2, C(=NH-O-COAr)-NH2, C(=NH)-OA, C(=NH)NHNH2, C(=NH)NHNHA, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, NH-C(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH-COOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar,
R2, R2', R2" jeweils unabhängig voneinander H oder F,
R3, R4 zusammen (CH2)p, CO(CH2)p, COO(CH2)n, COOCH(A)-, COOCH(Ar)-, CONH(CH2)n, CH2CH(OR7)-(CH2)n-, CH2-O-(CH2)n, CH2-S-(CH2)n, CA2-O-(CH2)n, CA2-S-(CH2)n, CHAr-S-(CH2)n, (CH2)2NHCH2 oder (CH2)2-N(R8)-CH2,
R5 SO2NH2, SO2NHA, CH2COOH, einfach durch SO2NHA, SO2NH2 oder SO2A substituiertes Phenyl oder
unsubstituiertes oder einfach durch CONH2 substituiertes 4-Pyridyl,
R5', R5", R5''', R5'''' H
R6 OH, A oder Ar,
R7 H, A oder Ar,
R8 (CH2)n-COOH, (CH2)m-COOA, (CH2)m-COO-(CH2)n-Ar, (CH2)m-CONH2, (CH2)m-CONHA oder (CH2)m-CONA2,
R9 H, A oder Benzyl,
U CO,
V NH,
W fehlt,
X CH oder N,
Y fehlt,
A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen oder CF3,
Ar Phenyl,
n 1 oder 2,
m 0, 1 oder 2,
p 2, 3 oder 4
bedeutet;
in Ig R1 F, NH2, NH-(CH2)n-Ar, CN, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2 oder C(=NH-OH)-NH2,
R2, R2", R2' jeweils unabhängig voneinander H oder F,
R3, R4 zusammen (CH2)p, CO(CH2)p, COO(CH2)n, COOCH(A)-, COOCH(Ar)-, CONH(CH2)n, CH2CH(OR7)-(CH2)n-, CH2-O-(CH2)n, CH2-S-(CH2)n, CA2-O-(CH2)n, CA2-S-(CH2)n, CHAr-S-(CH2)n, (CH2)2NHCH2 oder (CH2)2-N(R8)-CH2,
R5 SO2NH2, SO2NHA, CH2COOH, einfach durch SO2NHA, SO2NH2 oder SO2A substitu­ iertes Phenyl oder
unsubstituiertes oder einfach durch CONH2 substituier­ tes 4-Pyridyl,
R5' F,
R5", R5''', R5'''' H,
R7 H, A oder Ar,
R8 H, (CH2)n-COOH, (CH2)m-COOA, (CH2)m-COO-(CH2)n- Ar, (CH2)m-COO-(CH2)n-Met, (CH2)m-CONH2, (CH2)m-CONHA oder (CH2)m-CONA2,
R9 H, A oder Benzyl,
U CO,
V NH,
W fehlt,
X CH oder N,
Y fehlt,
A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder CF3,
Ar Phenyl,
n 1 oder 2,
m 0, 1 oder 2,
p 2, 3 oder 4
bedeutet;
in Ih R1 H,
R2 CH2NH2, CH2NHCOA oder CH2NHCOOA,
R2', R2" jeweils unabhängig voneinander H,
R3, R4 zusammen (CH2)p, CO(CH2)p, COO(CH2)n, COOCH(A)-, COOCH(Ar)-, CONH(CH2)n, CH2CH(OR7)-(CH2)n-, CH2-O-(CH2)n, CH2-S-(CH2)n, CA2-O-(CH2)n, CA2-S-(CH2)n, CHAr-S-(CH2)n, (CH2)2NHCH2 oder (CH2)2-N(R8)-CH2,
R5 SO2NH2, SO2NHA, CH2COOH, einfach durch SO2NHA, SO2NH2 oder SO2A substitu­ iertes Phenyl oder
unsubstituiertes oder einfach durch CONH2 substituier­ tes 4-Pyridyl,
R5', F,
R5" R5''', R5'''' H,
R7 H, A oder Ar,
R8 H, (CH2)n-COOH, (CH2)m-COOA, (CH2)m-COO-(CH2)n- Ar, (CH2)m-COO-(CH2)-Het, (CH2)m-CONH2, (CH2)m-CONHA oder (CH2)m-CONA2,
R9 H, A oder Benzyl,
U CO,
V NH,
W fehlt,
X CH,
Y fehlt,
A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder CF3,
Ar Phenyl,
n 1 oder 2,
m 0, 1 oder 2,
p 2, 3 oder 4
bedeutet;
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her­ stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) be­ schrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genan­ nten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch ma­ chen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder meh­ rerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die an­ stelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Ami­ noschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN- Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe be­ deutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entspre­ chen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.
Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.
Die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat kann z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. Raney-Nickel) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich die nachfolgend angegebenen, insbesondere Alkohole wie Methanol oder Et­ hanol, organische Säuren wie Essigsäure oder Propionsäure oder Mi­ schungen daraus. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, be­ vorzugt bei 20-30° (Raumtemperatur) und 1-10 bar durchgeführt.
Die Einführung der Oxadiazolgruppe gelingt z. B. durch Umsetzung der Cyanverbindungen mit Hydroxylamin und Reaktion mit Phosgen, Dialkyla­ carbonat, Chlorameisensäureester, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Acetan­ hydrid.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um­ setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbe­ sondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbeson­ dere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um­ schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero­ cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen so­ wie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aral­ koxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Ben­ zoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxy­ carbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyl­ oxycarbonyl), 2-Iodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbo­ benzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Be­ vorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Ben­ zyl und Acetyl.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel­ len Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit star­ ken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit an­ deren starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäu­ ren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzli­ chen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, fer­ ner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungs­ mittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäu­ re und 70%iger Perchlorsäure im Verhältnis 9 : 1. Die Reaktionstemperatu­ ren für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di­ chlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50%igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Etha­ nol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Tempe­ raturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10%igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an PdIC in Metha­ nol/DMF bei 20-30°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Trifluormethylben­ zol, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Iso­ propanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethyl­ glykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Amei­ sensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitro­ benzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmit­ tel.
Die Biphenyl-SO2NH2-Gruppe wird vorzugsweise in Form ihres tert.- Butylderivates eingesetzt. Die Abspaltung der tert.-Butylgruppe erfolgt z. B. mit TFA mit oder ohne Zusatz eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise unter Zusatz einer geringen Menge an Anisol (1 Vol.-%).
Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z. B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie­ z. B. Pd/C.
Zur Herstellung eines Amidins der Formel I kann man an ein Nitril auch Ammoniak anlagern. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise a) das Nitril mit H2S in ein Thioamid um­ wandelt, das mit einem Alkylierungsmittel, z. B. CH3l, in den entsprechen­ den S-Alkyl-imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH3 zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z. B. Ethanol in Ge­ genwart von HCl in den entsprechenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt, oder c) das Nitril mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)- amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolysiert.
Ester können z. B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure­ chlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder sub­ stituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lö­ sungsmittel wie Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure­ additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui­ valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom­ men insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Sal­ ze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwas­ serstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho­ phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Amei­ sensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor­ binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefel­ säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der For­ mel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, ins­ besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z. B. Ethanol­ amin können verwendet werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Mo­ lekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereo­ isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trenn­ mittel eignen sich z. B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z. B. N-Ben­ zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch ak­ tiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z. B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylat­ polymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z. B. Hexan/Isopropanol/Acetonitril z. B. im Verhältnis 82 : 15 : 3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her­ stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nichtchem­ ischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem fe­ sten, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gege­ benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri­ närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin­ dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl­ alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An­ wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugs­ weise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo­ philisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfs­ stoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffer­ substanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thromboemboli­ schen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklero­ se, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angiopla­ stie und Claudicatio intermittens verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs­ weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwi­ schen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Do­ sierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körperge­ wicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den ver­ schiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der einge­ setzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Ge­ sundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeit­ punkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkom­ bination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyla­ cetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethyla­ cetat/Methanol 9 : 1.
Massenspektrometrie (MS): EI (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
Beispiel 1
1.0
Eine Lösung von 2,153 g BOC-L-Prolin, 3,349 g 4'-Aminobiphenyl-2- sulfonsäure-tert.-butylamid, 2,247 g 1-Hydroxybenzotriazolhydrat, 14,665 ml 4-Methylmorpholin und 2,812 N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'- ethylcarbodiimid, Hydrochlorid in 100 ml Dimethylformamid (DMF) wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird wie üblich aufgearbeitet und man erhält 1,96 (2S)-2-(2'-tert.-Butylsulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)- pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester ("AA"), FAB 502; F. 188-191°.
1.1
Eine Lösung von 1,87 g "AA" und 30 ml Trifluoressigsäure (TFA) in 90 ml Dichlormethan wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2,32 g (2S)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-N-[(2'-tert.- butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)]-amid, Trifluoracetat ("AB"), als Öl, FAB 402.
1.2
Eine Lösung von 2,26 g "AB", 0,741 g Pentafluorpyridin und 6.077 ml Triethylamin in 20 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) wird 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 3,18 g (2S)-1-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)pyrrolidin-2-carbonsäure-N-[(2'-tert.- butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)]-amid ("AC") als Öl, FAB 495.
1.3
Eine Lösung von 3,09 g "AC", 1,69 ml Benzylamin und 1,254 ml 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en in 20 ml DMSO wird 5 Stunden bei 80° ge­ rührt. Nach üblicher Aufarbeitung und Chromatographie an Kieselgel erhält man 1,32 g (2S)-1-(2-Benzylamino-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl)-pyrrolidin-2- carbonsäure-N-[2'-tert.-butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)]-amid ("AD"), amorph, FAB 638; F. 99° (Zersetzung).
1.4
Eine Lösung von 0,41 g "AD" und 0,7 ml Anisol in 10 ml Trifluoressigsäure 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 0,28 g (2S)-1-(2-Benzylamino-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl)-pyrrolidin-2-carbonsäure- N-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid, Trifluoracetat ("AE"), amorph, FAB 582; F. 114° (Zersetzung).
1.5
0,16 g "AE" werden in 30 ml Methanol in Gegenwart von 0,5 g Pd-Kohle hydriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand mit Ether verrieben. Man erhält 32 mg (2S)-1-(2-Amino-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl)-pyrrolidin-2- carbonsäure-N-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid, Trifluoracetat ("AF"), amorph, FAB 492; F. 180° (Zersetzung).
Beispiel 2
2.0
Eine Lösung von 0,3 g L-Prolin, 0,6 g 3-Iodbenzonitril, 0,15 g Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium(0), 0,025 g Kupfer(I)-iodid, 0,36 g Kalium­ carbonat, 0,16 g Tetrabutylammoniumiodid, 5 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon (NMP), 2 ml Pyridin und 0,5 ml Wasser wird 4 Stunden bei 100° erhitzt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 0,6 g (2S)-1-(3-Cyanphenyl)- pyrrolidin-2-carbonsäure ("BA"), FAB 217.
2.1
0,5 g "BA" und 0,72 g 4'-Aminobiphenyl-2-sulfonsäure-tert.-butylamid wer­ den analog Beispiel 1.0 umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel erhält man 0,27 g (2S)-1-(3-Cyanphenyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure-N-(2'- tert.-butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid ("BB"), amorph, FAB 503.
2.2
In eine Lösung von 0,081 g "BB" und 0,8 ml Triethylamin in 8 ml Pyridin wird bei 0° 5 Stunden Schwefelwasserstoff eingeleitet. Nach Entfernung der Lösungsmittel erhält man (2S)-1-(3-Thiocarbamoylphenyl)-pyrrolidin-2- carbonsäure-N-(2'-tert.-butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid ("BC"), Öl, FAB 537.
2.3
Eine Lösung von 0,11 g "BC" und 0,13 ml Iodmethan in 10 ml Aceton wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Ether verrieben. Man erhält 0,1 g (2S)-3-[2-(2'-tert.- Butylsulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-yl]- thiobenzimidinsäuremethylester, Hydroiodid ("BD"), FAB 551.
2.4
Eine Lösung von 0,1 g "BD" und 0,06 g Ammoniumacetat in 10 ml Ethanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 53 mg (2S)-1-(3-Amidinophenyl)-pyrrolidino-2-carbonsäure-N-(2'-tert.- butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid ("BE"), FAB 520.
2.5
42 mg "BE" werden analog Beispiel 1.4 umgesetzt. Man erhält (2S)-1-(3- Amidinophenyl)-pyrrolidino-2-carbonsäure-N-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)- amid, Trifluoracetat ("BF"), FAB 464; F. 167° (Zersetzung).
Beispiel 3
3.0
3,4 g D,L-Piperidincarbonsäure und 6,0 g Iodbenzonitril werden analog Beispiel 2.0 umgesetzt. Man erhält 4,34 g (2R,S)-1-Cyanphenyl-piperidin- 2-carbonsäure ("CA").
3.1
0,70 g "CA" und 0,93 g 4'-Aminobiphenyl-2-sulfonsäure-tert.-butylamid werden nach der Methode von Mukaiyama in Gegenwart von 0,781-g 2- Chlor-1-methylpyridiniumiodid und 0,52 ml N-Ethyl-diisopropylamin in Ethylacetat umgesetzt. Nach üblicher Aufarbeitung und Chromatographie an Kieselgel erhält man 0,58 g (2R,S)-1-(3-Cyanphenyl)-piperidin-2- carbonsäure-N-(2'-tert.-butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid ("CB") als Harz, FAB 517.
3.2
Eine Lösung von 0,54 g "CB", 0,726 g Hydroxylamin, Hydrochlorid, und 1,66 g Natriumcarbonat in 50 ml Methanol und 0,5 ml Wasser wird 3 Stun­ den unter Rückfluß erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0,53 g (2R,S)-1-[3-(N-Hydroxyamidino)phenyl]-piperidin-2-carbonsäure-N-(2'-tert.- butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid ("CC"), amorph, FAB 550; F. 98° (Zer­ setzung).
3.3
0,22 g "CC" werden in 30 ml Methanol unter Zusatz von 0,5 ml Wasser und 0,5 ml Eisessig an Raney-Nickel hydriert. Nach Filtration, Entfernen der Lösungsmittel und Verreiben in Ether/Petrolether erhält man 0,21 g (2R,S)-1-(3-Amidinophenyl)-piperidin-2-carbonsäure-N-(2'-tert.-butyl­ sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid, Acetat ("CD"), amorph, FAB 534; F. 107° (Zersetzung).
3.4
Eine Lösung von 0,1 g "CD" und 1,05 ml Anisol in 15 ml Trifluoressigsäure wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungs­ mittels wird der Rückstand mit Ether verrieben. Man erhält 0,1 g (2R,S)- 1-(3-Amidinophenyl)-piperidin-2-carbonsäure-N-(2'-sulfamoylbiphenyls-yl)- amid, Trifluoracetat ("CE"), amorph, FAB 478; F. 128° (Zersetzung).
Beispiel 4
4.0
0,14 g "CC" wird mit Trifluoressigsäure/Anisol analog Beispiel 1.4 behan­ delt. Man erhält 0,146 g (2R,S)-1-[3-(N-Hydroxyamidino)phenyl]-piperidin- 2-carbonsäure-N-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid ("DA"), amorph, FAB 550; F. 98° (Zersetzung).
Beispiel 5
Analog den Beispielen 3.1, 3.2 und 3.3 erhält man ausgehend von "CA" und 2'-Methansulfonyl-biphenyl-4-ylamin die Verbindung 1-(3-Amidino­ phenyl)-piperidin-2-carbonsäure-N-(2'-methansulfonylbiphenyl-4-yl)-amid.
Beispiel 6
Analog Beispiel 2 erhält man ausgehend von 1-(3-Cyanphenyl)-pyrrolidin- 4-OR10-2-carbonsäure und 2'-Methansulfonyl-biphenyl-4-ylamin die Ver­ bindung 1-(3-Amidinophenyl)-pyrrolidin-4-OR10-2-carbonsäure-N-(2'- methansulfonylbiphenyl-4-yl)-amid, wobei R10 eine hydrogenolytisch oder solvolytisch abspaltbare Hydroxyschutzgruppe darstellt.
Nach Abspaltung der Schutzgruppe erhält man die Verbindung 1-(3- Amidinophenyi)-pyrrolidin-4-hydroxy-2-carbonsäure-N-(2'-methansulfonyl­ biphenyl-4-yl)-amid.
Analog erhält man die Verbindungen
1-(3-Amidinophenyl)-piperidin-4-hydroxy-2-carbonsäure-N-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid und
ausgehend von 4-(4-Amino-phenyl)-pyridin-2-carbonsäure-amid die Ver­ bindung
1-(3-Amidino-phenyl)-pyrrolidin-4-hydroxy-2-carbonsäure-N-[4-(2- aminocarbonyl-pyridin-4-yl)-phenyl]-amid.
Beispiel 7
Analog Beispiel 2 erhält man ausgehend von 1-(3-Cyanphenyl)-piperazin- 4-R11-2-carbonsäure und 2'-Methansulfonyl-biphenyl-4-ylamin die Verbin­ dung 1-(3-Amidinophenyl)-piperazin-4-R11-2-carbonsäure-N-(2'- methansulfonylbiphenyl-4-yl)-amid, wobei R11 eine hydrogenolytisch oder solvolytisch abspaltbare Aminoschutzgruppe darstellt.
Nach Abspaltung der Schutzgruppe erhält man die Verbindung 1-(3- Amidinophenyl)-piperazin-2-carbonsäure-N-(2'-methansulfonylbiphenyl-4- yl)-amid.
Analog erhält man die Verbindung 1-(3-Amidinophenyl)-piperazin-2- carbonsäure-N-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid.
Analog erhält man ausgehend von 4-(3-Cyan-phenyl)-piperazin-1,3- dicarbonsäure-1-ethylester und 4'-Aminobiphenyl-2-sulfonsäure-tert.- butylamid die Verbindung 4-(3-Amidino-phenyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- ylcarbamoyl)-piperazin-1-carbonsäure-ethylester.
Analog erhält man ausgehend von 4-(3-Cyan-phenyl)-piperazin-1,3- dicarbonsäure-1-ethylesterund 2'-Methansulfonyl-biphenyl-4-ylamin die Verbindung 4-(3-Amidino-phenyl)-3-(2'-methansulfonylbiphenyl-4- ylcarbamoyl)-piperazin-1-carbonsäure-ethylester
Analog erhält man ausgehend von 1-(3-Cyan-phenyl)-4-ethoxycarbonyl­ methyl-piperazin-2-carbonsäure und 4'-Aminobiphenyl-2-sulfonsäure-tert.- butylamid die Verbindung [4-(3-Amidino-phenyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-ylcarbamoyl)-piperazin-1-yl]-essigsäurethylester.
Analog erhält man ausgehend von 1-(3-Cyan-phenyl)-4-ethoxycarbonyl­ methyl-piperazin-2-carbonsäure und 2'-Methansulfonyl-biphenyl-4-ylamin die Verbindung [4-(3-Amidino-phenyl)-3-(2'-methansulfonylbiphenyl-4- ylcarbamoyl)-piperazin-1-yl]-essigsäurethylester.
Beispiel 8
Analog Beispiel 2 erhält man ausgehend von
1-(3-Cyan-phenyl)-azetidin-2-carbonsäure,
1-(3-Cyan-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-2-carbonsäure,
3-(3-Cyan-phenyl)-2-oxo-imidazolidin-4-carbonsäure,
3-(3-Cyan-phenyl)-2-oxo-oxazolidin-4-carbonsäure,
3-(3-Cyan-phenyl)-oxazolidin-4-carbonsäure,
3-(3-Cyan-phenyl)-2,2-dimethyl-oxazolidin-4-carbonsäure,
3-(3-Cyan-phenyl)-5-methyl-2-oxo-oxazolidin-4-carbonsäure,
3-(3-Cyan-phenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure,
3-(3-Cyan-phenyl)-2,2-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure,
3-(3-Cyan-phenyl)-2-phenyl-thiazolidin-4-carbonsäure,
mit 2'-Methansulfonyl-biphenyl-4-ylamin die Verbindungen
1-(3-Amidinophenyl)-azetidin-2-carbonsäure-N-(2'-methansulfonyl­ biphenyl-4-yl)-amid,
1-(3-Amidinophenyl)-5-oxo-pyrrolidin-2-carbonsäure-N-(2'- methansulfonylbiphenyl-4-yl)-amid,
3-(3-Amidinophenyl)-2-oxo-imidazolidin-4-carbonsäure-N-(2'- methansulfonylbiphenyl-4-yl)-amid,
3-(3-Amidinophenyl)-2-oxo-oxazolidin-4-carbonsäure-N-(2'- methansulfonylbiphenyl-4-yl)-amid,
3-(3-Amidinophenyl)-oxazolidin-4-carbonsäure-N-(2'-methansulfonyl­ biphenyl-4-yl)-amid,
3-(3-Amidinophenyl)-2,2,-dimethyl-oxazolidin-4-carbonsäure-N-(2'- methansulfonylbiphenyl-4-yl)-amid,
3-(3-Amidinophenyl)-5-methyl-2-oxo-oxazolidin-4-carbonsäure-N-(2'- methansulfonylbiphenyl-4-yl)-amid,
3-(3-Amidinophenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure-N-(2'-methansulfonyl­ biphenyl-4-yl)-amid,
3-(3-Amidinophenyl)-2,2-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure-N-(2'- methansulfonylbiphenyl-4-yl)-amid,
3-(3-Amidinophenyl)-2-phenyl-thiazolidin-4-carbonsäure-N-(2'- methansulfonylbiphenyl-4-yl)-amid,
und mit 4'-Aminobiphenyl-2-sulfonsäure-tert.-butylamid die Verbindungen
1-(3-Amidinophenyl)-azetidin-2-carbonsäure-N-(2'-sulfamoylbiphenyl- 4-yl)-amid,
1-(3-Amidinophenyl)-5-oxo-pyrrolidin-2-carbonsäure-N-(2'-sulfamoyl­ biphenyl-4-yl)-amid,
3-(3-Amidinophenyl)-2-oxo-imidazolidin-4-carbonsäure-N-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid,
3-(3-Amidinophenyl)-2-oxo-oxazolidin-4-carbonsäure-N-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid,
3-(3-Amidinophenyl)-oxazolidin-4-carbonsäure-N-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid,
3-(3-Amidinophenyl)-2,2-dimethyl-oxazolidin-4-carbonsäure-N-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid,
3-(3-Amidinophenyl)-5-methyl-2-oxo-oxazolidin-4-carbonsäure-N-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid,
3-(3-Amidinophenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure-N-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid,
3-(3-Amidinophenyl)-2,2-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure-N-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid,
3-(3-Amidinophenyl)-2-phenyl-thiazolidin-4-carbonsäure-N-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid.
Beispiel 9
Analog Beispiel 2 erhält man ausgehend von 3-(3-Cyan-phenyl)-2,2- dimethyl-oxazolidin-4-carbonsäure und 4-(4-Amino-phenyl)-pyridin-2- carbonsäure-amid die Verbindung
1-(3-Amidino-phenyl)-2,2-dimethyl-oxazolidin-4-carbonsäure-N-[4-(2- aminocarbonyl-pyridin-4-yl)-phenyl]-amid.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium­ hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz­ säure auf pH 6,5 eingestellt, steril flitriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In­ jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt er­ kalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4.2 H2O, 28,48 g Na2HPO4.12 H2O und 0,1 g Benzalkonium­ chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar­ toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine­ kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun­ gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirk­ stoff.

Claims (10)

1. Verbindungen der Formel I
worin
H, Cl, F, OH, OA, O-(CH2)n-Ar, NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)-NH2, C(=NH-O- COA)-NH2, C(=NH-O-COAr)-NH2, C(=NH-O-COHet)-NH2, C(=NH)-OA, C(=NH)NHNH2, C(=NH)NHNHA, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=N H)N H-COO(CH2)m-Ar, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Het, NH-C(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH-COOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar,
R2, R2', R2" jeweils unabhängig voneinander H, A, CF3, Cl, F, COA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CH2NH2, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, OH, OA, OCF3, NO2, SO2A, SO2NH2 oder SO2NHA,
R3, R4 zusammen (CH2)p, CO(CH2)p, COO(CH2)n, COOCH(A)-, COOCH(Ar)-, CONH(CH2)n, CH2CH(OR7)-(CH2)n-, CH2-O-(CH2)n, CH2-S-(CH2)n, CA2-O-(CH2)n, CA2-S-(CH2)n, CHAr-S-(CH2)n, (CH2)2NHCH2 oder (CH2)2-N(R8)-CH2,
R5, R5', R5", R5''', R5'''' jeweils unabhängig voneinander (CH2)n-COOH, (CH2)n-COO-(CH2)n-Ar, Ar, Py oder R2,
R6 OH, A oder Ar,
R7 H, A, Ar oder Het,
R8 H, (CH2)n-COOH, (CH2)m-COOA, (CH2)m-COO-(CH2)n- Ar, (CH2)m-COO-(CH2)n-Het, (CH2)m-CONH2, (CH2)m-CONHA, (CH2)m-CONA2, A, COA, SO2A oder SO3H,
R9 H, A oder Benzyl,
U CO oder CH2,
V NH oder CO,
W fehlt oder CO,
X CH oder N,
Y fehlt, CH2, CO oder SO2,
A unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome, -CH=CH- oder -C∼C- und/oder 1-7 H- Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, CF3, Hal, OH, OA, OCF3, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO-(CH2)m-Ar', COO-(CH2)m-Het, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr', CHO, COA, COAr', CH2Ar', (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2)mNA2, (CH2)mNHCHO, (CH2)mNHCOA, (CH2)mNHCOOA, (CH2)mNHCOO-(CH2)mAr', (CH2)mNHCOO-(CH2)mHet, NO2, CN, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA oder C(=NH)NHCOOAr' substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR9, N(R9)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR9, CON(R9)2, COR9, oder S(O)2A substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het ein- oder zweikerniger gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S- Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch A, CF3, Hal, OH, OA, OCF3, SO2A, SO2-(CH2)m-Ar, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO-(CH2)m-Ar', CONH2, CONHA, COA, COAr', CH2NH2, CH2NHA, GH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, NO2, CN, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA, C(=NH)COOAr' und/oder Carbonyl­ sauerstoff substituiert ist,
Py unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch A, Hal, CN, CONH2, CONHA, COOH, COOA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, CH2OH, CH2OA, CH2OAr, CH2OCOA, NO2, NH2, NHA oder NA2 substituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 1 oder 2,
m 0, 1 oder 2,
p 2, 3 oder 4 bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1
  • a) (2S)-1-(2-Amino-3, 5,6-trifluoropyridin-4-yl)-pyrrolidin-2- carbonsäure-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid;
  • b) (2S)-1-(3-Amidinophenyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure-(2'-tert.- butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid;
  • c) (2S)-1-(3-Amidinophenyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid;
  • d) (2S)-1-(3-N-Hydroxy-amidinophenyl)-piperidin-2-carbonsäure- (2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid;
  • e) (2R,S)-1-(3-Amidinophenyl)-piperidin-2-carbonsäure-(2'-tert.- butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid;
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach An­ spruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit ei­ nem solvolysierenden und/oder hydrogenolysierenden Mittel in Frei­ heit setzt, indem man
  • a) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat oder Oxaz­ olidinonderivat durch Hydrogenolyse und/oder Solvolyse freisetzt,
  • b) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit ei­ nem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder
    eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Amino­ gruppe in Freiheit setzt,
und/oder
eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach An­ spruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halb­ flüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Bekämpfung von Thrombosen, myocar­ dialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.
8. Arzneimittel der Formel 1 nach Anspruch 1 und ihre physiologisch un­ bedenklichen Salze als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung ei­ nes Arzneimittels.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.
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DE10102322A1 (de) * 2001-01-19 2002-07-25 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
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DE10325962A1 (de) * 2003-06-07 2004-12-23 Merck Patent Gmbh Aroylsemicarbazidderivate
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL115420A0 (en) * 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
WO1999042455A1 (en) * 1998-02-19 1999-08-26 Tularik Inc. Antiviral agents
US6545055B1 (en) * 1999-05-24 2003-04-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa

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