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DE10034627A1 - Aryl-substituierte Oxazolidinone mit Cytokin inhibitorischer Wirkung - Google Patents

Aryl-substituierte Oxazolidinone mit Cytokin inhibitorischer Wirkung

Info

Publication number
DE10034627A1
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Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
substituted
hydrocarbon radical
hydrogen
turn
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10034627A
Other languages
English (en)
Inventor
Ruediger Fischer
Ulrich Mueller
Gabriele Handke
Nicole Petesch
Carsten Schmeck
Axel Kretschmer
Ulrich Nielsch
Klaus-Dieter Bremm
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE10034627A priority Critical patent/DE10034627A1/de
Publication of DE10034627A1 publication Critical patent/DE10034627A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aryl-substituierte Oxazolidione mit Cytokin inhibitorischer Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von durch den Tumor Necrosis Faktor (TNF) ausgelösten Wirkungen wie z. B. Arteriosklerose.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aryl-substituierte Oxazolidinone mit Cyto­ kin inhibitorischer Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von durch den Tumor Necrosis Faktor (TNF) ausgelösten Wirkungen wie z. B. Arteriosklerose.
Tumor necrosis factor α (TNFα) ist ein proinflammatorisches Zytokin mit athero­ gener Wirkung. Proinflammatorische Zytokine sind Proteine, die als entzündungs­ fördernde Botenstoffe nach einem Stimulus in bestimmten Gewebszellen gebildet werden.
TNFα ist ein Zytokin, das auch bei vielen krankhaften Entzündungsreaktionen in besonderem Maße eine Progression der Entzündung fördert. Im Extremfall, wenn TNFα vermehrt in die Blutzirkulation ausgeschüttet wird, trägt TNFα zur Ausprä­ gung lebensbedrohender Zustände, wie beispielsweise dem septischen Schock, der disseminierten intravasalen Koagulation oder der Kachexie, bei. Bei lokal begrenzter Ausschüttung von TNFα fördert es Entzündungsprozesse, die auf das Gewebe, in dem es gebildet wird, beschränkt bleiben.
In jüngster Zeit wurde berichtet, dass TNFα eine besondere Bedeutung bei der Pro­ gression entzündlicher Prozesse in der arteriellen Gefäßwand hat. In diesem Zusam­ menhang ist die die Arteriosklerose fördernde (atherogene) Wirkung von INFα in mehreren Untersuchungen belegt worden. Es konnte nachgewiesen werden, dass TNFα in arteriosklerotischem Gewebe vermehrt gebildet wird.
(T. J. DeGraba, Neurology 49 Suppl 4, S 15-S 19, 1997; M. Kaartinen et al. Circula­ tion 94, 2787-2792, 1996, X. Lei et al., Atherosclerosis 125 (1996), 81-89) und die Wirkung von TNFα auf Zellen der Gefäßwand (Endothelzellen, Glattmuskelzellen), und insbesondere die Wirkung von TNFα auf Zellen der arteriosklerotischen Gefäßwand, die zusätzlich noch Monozyten, naive Makrophagen, Schaumzellen und Lymphozyten enthält, ist mannigfach untersucht und beschrieben worden:
TNFα löst die Bildung von Zelladhäsionsmolekülen insbesondere auf Endothelzellen aus, wie z. B. vascular cell adhesion molecule (VCAM), intercellular adhesion mole­ cule (ICAM-1) oder P-selectin, die ihrerseits ein weiteres Einwandern von Monozy­ ten, Makrophagen und Lymphozyten zur Progression der Gefäßwandentzündung fördern (T. J. DeGraba, Neurology 49 Suppl 4, S 15-S 19, 1997; J. L. Barks et al. J. Immunology 159, 4532-4538, 1997, M. F. Iademarco et al., J. Clin. Invest. 95 (1995), 264-271). TNFα löst die Bildung von weiteren Zytokinen in Endothelzellen, Monozyten, Schaumzellen und Glattmuskelzellen aus. Namentlich Interleukin 1 (IL- 1) und autokrin gebildetes TNFα sind hier zu nennen.
TNFα löst die Bildung von Chemokinen wie monocyte chemoattractant protein (MCP-1) und Interleukin 8 (IL-8) in den genannten Gefäßzellen aus zur weiteren Rekrutierung von Monozyten und Lymphozyten in die arteriosklerotisch veränderte Gefäßwand.
TNFα löst die Bildung von Wachstumsfaktoren (z. B. platelet derived growth factor) und Matrixmetalloproteasen aus, die ihrerseits Entzündungsprozesse in der Gefäß­ wand fördern (H. Funayama, Cardiovasc. Res. 37, 216-224 (1998); T. B. Rajavashisth, Circulation 99, 3103-3109 (1999).
TNFα ist neben der Bedeutung für die Progression der arteriosklerotischen Gefäßentzündung (P. T. Kovanen et al., Circulation 94, 2787-2792, 1996) auch von entscheidender Bedeutung in der pathophysiologischen Progression anderer Ent­ zündungskrankheiten, für die eine Syntheseinhibition des proinflammatorischen Zytokins TNFα ebenfalls ein therapeutisch nützlicher Eingriff zur Abschwächung der Krankheit darstellt. Entzündungserkrankungen und Autoimmunerkrankungen die durch TNFα Syntheseinhibition behandelt werden können, weil TNFα ursächlich zum Krankheitsbild beiträgt sind Arthritis, rheumatoide Arthritis, Osteoporose, Crohns Krankheit, chronisch-entzündliche Lungenkrankheiten wie Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Transplantat-Abstoßung, Reperfusionsgewebeschäden nach Schlaganfall, Herzinfarkt oder peripheren Gefäßverschlüssen, chronisch-ent­ zündliche fibrotische Organveränderungen wie Leberfibrose, oder die generalisierte Autoimmunerkrankung systemischer Lupus erythematodes oder andere Formen des Lupus erythematodes sowie dermale Entzündungskrankheiten wie Psoriasis.
Aus den Publikationen EP-A-0 693 491, EP-A-789 026 und EP-A-789 025 sind Oxazolidinone mit antibakterieller Wirkung bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft Aryl-substituierte Oxazolidinone der allgemeinen Formel (I)
in der
d für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise einen Arylrest steht, der seinerseits mit einem oder mehreren Resten Rd substituiert sein in der b für CH2 steht und
m die Werte 0 bis 4 annehmen kann,
in der a stehen kann für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest oder einen gesättigten oder teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, mit 1 bis 3 Heteroatomen ausgewählt aus S, N, O;
in der e stehen kann für Amino, mono- oder di- substituiertes Amino, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy das seinerseits substituiert sein kann mit einem Kohlenwasser­ stoffrest, beispielsweise einen Aryl-Rest, oder einer Hydroxyschutzgruppe;
in der e stehen kann für eine Gruppe (eI)
worin
x oder y für Sauerstoff oder Stickstoff stehen können, mit den Massgaben,
dass wenn x für Stickstoff steht Re3 für Wasserstoff oder einen Kohlenwasser­ stoffrest, vorzugsweise (C1-C6)-Alkyl steht,
dass wenn x und y für Sauerstoff stehen, Re2 und Re3 entfallen,
dass wenn y für Sauerstoff steht, Re2 entfällt,
dass Re1, Re2 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl stehen können, oder dass wenn y für Stickstoff steht Re1 und Re2 gemeinsam unter Einschluss von y einen 5 bis 8-gliedrigen, gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N, O, der seinerseits weiter substituiert sein kann, bilden können;
in der Rd stehen kann für eine der Gruppen ausgewählt aus
-COH, -NO2, -CX3, worin X für Halogen steht, -O-Rd1, (C1-C8)-Alkanoyl, Alkyl, vorzugsweise (C1-C6)-Alkyl, das seinerseits substituiert sein kann mit Gruppen aus­ gewählt aus Hydroxy,
wobei
Rd1 stehen kann für einen Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise einen Aryl-Rest oder (C1-C6)-Alkyl, das seinerseits substituiert sein kann;
Rd2, Rd3 stehen können für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe
worin Rd4, Rd5 stehen können für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest oder (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, und deren Salze;
Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser­ stoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfel­ säure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfon­ säure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Magnesium- oder Calcium­ salze), sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanol­ amin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in ver­ schiedenen stereoisomeren Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegel­ bild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren als auch die Diastereomeren sowie deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen; beispielsweise kann die Trennung durch Chromatographie an chiralen Phasen erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze können im Rahmen der Er­ findung auch als Solvate vorliegen. Unter Solvaten sollen hier solche Verbindungen verstanden werden, die im Kristall in definierter Weise Lösungsmittel enthalten. Solche Verbindungen können ein oder mehrere, typischerweise 1 bis 5 Äquivalente des Lösungsmittels durch Kristallisation der Verbindung aus dem entsprechenden Lösungsmittel erhalten werden. Typische Solvate sind z. B. die Hydrate, die im Kristall Wasser enthalten.
Kohlenwasserstoffreste können gesättigt oder ungesättigt, linear, verzweigt oder cyclisch sein und 1 bis 24 C-Atome besitzen. Sie umfassen die nachfolgend genannten Alkyl-Reste.
Gesättigte Kohlenwasserstoffreste können linear, verzweigt oder cyclisch sein und bis zu 24 C-Atome besitzen.
Ungesättigte Kohlenwasserstoffreste können linear, verzweigt oder cyclisch sein und eine oder mehrere C-C-Doppel- und/oder -Dreifachbindungen enthalten und bis zu 24 C-Atome besitzen.
Alkyl sowie die Alkylteile in Alkoxy, Alkylthio, Mono- und Dialkylamino, Alkyl­ sulfonyl umfassen z. B. C1-C24-, vorzugsweise C1-C12- und C7-C24-, insbesondere C1-C6- und C1-C4-Alkyl.
C1-C24-Alkyl umfasst Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i-, sek- und tert.-Butyl, n- Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, 2-Ethylhexyl, n-Octyl, Decyl, Dodecyl, Palmityl, Stearyl.
C1-C24-Alkyl umfasst Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i-, sek- und tert.-Butyl, n- Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, 2-Ethylhexyl, n-Octyl, Decyl, Dodecyl.
C1-C6-Alkyl umfasst Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i-, sek- und tert.-Butyl, n- Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl.
C1-C4-Alkyl umfasst Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i-, sek- und tert.-Butyl.
C7-C24-Alkyl umfasst n- und i-Octyl, Decyl, Dodecyl, Palmityl, Stearyl.
Cyclische Kohlenwasserstoffreste können mono- oder polycyclisch, gesättigt oder ungesättigt, nicht-aromatisch oder aromatisch sein und bis zu 14 C-Atome besitzen.
Im Rahmen der Erfindung bevorzugt sind aromatische cyclische Kohlenwasserstoff­ reste, insbesondere Phenyl.
Ein 5- bis 8-gliedriger gesättigter oder teilweise ungesättigter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen ent­ halten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom ver­ knüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Tetrahydrofur-2-yl, Tetrahydrofur-3-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-3-yl, 1,2-Dihydropyridin-1-yl, 1,4-Dihydropyridin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-1-yl, Azepin-1-yl, 1,4-Diazepin-1-yl. Bevorzugt sind Piperidin-1-yl, Piperidin-3-yl, Morpholin-1-yl.
(C1-C7)-Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1-Position verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl, Pivaloyl, n-Hexanoyl, n-Heptanoyl.
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonyl­ gruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycar­ bonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycar­ bonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und t-Butoxy­ carbonyl.
Hydroxyschutzgruppe im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allgemei­ nen für eine Schutzgruppe aus der Reihe: Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.Butyl­ dimethylsilyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, tert. Butyl­ oxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxy-carbonyl, Tetrahydropyranyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Methoxyethoxymethyl, [2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl, Benzoyl, 4-Methylbenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 4-Fluorbenzoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4-Methoxybenzoyl. Bevorzugt sind Acetyl, tert. Butyldimethylsilyl oder Tetrahydropyranyl. Im Rahmen der Erfin­ dung besonders bevorzugt ist die tert.-Butyldimethylsilyl-Gruppe.
Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt Aryl-substituierte Oxazolidinone der allgemeinen Formel (I) in der
d für einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise Phenyl steht, der seinerseits mit einem oder mehreren Resten Rd substituiert sein kann, in der b für CH2 steht und
m die Werte 0, 1, oder 2 annehmen kann,
in der a stehen kann für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest oder einen ge­ sättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus, vorzugsweise über die Position 2- oder 4- angebundenes Pyridin oder Piperidin;
in der e stehen kann für Amino, mono- oder di- (C1-C4)-Alkylamino, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy das seinerseits substituiert sein kann mit einem Kohlen­ wasserstoffrest, vorzugsweise Phenyl,
wobei für den Fall dass d für Phenyl steht, b vorzugsweise ortho- oder para-ständig an d angebunden ist, und für den Fall, dass m = 0 ist, a vorzugsweise ortho- oder para- ständig an d angebunden ist;
in der e stehen kann für eine Gruppe (eI)
worin x oder y für Sauerstoff oder Stickstoff stehen können,
mit den Massgaben,
dass wenn x für Stickstoff steht Re3 für Wasserstoff oder einen Kohlenwasser­ stoffrest, vorzugsweise (C1-C4)-Alkyl steht,
dass wenn x und y für Sauerstoff stehen, Re2 und Re3 entfallen,
dass wenn y für Sauerstoff steht, Re2 entfällt,
dass Re1, Re2 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl stehen können, oder dass wenn y für Stickstoff steht Re1 und Re2 gemeinsam unter Einschluss von y einen 5 bis 8-gliedrigen, gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N, O, vorzugsweise Morpholin-1-yl, bilden können,
in der Rd stehen kann für eine der Gruppen ausgewählt aus
-COH, -NO2, -CF3, Halogen vorzugsweise Chlor, -O-Rd1, (C1-C7)-Alkanoyl, Alkyl, vorzugsweise (C1-C4)-Alkyl, das seinerseits substituiert, sein kann mit Gruppen aus­ gewählt aus Hydroxy,
wobei
Rd1 stehen kann für einen Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise Phenyl oder (C1-C4)- Alkyl, das seinerseits substituiert sein kann;
Rd2, Rd3 stehen können für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe
worin Rd4, Rd5 stehen können für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, und deren Salze.
Die vorliegende Erfindung betrifft besonders bevorzugt Aryl-substituierte Oxazoli­ dinone der allgemeinen Formel (I) in der
d für Phenyl steht, das seinerseits durch einen oder mehrere Reste Rd substituiert sein kann, in der b für CH2 steht und
m die Werte 0, oder 1 annehmen kann,
in der a stehen kann für Wasserstoff, oder einen gesättigten oder teilweise unge­ sättigten Heterocyclus, vorzugsweise über die Position 2- oder 4- angebundenes Pyri­ din oder Piperidin;
in der e stehen kann für Amino, mono- oder di- (C1-C4)-Alkylamino, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy das seinerseits substituiert sein kann mit einem Kohlenwasser­ stoffrest, vorzugsweise Phenyl,
in der b vorzugsweise ortho- oder para-ständig an d angebunden ist, und für den Fall dass m = 0 ist a vorzugsweise ortho- oder para-ständig an d angebunden ist;
in der e stehen kann für eine Gruppe (eI)
worin x oder y für Sauerstoff oder Stickstoff stehen können,
mit den Massgaben,
dass wenn x für Stickstoff steht Re3 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht;
dass wenn x und y für Sauerstoff stehen, Re2 und Re3 entfallen;
dass wenn y für Sauerstoff steht, Re2 entfällt;
dass Re1, Re2 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl stehen können, oder dass wenn y für Stickstoff steht Re1 und Re2 gemeinsam unter Einschluss von y einen 5 bis 8-gliedrigen, gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N, O, vorzugsweise Morpholin-1-yl, bilden können,
dass Rd stehen kann für eine der Gruppen ausgewählt aus
-COH, -NO2, -CF3, Halogen vorzugsweise Chlor, -O-Rd1, (C1-C7)-Alkanoyl, Alkyl, vorzugsweise (C1-C4)-Alkyl, das seinerseits substituiert sein kann mit Gruppen aus­ gewählt aus Hydroxy,
wobei
Rd1 stehen kann für einen Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise Phenyl oder (C1-C4)- Alkyl,
Rd2, Rd3 stehen können für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe
worin Rd4, Rd5 stehen können für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, und deren Salze.
Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gefunden, dadurch gekennzeichnet, dass
  • 1. [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (AI)
    worin
    RAI,1 für eine Hydroxyschutzgruppe, beispielsweise eine Benzylgruppe steht und
    RAI,2 für eine Abgangsgruppe, beispielsweise für ein Halogenatom, insbesondere ein Bromatom steht,
    in DMF oder einem gleichwertigen Lösungsmittel mit Trialkylstan­ nylpyridinen beispielsweise Trimethylstannylpyridinen in Gegenwart von Reduktionsmitteln wie beispielsweise Palladium(II)-Komplexen, beispiels­ weise Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, und einer Base, bei­ spielsweise Triethylamin, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (AII)
    umgesetzt werden und aus diesen die Hydroxyschutzgruppe RAI,1 abge­ spalten wird, so dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (AIII)
    erhalten werden, und für den Fall, dass RAI,1 für die Benzyl-Gruppe steht, diese abgespalten wird, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (AII) gelöst in einem polaren Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, bei­ spielsweise Ethanol, in Gegenwart einer Säure, beispielsweise Salzsäure und eines Übergangsmetall-Katalysators, beispielsweise Palladium Mohr hydriert werden und
  • 2. [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (AIII) in polaren Lösungsmitteln, wie DMF oder einem gleichwertigen Lösungsmittel, mit Isocyanaten, bei­ spielsweise Ethylisocyanat in Gegenwart eines Deprotonierungsmittels, beispielsweise Phosphazen-Base P1-tBu, zu Verbindungen mit der allge­ meinen Formel (BI)
    worin RBI,1 für einen Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise (C1-C6)-Alkyl steht,
umgesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden durch das nachstehende Formelschema erläutert.
Als Lösemittel eignen sich in Abhängigkeit von den einzelnen Verfahrensschritten die üblichen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören unpolare Lösemittel, polaraprotische Lösemittel und protische Löse­ mittel.
Als unpolare Lösemittel seien beispielsweise genannt: aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfrak­ tionen; aliphatische und aromatische Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Dichlorbenzol; Ether wie Diethylether, tert.-Butyldimethyl­ ether, Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Glykoldimethylether (1,2-Dimethoxyethan, "glyme" oder "DME") oder Diethylenglykoldimethylether ("diglyme").
Als polaraprotische Lösungsmittel seien beispielsweise genannt: Ketone wie Aceton oder Butanon, Essigsäureester wie Ethylacetat oder Butylacetat [welches?], Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, N-Methylpyrrolidon ("NMP"), Nitrile wie Acetonitril, Nitroverbindungen wie Nitromethan, Dimethylsulf­ oxid (DMSO), basische Lösemittel wie Pyridin, Picolin, N-Methylpiperidin.
Als protische Lösemittel seien beispielsweise genannt: Wasser oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol.
Die Lösemittel können auch in Form von Gemischen eingesetzt werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind Dimethylformamid (DMF) und Ethanol.
Alle Umsetzungen werden im allgemeinen bei normalem, erhöhtem oder bei ernie­ drigtem Druck durchgeführt (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Wenn nicht anders angegeben, werden die Reaktionen bei Raumtem­ peratur durchgeführt.
Die vorstehend beschriebenen Verbindungen können zur Herstellung von Arznei­ mitteln zur Behandlung von Erkrankungen an Mensch und Tier verwendet werden.
Die vorstehend beschriebenen Verbindungen sind Inhibitoren der TNFα Biosyn­ these. Sie können eingesetzt werden bei der Vorbeugung und Behandlung von Herz-Kreislauf Erkrankungen, wie z. B. der Atherosklerose sowie Arthritis, rheumatoide Arthritis, Osteoporose, Crohns Krankheit, chronisch-entzündliche Lungenkrankheiten wie Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Transplantat- Abstoßung, Reperfusionsgewebeschäden nach Schlaganfall, Herzinfarkt oder peripheren Gefäßverschlüssen, chronisch-entzündliche fibrotische Organveränderungen wie Leberfibrose, oder die generalisierte Autoimmunerkrankung systemischer Lupus erythematodes oder andere Formen des Lupus erythematodes sowie dermale Entzündungskrankheiten wie Psoriasis.
Die Hemmung der der TNFα Biosynthese durch vorstehend beschriebene Verbin­ dungen kann in biologischen Tests in vitro und in vivo nachgewiesen werden.
Der Wirkstoff kann zur Erzielung einer systemischen Wirkung oral oder parenteral, für eine äußere Wirkung lokal appliziert werden.
Für die parenterale Applikation eignen sich insbesondere Applikationsformen auf die Schleimhäute (buccal/lingual/sublingual, rectal, nasal, pulmonal, conjunctival oder intravaginal) oder in das Körperinnere. Dies kann unter Umgehung der Resorption geschehen (intrakardial, intraarteriell, intravenös, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption geschehen (intracutan, subcutan, percutan, intra­ muskulär oder intraperitoneal).
Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Applikationsformen verab­ reicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. normale und magensaftresistente Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Pellets, Pulver, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.
Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen Injektions- und Infusionslösungen.
Für die lokale Applikation mit systemischer Verteilung eignen sich Suppositorien und Aerosole, ist keine systemische Verteilung erwünscht so eignen sich Vaginal­ kapseln, Nasen-, Ohren- Augentropfen, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttel­ mixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Sprays.
In den Applikationsformen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0-100 Gew.-% vorliegen; bevorzugterweise soll die Konzentration des Wirkstoffs 0,5-90 Gew.-% betragen, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikations­ formen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe, z. B. Trägerstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, feste Trägerstoffe wie natür­ liche oder synthetische Gesteinsmehle (z. B. Talkum oder Silikate), Zucker (z. B. Milchzucker), nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraffine, pflanzliche Öle (z. B. Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethanol, Glycerin), Glykole (z. B. Polyethylenglykol), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumsulfat).
Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumcitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und derglei­ chen enthalten. Wässriger Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 25 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,001 bis 10 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 0,001 bis 50 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 20 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeit­ punkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
1. Nachweis der TNFα Biosyntheseinhibition in humanen Blutmonozyten
Periphere Blutmonozyten werden wie folgt aus 150 ml Blut von gesunden Probanden isoliert:
Das Blut wird in Vacutainer-Röhrchen (Fa. Becton-Dickinson GmbH, Heidelberg, Best. Nr. 362753) 20 Minuten bei 1500 g bei Raumtemperatur zentrifugiert. Die Monozyten werden gemäß der Vorschrift des Herstellers aus einer Zone über dem Trenngel abgesaugt und in einem 50 ml Falcon Zentrifugenröhrchen in 50 ml phos­ phat-gepufferter Saline suspendiert und erneut 20 Minuten bei 300 g zentrifugiert.
Das Zell-Pellet wird in 10 ml Versene-Lösung (Fa. Life-Technologies GmbH, Karls­ ruhe, Best.-Nr. 15040-033) suspendiert und erneut 5 Minuten bei 300 g zentrifugiert. Anschließend werden die Zellen in Kulturmedium RPMI 1640 (Fa. Life-Technolo­ gies GmbH, Karlsruhe, Best.-Nr. 21875-059) aufgenommen. Für das Kulturmedium werden als Zusätze jeweils 1% (vol/vol) der folgenden Lösungen verwendet: 200 mM L-Glutamin; 5000 E/ml Penicillin G und 5 mg/ml Steptomycin-Sulfat; 1,0 M HEPES Pufferlösung; 100 mM Natriumpyruvat; Lösung; nichtessentieller Aminosäuren (Fa. Life-Technologies GmbH, Karlsruhe, Best.-Nr. 11140-035) Weiterhin wird dem Kulturmedium noch 10% (vol/vol) fötales Kälberserum zuge­ setzt.
Die Monozyten werden in 100 µl in diesem Kulturmedium mit einer Zelldichte von 2,5 × 105 Zellen/Vertiefung in einer 96-Loch Mikrotiterplatte (Fa. Falcon/Becton Dickinson, Lincoln Park, NJ 07035, Microtest III, Tissue Culture Plate) ausgesät. Nach 1 bis 2 Stunden haften die Monozyten an der Oberfläche an. Das Medium wird abgesaugt und die Monozyten werden mit 100 µl Kulturmedium gewaschen. An­ schließend werden in die Vertiefungen 150 µl Kulturmedium, die Testsubstanz, ge­ löst in 50 µl Kulturmedium und 50 µl Lipopolysaccharid-(LPS-) Lösung (0,5 µg/ml LPS gelöst in Kulturmedium: Escherichia coli Serotype 0111:B4 von Fa. Sigma, St. Louis, MO 63178, USA, Best. Nr. L-3012) zugegeben und 18 Stunden im Zellkul­ turinkubator bei 37°C und 5% CO2 Atmosphäre inkubiert.
Die gebildete Menge TNFα wird in je 100 µl Überstand der Testansätze mit einem kommerziell verfügbaren enzymgekoppelten Immunosorbent-Test (ELISA), z. B. von der Fa. R Systems GmbH, 65205 Wiesbaden, Best.-Nr. DTA50, gemäß den An­ gäben des Herstellers quantitativ bestimmt. Die TNFα Syntheseinhibition lässt sich auf diese Weise konzentrationsabhängig von der eingesetzten Testsubstanz be­ stimmen. Die Konzentration der Testsubstanz, die eine halbmaximale TNFα Syntheseinhibition (EC50) bewirkt, wird aus der entsprechenden Dosis-Wirkungs­ kurve ermittelt.
Tabelle 1
TNF-ELISA: Wirkdaten
2. Nachweis der Hemmung der TNF-Freisetzung in vivo
Für die Bestimmung der TNF-Freisetzung in vivo wurden weibliche Balb/c oder OF- 1-Mäuse (Iffa-Credo) eingesetzt. Diese wurden 4 Stunden vor Versuchsbeginn nüchtern gesetzt.
Die zu testenden Substanzen wurden per os, intraperitoneal oder intravenös verab­ reicht. Bei peroraler und intraperitonealer Gabe betrug das Applikationsvolumen 10 ml/kg, während bei intravenöser Gabe nur 5 ml/kg appliziert wurden.
Die TNF-Freisetzung in den Mäusen wurde durch die Applikation von LPS aus S. minnesota (4 mg/kg) induziert, das intraperitoneal in einem Volumen von 25 ml/kg in 0,9% NaCl verabreicht wurde. Die LPS-Gabe fand routinemäßig 30 Minuten nach der peroralen Substanzgabe statt. Zur Analyse von kinetischen Fragestellungen oder nach intravenöser Gabe wurde LPS 15 bis 120 Minuten nach Substanzgabe injiziert.
Bei allen Studien wurde den Mäusen 1,5 Stunden nach LPS-Gabe durch retro-orbi­ tale Punktion Blut entnommen und der weiteren Analyse zugeführt. Das entnom­ mene Blut wurde 10 Minuten bei 1400 U/min zentrifugiert um Serum zu gewinnen. Unter Einsatz eines TNF-ELISA der Firma R wurde in den Serumproben der Gehalt an TNF bestimmt.
3. Nachweis der anti-atherosklerotischen Wirkungen der vorstehend beschriebenen Verbindungen und TNF-Syntheseinhibitoren im Modell der ApoE knockout Maus
Zur Feststellung der anti-atherosklerotischen Wirkung der Verbindungen wurde das Modell der ApoE-defizienten Maus verwendet. Bei diesem Modell handelt es sich um Mäuse, die aufgrund eines Gendefektes im Apolipoprotein E einen gestörten Lipidstoffwechsel aufweisen und innerhalb von 3 Monaten im Herzklappenbereich eine Form der Atherosklerose entwickeln, die der fortgeschrittenen Atherosklerose des Menschen sehr ähnlich ist. Dieses Modell hat sich in den letzten Jahren zu einem Standardmodell der Atheroskleroseforschung entwickelt.
Zur Quantifizierung der Atherosklerose wird der interessierende Bereich der Herz­ klappe entnommen und in Paraffin fixiert. Anschließend wird in histologischen Schnitten die Querschnittsfläche der atherosklerotischen Ablagerungen mit Hilfe eines Computergestützten Morphometriesystem bestimmt
Abkürzungen
abs.: absolut
Ac: Acetyl
aq.: wässrig
Boc: tert.-Butoxycarbonyl
Bu: Butyl
CDI: N,N'-Carbonyldiimidazol
DC: Dünnschichtchromatographie
DCC: N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid
DEAD: Azodicarbonsäurediethylester
dest.: destilliert
DIBAH: Diisobutylaluminiumhydrid
DMAP: 4-N,N-Dimethylaminopyridin
DME: 1,2-Dimethoxyethan
DMF: N,N-Dimethylformamid
DMPU: N,N'-Dimethylpropylenharnstoff
DMSO: Dimethylsulfoxid
DPPA: Diphenylphosphorylazid
EDC: N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid × HCl
eq: Äquivalent(e)
Et: Ethyl
fl.: flüssig
Fp.: Schmelzpunkt
Fr.: Fraktion
GC: Gaschromatographie
ges.: gesättigt
HMPT: Hexamethylphosphorsäuretriamid
HOBt: 1-Hydroxy-1H-benzotriazol×H2O
HOSu: N-Hydroxysuccinimid
HPLC: Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
konz.: konzentriert
Kp.: Siedepunkt
krist.: kristallin/kristallisiert
LAH: Lithiumaluminiumhydrid
LDA: Lithium-N,N-diisopropylamid
LiHMDS: Lithium-N,N-bistrimethylsilylamid
Lit.: Literatur(stelle)
Lsg.: Lösung
MCPBA: meta-Chlorperbenzoesäure
Me: Methyl
MEK: Methylethylketon
MPLC: Mitteldruckflüssigchromatographie
MS: Massenspektroskopie
MTBE: Methyl-tert.butylether
Nd.: Niederschlag
NBS: N-Brom-Succinimid
NMM: N-Methylmorpholin
NMR: Kernresonanzspektroskopie
p. A.: pro analysi
Ph: Phenyl
pr: Propyl
RF: Rückfluss
RF: Retentionsindex (bei DC)
RT: Raumtemperatur
subl.: sublimiert
TBAF: Tetrabutylammoniumfluorid
TBDMS: tert.-Butyldimethylsilyl
TEA: Triethylamin
techn.: technisch
TFA: Trifluoressigsäure
TFAA: Trifluoracetanhydrid
THF: Tetrahydrofuran
titr.: titriert
TMS: Trimethylsilyl
TPP: Triphenylphosphin
TPPO: Triphenylphosphinoxid
verd.: Verdünnt
Vol.: Volumen
wässr.: Wässrig
Z: Benzyloxycarbonyl
Zers.: Zersetzung
Die für die Dünnschichtchromatografie benutzten Laufmittel sind:
A = Dichlormethan/Methanol = 96/4
B = Dichlormethan/Methanol = 98/2
C = Toluol/Ethanol = 10/1
D = Dichlormethan/Methanol = 9/1
Ausgangsverbindungen
Beispiel I
5-[(Benzyloxy)methyl]-3-[4-(4-pyridinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-on
2,0 g (5,52 mmol) 5-[(Benzyloxy)methyl]-3-(4-bromophenyl)-1,3-oxazolidin-2-on (Synthese des Ausgangsmaterials erfolgte nach: 5. Raddatz, 5. Bartel, W. Guarnieri, U. Rosentreter, M. Ruppelt, H. Wild, R. Endermann, H.-P. Kroll, K. Henninger, WO 99 40094 A1) werden unter Argon in 30 mL wasserfreiem DMF mit 1,6 g (6,63 mmol) frisch hergestelltem 4-Trimethylstannyl-pyridin (Synthese: J. E. Phillips, R. H. Herber, J. Organomet. Chem. 268, 39 (1984).), 0,28 g (0,39 mmol) Bis- (triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid und 1,37 g (13,5 mmol) Triethylamin versetzt und 48 Stunden bei 60°C gerührt. Darauf wird das DMF im Hochvakuum bei maximal 40°C abgedampft und der Rückstand chromatographisch in seine Kom­ ponenten aufgetrennt (Kieselgel 60, Merck, Dichlormethan : Methanol = 99 : 1).
Ausbeute: 1,9 g (95%)
Rf = 0,19 (B)
MS (FAB): 361 [M + H]+
Analog zur Ausgangsverbindung IV werden die Verbindungen der folgenden Tabelle hergestellt.
Beispiel V
5-(Hydroxymethyl)-3-[4-(4-pyridinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-on
0,37 g (1,02 mmol) der Verbindung IV werden in 100 ml Ethanol gelöst, mit 6 N Salzsäure auf pH = 2-3 gestellt und in Gegenwart von 0,2 g Palladium/Mohr als Katalysator 18 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Der Ansatz wird über Celite abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und die organische Phase mit gesättigter Natriumcarbo­ nat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 0,27 g (97%)
Rf = 0,17 (A)
Analog zur Ausgangsverbindung VIII werden die Verbindungen der folgenden Tabelle hergestellt.
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
{2-Oxo-3-[4-(4-pyridinylmethyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl ethylcarbamat
0,13 g (0,45 mmol) der Verbindung des Beispiels werden in 3 ml. DMF gelöst, mit 0,04 g (0.56 mmol) Ethylisocyanat und einem Tropfen N'''-tert-Butyl- N,N,N',N',N",N"-hexamethylphosphorimidsäuretriamid (Phosphazen-Base P1-tBu) versetzt und über Nacht bei 23°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Wasser gegeben und der Niederschlag abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 0,11 g (69%)
Fp. = 140°C
Rf = 0,12 (A)
Analog zur Vorschrift des Beispiels 1 werden die Verbindungen der folgenden Tabelle hergestellt.
Beispiel 5
{(5R)-2-Oxo-3-[3-(4-pyridinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl methylcarbamat Hydrochlorid
0,02 g (0,061 mmol) {(5R)-2-Oxo-3-[3-(4-pyridinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5- yl}methyl methylcarbamat werden in 2 ml Dichlormethan/Methanol (1 : 1) gelöst und mit 0,5 ml 1 N Salzsäure versetzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: quant.
Fp.: < 250°C

Claims (7)

1. Aryl-substituierte Oxazolidinone der allgemeinen Formel (I)
in der
d für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise einen Arylrest steht, der seinerseits mit einem oder mehreren Resten Rd sub­ stituiert sein kann,
in der b für CH2 steht und
m die Werte 0 bis 4 annehmen kann,
in der a stehen kann für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest oder einen gesättigten oder teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, mit 1 bis 3 Heteroatomen ausgewählt aus S, N, O;
in der e stehen kann für Amino, mono- oder di-substituiertes Amino, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy das seinerseits substituiert sein kann mit einem Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise einen Aryl-Rest, oder einer Hydroxy­ schutzgruppe;
in der e stehen kann für eine Gruppe (eI)
worin
x oder y für Sauerstoff oder Stickstoff stehen können,
mit den Massgaben,
dass wenn x für Stickstoff steht Re3 für Wasserstoff oder einen Kohlenwasser­ stoffrest, vorzugsweise (C1-C6)-Alkyl steht,
dass wenn x und y für Sauerstoff stehen, Re2 und Re3 entfallen,
dass wenn y für Sauerstoff steht, Re2 entfällt,
dass Re1, Re2 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl stehen können, oder dass wenn y für Stickstoff steht Re1 und Re2 gemeinsam unter Einschluss von y einen 5 bis 8-gliedrigen, gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N, O, der seinerseits weiter substituiert sein kann, bilden können;
in der Rd stehen kann für eine der Gruppen ausgewählt aus
-COH, -NO2, -CX3, worin X für Halogen steht, -O-Rd1, (C1-C8)-Alkanoyl, Alkyl, vorzugsweise (C1-C6)-Alkyl, das seinerseits substituiert sein kann mit Gruppen ausgewählt aus Hydroxy,
wobei
Rd1 stehen kann für einen Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise einen Aryl- Rest oder (C1-C6)-Alkyl, das seinerseits substituiert sein kann;
Rd2, Rd3 stehen können für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe
worin Rd4, Rd5 stehen können für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest oder (C1-C8)-Alkoxycarbonyl,
und deren Salze.
2. Aryl-substituierte Oxazolidinone der allgemeinen Formel (I) in der
d für einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise Phenyl steht, der seinerseits mit einem oder mehreren Resten Rd substituiert sein kann,
in der b für CH2 steht und
m die Werte 0, 1, oder 2 annehmen kann,
in der a stehen kann für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest oder einen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus, vorzugsweise über die Position 2- oder 4- angebundenes Pyridin oder Piperidin;
in der e stehen kann für Amino, mono- oder di- (C1-C4)-Alkylamino, Hy­ droxy, (C1-C4)-Alkoxy das seinerseits substituiert sein kann mit einem Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise Phenyl,
wobei für den Fall dass d für Phenyl steht, b vorzugsweise ortho- oder para- ständig an d angebunden ist, und für den Fall, dass m = 0 ist, a vorzugsweise ortho- oder para-ständig an d angebunden ist;
in der e stehen kann für eine Gruppe (eI)
worin x oder y für Sauerstoff oder Stickstoff stehen können,
mit den Massgaben,
dass wenn x für Stickstoff steht Re3 für Wasserstoff oder einen Kohlenwasser­ stoffrest, vorzugsweise (C1-C4)-Alkyl steht,
dass wenn x und y für Sauerstoff stehen, Re2 und Re3 entfallen,
dass wenn y für Sauerstoff steht, Re2 entfällt,
dass Re1, Re2 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl stehen können, oder dass wenn y für Stickstoff steht Re1 und Re2 gemeinsam unter Einschluss von y einen 5 bis 8-gliedrigen, gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N, O, vorzugsweise Morpholin-1- yl, bilden können,
in der Rd stehen kann für eine der Gruppen ausgewählt aus
-COH, -NO2, -CF3, Halogen vorzugsweise Chlor, -O-Rd1, (C1-C7)-Alkanoyl, Alkyl, vorzugsweise (C1-C4)-Alkyl, das seinerseits substituiert sein kann mit Gruppen ausgewählt aus Hydroxy,
wobei
Rd1 stehen kann für einen Kohlenwasserstofftest, vorzugsweise Phenyl oder (C1-C4)-Alkyl, das seinerseits substituiert sein kann;
Rd2, Rd3 stehen können für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe
worin Rd4, Rd5
stehen können für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl,
und deren Salze.
3. Aryl-substituierte Oxazolidinone der allgemeinen Formel (I) in der
d für Phenyl steht, das seinerseits durch einen oder mehrere Reste Rd substituiert sein kann,
n der b für CH2 steht und
m die Werte 0, oder 1 annehmen kann,
in der a stehen kann für Wasserstoff, oder einen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus, vorzugsweise über die Position 2- oder 4- angebundenes Pyridin oder Piperidin;
in der e stehen kann für Amino, mono- oder di- (C1-C4)-Alkylamino, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy das seinerseits substituiert sein kann mit einem Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise Phenyl,
in der b vorzugsweise ortho- oder para-ständig an d angebunden ist, und für den Fall dass m = 0 ist a vorzugsweise ortho- oder para-ständig an d ange­ bunden ist;
in der e stehen kann für eine Gruppe (eI)
worin x oder y für Sauerstoff oder Stickstoff stehen können,
mit den Massgaben,
dass wenn x für Stickstoff steht Re3 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht;
dass wenn x und y für Sauerstoff stehen, Re2 und Re3 entfallen;
dass wenn y für Sauerstoff steht, Re2 entfällt;
dass Re1, Re2 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl stehen können, oder dass wenn y für Stickstoff steht Re1 und Re2 gemeinsam unter Einschluss von y einen 5 bis 8-gliedrigen, gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N, O, vorzugsweise Morpholin-1- yl, bilden können,
dass Rd stehen kann für eine der Gruppen ausgewählt aus
-COH, -NO2, -CF3, Halogen vorzugsweise Chlor, -O-Rd1, (C1-C7)-Alkanoyl, Alkyl, vorzugsweise (C1-C4)-Alkyl, das seinerseits substituiert sein kann mit Gruppen ausgewählt aus Hydroxy,
wobei
Rd1 stehen kann für einen Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise Phenyl oder (C1-C4)-Alkyl,
Rd2, Rd3 stehen können für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstofftest, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe
worin Rd4, Rd5 stehen können für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl,
und deren Salze.
4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
5. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Her­ stellung von Arzneimitteln.
6. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Her­ stellung von Arzneimitteln die vorbeugend, lindernd, oder heilend wirken bei durch TNFα vermittelten Krankheitsbildern wie Arthritis, rheumatoide Arthritis, Osteoporose, Crohns Krankheit, chronisch-entzündliche Lungen­ krankheiten wie Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Transplantat- Abstoßung, Reperfusionsgewebeschäden nach Schlaganfall, Herzinfarkt oder peripheren Gefäßverschlüssen, chronisch-entzündliche fibrotische Organ­ veränderungen wie Leberfibrose, oder die generalisierte Antoimmun­ erkrankung systemischer Lupus erythematodes oder andere Formen des Lupus erythematodes sowie dermale Entzündungskrankheiten wie Psoriasis.
7. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff.
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