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DE1002355B - Process for the production of ª ‡ -prim.-amino-diphosphonic acids and their esters - Google Patents

Process for the production of ª ‡ -prim.-amino-diphosphonic acids and their esters

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Publication number
DE1002355B
DE1002355B DET9427A DET0009427A DE1002355B DE 1002355 B DE1002355 B DE 1002355B DE T9427 A DET9427 A DE T9427A DE T0009427 A DET0009427 A DE T0009427A DE 1002355 B DE1002355 B DE 1002355B
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DE
Germany
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acid
radical
mol
nitrile
phosphorus
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DET9427A
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German (de)
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DE1002355C2 (en
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Dipl-Chem Dr Irmgard Lerch
Dipl-Chem Dr August Kottler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
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Publication date
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Publication of DE1002355B publication Critical patent/DE1002355B/en
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
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    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
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Description

Verfahren zur Herstellung von a-prim.-Amino-diphosphonsäuren und deren Estern Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von a-prim. .,1#mino-diphosphonsäuren und deren Mono- bzw. Diestern. Diese neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel: In dieser Formel bedeutet R einen aliphatischen Rest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der verzweigt oder unverzweigt sein kann, einen cycloaliphatischen Rest, wie z. B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, einen Arylrest, wie z. B. Phenyl oder Naphthyl, einen Aralkylrest, wie z. B. Benzyl, oder einen heterocyclischen Rest, wie z. B. Pyridyl. Der Rest R kann jeweils noch durch funktionelle Gruppen, wie Halogen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Alkoxygruppen und Carboxylgruppen substituiert sein. R1 und R, bedeuten Wasserstoff oder aliphatische Reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die verzweigt oder unverzweigt sein können, oder Ary 1- oder Aralkylreste.Process for the preparation of a-primary-amino-diphosphonic acids and their esters The present invention relates to the preparation of a-prim. ., 1 # mino-diphosphonic acids and their mono- and diesters. These new compounds correspond to the general formula: In this formula, R denotes an aliphatic radical having 1 to 10 carbon atoms, which can be branched or unbranched, a cycloaliphatic radical, such as. B. cyclopentyl or cyclohexyl, an aryl radical, such as. B. phenyl or naphthyl, an aralkyl radical, such as. B. benzyl, or a heterocyclic radical, such as. B. pyridyl. The radical R can in each case also be substituted by functional groups such as halogen, nitro groups, amino groups, alkoxy groups and carboxyl groups. R1 and R denote hydrogen or aliphatic radicals having 1 to 5 carbon atoms, which can be branched or unbranched, or ary 1 or aralkyl radicals.

Gemäß der Erfindung werden diese neuen Verbindungen hergestellt, indem man Phosphortrihalogenide mit Nitrilen der Formel R C N, worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch mit Wasser oder Alkoholen bzw. Phenolen behandelt, wobei entweder die a-prim.-Amino-diphosphonsäuren oder deren Mono-oder Diester entstehen.According to the invention, these new compounds are prepared by phosphorus trihalides with nitriles of the formula R C N, where R has the above meaning has, and the reaction mixture obtained with water or alcohols or phenols treated, with either the a-primary-amino-diphosphonic acids or their mono- or Diesters arise.

Wie aus der obigen allgemeinen Formel der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen hervorgeht, können zur Umsetzung sowohl aliphatische, alicyclische, araliphatische und aromatische als auch heterocyclische Nitrile verwendet werden.As obtained from the above general formula according to the invention Compounds can be used to implement both aliphatic, alicyclic, araliphatic and aromatic as well as heterocyclic nitriles can be used.

Die Umsetzung des Nitrils mit dem Phosphortrihalogenid erfolgt vorteilhaft in Gegenwart von organischen Säuren oder deren Anhydriden oder einer anorganischen sauerstoffhaltigen Säure, z. B. Eisessig oder phosphorige Säure. Man verwendet zweckmäßig 2 bis 5 Mol Phosphortrihalogenid je Mol Nitril und 1 bis 18 Mol einer organischen Säure oder deren Anhydrid oder einer anorganischen Säure. Die Umsetzung wird zweckmäßig mehrere Stunden bei Temperaturen von 0 bis 100°, vorzugsweise 20 bis 70°, durchgeführt. Die Umsetzung von in Phosphortrihalogeniden schwerlöslichen Nitrilen wird auch vorteilhaft in Gegenwart eines für die Reaktion inerten Lösungsmittels, wie Äther, Benzol usw., durchgeführt. Hierbei wird zweckmäßig unter Wasserausschluß gearbeitet. Eine vorteilhafte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man das Nitril mit dem Phosphortrihalogenid in der Kälte mischt, das Gemisch, gegebenenfalls unter Kühlung, einige Zeit sich selbstüberläßt,danndieCarbonsäurebzw.dieanorganische sauerstoffhaltige Säure zugibt und gegebenenfalls auf Temperaturen von 60 bis 70° erwärmt. Die Reaktionsmischung wird dann in der Kälte mit Wasser zersetzt, wobei sich gegebenenfalls nach Eindampfen die a-prim.-Amino-diphosphonsäure kristallinisch abscheidet und durch Filtrieren abgetrennt werden kann.The nitrile is advantageously reacted with the phosphorus trihalide in the presence of organic acids or their anhydrides or an inorganic one oxygenated acid, e.g. B. glacial acetic acid or phosphorous acid. One uses appropriately 2 to 5 moles of phosphorus trihalide per mole of nitrile and 1 to 18 moles of an organic Acid or its anhydride or an inorganic acid. The implementation becomes appropriate several hours at temperatures of 0 to 100 °, preferably 20 to 70 °, carried out. The conversion of nitriles which are sparingly soluble in phosphorus trihalides is also advantageous in the presence of a solvent that is inert for the reaction, such as ether, benzene, etc., carried out. In this case, it is expedient to work with exclusion of water. An advantageous one Embodiment of the process according to the invention is that the nitrile mixes with the phosphorus trihalide in the cold, the mixture, optionally under Cooling, left to itself for some time, then the carboxylic acid or the inorganic oxygen-containing ones Adding acid and optionally heated to temperatures of 60 to 70 °. The reaction mixture is then decomposed in the cold with water, possibly after evaporation the a-primary-amino-diphosphonic acid separates in crystalline form and filtered by filtration can be separated.

Zur Darstellung der Mono- bzw. Diester wird das Reaktionsgemisch zweckmäßig in der Kälte mit Alkoholen bzw. mit Phenolen versetzt und gegebenenfalls am Rück-; fluß einige Zeit zum Sieden erhitzt. Gegebenenfalls setzt man bei der Veresterung ein säurebindendes Mittel, wie z. B. Pyridin, zu. Die Mono- und Diester der a-prim.-Amino-diphosphonsäuren scheiden sich zumeist als kristalline Niederschläge ab und können durch einfache Filtration abgetrennt werden.The reaction mixture is expedient for the preparation of the mono- or diesters in the cold with alcohols or with phenols and optionally on the back; the river is heated to the boil for some time. If necessary, one sets in the esterification an acid binding agent, such as. B. pyridine, too. The mono- and diesters of a-primary-amino-diphosphonic acids They are mostly deposited as crystalline precipitates and can be removed by simple Filtration are separated.

Die a-prim.-Amino-diphosphonsäuren und ihre Mono-bzw. Diester sind zumeist farblos, kristalline Substanzen, die erst bei verhältnismäßig hohen Temperaturen unter Zersetzung schmelzen. Je nach Art ihrer Substituenten 5 sind sie in Wasser und organischen Lösungsmitteln mehr oder minder gut löslich. Sie sollen als Pharmaceutica und Schädlingsbekämpfungsmittel verwendet werden.The a-primary-amino-diphosphonic acids and their mono- or. Are diesters mostly colorless, crystalline substances that only appear at relatively high temperatures melt with decomposition. Depending on the nature of their substituents 5, they are in water and organic solvents more or less soluble. They are said to be Pharmaceutica and pesticides can be used.

Es ist zwar schon bekannt, durch Anlagerung von Phosphortrihalogeniden oder von Alkyl- bzw. Aryl-dichlorphosphinen oder von Alkyl- bzw. Aryl-dichlorphosphiten an Carbonylverbindungen, wie Aldehyde, Ketone oder a,ß-ungesättigte Ketone und Behandlung der Reaktionsgemische mit Wasser bzw. Alkoholen, a-Oxy- bzw. ß-Keto-phosphonsäuren oder deren Ester herzustellen. Die Anlagerung von Phosphortrihalogeniden an C-N-Mehrfachbindungen, wie sie nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt, ist bisher jedoch noch nicht beschrieben worden.It is already known by the addition of phosphorus trihalides or of alkyl or aryl dichlorophosphines or of alkyl or aryl dichlorophosphites on carbonyl compounds such as aldehydes, ketones or α, ß-unsaturated ketones and treatment the reaction mixtures with water or alcohols, a-oxy- or ß-keto-phosphonic acids or to produce their esters. the Addition of phosphorus trihalides to C-N multiple bonds, as is carried out by the process according to the invention, however, it has not yet been described.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken. . 106 g (0,39l Mol) Phosphortribromid werden unter Eiskühlung mit 10 g (0,244 Mol) Acetonitril gemischt. Das Gemisch, welches zwei Schichten bildet, wird bei Zimmertemperatur 20 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe von 65 g (1,07 Mol) absolutem Eisessig wird das Rühren weitere 20 Stunden fortgesetzt. Man zersetzt nun das Reaktionsgemisch mit Eiswasser und dampft die entstehende Lösung, gegebenenfalls nach dem Filtrieren über Aktivkohle, ein. Hierbei scheidet sich ein kristalliner Niederschlag ab, den man abfiltriert und zur Reinigung aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. Ausbeute 28 bis 40 g = 35 bis 50 °/o der Theorie. Die a Aminoäthyl-a, a-diphosphonsäure kann auch erhalten werden, wenn man an Stelle des absoluten Eisessigs phosphorige Säure verwendet. Die a Aminoäthyl-a, a-diphosphonsäure schmilzt unter Zersetzung bei 277°. Analyse: Berechnet N 6,800/" P 30,200/" gefunden N 6,800/" P 30,090/0. 10 g (0,1 Mol) Isocapronitril werden mit 54 g (0,2 Mol) Phosphortribromid und 25,4 g (0,31 Mol) phosphoriger Säure gemischt. Das Gemisch wird zunächst 3 Stunden bei Zimmertemperatur und dann 5 Stunden bei 60 bis 70° gerührt. Nach dem Stehen über Nacht wird es mit wenig Wasser versetzt und die hierbei entstehende Lösung über Kohle filtriert. Aus dem Filtrat wird die a-Aminoisohexyl-a, a-diphosphonsäure durchZugabeeinesAceton-Essigester-Gemisches ausgefällt. Zur Reinigung wird die Säure mehrmals aus Wasser-Aceton-Essigester umgefällt. Ausbeute 13 bis 18,3 g = 50 bis 700/0 der Theorie. Die a-Amino-isohexyl-a, a-diphosphonsäure schmilzt unter Zersetzunz bei 228°. Analyse Berechnet P 23,790i, gefunden P 24,090/" Eine Mischung von 10g (0,1 Mol) Benzonitril, 54g (0,2 Mol) Phosphortribromid und 25,4 g (0,31 Mol) phosphoriger Säure wird zunächst 3 Stunden bei Zimmertemperatur, dann 3 Stunden bei 60 bis 70° gerührt. Das Gemisch wird mit Eiswasser zersetzt, die hierbei entstehende Lösung über Kohle blank filtriert und im Vakuum eingeengt. Die a-A,minobenzyl-a, a-diphosphonsäure scheidet sich dabei als kristalliner Niederschlag ab. Zur Reinigung wird sie aus Wasser-Aceton-Essigester umgefällt. Ausbeute 16,1 bis 18,7 g (60 bis 70 "/o der Theorie). F. = 225° (unter Zersetzung). Analyse Berechnet P 21,780/,), gefunden P 21,570/0. Die Lösungen von 10 g (0,085 Mol) Benzylcyanid in 20 ccm absolutem Äther, 72,5 g (0,27 Mol) Phosphortribromid in 80 ccm absolutem Äther und 23 g (0;28 Mol) phosphoriger Säure in 50 ccm absolutem Äther werden zusammengegeben und 3 Stunden bei Zimmertemperatur kräftig gerührt. Anschließend erhitzt man noch 5 Stunden zum Sieden. Während der Reaktion trennt sich das Gemisch in zwei Schichten. Man gießt die ätherische Schicht ab und löst den öligen Rückstand in Wasser. Die Lösung wird über Kohle filtriert und im Vakuum eingedampft. Hierbei fällt die a-Amino-ß-phenyl-äthyl-a, a-diphosphonsäure kristallin aus und kann durch Filtrieren abgetrennt werden. Zur Reinigung wird die Säure aus Wasser-Aceton-Essigester umgefällt. Ausbeute 12 bis 14,3 g (50 bis 60 °/o der Theorie). F. = 224 bis 228° (unter Zersetzung). Analvse Berechnet P 22,06 °/o, gefunden P 21,53 °/o. Zu einer Lösung von 10 g (0,096 Mol) Nicotinsäurenitril in 30 ccm Eisessig gibt man unter Eiskühlung 42 g (0,155 Mol) Phosphortribromid.Man überläßt dann das Gemisch 48 Stunden sich selbst und versetzt es schließlich mit Eiswasser. Die entstehende Lösung wird über Kohle blank filtriert. Beim Versetzen der Lösung mit Methanol fällt die Diphosphonsäure als kristalliner Niederschlag aus. Zur Reinigung wird die Säure aus Wasser --Methanol umgefällt. Ausbeute 7,7 bis 10,3 g (30 bis 400/, der Theorie). F. = 228 bis 232° (unter Zersetzung). Analyse Berechnet P 23,10 11/o, gefunden P 231100/0. Eine Mischung von 10 g (0,089 Mol) Cyanessigsäureäthylester, 16 ccm Eisessig und 81 g (0,3 Mol) Phosphortribromid läßt man unter öfterem Umschütteln 48 Stunden stehen. Die viskos gewordene Masse wird dann mit Eiswasser zersetzt und die hierbei entstehende Lösung unter Erwärmen über Kohle blank filtriert. Die Lösung wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und die entstandene Säure mittels Aceton ausgefällt. Ausbeute 12,3 bis 13,5 g (50 bis 55 0o der Theorie). F. = oberhalb 300° (unter Zersetzung).The following examples are intended to explain the invention in more detail without restricting it. . 106 g (0.39 l mol) of phosphorus tribromide are mixed with 10 g (0.244 mol) of acetonitrile while cooling with ice. The mixture forming two layers is stirred at room temperature for 20 hours. After adding 65 g (1.07 mol) of absolute glacial acetic acid, stirring is continued for a further 20 hours. The reaction mixture is now decomposed with ice water and the resulting solution is evaporated, optionally after filtering through activated charcoal. A crystalline precipitate separates out, which is filtered off and recrystallized from aqueous acetone for purification. Yield 28 to 40 g = 35 to 50% of theory. The a-aminoethyl-a, a-diphosphonic acid can also be obtained if phosphorous acid is used in place of the absolute glacial acetic acid. The a aminoethyl-a, a-diphosphonic acid melts with decomposition at 277 °. Analysis: Calculated N 6,800 / " P 30,200 /" found N 6.800 / " P 30.090 / 0. 10 g (0.1 mol) of isocapronitrile are mixed with 54 g (0.2 mol) of phosphorus tribromide and 25.4 g (0.31 mol) of phosphorous acid. The mixture is stirred first for 3 hours at room temperature and then for 5 hours at 60 to 70 °. After standing overnight, a little water is added and the resulting solution is filtered over charcoal. The a-aminoisohexyl-a, a-diphosphonic acid is precipitated from the filtrate by adding an acetone-ethyl acetate mixture. For cleaning, the acid is reprecipitated several times from water-acetone-ethyl acetate. Yield 13 to 18.3 g = 50 to 700/0 of theory. The a-amino-isohexyl-a, a-diphosphonic acid melts with decomposition at 228 °. Analysis Calculated P 23.790i, found P 24.090 / " A mixture of 10 g (0.1 mol) benzonitrile, 54 g (0.2 mol) phosphorus tribromide and 25.4 g (0.31 mol) phosphorous acid is stirred first for 3 hours at room temperature, then for 3 hours at 60 to 70 °. The mixture is decomposed with ice water, the resulting solution is filtered through charcoal and concentrated in vacuo. The aA, minobenzyl-a, a-diphosphonic acid separates out as a crystalline precipitate. To clean it, it is reprecipitated from water-acetone-ethyl acetate. Yield 16.1 to 18.7 g (60 to 70 "/ o of theory). M.p. = 225 ° (with decomposition). Analysis calculated P 21.780 / 0.1, found P 21.570 / 0. The solutions of 10 g (0.085 mol) of benzyl cyanide in 20 cc of absolute ether, 72.5 g (0.27 mol) of phosphorus tribromide in 80 cc of absolute ether and 23 g (0.28 mol) of phosphorous acid in 50 cc of absolute ether are combined and stirred vigorously for 3 hours at room temperature. The mixture is then heated to boiling for a further 5 hours. During the reaction the mixture separates into two layers. The essential layer is poured off and the oily residue is dissolved in water. The solution is filtered through charcoal and evaporated in vacuo. The α-amino-β-phenyl-ethyl-α, α-diphosphonic acid precipitates in crystalline form and can be separated off by filtration. For cleaning, the acid is reprecipitated from water-acetone-ethyl acetate. Yield 12 to 14.3 g (50 to 60% of theory). F. = 224 to 228 ° (with decomposition). Analvse Calculated P 22.06%, found P 21.53%. To a solution of 10 g (0.096 mol) of nicotinic acid nitrile in 30 cc of glacial acetic acid, 42 g (0.155 mol) of phosphorus tribromide are added while cooling with ice. The mixture is then left to stand for 48 hours and finally mixed with ice water. The resulting solution is filtered blank through charcoal. When methanol is added to the solution, the diphosphonic acid precipitates out as a crystalline precipitate. For cleaning, the acid is reprecipitated from water-methanol. Yield 7.7 to 10.3 g (30 to 400% of theory). F. = 228 to 232 ° (with decomposition). Analysis Calculated P 23.10 11 / o, found P 231100/0. A mixture of 10 g (0.089 mol) of ethyl cyanoacetate, 16 cc of glacial acetic acid and 81 g (0.3 mol) of phosphorus tribromide is left to stand for 48 hours with frequent shaking. The mass that has become viscous is then decomposed with ice water and the resulting solution is filtered blank while being heated over charcoal. The solution is concentrated to a small volume in vacuo and the acid formed is precipitated using acetone. Yield 12.3 to 13.5 g (50 to 5500 of theory). F. = above 300 ° (with decomposition).

Analyse: Berechnet P 24,900/" gefunden P 24,60%. Eine Mischung von 10 g (0,083 Mol) Bromacetonitril und 67 g (0,248 Mol) Phosphortribromid läßt man 36 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und versetzt dann mit 25 ccm Eisessig. Nach weiteren 60 Stunden zersetzt man das Gemisch mit Eiswasser, entfärbt die hierbei entstehende Lösung mit Kohle und engt auf etwa 160 ccm ein. Die a-Amino-ß-brom-äthyl-a, a-diphosphonsäure wird durch Zusatz von 95°//oigem Alkohol als kristalliner Niederschlag ausgefällt. Ausbeute 9,5 bis 11,8 g (40 bis 50 0,..'o der Theorie). F. = ab 180° (Zersetzung unter Braunfärbung).Analysis: Calculated P 24.900 / "found P 24.60%. A mixture of 10 g (0.083 mol) of bromoacetonitrile and 67 g (0.248 mol) of phosphorus tribromide is left to stand for 36 hours at room temperature and then 25 cc of glacial acetic acid is added. After a further 60 hours, the mixture is decomposed with ice water, the resulting solution is decolorized with charcoal and concentrated to about 160 ccm. The α-amino-β-bromo-ethyl-α, α-diphosphonic acid is precipitated as a crystalline precipitate by adding 95% alcohol. Yield 9.5 to 11.8 g (40 to 50% of theory). F. = from 180 ° (decomposition with brown coloration).

Analyse Berechnet P 21,80%, gefunden P 22,000/,. 10 g (0,0672 Mol) p-Nitrobenzonitril werden bei 45° in 72 ccm Eisessig gelöst. Man läßt abkühlen, bis das Nitril wieder auszukristallisieren beginnt, und läßt dann unter Rühren rasch 56 g (0,207 Mol) Phosphortribromid zutropfen. Nach 8stündigem Stehen bei Zimmertemperatur gießt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser. Die entstehende Lösung wird blank filtriert und im Vakuum völlig eingedampft. Der Rückstand wird in 950;7oigem Alkohol gelöst, die Lösung über Kohle filtriert und die Säure aus dem Filtrat durch Zusatz von Äther ausgefällt. Die a -Amino - (p -nitrobenzyl) -a, a -diphosphonsäure schmilzt bei 210° unter Zusetzung.Analysis Calculated P 21.80%, found P 22,000 /. 10 g (0.0672 mol) of p-nitrobenzonitrile are dissolved in 72 cc of glacial acetic acid at 45 °. The mixture is allowed to cool until the nitrile begins to crystallize out again, and 56 g (0.207 mol) of phosphorus tribromide are then rapidly added dropwise with stirring. After standing for 8 hours at room temperature, the reaction mixture is poured into ice water. The resulting solution is filtered blank and completely evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 950 alcohol, the solution is filtered through charcoal and the acid is precipitated from the filtrate by adding ether. The a-amino - (p -nitrobenzyl) -a, a -diphosphonic acid melts at 210 ° with addition.

Analyse Berechnet P 19,870/0, gefunden P 201020/10, 10 g (0,0625 Mol) p-Acetaminobenzonitril werden unter Erwärmen in 100 ccm Eisessig gelöst. Zu der Lösung gibt man 15,3 g (0,187 Mol) phosphorige Säure und 51 g (0,188 Mol) Phosphortribromid. Das Reaktionsgemisch hält man unter Rühren zunächst 3 Stunden bei 20 bis 30° und erwärmt es anschließend 5 Stunden auf 60 bis 70°. Danach wird mit Wasser zersetzt, die hierbei entstehende Lösung über Kohle filtriert und das Filtrat auf ein kleines Volumen eingedampft. Durch Zusatz von Aceton, dem etwas Äther zugesetzt ist, wird die gewünschte Säure als kristalliner Niederschlag erhalten. Ausbeute 6,1 bis 8,1 g (30 bis 40% der Theorie). F. = 250° (unter Zersetzung und Braunfärbung).Analysis Calculated P 19.870 / 0, found P 201020/10, 10 g (0.0625 mol) of p-acetaminobenzonitrile are dissolved in 100 cc of glacial acetic acid with heating. 15.3 g (0.187 mol) of phosphorous acid and 51 g (0.188 mol) of phosphorus tribromide are added to the solution. The reaction mixture is initially kept at 20 ° to 30 ° for 3 hours with stirring and then heated to 60 ° to 70 ° for 5 hours. It is then decomposed with water, the resulting solution is filtered through charcoal and the filtrate is evaporated to a small volume. By adding acetone to which a little ether has been added, the desired acid is obtained as a crystalline precipitate. Yield 6.1 to 8.1 g (30 to 40% of theory). F. = 250 ° (with decomposition and brown coloration).

Analyse Berechnet P 21,990,/o, gefunden P 21,86%. Eine Mischung von 11,4 g (0,28 Mol) Acetonitril, 197 g (0,725 Mol) Phosphortribromid und 30 g (0,37 Mol) phosphoriger Säure wird unter Kühlung 15 Stunden lang gerührt. Man fügt dann 340 ccm absolutes Äthanol zu und rührt weiter, bis vollständige Lösung eingetreten ist. Die alkoholische Lösung wird über Kohle filtriert und das Filtrat mit Chloroform versetzt. Hierbei fällt der a-Aminoäthyl-a, a-diphosphonsäure-monoäthylester als kristalliner Niederschlag aus. Dieser wird zur Reinigung aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. Ausbeute 35,7 g (55 0/0 der Theorie). F. = 255 bis 258° (unter Zersetzung). Analyse Berechnet P 26,6 0/0, gefunden P 26,2 0/0. Zu einer Lösung von 10 g (0,097 Mol) Benzonitril in 15 ccm absolutem Eisessig gibt man langsam 57 g (0,21 Mol) Phosphortribromid und rührt das Gemisch 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur. Dann werden unter guter Kühlung 68 ccm absoluter Äthylalkohol hinzugefügt. Die hierbei entstehende Lösung wird heiß über Kohle filtriert und dann auf dem Wasserbad im Vakuum vollständig eingedampft. Aus dem Rückstand wird der gewünschte Ester durch Behandeln mit Alkohol kristallin erhalten. Der a-Aminobenzyl-a, a-diphosphonsäure-diäthylester schmilzt unter Zersetzung bei 224 bis 225°. Analyse: Berechnet P 19,2 °/o, gefunden P 19,4 °/a. Beispiel 12 a-Amino-ß-phenyl-äthyl-a, a-diphosphonsäure 5 g (0,0425 Mol) Benzylcyanid werden in 80 ccm Äther gelöst. Man versetzt die Lösung mit 36 g (0,134 Mol) Phosphortribromid und kocht das Gemisch unter gutem Rühren während 5 Stunden am Rückfluß. Danach wird das Lösungsmittel verdampft und der verbleibende Rückstand vorsichtig in wenig Wasser gelöst. Die Lösung wird über Aktivkohle blank filtriert und längere Zeit unter Eiskühlung und öfterem Durchreiben stehengelassen. Man erhält dabei einen kristallinen Niederschlag, welcher abfiltriert und zur Reinigung aus Wasser-Aceton-Essigester umgefällt wird.Analysis Calculated P 21.990%, found P 21.86%. A mixture of 11.4 g (0.28 mol) of acetonitrile, 197 g (0.725 mol) of phosphorus tribromide and 30 g (0.37 mol) of phosphorous acid is stirred for 15 hours with cooling. 340 cc of absolute ethanol are then added and stirring is continued until complete dissolution has occurred. The alcoholic solution is filtered through charcoal and chloroform is added to the filtrate. In this case, the a-aminoethyl-a, a-diphosphonic acid monoethyl ester precipitates out as a crystalline precipitate. This is recrystallized from aqueous acetone for purification. Yield 35.7 g (55% of theory). F. = 255 to 258 ° (with decomposition). Analysis Calculated P 26.6 0/0, found P 26.2 0/0. 57 g (0.21 mol) of phosphorus tribromide are slowly added to a solution of 10 g (0.097 mol) of benzonitrile in 15 cc of absolute glacial acetic acid, and the mixture is stirred for 20 hours at room temperature. Then 68 cc of absolute ethyl alcohol are added with good cooling. The resulting solution is filtered hot over charcoal and then completely evaporated on a water bath in vacuo. The desired ester is obtained in crystalline form from the residue by treatment with alcohol. The a-aminobenzyl-a, a-diphosphonic acid diethyl ester melts with decomposition at 224 to 225 °. Analysis: Calculated P 19.2%, found P 19.4 ° / a. Example 12 α-Amino-β-phenyl-ethyl-α, α-diphosphonic acid 5 g (0.0425 mol) of benzyl cyanide are dissolved in 80 cc of ether. 36 g (0.134 mol) of phosphorus tribromide are added to the solution and the mixture is refluxed for 5 hours with thorough stirring. The solvent is then evaporated and the remaining residue is carefully dissolved in a little water. The solution is filtered blank through activated charcoal and left to stand for a long time with ice cooling and frequent rubbing. A crystalline precipitate is obtained, which is filtered off and reprecipitated from water-acetone-ethyl acetate for purification.

Ausbeute 0,6 bis 1 g, etwa 5 bis 80/, der Theorie, F. = 226 bis 228° (unter Zersetzung).Yield 0.6 to 1 g, about 5 to 80% of theory, m.p. = 226 to 228 ° (with decomposition).

Claims (6)

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von a-prim.-Axninodiphosphonsäuren und ihrer Mono- bzw. Diester der allgemeinen Formel worin R einen aliphatischen Rest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der verzweigt oder unverzweigt sein kann, einen cycloaliphatischen Rest, einen Arylrest, einen Aralkylrest oder einen heterocyclischen Rest bedeutet, wobei der Rest noch durch funktionelle Gruppen substituiert sein kann, und worin R1 und R2 Wasserstoff oder aliphatische Reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die verzweigt oder unverzweigt sein können, oder Aryl- oder Aralkylreste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Nitril der Formel RCN, worin R die obige Bedeutung hat, mit einem Phosphortrihalogenid umsetzt und die Reaktionsmischung mit Wasser bzw. mit Alkoholen oder Phenolen behandelt. PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of a-primary-axninodiphosphonic acids and their mono- or diesters of the general formula wherein R is an aliphatic radical with 1 to 10 carbon atoms, which can be branched or unbranched, a cycloaliphatic radical, an aryl radical, an aralkyl radical or a heterocyclic radical, the radical can also be substituted by functional groups, and wherein R1 and R2 are hydrogen or aliphatic radicals having 1 to 5 carbon atoms, which can be branched or unbranched, or aryl or aralkyl radicals, characterized in that a nitrile of the formula RCN, where R has the above meaning, is reacted with a phosphorus trihalide and the reaction mixture with water or treated with alcohols or phenols. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Nitrils mit dem Phosphortrihalogenid in Gegenwart von organischen Säuren oder deren Anhydriden oder einer anorganischen, sauerstoffhaltigen Säure durchführt. 2. The method according to claim 1, characterized in that the implementation of the Nitrile with the phosphorus trihalide in the presence of organic acids or their Anhydrides or an inorganic, oxygen-containing acid. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man auf 1 Mol Nitril 2 bis 5 Mol Phosphortrihalogenid und 1 bis 18 Mol der Carbonsäure bzw. der anorganischen, sauerstoffhaltigen Säure verwendet. 3. Procedure according to claim 1 and 2, characterized in that 1 mole of nitrile 2 to 5 Moles of phosphorus trihalide and 1 to 18 moles of the carboxylic acid or the inorganic, oxygenated acid used. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion zwischen den Nitrilen und den Phosphortrihalogeniden bei Temperaturen von 0 bis 100°, vorzugsweise bei 20 bis 70°, vornimmt. 4. The method according to claims 1 to 3, characterized characterized in that the reaction between the nitriles and the phosphorus trihalides at temperatures from 0 to 100 °, preferably at 20 to 70 °. 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung zwischen den Nitrilen und Phosphortrihalogeniden in Gegenwart eines für die Reaktion inerten Lösungsmittels, zweckmäßig unter Wasserausschluß, vornimmt. 5. Procedure according to claims 1 to 4, characterized in that the reaction between the nitriles and phosphorus trihalides in the presence of an inert for the reaction Solvent, expediently with exclusion of water, makes. 6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das Nitril in der Kälte mit dem Phosphortrihalogenid mischt, das Gemisch einige Zeit sich selbst überläßt, erst dann die Carbonsäure oder anorganische, sauerstoffhaltige Säure zufügt und gegebenenfalls anschließend auf Temperaturen von 60 bis 70° erwärmt.6. Procedure according to the Claims 1 to 5, characterized in that the nitrile in the cold with mixes the phosphorus trihalide, leaves the mixture to itself for some time, only then adding the carboxylic acid or inorganic, oxygen-containing acid and optionally then heated to temperatures of 60 to 70 °.
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