DE10021335A1 - New 6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indole derivatives, tricyclic analogs and corresponding glycoside prodrugs, are antitumor agents for use in antibody-directed enzymatic prodrug therapy - Google Patents
New 6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indole derivatives, tricyclic analogs and corresponding glycoside prodrugs, are antitumor agents for use in antibody-directed enzymatic prodrug therapyInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft neue enzymatisch spaltbare Glykoside von 6-Hydroxy-2,3-dihydro- 1H-indolen, 5-Hydroxy-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[3,2-e]indolen und 5-Hydroxy-1,2- dihydro-3H-benzo[e]indolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als hochselektive Zytostatika in der Krebstherapie.The invention relates to new enzymatically cleavable glycosides of 6-hydroxy-2,3-dihydro- 1H-indoles, 5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [3,2-e] indoles and 5-hydroxy-1,2- dihydro-3H-benzo [e] indoles, process for their preparation and their use as highly selective cytostatics in cancer therapy.
Es ist bekannt, daß die zur Zeit verfügbaren Krebschemotherapeutika aufgrund ihrer geringen Selektivität unerwünschte Nebenwirkungen verursachen, die dosislimitierend sind oder zu einem Abbruch der Therapie führen. Das Ziel muß es sein, genetische und phänotypische Unterschiede zwischen normalen und malignen Zellen zu nutzen, um eine höhere Selektivität zu erzielen. Hierbei können Prodrugs in Rahmen des ADEPT- Konzeptes (antibody direcred enzyme prodrug therapy) verwendet werden, das auf der Nutzung von Konjugaten aus Glykohydrolasen und monoklonalen Antikörpern basiert, die an tumorassoziierte Antigene binden [vgl. Pharmacology & Therapeutics 83, 67-123, (1999); J. Biol. Chem. 272, 15804-15816, (1997); J. Med. Chem. 41, 1507-1512, (1998); Bioconjug. Chem. 98, 255-259, (1998); Cancer Immunol. Immunother. 44, 305-315, (1997)]. Dabei werden zytotoxische Verbindungen eingesetzt, die durch Überführung in enzymatisch spaltbare Derivate (Prodrugs) detoxifiziert werden. Die Enzym-Antikörper- Konjugate liegen nach der Verabreichung selektiv an der Oberfläche der Krebszellen vor und bewirken nur im Tumor eine Spaltung der Prodrugs unter Freisetzung der zytotoxischen Verbindung.It is known that the currently available cancer chemotherapy drugs due to their Low selectivity can cause undesirable side effects that limit the dose are or lead to discontinuation of therapy. The goal must be genetic and to use phenotypic differences between normal and malignant cells to achieve higher selectivity. Here, prodrugs can be used as part of the ADEPT Concept (antibody direcred enzyme prodrug therapy) used on the Use of conjugates based on glycohydrolases and monoclonal antibodies, that bind to tumor-associated antigens [cf. Pharmacology & Therapeutics 83, 67-123, (1999); J. Biol. Chem. 272, 15804-15816, (1997); J. Med. Chem. 41, 1507-1512, (1998); Bioconjug. Chem. 98, 255-259, (1998); Cancer Immunol. Immunother. 44, 305-315, (1997)]. Here, cytotoxic compounds are used, which are converted into enzymatically cleavable derivatives (prodrugs) can be detoxified. The enzyme antibody Conjugates are selectively present on the surface of the cancer cells after administration and only cleave the prodrugs in the tumor, releasing the cytotoxic compound.
Als zytotoxische Verbindungen wurden u. a. bereits Derivate des seco-CI-Analogons des Naturstoffs CC-1065 verwendet und in entsprechende Prodrugs u. a. als Galaktoside umgewandelt. Für die Antikörper-Enzym-Konjugate wurden u. a. Glycohydrolasen benutzt [vgl. Angew. Chem. 108, 2840-2842, (1996); Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 35, 2674-2677, (1996)]. Wesentliche Kriterien für die erfolgreiche Verwendung von Prodrugs im Rahmen des ADEPT-Konzeptes sind die geringe Toxizität der Prodrugs, eine sehr hohe Zytotoxizität des zugrunde liegenden Zytostatikums und eine schnelle Spaltung des Prodrugs in Gegenwart des entsprechenden Enzyms. Es hat sich jedoch gezeigt, daß die in der Literatur beschriebenen Verbindungen nur bedingt innerhalb des ADEPT-Konzeptes eingesetzt werden können, da die Zytotoxizität der den Prodrugs zugrunde liegenden Zytostatika entweder zu gering war oder der Unterschied der Zytotoxizität zwischen Prodrug und Drug nicht ausreichend war.As cytotoxic compounds u. a. already derivatives of the seco-CI analogue of Natural substance CC-1065 used and in corresponding prodrugs u. a. as galactosides converted. For the antibody-enzyme conjugates, u. a. Glycohydrolases used [cf. Appl. Chem. 108, 2840-2842, (1996); Appl. Chem. Int. Ed. Engl. 35, 2674-2677, (1996)]. Essential criteria for the successful use of Prodrugs in the context of the ADEPT concept are the low toxicity of the prodrugs, a very high cytotoxicity of the underlying cytostatic and a fast one Cleavage of the prodrug in the presence of the corresponding enzyme. However, it has shown that the compounds described in the literature only within the ADEPT concept can be used because of the cytotoxicity of the prodrugs underlying cytostatics was either too low or the difference in Cytotoxicity between prodrug and drug was insufficient.
Wir konnten nun überraschenderweise zeigen, daß die neuartigen Analoga des Antibiotikums CC-1065, die in der Seitenkette ein sekundäres Halogenatom tragen, zum einen eine sehr hohe Zytotoxizität besitzen und zum anderen durch Überführung in glykosidische Prodrugs eine ungefähr um den Faktor 700 verringerte Zytotoxizität aufweisen.We have now surprisingly been able to show that the novel analogues of Antibiotic CC-1065, which carry a secondary halogen atom in the side chain, to have a very high cytotoxicity and on the other hand by transfer to glycosidic prodrugs an approximately 700-fold reduced cytotoxicity exhibit.
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartig substituierte 6-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-indole
der allgemeinen Formel (I), neuartig substituierte 5-Hydroxy-1,2-dihydro-3H-pyr
rolo[3,2-e]indole der allgemeinen Formel (II) und neuartig substituierte
5-Hydroxy-1,2-dihydro-3H-benzo[e]indole der allgemeinen Formel (III) sowie deren O-Glykoside
mit Mono-, Di- und Oligosacchariden der allgemeinen Formeln (IV), (V) und (VI):
The present invention relates to novel substituted 6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indoles of the general formula (I), novel substituted 5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [3,2-e] indoles of the general formula (II) and newly substituted 5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benzo [e] indoles of the general formula (III) and their O-glycosides with mono-, di- and oligosaccharides of the general formulas (IV ), (V) and (VI):
in welchen
R1 für Halogen oder für eine Gruppe der Formel -OSO2R8 steht,
worin
R8 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl
oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls durch geradkettiges oder
verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das
gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit
bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R3 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das
gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit
bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formel
-SO2R8, -CO-R9 oder -CO2R10 steht,
worin
R8 die oben angegebene Bedeutung hat
und
R9 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen
bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxy, geradkettiges oder
verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch
eine Gruppe der Formel -CO-NR11R12 substituiert ist,
worin
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Rest der Formel
in which
R 1 represents halogen or a group of the formula -OSO 2 R 8 ,
wherein
R 8 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, benzyl or phenyl, the latter optionally being substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
R 2 represents straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, hydroxyl, straight-chain or branched alkoxy having up to 6 carbon atoms,
R 3 represents straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, hydroxyl, straight-chain or branched alkoxy having up to 6 carbon atoms, or a group of the formula -SO 2 R 8 , -CO-R 9 or -CO 2 R 10 ,
wherein
R 8 has the meaning given above and
R 9 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by carboxy, straight-chain or branched alkoxycarbonyl having up to 6 carbon atoms or by a group of the formula -CO-NR 11 R 12 ,
wherein
R 11 and R 12 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, or
R 11 and R 12 together with the nitrogen atom represent the rest of the formula
bilden,
worin
R1', R2', R3', R4', R5', R6' und R7' die oben und im folgenden
angegebenen Bedeutungen von R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7
haben, wobei R2' in Erweiterung des oben Ausgeführten auch
für ein Wasserstoff steht, und mit diesen gleich oder
verschieden sind,
R10 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
R3 für einen Rest der Formel
form,
wherein
R 1 ' , R 2' , R 3 ' , R 4' , R 5 ' , R 6' and R 7 'have the meanings of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 given above and below, R 6 and R 7 , where R 2 ' in addition to the above also stands for a hydrogen, and are identical or different with these,
R 10 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, or
R 3 for a radical of the formula
steht,
worin
R1", R2", R4", R5", R6" und R7" die oben und im folgenden angegebenen
Bedeutungen von R1, R2', R4, R5, R6 und R7 haben und mit diesen gleich
oder verschieden sind,
R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges
oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffaotmen
bedeuten,
R16 für unsubstituierten Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel steht,
R4 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy, Phenyl oder
durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit
jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Hydroxy- oder
Aminogruppe, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl
oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, steht,
R5 für ein Monosaccharid oder Disaccharid oder Oligosaccharid von Hexosen oder
Pentosen oder Heptosen steht, die auch zu der Gruppe der Desoxyzucker oder
Aminozucker zählen können und zur D- oder L-Reihe gehören und in den
Disacchariden oder Oligosacchariden entweder gleich oder verschieden sind,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges Alkyl
mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen.
stands,
wherein
R 1 " , R 2" , R 4 " , R 5" , R 6 " and R 7" have the meanings of R 1 , R 2 ' , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 indicated above and below and are the same or different with them,
R 13 , R 14 and R 15 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl or acyl, each with up to 6 carbon atoms,
R 16 represents unsubstituted nitrogen, oxygen or sulfur,
R 4 for hydrogen or for straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy, carboxy, phenyl or by straight-chain or branched alkoxy, acyl or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, or for a hydroxyl or amino group which is optionally substituted by straight-chain or branched alkyl, acyl or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms,
R 5 represents a monosaccharide or disaccharide or oligosaccharide of hexoses or pentoses or heptoses, which can also belong to the group of deoxy sugars or amino sugars and belong to the D or L series and are either the same or different in the disaccharides or oligosaccharides,
R 6 and R 7 are the same or different and represent hydrogen or straight-chain alkyl having up to 8 carbon atoms.
Hydroxyschutzgruppe im Rahmen der Erfindung steht im allgemeinen für eine Schutzgruppe aus der Reihe: tert.-Butoxydiphenylsilyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl, tert.-Butyldiphenylsilyl, Triphenylsilyl, Tri methylsilylethoxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Allyl oxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methylthiomethyl, Methoxyethoxymethyl, [2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl, 2-(Methylthiomethoxy)ethoxycarbonyl, Benzoyl, 4-Methylbenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 4-Fluorbenzoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4-Methoxybenzoyl. Bevorzugt sind Acetyl, Benzoyl, Benzyl oder Methylbenzyl.Hydroxy protective group in the context of the invention generally represents a Protecting group from the series: tert-butoxydiphenylsilyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, triphenylsilyl, tri methylsilylethoxycarbonyl, benzyl, benzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, allyl oxycarbonyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, formyl, acetyl, Trichloroacetyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, methylthiomethyl, methoxyethoxymethyl, [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl, 2- (methylthiomethoxy) ethoxycarbonyl, benzoyl, 4-methylbenzoyl, 4-nitrobenzoyl, 4-fluorobenzoyl, 4-chlorobenzoyl or 4-methoxybenzoyl. Acetyl, benzoyl, benzyl or methylbenzyl are preferred.
Aminoschutzgruppen im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der Peptid-Chemie verwendeten Aminoschutzgruppen.Amino protecting groups in the context of the invention are the usual ones in peptide chemistry amino protecting groups used.
Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxy carbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitro-4,5- dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Iso propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5- Trimethoxybenzyloxycarbonyl, Cyclohexoxycarbonyl, 1,1-Dimethylethoxycarbonyl, Adamantylcarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor tertbutoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthalimido, Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl oder 4-Nitrophenyl. Bevorzugt sind Benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl und Acetyl.These preferably include: benzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxy carbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, 2-nitro-4,5- dimethoxybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, iso propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5- Trimethoxybenzyloxycarbonyl, cyclohexoxycarbonyl, 1,1-dimethylethoxycarbonyl, Adamantylcarbonyl, phthaloyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2,2,2-trichlor tert-butoxycarbonyl, menthyloxycarbonyl, phenoxycarbonyl, 4-nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, 2-chloroacetyl, 2-bromoacetyl, 2,2,2-trifluoroacetyl, 2,2,2-trichloroacetyl, benzoyl, 4-chlorobenzoyl, 4-bromobenzoyl, 4-nitrobenzoyl, phthalimido, isovaleroyl or benzyloxymethylene, 4-nitrobenzyl, 2,4-dinitrobenzyl or 4-nitrophenyl. Benzyloxycarbonyl are preferred, tert-butoxycarbonyl and acetyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (II),(III), (IV), (V) und (VI),
in welcher
R1 für Chlor, Brom oder Jod steht,
R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das
gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit
bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R3 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das
gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit
bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formel
-SO2R8, -CO-R9 oder -CO2R10 steht,
worin
R8 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls durch
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
substituiert sind,
und
R9 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxy, geradkettiges oder
verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch
eine Gruppe der Formel -CO-NR11R12 substituiert ist,
worin
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3
Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Rest der Formel
Preferred compounds of the general formula (I), (II), (III), (IV), (V) and (VI) are those in which
R 1 represents chlorine, bromine or iodine,
R 2 represents straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, hydroxyl, straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms,
R 3 represents straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, hydroxy, straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms, or a group of the formula -SO 2 R 8 , -CO-R 9 or -CO 2 R 10 ,
wherein
R 8 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, benzyl or phenyl, the latter optionally being substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, and
R 9 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by carboxy, straight-chain or branched alkoxycarbonyl having up to 4 carbon atoms or by a group of the formula -CO-NR 11 R 12 ,
wherein
R 11 and R 12 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, or
R 11 and R 12 together with the nitrogen atom represent the rest of the formula
bilden,
worin
R1', R2', R3', R4', R5', R6' und R7' die oben und im folgenden
angegebenen Bedeutungen von R1, R2, R3, R4, R5, R6 und
R7 haben, wobei R2' in Erweiterung des oben Ausgeführten
auch für ein Wasserstoff steht, und mit diesen gleich oder
verschieden sind,
R10 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
R3 für einen Rest der Formel
form,
wherein
R 1 ' , R 2' , R 3 ' , R 4' , R 5 ' , R 6' and R 7 'have the meanings of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 given above and below, R 6 and R 7 , where R 2 ' in addition to the above also stands for a hydrogen, and are identical or different with these,
R 10 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, or
R 3 for a radical of the formula
steht,
worin
R1', R2', R4', R5', R6' und R7' die oben und im folgenden angegebenen
Bedeutungen von R1, R2', R4, R5, R6 und R7 haben und mit diesen gleich
oder verschieden sind,
R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges
oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffaotmen
bedeuten,
R16 für unsubstituierten Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel steht,
R4 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen oder für eine Hydroxy- oder Aminogruppe steht, die
gegebenenfalls durch ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder
Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R5 für ein Monosaccharid oder ein Disaccharid von Hexosen oder Pentosen steht, die
auch zu der Gruppe der Desoxy- oder Aminozucker zählen können und zur D- oder
L-Reihe gehören und im Disaccharid gleich oder verschieden sein können,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges Alkyl
mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen.stands,
wherein
R 1 ' , R 2' , R 4 ' , R 5' , R 6 ' and R 7' have the meanings of R 1 , R 2 ', R 4 , R 5 , R 6 and R 7 given above and below and are the same or different with them,
R 13 , R 14 and R 15 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl or acyl, each with up to 6 carbon atoms,
R 16 represents unsubstituted nitrogen, oxygen or sulfur,
R 4 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or a hydroxyl or amino group which is optionally substituted by a straight-chain or branched alkyl, acyl or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms,
R 5 represents a monosaccharide or a disaccharide of hexoses or pentoses, which can also belong to the group of deoxy or amino sugars and belong to the D or L series and can be the same or different in the disaccharide,
R 6 and R 7 are the same or different and represent hydrogen or straight-chain alkyl having up to 8 carbon atoms.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (II), (III), (IV), (V)
und (VI),
in welcher
R1 für Chlor steht,
R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das
gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit
bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R3 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das
gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit
bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Grupppe der Formel
-SO2R8 steht,
worin
R8 Methyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls
durch Methyl oder Ethyl substituiert sind,
oder
R3 für einen Rest der Formel
Compounds of the general formula (I), (II), (III), (IV), (V) and (VI) are particularly preferred,
in which
R 1 represents chlorine,
R 2 represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, hydroxy, straight-chain or branched alkoxy having up to 3 carbon atoms,
R 3 represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, hydroxyl, straight-chain or branched alkoxy having up to 3 carbon atoms, or represents a group of the formula -SO 2 R 8 ,
wherein
R 8 denotes methyl, benzyl or phenyl, the latter optionally being substituted by methyl or ethyl, or
R 3 for a radical of the formula
steht,
worin
R1", R2", R4", R5", R6" und R7" die oben und im folgenden angegebenen
Bedeutungen von R1, R2', R4, R5, R6 und R7 haben und mit diesen gleich
oder verschieden sind,
R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl,
Ethyl oder Acetyl bedeuten,
R16 für unsubstituierten Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel steht,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 für α-D-Mannose, β-D-Galaktose, β-D-Glucuronsäure und β-D-Glucose steht,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder ein geradkettiges oder
verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen.
stands,
wherein
R 1 " , R 2" , R 4 " , R 5" , R 6 " and R 7" have the meanings of R 1 , R 2 ' , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 indicated above and below and are the same or different with them,
R 13 , R 14 and R 15 are the same or different and are hydrogen, methyl, ethyl or acetyl,
R 16 represents unsubstituted nitrogen, oxygen or sulfur,
R 4 represents hydrogen,
R 5 represents α-D-mannose, β-D-galactose, β-D-glucuronic acid and β-D-glucose,
R 6 and R 7 are the same or different and represent hydrogen or a straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel (I), (II), (III), (IV), (V) und (VI) gefunden, dadurch
gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), (VIII) und (IX)
In addition, a process for the preparation of the compounds of the general formula (I), (II), (III), (IV), (V) and (VI) according to the invention was found, characterized in that compounds of the general formula (VII), (VIII) and (IX)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat, bevorzugt aber für tert.-Butoxycarbonyl steht,
R4, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
R17 für Brom oder Iod steht,
R18 für eine der oben angegebenen Hydroxyschutzgruppen, vorzugsweise aber für
Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyl oder 4-Methoxybenzyl steht,
nach ihrer Deprotonierung am Stickstoff mittels einer geeigneten Base mit Verbindungen
der allgemeinen Formel (X) und (XI),
in which
R 3 has the meaning given above, but preferably represents tert-butoxycarbonyl,
R 4 , R 6 and R 7 have the meaning given above,
R 17 represents bromine or iodine,
R 18 represents one of the hydroxyl protective groups specified above, but preferably benzyl, benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyl or 4-methoxybenzyl,
after their deprotonation on nitrogen using a suitable base with compounds of the general formulas (X) and (XI),
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat, bevorzugt aber für Chlor steht,
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
in Anwesenheit eines organischen Lösemittels in die Verbindungen der allgemeinen
Formel (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) und (XVII),
in which
R 1 has the meaning given above, but preferably represents chlorine,
R 2 has the meaning given above,
in the presence of an organic solvent in the compounds of the general formulas (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) and (XVII),
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat, bevorzugt aber für Chlor steht,
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
R3 die oben angegebene Bedeutung hat, bevorzugt aber für tert.-Butoxycarbonyl steht,
R4, R6, R7, R17 und R18 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und diese anschließend durch eine radikalische Cyclisierung unter Einsatz von
Tributylzinnhydrid und eines Radikalinitiators und schließlich durch Abspaltung der
Schutzgruppen am phenolischen Sauerstoff durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Pd/C
und Ammoniumformiat in die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (II) und (III)
überführt,
in which
R 1 has the meaning given above, but preferably represents chlorine,
R 2 has the meaning given above,
R 3 has the meaning given above, but preferably represents tert-butoxycarbonyl,
R 4 , R 6 , R 7 , R 17 and R 18 have the meaning given above,
converted and then by a radical cyclization using tributyltin hydride and a radical initiator and finally by splitting off the protective groups on the phenolic oxygen by hydrogenolysis in the presence of Pd / C and ammonium formate in the compounds of general formulas (I), (II) and (III ) transferred
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat, bevorzugt aber für Chlor steht,
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
R3 die oben angegebene Bedeutung hat, bevorzugt aber für tert.-Butoxycarbonyl steht,
R4, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und diese nachfolgend mit geschützten Mono-, Di- oder Oligosacchariden, die am C1
eine Trichloracetimidatgruppe tragen, und anschließend gegebenenfalls mit
heteroaromatischen Carbonsäuren in organischen Lösemitteln in Anwesenheit eines
Promotors und für einzelne Derivatisierungsschritte auch in Anwesenheit einer Base
umgesetzt werden.in which
R 1 has the meaning given above, but preferably represents chlorine,
R 2 has the meaning given above,
R 3 has the meaning given above, but preferably represents tert-butoxycarbonyl,
R 4 , R 6 and R 7 have the meanings given above,
and these are subsequently reacted with protected mono-, di- or oligosaccharides which carry a trichloroacetimidate group at C 1 and then optionally with heteroaromatic carboxylic acids in organic solvents in the presence of a promoter and for individual derivatization steps also in the presence of a base.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Formelschemata beispielhaft
erläutert werden:
The method according to the invention can be illustrated by the following formula schemes:
Geeignete Basen zur Deprotonierung im oben angegebenen Sinne sind Alkali- und Erdalkalimetallhydride, vorzugsweise Natriumhydrid. Als Lösemittel sind aprotische organische Lösemittel geeignet, beispielsweise Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Diethylether. Bevorzugt ist Dimethylformamid. Die Reaktion verläuft in einem Temperaturbereich von -30°C bis 80°C unter Normaldruck, vorzugsweise bei 0°C bis 80°C.Suitable bases for deprotonation in the sense given above are alkali and Alkaline earth metal hydrides, preferably sodium hydride. Aprotic solvents are used suitable organic solvents, for example dimethylformamide, tetrahydrofuran or Diethyl ether. Dimethylformamide is preferred. The reaction takes place in one Temperature range from -30 ° C to 80 ° C under normal pressure, preferably at 0 ° C to 80 ° C.
Die Cyclisierung erfolgt bei Normaldruck unter Argonatmosphäre in einem Temperaturbereich von 50°C bis 110°C, vorzugsweise bei 80°C bis 110°C, in Gegenwart von Tributylzinnhydrid. Geeignete Lösemittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, bevorzugt Benzol und Toluol. Als Radikalinitiator ist α,α'-Azo-isobutyronitril bevorzugt.The cyclization takes place at normal pressure in an argon atmosphere in one Temperature range from 50 ° C to 110 ° C, preferably at 80 ° C to 110 ° C, in the presence of tributyltin hydride. Suitable solvents are aromatic hydrocarbons, preferably benzene and toluene. Α, α'-Azo-isobutyronitrile is preferred as the radical initiator.
Die Abspaltung der Schutzgruppen am phenolischen Sauerstoff erfolgt durch hydrogenolytische Spaltung, im Fall der Benzylgruppe in Anwesenheit eines Katalysators, beispielsweise ein Gemisch aus Palladium/C und Palladium/CaCO3, mit Wasserstoff oder durch Zusatz von Ammoniumformiat, in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, Methanol oder Aceton, in einem Temperaturbereich von 0°C bis 60°C, vorzugsweise bei 20°C bis 50°C oder durch Lithium oder Natrium in flüssigem Ammoniak.The protective groups on the phenolic oxygen are cleaved off by hydrogenolytic cleavage, in the case of the benzyl group in the presence of a catalyst, for example a mixture of palladium / C and palladium / CaCO 3 , with hydrogen or by adding ammonium formate in one of the solvents listed above, preferably Tetrahydrofuran, methanol or acetone, in a temperature range from 0 ° C to 60 ° C, preferably at 20 ° C to 50 ° C or by lithium or sodium in liquid ammonia.
Als Promotoren für die Glykosidierung eignen sich im allgemeinen Lewis-Säuren, wie beispielsweise Bortrifluorid-ethyletherat, Trimethysilyltrifluormethansulfonat, Bortribromid oder Aluminiumtrichlorid und bei der Amidkupplung Carbodiimide, wie beispielsweise N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3-Dimethylaminopropyl)- N'-ethyl-carbodiimid-hydrochlorid (EDC). Bevorzugt sind Bortrifluorid-ethyletherat und EDC.Lewis acids, such as, are generally suitable as promoters for the glycosidation for example boron trifluoride ethyl etherate, trimethysilyl trifluoromethanesulfonate, Boron tribromide or aluminum trichloride and in the amide coupling carbodiimides, such as for example N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or N- (3-dimethylaminopropyl) - N'-ethyl carbodiimide hydrochloride (EDC). Boron trifluoride ethyl etherate and EDC.
Als Lösemittel eignen sich organische Lösemittel, die die Löslichkeit des jeweiligen Promotors gewährleisten. Hierzu gehören im allgemeinen Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff oder Ether, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid.Suitable solvents are organic solvents, the solubility of each Ensure promoters. These generally include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride or ether, such as for example diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, dimethyl sulfoxide or Dimethylformamide.
Im Fall des Promotors Bortrifluorid-ethyletherat sind Methylenchlorid und Chloroform, im Fall von EDC sind Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid bevorzugt.In the case of the boron trifluoride ethyl etherate promoter, methylene chloride and chloroform are in the case of EDC, dimethylformamide and dimethyl sulfoxide are preferred.
Der Promotor wird in einer Menge von 0,2 mol bis 10,0 mol, bevorzugt von 3,0 mol bis 8,0 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (II) oder (III) eingesetzt.The promoter is used in an amount of 0.2 mol to 10.0 mol, preferably from 3.0 mol to 8.0 mol, based on 1 mol of the compounds of the general formula (I), (II) or (III) used.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).The reaction is generally carried out at atmospheric pressure under an inert gas atmosphere carried out. However, it is also possible to use the process under positive pressure or under negative pressure to be carried out (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30°C bis +100°C durchgeführt. The process according to the invention is generally carried out in a temperature range of -30 ° C to + 100 ° C.
Unter Derivatisierungen werden die Deacetylierungen zur Abspaltung der Schutzgruppen am Zucker aufgeführt.Under derivatizations, the deacetylations are used to remove the protective groups listed on sugar.
Die Abspaltung der Schutzgruppen am Zuckerrest erfolgt nach üblicher Methode in inerten Lösemitteln in Anwesenheit einer Base oder durch Hydrogenolyse.The protective groups on the sugar residue are split off using the customary method in inert solvents in the presence of a base or by hydrogenolysis.
Als Basen eignen sich für die Abspaltung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkalialkoholate wie Natriumethanolat, Natriummethanolat, Kaliumethanolat, Kaliummethanolat oder Kalium-tert.butanolat. Besonders bevorzugt werden Natriummethanolat oder Kaliummethanolat eingesetzt.The usual inorganic bases are suitable as bases for the cleavage. For this preferably include alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as Sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or alkali carbonates such as Sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate, or alkali alcoholates such as sodium ethanolate, sodium methoxide, potassium ethanolate, potassium methoxide or Potassium tert-butoxide. Sodium methoxide or are particularly preferred Potassium methoxide used.
Als Lösemittel eignen sich für die Abspaltung die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.Suitable solvents for cleavage are those customary for saponification organic solvents. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, Propanol, isopropanol or butanol, or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, or Dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. Alcohols such as Methanol, ethanol, propanol or isopropanol are used. It is also possible Use mixtures of the solvents mentioned.
Die Abspaltung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +20°C bis +60°C durchgeführt. Im allgemeinen wird die Abspaltung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z. B. von 0,5 bis 5 bar).The cleavage is generally in a temperature range from 0 ° C to + 100 ° C, preferably carried out from + 20 ° C to + 60 ° C. In general, the spin-off is at Normal pressure carried out. But it is also possible with negative pressure or with positive pressure to work (e.g. from 0.5 to 5 bar).
Die Abspaltung von speziellen Hydroxyschutzgruppen (Silyl- und Benzylgruppen) erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid oder anderen Fluoridverbindungen bzw. durch hydrogenolytische Spaltung, im Fall der Benzylgruppe in Anwesenheit eines Katalysators, beispielsweise ein Gemisch aus Palladium/C und Palladium/CaCO3, mit Wasserstoff oder durch Zusatz von Ammoniumformiat, in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, Methanol oder Aceton, in einem Temperaturbereich von 0°C bis 60°C, vorzugsweise bei 20°C bis 50°C oder durch Lithium oder Natrium in flüssigem Ammoniak.Special hydroxy protective groups (silyl and benzyl groups) are cleaved off, for example, using tetrabutylammonium fluoride or other fluoride compounds or by hydrogenolytic cleavage, in the case of the benzyl group in the presence of a catalyst, for example a mixture of palladium / C and palladium / CaCO 3 , using hydrogen or by Addition of ammonium formate, in one of the solvents listed above, preferably tetrahydrofuran, methanol or acetone, in a temperature range from 0 ° C. to 60 ° C., preferably at 20 ° C. to 50 ° C., or by means of lithium or sodium in liquid ammonia.
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppen wird im allgemeinen ebenfalls nach bekannten Methoden, beispielsweise mit Lewissäuren in Dichlormethan, durchgeführt. The cleavage of the amino protective groups is generally also carried out according to known methods Methods, for example with Lewis acids in dichloromethane.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), (VIII), (IX), (X) und (XI) sind an sich bekannt oder können nach literaturbeschriebenen Verfahren hergestellt werden.The compounds of the general formula (VII), (VIII), (IX), (X) and (XI) are per se known or can be prepared by methods described in the literature.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) und (XVII) sind neu und können nach den oben aufgeführten Verfahren hergestellt werden.The compounds of the general formula (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) and (XVII) are new and can be manufactured using the processes listed above.
Die Glykoside der 6-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-indole der allgemeinen Formel (IV), die Glykoside der 5-Hydroxy-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[3,2-e]indole (V) sowie die Glykoside der 5-Hydroxy-1,2-dihydro-3H-benzo[e]indole (VI) stellen eine weitgehend untoxische Transportform dieser hochzytociden Verbindungen dar. Durch Verwendung von Glykohydrolasen, die vorzugsweise an tumorspezifische monoklonale Antikörper geknüpft sind, werden die weitgehend untoxischen Transportformen in die hochzytociden 6-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-indol- bzw. 5-Hydroxy-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[3,2-e]indol- bzw. 5-Hydroxy-1,2-dihydro-3H-benzo[e]indol-Derivate mit freier phenolischer Hydroxygruppe überführt. Damit ist die Möglichkeit geschaffen, aus einer weitgehend untoxischen Verbindung selektiv im Tumor eine zytocide Verbindung freizusetzen, wobei die Konzentration der zytociden Verbindung im Normalgewebe gering ist. Die dosislimitierenden Nebenwirkungen der toxischen 6-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-indol- bzw. 5-Hydroxy-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[3,2-e]indol- bzw. 5-Hydroxy-1,2-dihydro-3H-benzo[e]indol-Derivate lassen sich auf diese Weise verringern. The glycosides of the 6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indoles of the general formula (IV), which Glycosides of 5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [3,2-e] indoles (V) and the glycosides 5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benzo [e] indoles (VI) are largely non-toxic Transport form of these highly cytocidal compounds. By using Glycohydrolases, which are preferably attached to tumor-specific monoclonal antibodies are linked, the largely non-toxic forms of transport into the highly cytocidal 6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indole- or 5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [3,2-e] indole- or 5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benzo [e] indole derivatives with free phenolic Hydroxy group transferred. This creates the possibility of a largely selectively release a non-toxic compound in the tumor, the concentration of the cytocidal compound in normal tissue is low. The dose-limiting side effects of the toxic 6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indole or 5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [3,2-e] indole or 5-Hydroxy-1,2-dihydro-3H-benzo [e] indole derivatives can be reduced in this way.
Die Kultivierung der Zellinie A 549 (ATCC no. CCL 185) in Form von Monolayer-Kulturen erfolgte bei 37°C und 7.5% CO2 in Luft in DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium der Fa. Biochrom, Best.-Nr. T043-10), das mit 10% fetalem Kälberserum (Fa. Gibco) supplementiert wurde.The cell line A 549 (ATCC no. CCL 185) was cultivated in the form of monolayer cultures at 37 ° C. and 7.5% CO 2 in air in DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium from Biochrom, Order No. T043- 10), which was supplemented with 10% fetal calf serum (Gibco).
Die Verbindungen wurden vor dem Versuch frisch mit DMSO (Fa: Merck, Best.-Nr. 2950.0500) gelöst.The compounds were freshly mixed with DMSO (Fa: Merck, order no. 2950.0500) solved.
Die Toxinverdünnungen erfolgten für pH 7.4 in DMEM. Der pH-Wert des
Kulturmediums wurde vorher mit 0.1 N HCl unter Berücksichtigung der pH-
Schwankungen durch die CO2-Begasung eingestellt. Nachdem die Zellen in den
Konzentrationen 102, 103, 104 und 105 in 6-well Gewebekulturplatten (Fa. Becton
Dickinson, Best.-Nr. 3046) eingebracht und bis zur Adhärenz kultiviert wurden, erfolgte
die Toxinexposition für 24 h jeweils einmal mit und ohne Zusatz von 0.4 U/ml β-D-
Galactosidase. Anschließend wurden die Zellen mit frischem Kulturmedium, pH 7.4,
versehen und 12 Tage bis zur makroskopischen Koloniebildung kultiviert. Die Kolonien
wurden fixiert, mit Löffler's Methylenblau (Fa. Merck, Best.-Nr. 1287) angefärbt und
ausgezählt.
The toxin dilutions were made for pH 7.4 in DMEM. The pH of the culture medium was previously adjusted with 0.1 N HCl, taking into account the pH fluctuations due to the CO 2 gassing. After the cells in the concentrations 10 2 , 10 3 , 10 4 and 10 5 were placed in 6-well tissue culture plates (Becton Dickinson, order no. 3046) and cultured until adherence, the toxins were exposed for 24 h in each case once with and without the addition of 0.4 U / ml β-D-galactosidase. The cells were then provided with fresh culture medium, pH 7.4, and cultured for 12 days until macroscopic colony formation. The colonies were fixed, stained with Löffler's methylene blue (Merck, order no. 1287) and counted.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I), (II), (III), (IV), (V) und/oder (VI) enthalten oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen der Formel (I), (II), (III), (IV), (V) und/oder (VI) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.The present invention includes pharmaceutical preparations which, besides not toxic, inert, pharmaceutically suitable carriers one or more Compounds of formula (I), (II), (III), (IV), (V) and / or (VI) contain or from one or more active compounds of the formula (I), (II), (III), (IV), (V) and / or (VI) exist, as well as processes for the preparation of these preparations.
Die Wirkstoffe der Formel (I), (II), (III), (IV), (V) und/oder (VI) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein. Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbindungen der Formel (I), (II), (III), (IV), (V) und/oder (VI) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.The active compounds of the formula (I), (II), (III), (IV), (V) and / or (VI) are intended to be used in the above listed pharmaceutical preparations in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably from about 0.5 to 95 wt .-% of the total mixture may be present. In addition to the compounds, the pharmaceutical preparations listed above can of the formula (I), (II), (III), (IV), (V) and / or (VI) also other pharmaceutical Contain active ingredients.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.The pharmaceutical preparations listed above are produced in customarily by known methods, e.g. B. by mixing the active ingredient (s) with the carrier or carriers.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 1 bis 150 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 100, insbesondere 1 bis 80 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. In general, it has been found in both human and veterinary medicine proven advantageous, the active ingredient (s) according to the invention in total amounts of about 0.5 to about 500, preferably 1 to 150 mg / kg body weight per 24 hours, if necessary in the form of several single doses to achieve the desired results to administer. A single dose contains the active ingredient (s) preferably in Amounts from about 1 to about 100, especially 1 to 80 mg / kg body weight. It can however, it may be necessary to deviate from the doses mentioned, namely in Depending on the type and body weight of the object to be treated, the type and the severity of the disease, the type of preparation and the application of the Drug and the period or interval within which the administration he follows.
PE = Petrolether
Lsg. = Lösung
EtOAc = Essigsäureethylester
DMF = Dimethylformamid
EDC = N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodümid-hydrochlorid
AIBN = α,α'-Azo-isobutyronitril.PE = petroleum ether
Solution = solution
EtOAc = ethyl acetate
DMF = dimethylformamide
EDC = N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethyl-carbodiimide hydrochloride
AIBN = α, α'-azo-isobutyronitrile.
Zu einer Lösung von 2.00 g (4.21 mmol) 2-Amino-4-benzyloxy-N-(tert.-
butoxycarbonyl)-1-iod-naphthalin [herstellbar beispielsweise nach D. L. Boger, J. A.
McKie, J. Org. Chem. 1995, 60, 1271] in 50.0 ml trockenem DMF wurden 400 mg (10.0 mmol)
Natriumhydrid als 60%ige Suspension in Paraffinöl hinzugefügt. Man rührte 45 min
bei Raumtemperatur und tropfte dann 1.20 ml (1.37 g, 10.9 mmol) eines
Isomerengemisches aus E/Z-1,3-Dichlor-but-2-en zu. Anschließend wurde 3 h bei
Raumtemperatur gerührt. Nach Hydrolyse mit ges. NH4Cl-Lösung wurde dreimal mit
EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden fünfmal mit Wasser und
danach einmal mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die
Lösemittel wurden im Vakuum entfernt; eine säulenchromatographische Reinigung des
Rückstandes (100 g Kieselgel, 40-63 µm, Laufmittel PE/EtOAc 10 : 1) ergab 2.32 g
(4.11 mmol, 98% Ausbeute) der Zielverbindung als leicht gelbliches Öl.
Rf = 0.40 (E) bzw. 0.33 (Z) (PE/EtOAc 10 : 1).To a solution of 2.00 g (4.21 mmol) of 2-amino-4-benzyloxy-N- (tert-butoxycarbonyl) -1-iodo-naphthalene [can be prepared, for example, by DL Boger, JA McKie, J. Org. Chem. 1995, 60, 1271] in 50.0 ml of dry DMF, 400 mg (10.0 mmol) of sodium hydride were added as a 60% suspension in paraffin oil. The mixture was stirred at room temperature for 45 min and then 1.20 ml (1.37 g, 10.9 mmol) of an isomer mixture of E / Z-1,3-dichlorobut-2-ene was added dropwise. The mixture was then stirred at room temperature for 3 h. After hydrolysis with sat. NH 4 Cl solution was extracted three times with EtOAc. The combined organic phases were five times with water and then once with sat. NaCl solution. washed and dried over Na 2 SO 4 . The solvents were removed in vacuo; purification of the residue by column chromatography (100 g of silica gel, 40-63 μm, eluent PE / EtOAc 10: 1) gave 2.32 g (4.11 mmol, 98% yield) of the target compound as a slightly yellowish oil.
R f = 0.40 (E) or 0.33 (Z) (PE / EtOAc 10: 1).
573 mg (1.02 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 wurden in 18 ml trockenem,
entgastem Toluol gelöst und mit 0.35 ml (384 mg, 1.32 mmol) Tributylzinnhydrid und
42.0 mg (255 µmol) AIBN versetzt. Das Gemisch wurde auf 80°C erhitzt und 3.5 h bei
dieser Temperatur gerührt. Der nach dem Einengen erhaltene Rückstand wurde in
Diethylether aufgenommen und mit dem gleichen Volumen einer 10%igen wäßrigen Lsg.
von KF gewaschen. Der nach dem Trocknen der org. Phase über Na2SO4 und dem
Entfernen der Lösemittel erhaltene Rückstand wurde einer säulenchromatographischen
Reinigung (100 g Kieselgel, 40-63 µm, Laufmittel PE/EtOAc 20 : 1) unterworfen. Man
erhielt 187 mg (419 µmol, 42% Ausbeute) des syn- und 180 mg (411 µmol, 41%
Ausbeute) des anti-Diastereomers der Zielverbindung.
Rf = 0.52 (syn) bzw. 0.32 (anti) (PE/EtOAc 10 : 1).
573 mg (1.02 mmol) of the compound from Example 1 were dissolved in 18 ml of dry, degassed toluene, and 0.35 ml (384 mg, 1.32 mmol) of tributyltin hydride and 42.0 mg (255 μmol) of AIBN were added. The mixture was heated to 80 ° C. and stirred at this temperature for 3.5 h. The residue obtained after the concentration was taken up in diethyl ether and washed with the same volume of a 10% strength aqueous solution of KF. The after drying the org. The phase obtained over Na 2 SO 4 and the removal of the solvent was subjected to column chromatographic purification (100 g silica gel, 40-63 μm, eluent PE / EtOAc 20: 1). 187 mg (419 μmol, 42% yield) of the syn and 180 mg (411 μmol, 41% yield) of the anti-diastereomer of the target compound were obtained.
R f = 0.52 (syn) or 0.32 (anti) (PE / EtOAc 10: 1).
354 mg (808 µmol) des syn-Isomers der Verbindung aus Beispiel 2 wurden in 17.0 ml
Aceton gelöst und mit 389 mg (366 µmol) 10% Pd auf Aktivkohle sowie 318 mg (5.05 mmol)
Ammoniumformiat versetzt. Man ließ 2 h bei 50°C rühren. Die Reaktionslösung
wurde über Celite filtriert, welches mit EtOAc gründlich gewaschen wurde. Der nach
Einengen des Filtrats erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an
Kieselgel (40 g, 40-63 µm, Laufmittel PE/EtOAc 5 : 1) gereinigt und ergab somit 111 mg
(320 µmol, 85% Ausbeute) der Zielverbindung.
Rf = 0.48 (PE/EtOAc 5 : 1).354 mg (808 μmol) of the syn isomer of the compound from Example 2 were dissolved in 17.0 ml of acetone, and 389 mg (366 μmol) of 10% Pd on activated carbon and 318 mg (5.05 mmol) of ammonium formate were added. The mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. The reaction solution was filtered through Celite, which was washed thoroughly with EtOAc. The residue obtained after concentrating the filtrate was purified by column chromatography on silica gel (40 g, 40-63 μm, eluent PE / EtOAc 5: 1) and thus gave 111 mg (320 μmol, 85% yield) of the target compound.
R f = 0.48 (PE / EtOAc 5: 1).
50.0 mg (144 µmol) der Verbindung aus Beispiel 3 wurden in 7.0 ml trockenem
Dichlormethan gelöst. Dazu gab man 1.00 g gründlich ausgeheiztes Molsieb (4 Å sowie
74.0 mg (148 µmol) O-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-α-D-galactopyranosyl)-trichloracetimidat.
Man rührte 30 min bei Raumtemperatur und gab dann bei -10°C langsam 59.0 µl (66.7 mg,
470 µmol) Bortrifluorid-ethyletherat zu. Man rührte noch 1 h bei -10°C,
anschließend 4 h bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde im Hochvakuum bis zur
Trockenheit eingeengt und dann unter einer Argon-Atmosphäre in 2.5 ml trockenem,
entgastem DMF suspendiert. Man versetzte mit 40.9 mg (128 µmol) 5-[((1H-Indol-2'-
yl)carbonyl)amino]-1H-indol-2-carbonsäure sowie 62.0 mg (320 µmol) EDC und ließ 36 h
bei Raumtemperatur rühren. Das Gemisch wurde bis zur Trockenheit eingeengt und der
Rückstand einer Säulenchromatographie an Kieselgel (50 g, 40-63 µm, Laufmittel
33-66% EtOAc in PE) unterworfen. Man erhielt 69.5 mg (79.0 µmol, 55% Ausbeute) der
Zielverbindung.
Rf = 0,58 (PE/Aceton/Methanol 10 : 6 : 1).50.0 mg (144 μmol) of the compound from Example 3 were dissolved in 7.0 ml of dry dichloromethane. 1.00 g of thoroughly heated molecular sieve (4 Å and 74.0 mg (148 μmol) of O- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-galactopyranosyl) trichloroacetimidate were added. The mixture was stirred at room temperature for 30 min and then slowly added 59.0 μl (66.7 mg, 470 μmol) of boron trifluoride-ethyl etherate at -10 ° C. The mixture was stirred for a further 1 h at -10 ° C., then for 4 h at room temperature, and the mixture was concentrated to dryness under high vacuum and then suspended in 2.5 ml of dry, degassed DMF under an argon atmosphere, and 40.9 mg (128 μmol) of 5 - [((1H-indol-2'-yl) carbonyl) amino] -1H-indole-2-carboxylic acid were added and 62.0 mg (320 µmol) EDC and allowed to stir for 36 h at room temperature, the mixture was evaporated to dryness and the residue was subjected to column chromatography on silica gel (50 g, 40-63 µm, eluent 33-66% EtOAc in PE). 69.5 mg (79.0 μmol, 55% yield) of the target compound were obtained.
R f = 0.58 (PE / acetone / methanol 10: 6: 1).
64,0 mg (72.5 µmol) der Verbindung aus Beispiel 4 wurden in 2.0 ml trockenem Methanol gelöst und mit 9.0 µl (48.6 µmol) einer 5.4 M Lsg. von Natriummethanolat in Methanol versetzt. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur wurden 0.5 ml Wasser zugesetzt und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Man erhielt 19.2 mg (27.0 µmol, 37% Ausbeute) der Zielverbindung.64.0 mg (72.5 µmol) of the compound from Example 4 were dried in 2.0 ml Dissolved methanol and with 9.0 µl (48.6 µmol) a 5.4 M solution of sodium methoxide in Methanol added. After 3 hours of stirring at room temperature, 0.5 ml of water added and the precipitate is filtered off. 19.2 mg (27.0 μmol, 37% yield) of the target compound.
Claims (7)
1. 6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indoles of the general formula (I), 5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [3,2-e] indoles of the general formula (II) and 5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benzo [e] indoles of the general formula (III):
In den Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (II), (III), (IV), (V) und (VI) steht
R1 für Halogen oder für eine Gruppe der Formel -OSO2R8,
worin
R8 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R3 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formel -SO2R8, -CO-R9 oder -CO2R10,
worin
R8 die oben angegebene Bedeutung hat und
R9 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -CO-NR11R12 substituiert ist,
worin
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Rest der Formel
bilden,
worin
R1', R2', R3', R4', R5', R6' und R7' die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 haben, wobei R2' in Erweiterung des oben Ausgeführten auch für ein Wasserstoff steht, und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R10 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
R3 für einen Rest der Formel
worin
R1", R2", R4", R5", R6" und R7" die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R1, R2', R4, R5, R6 und R7 haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffaotmen bedeuten,
R16 für unsubstituierten Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel steht,
R4 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy, Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Hydroxy- oder Aminogruppe, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R5 für ein Monosaccharid oder Disaccharid oder Oligosaccharid von Hexosen oder Pentosen oder Heptosen, die auch zu der Gruppe der Desoxyzucker oder Aminozucker zählen können und zur D- oder L-Reihe gehören und in den Disacchariden oder Oligosacchariden entweder gleich oder verschieden sind;
R6 und R7 sind gleich oder verschieden und stehen für Wasserstoff oder für geradkettiges Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen.2. Glycosidic 6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indoles of the general formula (IV), glycodisic 5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [3,2-e] indoles of the general formula (V. ) and glycosidic 5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benzo [e] indoles of the general formula (VI):
In the compounds of the general formula (I), (II), (III), (IV), (V) and (VI)
R 1 represents halogen or a group of the formula -OSO 2 R 8 ,
wherein
R 8 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, benzyl or phenyl, the latter optionally being substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
R 2 represents straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, hydroxyl, straight-chain or branched alkoxy having up to 6 carbon atoms,
R 3 for straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, hydroxy, straight-chain or branched alkoxy having up to 6 carbon atoms, or for a group of the formula -SO 2 R 8 , -CO-R 9 or -CO 2 R 10 ,
wherein
R 8 has the meaning given above and
R 9 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by carboxy, straight-chain or branched alkoxycarbonyl having up to 6 carbon atoms or by a group of the formula -CO-NR 11 R 12 ,
wherein
R 11 and R 12 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, or
R 11 and R 12 together with the nitrogen atom represent the rest of the formula
form,
wherein
R 1 ' , R 2' , R 3 ' , R 4' , R 5 ' , R 6' and R 7 'have the meanings of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 given above and below, R 6 and R 7 , where R 2 ' in addition to the above also stands for a hydrogen, and are identical or different with these,
R 10 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, or
R 3 for a radical of the formula
wherein
R 1 " , R 2" , R 4 " , R 5" , R 6 " and R 7" have the meanings of R 1 , R 2 ' , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 indicated above and below and are the same or different with them,
R 13 , R 14 and R 15 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl or acyl, each with up to 6 carbon atoms,
R 16 represents unsubstituted nitrogen, oxygen or sulfur,
R 4 represents hydrogen or for straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy, carboxy, phenyl or by straight-chain or branched alkoxy, acyl or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, or for a hydroxyl or amino group which is optionally substituted by straight-chain or branched alkyl, acyl or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms,
R 5 is a monosaccharide or disaccharide or oligosaccharide of hexoses or pentoses or heptoses, which can also belong to the group of deoxy sugars or amino sugars and belong to the D or L series and are either identical or different in the disaccharides or oligosaccharides;
R 6 and R 7 are the same or different and represent hydrogen or straight-chain alkyl having up to 8 carbon atoms.
in welcher
R1 für Chlor, Brom oder Jod steht,
R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R3 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formel -SO2R8, -CO-R9 oder -CO2R10 steht,
worin
R8 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, und
R9 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -CO-NR11R12 substituiert ist,
worin
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Rest der Formel
bilden,
worin
R1', R2', R3', R4', R5', R6' und R7' die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 haben, wobei R2' in Erweiterung des oben Ausgeführten auch für ein Wasserstoff steht, und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R10 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
R3 für einen Rest der Formel
steht,
worin
R1", R2", R4", R5", R6" und R7" die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R1, R2', R4, R5, R6 und R7 haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffaotmen bedeuten,
R16 für unsubstituierten Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel steht,
R4 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für eine Hydroxy- oder Aminogruppe steht, die gegebenenfalls durch ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R5 für ein Monosaccharid oder ein Disaccharid von Hexosen oder Pentosen steht, die auch zu der Gruppe der Desoxy- oder Aminozucker zählen können und zur D- oder L-Reihe gehören und im Disaccharid gleich oder verschieden sein können,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen.3. Compounds of general formula (I), (II), (III), (IV), (V) and (VI) according to claim 1 and 2 respectively
in which
R 1 represents chlorine, bromine or iodine,
R 2 represents straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, hydroxyl, straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms,
R 3 represents straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, hydroxy, straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms, or a group of the formula -SO 2 R 8 , -CO-R 9 or -CO 2 R 10 ,
wherein
R 8 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, benzyl or phenyl, the latter optionally being substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, and
R 9 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by carboxy, straight-chain or branched alkoxycarbonyl having up to 4 carbon atoms or by a group of the formula -CO-NR 11 R 12 ,
wherein
R 11 and R 12 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, or
R 11 and R 12 together with the nitrogen atom represent the rest of the formula
form,
wherein
R 1 ' , R 2' , R 3 ' , R 4' , R 5 ' , R 6' and R 7 'have the meanings of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 given above and below, R 6 and R 7 , where R 2 ' in addition to the above also stands for a hydrogen, and are identical or different with these,
R 10 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, or
R 3 for a radical of the formula
stands,
wherein
R 1 " , R 2" , R 4 " , R 5" , R 6 " and R 7" have the meanings of R 1 , R 2 ' , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 indicated above and below and are the same or different with them,
R 13 , R 14 and R 15 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl or acyl, each with up to 6 carbon atoms,
R 16 represents unsubstituted nitrogen, oxygen or sulfur,
R 4 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or a hydroxyl or amino group which is optionally substituted by a straight-chain or branched alkyl, acyl or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms,
R 5 represents a monosaccharide or a disaccharide of hexoses or pentoses, which can also belong to the group of deoxy or aminosugars and belong to the D or L series and can be the same or different in the disaccharide,
R 6 and R 7 are the same or different and represent hydrogen or straight-chain alkyl having up to 8 carbon atoms.
in welcher
R1 für Chlor steht,
R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R3 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Grupppe der Formel -SO2R8 steht,
worin
R8 Methyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls durch Methyl oder Ethyl substituiert sind, oder
R3 für einen Rest der Formel
steht,
worin
R1", R2", R4", R5", R6" und R7" die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R1, R2', R4, R5, R6 und R7 haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Acetyl bedeuten,
R16 für unsubstituierten Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel steht,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 für α-D-Mannose, β-D-Galaktose, β-D-Glucuronsäure und β-D-Glucose steht,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen. 4. Compounds of general formula (I), (II), (III), (IV), (V) and (VI) according to claim 1 and 2 respectively
in which
R 1 represents chlorine,
R 2 represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, hydroxy, straight-chain or branched alkoxy having up to 3 carbon atoms,
R 3 represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, hydroxyl, straight-chain or branched alkoxy having up to 3 carbon atoms, or represents a group of the formula -SO 2 R 8 ,
wherein
R 8 denotes methyl, benzyl or phenyl, the latter optionally being substituted by methyl or ethyl, or
R 3 for a radical of the formula
stands,
wherein
R 1 " , R 2" , R 4 " , R 5" , R 6 " and R 7" have the meanings of R 1 , R 2 ' , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 indicated above and below and are the same or different with them,
R 13 , R 14 and R 15 are the same or different and are hydrogen, methyl, ethyl or acetyl,
R 16 represents unsubstituted nitrogen, oxygen or sulfur,
R 4 represents hydrogen,
R 5 represents α-D-mannose, β-D-galactose, β-D-glucuronic acid and β-D-glucose,
R 6 and R 7 are the same or different and represent hydrogen or a straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms.
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat, bevorzugt aber für tert.-Butoxycarbonyl steht,
R4, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
R17 für Brom oder Iod steht,
R18 für eine der oben angegebenen Hydroxyschutzgruppen, vorzugsweise aber für Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyl oder 4-Methoxybenzyl steht,
nach ihrer Deprotonierung am Stickstoff mittels einer geeigneten Base mit Verbindungen der allgemeinen Formel (X) und (XI),
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat, bevorzugt aber für Chlor steht,
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
in Anwesenheit eines organischen Lösemittels in die Verbindungen der allgemeinen Formel (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) und (XVII),
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat, bevorzugt aber für Chlor steht,
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
R3 die oben angegebene Bedeutung hat, bevorzugt aber für tert.-Butoxycarbonyl steht,
R4, R6, R7, R17 und R18 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und diese anschließend durch eine radikalische Cyclisierung unter Einsatz von Tributylzinnhydrid und eines Radikalinitiators und schließlich durch Abspaltung der Schutzgruppen am phenolischen Sauerstoff durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Pd/C und Ammoniumformiat in die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (II) und (III) überführt,
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat, bevorzugt aber für Chlor steht,
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
R3 die oben angegebene Bedeutung hat, bevorzugt aber für tert.-Butoxycarbonyl steht,
R4, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und diese nachfolgend mit geschützten Mono-, Di- oder Oligosacchariden, die am C1 eine Trichloracetimidatgruppe tragen, und anschließend gegebenenfalls mit heteroaromatischen Carbonsäuren in organischen Lösemitteln in Anwesenheit eines Promotors und für einzelne Derivatisierungsschritte auch in Anwesenheit einer Base umgesetzt werden.5. A process for the preparation of the compounds of the general formulas (I), (II), (III), (IV), (V) and (VI) according to claim 1 or 2, characterized in that compounds of the general formula ( VII), (VIII) and (IX)
in which
R 3 has the meaning given above, but preferably represents tert-butoxycarbonyl,
R 4 , R 6 and R 7 have the meaning given above,
R 17 represents bromine or iodine,
R 18 represents one of the hydroxyl protective groups specified above, but preferably benzyl, benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyl or 4-methoxybenzyl,
after their deprotonation on nitrogen using a suitable base with compounds of the general formulas (X) and (XI),
in which
R 1 has the meaning given above, but preferably represents chlorine,
R 2 has the meaning given above,
in the presence of an organic solvent in the compounds of the general formulas (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) and (XVII),
in which
R 1 has the meaning given above, but preferably represents chlorine,
R 2 has the meaning given above,
R 3 has the meaning given above, but preferably represents tert-butoxycarbonyl,
R 4 , R 6 , R 7 , R 17 and R 18 have the meaning given above,
converted and then by a radical cyclization using tributyltin hydride and a radical initiator and finally by splitting off the protective groups on the phenolic oxygen by hydrogenolysis in the presence of Pd / C and ammonium formate in the compounds of general formulas (I), (II) and (III ) transferred
in which
R 1 has the meaning given above, but preferably represents chlorine,
R 2 has the meaning given above,
R 3 has the meaning given above, but preferably represents tert-butoxycarbonyl,
R 4 , R 6 and R 7 have the meanings given above,
and these are subsequently reacted with protected mono-, di- or oligosaccharides which carry a trichloroacetimidate group at C 1 and then optionally with heteroaromatic carboxylic acids in organic solvents in the presence of a promoter and for individual derivatization steps also in the presence of a base.
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| DE2000121335 DE10021335A1 (en) | 2000-05-02 | 2000-05-02 | New 6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indole derivatives, tricyclic analogs and corresponding glycoside prodrugs, are antitumor agents for use in antibody-directed enzymatic prodrug therapy |
| AT01940388T ATE279390T1 (en) | 2000-05-02 | 2001-05-02 | NEW PRODRUGS OF 6-HYDROXY-2,3-DIHYDRO-1H-INDOLENE, 5-HYDROXY-1,2-DIHYDRO-3H-PYRROLO 3,2-E)INDOLEN AND 5-HYDROXY-1,2-DIHYDRO-3H- BENZO E)INDOLENE AND 6-HYDROXY-1,2,3,4-TETRAHYDRO-BENZO F)QUINOLINE DERIVATIVES FOR SELECTIVE CANCER THERAPY |
| PCT/EP2001/004904 WO2001083448A2 (en) | 2000-05-02 | 2001-05-02 | Novel prodrugs von 6-hydroxy-2,3-dihydro-1h-indoles, 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indoles and 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-benzo(e)indoles as well as of 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[f]quinoline derivatives for use in selective cancer therapy |
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| DE2001504114 DE50104114D1 (en) | 2000-05-02 | 2001-05-02 | NEW PRODRUGS OF 6-HYDROXY-2,3-DIHYDRO-1H-INDOLEN, 5-HYDROXY-1,2-DIHYDRO-3H-PYRROLO 3,2-E] INDOLEN AND 5-HYDROXY-1,2-DIHYDRO-3H- BENZO E] INDOLES AND 6-HYDROXY-1,2,3,4-TETRAHYDRO-BENZO F] CHINOLINE DERIVATIVES FOR A SELECTIVE CANCER THERAPY |
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