DE10020275A1 - Enantiomere Bausteine der 2-Deoxy-L-Ribose und 2-Deoxy-D-Ribose, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Verwendung zur Synthese von natürlichen und nicht natürliche L- und D-Nucleinsäuren, L- und D- konfigurierten Oligonucleotiden, L- und D-konfigurierter DNA und davon abgeleiteten pharmazeutischen Wirkstoffen - Google Patents
Enantiomere Bausteine der 2-Deoxy-L-Ribose und 2-Deoxy-D-Ribose, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Verwendung zur Synthese von natürlichen und nicht natürliche L- und D-Nucleinsäuren, L- und D- konfigurierten Oligonucleotiden, L- und D-konfigurierter DNA und davon abgeleiteten pharmazeutischen WirkstoffenInfo
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Abstract
Enantiomere Dihydrofuran-2-one der allgemeinen Formel I und ent-I DOLLAR F1 wobei die Substituenten R, R¶1¶, R¶2¶, R¶3¶ die in den Ansprüchen angegebenen Bedeutungen haben; DOLLAR A enantiomere 4-Hydroxydihydrofuran-2-one der allgemeinen Formel II DOLLAR F2 wobei R die in den Ansprüchen angegebene Bedeutung hat; DOLLAR A enantiomere Verbindungen der allgemeinen Formel III DOLLAR F3 wobei R die in den Ansprüchen angegebene Bedeutung hat; DOLLAR A Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von natürlichen und nicht-natürlichen L-Nucleinsäuren, L-konfigurierten Oligonucleotiden, enantiomerer DNA sowie davon abgeleiteten pharmazeutischen Wirkstoffen für medizinische Anwendungen wie der Behandlung viraler Erkrankungen.
Description
L-Nucleinsäuren, also Nucleinsäuren die sich von der nicht natürlichen 2-Deoxy-L-Ribose
ableiten, sind höchst aktive pharmazeutische Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung viraler
Infektionen (AIDS). Sie sind auch Ausgangsmaterialien für L-Oligonucleotide, die
medizinische Anwendung in der sog. "Antisense-" und "Antigen"-Therapie gefunden haben.
Wichtigste Voraussetzung für einfache und flexible Synthesen derartiger Verbindungen ist die
Verfügbarkeit geeigneter, enantiomerer Synthesebausteine mit dem Grundgerüst der 2-
Deoxy-L-Ribose.
Die vorliegende Erfindung beschreibt überrraschend einfache Methoden zur Synthese
derartiger Bausteine, aus denen obige therapeutische Wirkstoffe einfach hergestellt werden
können.
Die hier beschriebene Erfindung betrifft damit enantiomere Dihydrofuran-2-one der
allgemeinen Formeln I und ent-I
wobei R = H, Alkyl von C1-C17, gegebenenfalls substituiertes oder halogeniertes Alkyl, Aryl,
gegebenenfalls substitutiertes oder halogeniertes Aryl, Benzyl gegebenenfalls substituiertes
Benzyl, Triphenylmethyl ("Trityl"), Silyl, gegebenenfalls substituiertes Silyl, Alkylsilyl,
Alkylarylsilyl, p-Tosyl-, Trifluormethylsulfonyl-, acetalische Gruppen wie Methoxy
ethoxymethyl (MEM), Methoxymethyl (MOM), Tetrahydropyranyl (THP), Ester von
Fettsäuren der Kettenlängen von C1-C18, Ester der Benzoesäure gegebenenfalls substituierter
Benzoesäure und anderer aromatischer Carbonsäuren, oder jede andere Funktion, die geeignet
ist eine primäre Hydroxyfunktion unter den unten beschriebenen Reaktionsbedingungen zu
schützen; R1, R2, R3 Alkyl von C1 bis C17, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, t-Butyl,
Cycloalkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Aryl bedeutet;
enantiomere 4-Hydroxydihydrofuran-2 one der allgemeinen Formeln II und ent-II
enantiomere 4-Hydroxydihydrofuran-2 one der allgemeinen Formeln II und ent-II
wobei R = H, Alkyl von C1-C17, gegebenenfalls substituiertes oder halogeniertes Alkyl, Aryl,
gegebenenfalls substitutiertes oder halogeniertes Aryl, Benzyl gegebenenfalls substituiertes
Benzyl, Triphenylmethyl ("Trityl"), Silyl, gegebenenfalls substituiertes Silyl, Alkylsilyl,
Alkylarylsilyl, p-Tosyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Methoxyethoxymethyl (MEM), Methoxy
methyl (MOM), Tetrahydropyranyl (THP), Ester von Fettsäuren der Kettenlängen von
C1-C18, Ester von Fettsäuren der Kettenlängen von C1-C18, Ester der Benzoesäure
gegebenenfalls substituierter Benzoesäure und anderer aromatischer Carbonsäuren, oder jede
andere Funktion, die geeignet ist eine primäre Hydroxyfunktion unter den unten
beschriebenen Reaktionsbedingungen zu schützen, bedeutet;
enantiomere Verbindungen der allgemeinen Formeln III und ent-III
enantiomere Verbindungen der allgemeinen Formeln III und ent-III
wobei R = H, Alkyl von C1-C17, gegebenenfalls substituiertes oder halogeniertes Alkyl, Aryl,
gegebenenfalls substitutiertes oder halogeniertes Aryl, substituiertes Benzyl, Triphenylmethyl
("Trityl"), Silyl, gegebenenfalls substituiertes Silyl, Alkylsilyl, Alkylarylsilyl, p-Tosyl-,
Trifluormethylsulfonyl-, Methoxyethoxymethyl (MEM), Methoxymethyl (MOM),
Tetrahydropyranyl (THP), Ester von Fettsäuren der Kettenlängen von C1-C18, Ester der
Benzoesäure gegebenenfalls substituierter Benzoesäure und anderer aromatischer
Carbonsäuren, oder jede andere Funktion, die geeignet ist eine primäre Hydroxyfunktion
unter den unten beschriebenen Reaktionsbedingungen zu schützen, bedeutet;
Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von natürlichen und nichtnatürlichen L-Nucleinsäuren, L- Oligonucleotiden, nicht natürlicher L-DNA sowie davon abgeleiteten pharmazeutischen Wirkstoffen für medizinische Anwendungen wie z. B. der Behandlung viraler Erkrankungen.
Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von natürlichen und nichtnatürlichen L-Nucleinsäuren, L- Oligonucleotiden, nicht natürlicher L-DNA sowie davon abgeleiteten pharmazeutischen Wirkstoffen für medizinische Anwendungen wie z. B. der Behandlung viraler Erkrankungen.
Bei diesem erfindungsmäßigen Verfahren (Schema 1) wird R-(+)-5-Hydroxymethyl-5H
furan-2-on (1) durch selektive, chemische Transformationen in enantiomere Verbindungen
der allgemeinen Formeln I, II und III überführt. Entsprechend wird S-(-)-5-Hydroxymethyl-
5H-furan-2-on (ent-1) durch selektive, chemische Transformationen in enantiomere
Verbindungen der allgemeinen Formeln ent-I und den daraus resultierenden Enantiomeren
mit den allgemeinen Formeln ent-II und ent-III überführt. Die in Schema 1 aufgeführten
Transformationen sind für beide enantiomere Reihen identisch.
Enantiomere Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und III stellen attraktive Bausteine
für die Synthese von L-konfigurierten Nucleinsäuren mit natürlichen und nichtnatürlichen
"Basen", den entsprechenden, L-Oligonucleotiden, (nicht natürlicher) L-DNA sowie davon
abgeleiteten pharmazeutischen Wirkstoffen dar, z. B. von Pharmazeutika mit antiviraler
Aktivität für medizinische Anwendungen.
Enantiomere Verbindungen der allgemeinen Formel ent-I und daraus resultierender
Verbindungen stellen attraktive Bausteine für die Synthese von D-konfigurierten
Nucleinsäuren mit natürlichen und nichtnatürlichen "Basen", den entsprechenden, D-
Oligonucleotiden und DNA sowie davon abgeleiteten pharmazeutischen Wirkstoffen dar, z. B.
von Pharmazeutika mit antiviraler Aktivität für medizinische Anwendungen.
Im Vergleich zu "natürlichen" Nucleinsäuren, also den Bausteinen natürlicher DNA
(deutscher Name DNS), die sich von 2-Deoxy-D-Ribose ableiten, sind L-konfigurierte
Nucleinsäuren von 2-Deoxy-L-Ribose abgeleitet. Sie haben also die entgegengesetzte
absolute Konfiguration [zur Erläuterung dieses Begriffes siehe: Eliel, E. L.; Wilen S. H.
Stereochemistry of Organic Compounds, J. Wiley & Sons, New York 1994].
Derartige L-Nucleinsäuren haben sich als höchst wirksame antivirale Wirkstoffe erwiesen.
Beispiele dafür sind L-Thymidin (L-T) [Spadari, S.; Maga, G.; Focher, F.; Ciarrocchi, G.;
Manservigi, R.; Ariamone, F.; Capobianco, M.; Carcuro, A.; Colonna, F.; Iotti, S.; Garbesi,
A. J. Med. Chem. 1992, 35, 4214], L-3'-Thiacytidin (L-3-TC "Lamivudin") [Chang, C. N.;
Skalski, V.; Zhou, J. H.; Cheng, Y. C. J. Biol. Chem. 1992, 267, 22414], L-5-Fluoro-3'-
thiacytidin (L-FTC) [Hoong, L. K.; Strange, L. E.; Liotta, D. C.; Koszalka, G. W.; Burns, C.
L.; Schinazi, R. F. J. Org. Chem. 1992, 57, 5563], L-2', 3'-Dideoxycytidin (L-ddC) [Lin, T.
S.; Luo, M. Z.; Liu, M. C.; Pai, B.; Dutschman, G. E.; Cheng, Y. C. J. Med. Chem. 1994, 37,
798], L-5-Fluoro-2',3'-dideoxycytidin (L-5-FddC) [Gosselin, G.; Schinazi, R. F.;
Sommadossi, J.-P.; Mathé, C.; Bergogne, M.-C.; Aubertin, A.-M.; Kirn, A.; Imbach, J.-L.
Antimicrob Agents Chemother. 1994, 38, 1292]. Neben hervorragenden antiviralen
Aktivitäten zeigen derartige Verbindungen im Vergleich zu den entsprechenden D-
Nucleinsäuren deutlich niedrigere Toxizität gegenüber Säugetieren und beim Menschen.
L-Nucleinsäuren und davon abgeleitete Derivate und zwar sowohl solche mit L-Ribose- und
2-Deoxy-L-Ribose-Grundgerüst sind auch attraktive Bausteine für die Herstellung der
entsprechenden L-Oligonucleotide, die für die sogenannte "Antisense" Therapie und
"Antigene" Therapie von Bedeutung sind. Neben ihren Eigenschaften als Wirkstoffe ist von
größter therapeutischer Bedeutung, daß derartige, enantiomere L-DNA Oligomere im
Gegensatz zu D-Oligodeoxynucleotiden (D-DNA) eine deutlich erhöhte Resistenz gegenüber
der Aktion (Wirkung) von Nucleasen zeigen, die bevorzugt die Phosphatbrücken der D-
konfigurierten ("natürlichen") Oligonucleotide sowie von DNA spalten.
Eine wesentliche Voraussetzung für die Synthese derartiger Pharmaka ist die Verfügbarkeit
geeigneter Synthesebausteine, also insbesondere selektiv geschützter Derivate und Vorstufen
von 2-Deoxy-L-Ribose wie sie die Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und III
darstellen.
2-Deoxy-L-Ribose selbst ist auf mehreren publizierten wegen synthetisch zugänglich, wobei
die wichtigsten Ausgangsmaterialien aus dem sogenannten "chiral pool" stammen, z. B. L-
Arabinose oder L-Ascorbinsäure [(a) Kita, Y.; Tamura, O.; Itoh, F.; Yasuda, H.; Kishino, H.;
Ke, Y. Y.; Tamura, Y. J. Org. Chem. 1988, 53, 554. (b) Vargeese, C.; Abushanab, E. J. Org.
Chem. 1990, 55, 4400. (c) Kozikowski, A. P.; Ghosh, A. K. J. Org. Chem. 1984, 49, 2762. (d)
Jung, M. E.; Xu, Y. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4199]. Auch gelang es achirale
Verbindungen (d. h. Materialien ohne chirale Eigenschaften) durch Asymmetrierung (z. B.
mittels Sharpless Epoxidierung) in 2-Deoxy-L-ribose zu überführen [Jung, M. E.; Nichols, C.
J.; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4615].
Alle diese Verfahren erlauben keine flexible Synthesestrategie zu geeignet funktionalisierten
Bausteinen, aus denen die gewünschten Nucleinsäuren leicht hergestellt werden können.
Im Hinblick auf die Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe wie z. B. antiviral wirkenden
Medikamenten ist die Einführung variabler Substituenten in die wichtige 3'-Position von
Nucleinsäuren eine wesentliche Voraussetzung.
Die vorliegenden Erfindung beschreibt insbesondere Verfahren zur selektiven Synthese von
Bausteinen mit dem Grundgerüst von 2-Deoxy-L-Ribose. Als Ausgangsmaterial dient
kommerziell verfügbares R-(+)-5-Hydroxymethyl-5H-furan-2-on (1), welches auch auf
einfache Weise aus L-Ascorbinsäure synthetisiert werden kann [Hubschwerlen, C. Synthesis,
1986, 962]. Bei einem sogenannten "Michael-System" können normalerweise durch
nucleophile 1,4-Additionen unterschiedlichste Substituenten in die (spätere) 3'-Position von
Nucleinsäuren eingeführt werden und zwar mit hoher Diastereoselektivität.
Zur Durchführung von nucleophilen 1,4-Additionen mit hoher Diastereoselektivität ist die
Einführung einer Schutzgruppe in die 5-Hydroxymethyl-Gruppe von 1 nicht unbedingt
erforderlich. Die Einführung einer geeigneten Schutzgruppe erwies sich aber als nützlich a)
zur Erzielung höherer Ausbeuten und b) zur Herstellung synthetisch nützlicher Bausteine für
die Synthese von L-Nucleinsäuren. Als Schutzgruppen eignen sich hier grundsätzlich alle
Funktionen die in der Lage sind diese Hydroxyfunktion so zu schützen, dass sie im weiteren
Reaktionsverlauf unter den dabei auftretenden Reaktionsbedingungen stabil ist. Beispiele
dafür sind Ether [mit Alkylresten von C1-C17, gegebenenfalls substituiertes oder
halogeniertes Alkyl, Aryl, gegebenenfalls substitutiertes oder halogeniertes Aryl, Benzyl
gegebenenfalls substituiertes Benzyl, Triphenylmethyl ("Trityl")] Silylether [mit Alkylsilyl,
Alkylarylsilyl], Acetale wie Methoxyethoxymethyl (MEM), Methoxymethyl (MOM),
Tetrahydropyranyl (THP), Ester von Fettsäuren der Kettenlängen von C1-C18 sowie Ester
der Benzoesäure gegebenenfalls substituierter Benzoesäure und anderer aromatischer
Carbonsäuren. Als besonders geeignet erwies sich die Benzylgruppe da sie a) unter den
Reaktionsbedingungen stabil ist; b) den Angriff des Nucleophils diastereoselektiv steuert und
c) durch katalytische Hydrierung leicht abspaltbar ist. Überraschender Weise gelang die
Einführung einer derartigen Benzylschutzgruppe auf klassischem Wege (NaH, BnBr; Ag2O,
BnBr) nicht. Dies gelang jedoch problemlos und mit hohen Ausbeuten unter Verwendung von
2,2,2-Trichloracetimidsäure-benzylester in Gegenwart von Trifluoressigsäure. Das so
erhaltene R-(+)-5-Benzyloxymethyl-5H-furan-2-on (2) erwies sich als überrraschend inert
gegenüber der Reaktion mit unterschiedlichsten Sauerstoffnucleophilen wie Acetat, Benzoat
etc. Im Gegensatz zu sog. "weichen" Nucleophilen, basierend auf den Elementen Schwefel,
Stickstoff und Phosphor gelang es zunächst nicht, die sogenannten "harten" Nucleophile auf
der Basis von Sauerstoff einzuführen.
Es wurde aber überrraschend gefunden, daß eine in der Literatur für offenkettige Systeme
beschrieben Methode - die 1,4-Addition von Silylcupraten an Michael-Systeme - sich auf den
Baustein 2 übertragen liess. So lieferte die Addition von (PhMe2Si)2Cu(CN)Li2 [(a) Ager, D.
J; Fleming, L; Patel, S. K. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1981, 2520. (b) Gilman, H.;
Lichtenwalter, G. D. J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 608. (c) Sharma, 5.; Oehlschlager, A. C.
Tetrahedron 1989, 45, 557] an 2 das entsprechende Silylderivat (4R,5S)-(-)-5-
Benzyloxymethyl-4-(dimethylphenyl-silanyl)-dihydrofuran-2-on (3) mit vorzüglicher
Ausbeute. Dabei wurde laut 13C-NMR nur ein Diastereomeres gebildet. Zur Herstellung der
gewünschten Bausteine für L-Nucleinsäuren konnte die Silylverbindung 3 unter vollständiger
Retention der Konfiguration [(a) Fleming, L; Henning, R.; Plaut, H. J. Chem. Soc., Chem.
Commun. 1984, 29. (b) Fleming, L; Sanderson, E. J. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 4229. (c)
Kolb, H. C.; Ley, S. V.; Slawin, A. M. Z.; Williams, D. J. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1
1992, 2735] durch Oxidation mit Peressigsäure in Gegenwart von Br2 (1M in Essigsäure) in
(4R,5S)-(-)-5-Benzyloxymethyl-4-hydroxy-dihydrofuran-2-on (4) überführt werden. Diese
Oxidation gelingt auch mittels anderer Oxidationsmittel wie Hg(OAc)2, AcO2H, AcOH;
0.2 Hg(OAc)2, 0.1 Pd(OAc)2, AcO2H, AcOH; Hg(O2CCF3)2, AcO2H, AcOH; KBr, AcO2H,
NaOAc, AcOH; HBF4-Et2O, MCPBA, Et3N; HCl, MCPBA, NH3; BF3-2AcOH, MCPBA, KF,
DMF jedoch mit niedrigerer Ausbeute.
Auf völlig analoge Weise entstehen gemäß Schema 1 aus S-(-)-5-Hydroxymethyl-5H-furan-2-
on (ent-1) die entsprechenden Enantiomere mit der "natürlichen" Konfiguration der 2-Deoxy-
D-Ribose, also ent-2, ent-3, ent-4, ent-5 und ent-6+7.
Reduktion des Lactons 4 mit Disiamylboran liefert in quantitativer Ausbeute das
Anomerengemisch von (4R,5S)-(-)-Benzyloxymethyl-tetrahydrofuran-2,4-diol (5) im
Verhältnis von α : β = 70 : 30. Auch jedes andere Reduktionsmittel zur Reduktion von Lactonen
zu Lactolen kann hier verwendet werden. Beispiele dafür sind: Diisobutylaluminiumhydrid
(DIBAL), LiAlH(Ot-Bu)3.
Auf völlig analoge Weise entstehen gemäß Schema 1 aus ent-4 die analogen Produkte ent-5
und ent-6+7, die auf zu oben analoge Weise als Ausgangsmaterialien für D-Nucleinsäuren
Verwendung finden können.
Das Anomerengemisch 5 (und analog dazu ent-5) konnte auch durch einfache
Transferhydrierung (HCOOH, Pd/C 10%, MeOH) in die Stammverbindung 2-Deoxy-L-
Ribose 6+7 (als Anomerengemisch der furanoiden und pyranoiden Formen) überführt
werden. Analog dazu entsteht aus ent-5 das Gemisch der natürlichen 2-Deoxy-D-Ribose (ent-
6+7). Sowohl 5 als auch 6+7 eignen sich hervorragend als Synthesebausteine für L-
Nucleinsäuren. Das Anomerengemisch 5 (und entsprechend ent-5) eignet sich direkt zur
Herstellung von L-Nucleinsäuren (aus ent-5 entsprechend D-Nucleinsäuren) durch a)
Acylierung der freien Hydroxygruppen an C1 und C3, gefolgt von Umsetzung mit den
entsprechenden, silylierten Basen [(a) Vorbrüggen, H.; Bennua, B. Chem. Ber. 1981, 114,
1279. (b) Vorbrüggen, H.; Höfle, G. Chem. Ber. 1981, 114, 1256. (c) Vorbrüggen, H.;
Krolikiewicz, K.; Bennua, B. Chem. Ber. 1981, 114, 1234]. Erhalten werden dabei die
gewünschten L- (oder D-) Nucleinsäuren als Anomerengemische, wobei aufgrund des
vorliegenden Anomerenverhältnisses bevorzugt die gewünschten, biologisch aktiven β-
Anomeren gebildet werden.
Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß es durch das erfindungsgemäße Verfahren
möglich ist, unter Verwendung leicht verfügbarer Ausgangsmaterialien in wenigen Schritten
enantiomere Synthesebausteine für L-Nucleinsäuren und davon abgeleiteten Wirkstoffen
herzustellen.
Wesentlicher Inhalt des erfindungsmäßigen Verfahrens ist die überraschend einfach
durchführbare 1,4-Addition von Silylcupraten an den geschützten Synthesebaustein 2 (sowie
ent-2) und Ersatz der Silylgruppe durch eine Hydroxygruppe unter Erhalt der absoluten
Konfiguration.
Die so erhaltenen, enantiomeren Synthesebausteine können nach literaturbekannten Methoden
in therapeutisch wirksame L-Nucleinsäuren überführt werden. So kann, wie oben
beschrieben, der Baustein 5 nach Überführung in die entsprechenden Ester (z. B. Acetate)
unter Verwendung unterschiedlichster "Basen" mittels einer sog. "Vorbrüggen - Kupplung"
in die entsprechenden L-Nucleinsäuren überführt werden [(a) Vorbrüggen, H.; Bennua, B.
Chem. Ber. 1981, 114, 1279. (b) Vorbrüggen, H.; Höfle, G. Chem. Ber. 1981, 114, 1256. (c)
Vorbrüggen, H.; Krolikiewicz, K.; Bennua, B. Chem. Ber. 1981, 114, 1234]. Auch die nach
dem hier beschriebenen Verfahren hergestellte, sog. "freie" 2-Deoxy-L-Ribose (6+7) kann
nach Überführung in die furanoiden Ester (z. B. auf enzymatischem Wege) [A. K. Prasad,
M. D. Sorensen, V. S. Parmar, J. Wengel, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6163-6166] in L-
Nucleinsäuren überführt werden. Diese können wiederum als Ausgangsmaterialien für die
entsprechenden L-Deoxyoligonucleotide und nicht natürliche L-DNA dienen.
Unter Argon als Schutzgas und unter Eiskühlung wird in einem 250 ml Rundkolben R-(+)-5-
Hydroxymethyl-5H-furan-2-on 1 (Mol.Gew. 114.10, 4.0 g, 35.05 mmol.) in 300 ml einer
Mischung aus Dichlormethan/Cyclohexan (2/1) gelöst. Dazu werden Benzyl-2,2,2-
trichloroacetemidat (Mol.Gew. 252.53, 7.2 ml, 38.55 mmol, 1.1 eq.) und
Trifluormethansulfonsäure (Mol.Gew. 150.08, 305.6 µL, 3.50 mmol, 0.1 eq.) gegeben und die
Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 2 × 20 ml 1N HCl
versetzt. Die Phasen werden im Scheidetrichter getrennt, die organische Phase mit Wasser
und wässriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen (extrahiert), und danach über
Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird in Et2O/n-Hexan (2/1) aufgenommen und über
Kieselgel filtriert. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen. Ausbeute: 6.0 g
(84%), Öl, R : 0.28 Et2O/n-Hexan (2/1) [α] 20|D = +137 (c 1.31, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ
7.50 (dd, J = 5.67 Hz, J = 1.39 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 5H), 6.17 (dd, J = 5.67 Hz, J = 1.96 Hz,
1H), 5.17 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.74 (dd, J = 10.35 Hz, J = 5.19 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.50 Hz,
J = 5.05 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 172.63, 153.80, 137.27, 128.46, 127.93, 127.67,
122.55, 82.13, 13.74, 69.47; IR (film, cm-1) 3070, 3045, 3015, 2890, 2845, 1750, 1590, 1485,
1440, 1355, 1320; MS m/z 204, 161, 151, 126, 108, 98, 91, 82, 77, 62, 49, 44 (100%), 36.
Elementaranalyse C12H12O3: C, 69.95 (ber. 70.51); H, 5.76 (ber. 5.87).
Unter Argon als Schutzgas und unter Eiskühlung wird in einem 250 ml Rundkolben S-(-)-5-
Hydroxymethyl-2(5H)-furanon ent-1 (Mol.Gew. 114.10, 2.0 g, 17.52 mmol.) in 150 ml einer
Mischung aus Dichlormethan/Cyclohexan (2/1) gelöst. Dazu werden Benzyl-2,2,2-
trichloroacetemidat (Mol.Gew. 252.53, 3.6 ml, 19.28 mmol, 1.1 eq.) und
Trifluormethansulfonsäure (Mol.Gew. 150.08, 152.8 µL, 1.74 mmol, 0.1 eq.) gegeben und die
Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 2 × 10 ml 1 N HCl
versetzt. Die Phasen werden im Scheidetrichter getrennt, die organische Phase mit Wasser
und wässriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen (extrahiert), und danach über
Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird in Et2O/n-Hexan (2/1) aufgenommen und über
Kieselgel filtriert. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen. Ausbeute: 3.0 g
(85%), Öl, R : 0.28 Et2O/n-Hexan (2/1).
Unter Argon als Schutzgas wird in einem 100 ml Rundkolben Lithium Pulver (Aldrich)
(Atomgewicht 6.94, 897 mg, 129.27 mmol, 3 eq.) vorgelegt. Dazu wird eine Lösung von
Phenyldimethylchlorosilan (Mol. Gew. 170.72, 7.1 ml, 43.09 mmol), gelöst in ca. 40 ml
absolutem THF gegeben. Nach 15 min. im Ultraschallbad wird die Mischung auf -5° gekühlt
und über Nacht gerührt. Zur Gehaltsbestimmung wird die Lösung mit 0.1 N HCl titriert, als
Indikator dient Phenolphthalein.
Unter Argon als Schutzgas wird in einem 250 ml Rundkolben wasserfreies CuCN (Mol.Gew.
89.56, 1.9 g, 21.54 mmol, 1.1 eq.) in 100 ml absolutem THF suspendiert und die Suspension
auf -45°C gekühlt. Dann wird die oben hergestellte Lösung von PhMe2SiLi (40 ml, 43.09 mmol,
2.2 eq.) zugegeben, die Mischung für 30 min. gerührt und danach (R)-(+)-5-
Benzyloxymethyl-5H-furan-2-on 2 (Mol.Gew. 204.22, 4.0 g, 19.58 mmol), gelöst in 15 ml
absolutem THF langsam zugegeben. Die Reaktionsmischung wird für 1 h bei -45° gerührt,
mit wässriger gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt und filtriert. Es wird mit
Essigester aufgenommen und die Phasen im Scheidetrichter getrennt. Die organische Phase
wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen (extrahiert) und über
Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird in einer Mischung aus n-Hexan/AcOEt (3/1)
aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Das Lösungsmittel wurde am Rotaionsverdampfer
abgezogen. Ausbeute: 6.0 g (90%), Öl, R : 0.44 n-Hexan/AcOEt (3/1). [α] 20|D = -22 (c 1.08,
CHCl3). 1H NMR (CDCl3) δ 7.48-7.27 (m, 10H), 4.51 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.57 (dd,
J = 11.18 Hz, J = 2.49 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 11.19 Hz, J = 4.68 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 17.70 Hz,
J = 9.96 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 17.74 Hz, J = 11.06 Hz, 1H), 1.96 (q, J = 9.66 Hz, 1H), 0.37 (s,
3H), 0.35 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 176.87, 137.68, 135.26, 133.70, 129.88, 128.21,
127.75, 127.67, 82.05, 73.45, 71.38, 31.33, 24.07, -4.53, -5.15; IR (film, cm-1) 3045, 3010,
2930, 2890, 2840, 1950, 1875, 1760, 1580, 1485, 1440, 1415, 1350; MS m/z 340, 325, 280,
271, 262, 241, 219, 191, 165, 156, 136, 117, 105, 91 (100%), 84, 75, 65, 57, 43.
Elementaranalyse C20H24O3Si: C, 69.78 (ber. 70.48); H, 6.97 (ber. 7.04).
Unter Argon als Schutzgas wird in einem 250 ml Rundkolben wasserfreies CuCN (Mol.Gew.
89.56, 49.2 mg, 0.55 mmol, 1 eq.) in 2 ml absolutem THF suspendiert und die Suspension auf
-50°C gekühlt. Dazu wird die oben hergestellte Lösung von PhMe2SiLi (1.5 ml, 1.65 mmol,
3 eq.) gegeben, die Mischung für 30 min. gerührt und danach R-(+)-5-Hydroxymethyl-5H
furan-2-on 1 (Mol.Gew. 114.1, 62.7 mg, 0.55 mmol), gelöst in 2 ml absolutem THF langsam
zugegeben. Die Reaktionsmischung wird für 1 h bei -45° gerührt, mit wässriger gesättigter
Ammoniumchloridlösung versetzt und filtriert. Es wird mit Essigester aufgenommen und die
Phasen im Scheidetrichter getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen (extrahiert) und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand
wird in einer Mischung aus n-Hexan/Et2O (2/1) aufgenommen und über Kieselgel filtriert.
Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen. Ausbeute: 58 mg (42%). 1H
NMR (CDCl3) δ 7.50-7.36 (m, 5K), 4.45 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 12.68 Hz, J = 2.41 Hz, 1H), 3.40
(dd, J = 12.67 Hz, J = 4.85 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 17.75 Hz, J = 9.83 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 17.74
Hz, J = 12.46 Hz, 1H), 1.95 (m,1H),0.39(s,3H), 0.38 (s,3H); 13C NMR (CDCl3) δ 177.12,
135.08, 133.66, 129.92, 128.25, 83.64, 64.09, 31.56, 23.37, -4.54, -5.06.
Unter Argon als Schutzgas wird in einem 250 ml Rundkolben wasserfreies CuCN (Mol.Gew.
89.56, 482.4 mg, 5.38 mmol, 1.1 eq.) in 30 ml absolutem THF suspendiert und die
Suspension auf -45°C gekühlt. Dann wird die oben hergestellte Lösung von PhMe2SiLi (8.5 ml,
10.27 mmol, 2.2 eq.) zugegeben, die Mischung für 30 min. gerührt und danach (S)-(-)-5-
Benzyloxymethyl-5H-furan-2-on ent-2 (Mol.Gew. 204.22, 1.0 g, 4.89 mmol), gelöst in 5 ml
absolutem THF langsam zugegeben. Die Reaktionsmischung wird für 1 h bei -45° gerührt,
mit wässriger gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt und filtriert. Es wird mit
Essigester aufgenommen und die Phasen im Scheidetrichter getrennt. Die organische Phase
wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen (extrahiert) und über
Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird in einer Mischung aus n-Hexan/AcOEt (3/1)
aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Das Lösungsmittel wurde am Rotaionsverdampfer
abgezogen. Ausbeute: 1.4 g (85%), Öl, R : 0.44 n-Hexan/AcOEt (3/1).
In einem 100 ml Rundkolben wird (4R,5S)-(-)-5-Benzyloxymethyl-4-phenyldimethylsilyl
dihydro-furan-2-on 3 (Molekulargewicht 340.49, 5.0 g, 14.68 mmol) in 100 ml Peressigsäure
(39% in AcOH) gelöst. Dann bei 0°C wird Br2(1 M in AcOH, 7.3 ml, 0.5 eq.) langsam
zugegeben und die Reaktionsmischung für 5 Stunden auf Raumtemperatur gerührt. Die
Lösung wird mit Diethylether (Et2O) verdünnt, bei 0°C mit einer wässrigen Lösung von
Na2S2O3 vorsichtig versetzt. Die Organische Phase wird getrennt, versetzt mit einer
gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO3 und der pH Wert mit NaHCO3 Pulver auf pH 7
gebracht. Die organische Phase mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung (extrahiert) und
über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird in einer Mischung aus n-Hexan/AcOEt
(1/1) aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Das Lösungsmittel wurde am
Rotationsverdampfer abgezogen. Ausbeute: 2.1 g (65%). R : 0.26 n-Hexan/AcOEt (1/1).
[α] 20|D = -5 (c 1.38, CHCl3). 1H NMR (CDCl3) δ 7.38-7.27 (m, 5H), 4.60-4.47 (complex, 4H),
3.70 (dd, J = 10.70 Hz, J = 3.21 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 10.73 Hz, J = 3.59 Hz, 1H), 2.93 (dd,
J = 18.05 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 17.96 Hz, J = 2.65 Hz, 1H), 2.09 (br, 1 OH). 13C NMR
(CDCl3) δ 175.89, 137.28, 128.53, 127.98, 127.65, 86.26, 73.75, 69.71, 69.41, 38.37; IR
(film, cm1) 3440, 3060, 3030, 2920, 2860, 1770, 1490, 1475, 1450, 1430, 1360. MS m/z 222,
176, 159, 133, 116, 105, 98, 91 (100%), 83, 77, 70, 65, 57, 51, 43. Elementaranalyse
C12H14O4: C, 64.21 (ber. 64.79); H, 6.12 (ber. 6.30).
In einem 100 ml Rundkolben wird (4S,5R)-(+)-5-Benzyloxymethyl-4-phenyldimethylsilyl
dihydro-furan-2-on ent-3 (Molekulargewicht 340.49, 900 mg, 2.64 mmol) in 20 ml
Peressigsäure (39% in AcOH) gelöst. Dann bei 0°C wird Br2 (1 M in AcOH, 1.3 ml, 0.5 eq.)
langsam zugegeben und die Reaktionsmischung für 5 Stunden auf Raumtemperatur gerührt.
Die Lösung wird mit Diethylether (Et2O) verdünnt, bei 0°C mit einer wässrigen Lösung von
Na2S2O3 vorsichtig versetzt. Die Organische Phase wird getrennt, versetzt mit einer
gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO3 und der pH Wert mit NaHCO3 Pulver auf pH 7
gebracht. Die organische Phase mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung (extrahiert) und
über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird in einer Mischung aus n-Hexan/AcOEt
(1/1) aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Das Lösungsmittel wurde am
Rotationsverdampfer abgezogen. Ausbeute: 370 mg (63%). R : 0.26 n-Hexan/AcOEt (1/1).
Unter Argon als Schutzgas wird in einem 100 ml Rundkolben 2-Methyl-2-buten
(Molekulargewicht 70.14, 19 ml, 182.23 mmol, 22.5, eq.) in 20 ml abs. THF gelöst und die
Lösung auf 0°C abgekühlt. Dazu wird eine 1 M Lösung von BH3-THF komplex (45.3 ml, 5.6 eq.)
zugegeben, die Mischung für 20 min. gerührt und danach (4R,5S)-(-)-5-
Benzyloxymethyl-4-hydroxy-dihydro-furan-2-on 4 (Molekulargewicht 222.24, 1.8 g, 8.09
mmol), gelöst in 10 ml absolutem THF langsam zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 24 h
bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 20 ml Wasser zugegeben und die Mischung
für 30 min. am Rückfluß unter Rühren erhitzt. Die Mischung wird auf 0°C abgekühlt und
Wasserstoffperoxid H2O2 (30% in Wasser, 20 ml, pH = 8) zugegeben und weitere 10 min. bei
Raumtemperatur gerührt. Essigester (20 ml) wird zugegeben und die Phasen werden im
Scheidetrichter getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen (extrahiert), und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand
wird in einer Mischung aus AcOEt/n-Hexan (2/1) aufgenommen und über Kieselgel filtriert.
Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer abgezogen. Ausbeute: 1.1 g (60%), Öl, R :
0.26 AcOEt/hexane (3/1). [α] 20|D = -32 (c 1.22, CHCl3, 2 h). α/β = 70/30. α anomer: 1H NMR
(CDCl3) δ 7.37-7.27 (m, 5H), 5.54 (d, J = 4.78 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.35 (dt, J = 4.48 Hz,
J = 1.50 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.98 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 10.18 Hz, J = 4.73 Hz, 1H), 3.45 (br, 2
OH), 3.41 (dd, J = 10.17 Hz, J = 5.09 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 13.40 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 13.73 Hz,
1H). 13C NMR (CDCl3) δ 137.78, 128.37, 127.71, 127.61, 99.24, 85.86, 73.44, 73.33, 70.49,
41.30. β anomer: 1H NMR (CDCl3) δ 7.37-7.27 (m, 5H), 5.54 (d, J = 4.78 Hz, 1H), 4.57 (d,
J = 6.10 Hz, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.05 (q, J = 4.06, 1H), 3.61 (d, J = 4.22, 2H), 3.45 (br, 2 OH),
2.13 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 5.08 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 137.21, 128.51,
127.98, 127.85, 99.03, 84.95, 73.66, 73.10, 71.26, 43.61. IR (film, cm-1) 3350, 3000, 2900,
2840, 1715, 1480, 1440. MS m/z 206, 115, 107, 91, 71, 59, 45 (100%). Elementaranalyse
C12H16O4: C, 64.05 (ber. 64.21); H, 7.08 (ber. 7.13).
Unter Argon als Schutzgas wird in einem 100 ml Rundkolben 2-Methyl-2-buten
(Molekulargewicht 70.14, 1.6 ml, 15.18 mmol, 22.5 eq.) in 10 ml abs. THF gelöst und die
Lösung auf 0°C abgekühlt. Dazu wird eine 1 M Lösung von BH3-THF komplex (3.7 ml, 5.6 eq.)
zugegeben, die Mischung für 20 min. gerührt und danach (4S,5R)-(+)-5-
Benzyloxymethyl-4-hydroxy-dihydro-furan-2-on ent-4 (Molekulargewicht 222.24, 150 mg,
0.67 mmol), gelöst in 10 ml absolutem THF langsam zugetropft. Die Reaktionsmischung wird
24 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 20 ml Wasser zugegeben und die
Mischung für 30 min. am Rückfluß unter Rühren erhitzt. Die Mischung wird auf 0°C
abgekühlt und Wasserstoffperoxid H2O2 (30% in Wasser, 10 ml, pH = 8) zugegeben und
weitere 10 min. bei Raumtemperatur gerührt. Essigester (20 ml) wird zugegeben und die
Phasen werden im Scheidetrichter getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser und
gesättigter Kochsalzlösung gewaschen (extrahiert), und über Natriumsulfat getrocknet. Der
Rückstand wird in einer Mischung aus AcOEt/n-Hexan (2/1) aufgenommen und über
Kieselgel filtriert. Das Lösungsmittel wurde am Rotaionsverdampfer abgezogen. Ausbeute:
90 mg (60%), Öl, R : 0.26 AcOEt/n-Hexan (3/1).
Unter Argon als Schutzgas wird in einem 100 ml Rundkolben α,β-(4R,5S)-(-)-5-
Benzyloxymethyl-tetrahydro-furan-2,4-diol 5 (Molekulargewicht 224.25, 200 mg, 0.89 mmol)
in 10 ml Methanol/HCOOH (9/l) gelöst. Diese Lösung wird zu einer Suspension von 1 g
Pd/C 10% in 20 ml Methanol/HCOOH (9/1) gegeben und die Suspension für 1h gerührt. Der
Katalysator wird abfiltriert und mit Methanol und Wasser gewaschen. Die Lösung wird am
Rotationsverdampfer eingeengt. Ausbeute: 95 mg (80%). Weiße Kristalle, Schmelzpunkt 89-
90°C (AcOEt/MeOH 4/1). R : 0.25 AcOEt/MeOH (9/1). [α] 20|D = +52 (c 1.0, H2O, 24h; Lit.
+52 (c 0.5, H2O); Lit. für 2-Deoxy-D-ribose, -51 (c 1.3, H2O), Lit. -52 (c 1.05, H2O) 1H NMR
und 13C NMR sind identisch mit kommerziell verfügbarer 2-Deoxy-D-Ribose.
Unter Argon als Schutzgas wird in einem 100 ml Rundkolben α,β-(4S,5R)-(+)-5-
Benzyloxymethyl-tetrahydro-furan-2,4-diol ent-5 (Molekulargewicht 224.25, 90 mg, 0.40 mmol)
in 10 ml Methanol/HCOOH (9/1) gelöst. Diese Lösung wird zu einer Suspension von
500 mg Pd/C 10% in 10 ml Methanol/HCOOH (9/1) gegeben und die Suspension für 1h
gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Methanol und Wasser gewaschen. Die
Lösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Ausbeute: 43 mg (80%). 1H NMR und 13C
NMR sind identisch mit kommerziell verfügbarer 2-Deoxy-D-Ribose.
Claims (23)
1. Enantiomere Dihydrofuran-2-one der allgemeinen Formel I und ent-I
wobei R = H, Alkyl von C1-C17, gegebenenfalls substituiertes oder halogeniertes Alkyl, Aryl, gegebenenfalls substitutiertes oder halogeniertes Aryl, Benzyl gegebenenfalls substituiertes Benzyl, Triphenylmethyl ("Trityl"), Silyl, gegebenenfalls substituiertes Silyl, Alkylsilyl, Alkylarylsilyl, p-Tosyl-, Trifluormethylsulfonyl-, acetalische Gruppen wie Methoxyethoxy methyl (MEM), Methoxymethyl (MOM), Tetrahydropyranyl (THP), Ester von Fettsäuren der Kettenlängen von C1-C18, Ester der Benzoesäure gegebenenfalls substituierter Benzoesäure und anderer aromatischer Carbonsäuren, oder jede andere Funktion, die geeignet ist eine primäre Hydroxyfunktion unter den unten beschriebenen Reaktionsbedingungen zu schützen; R1, R2, R3 Alkyl von C1 bis C17, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, t-Butyl, Cycloalkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Aryl bedeutet.
wobei R = H, Alkyl von C1-C17, gegebenenfalls substituiertes oder halogeniertes Alkyl, Aryl, gegebenenfalls substitutiertes oder halogeniertes Aryl, Benzyl gegebenenfalls substituiertes Benzyl, Triphenylmethyl ("Trityl"), Silyl, gegebenenfalls substituiertes Silyl, Alkylsilyl, Alkylarylsilyl, p-Tosyl-, Trifluormethylsulfonyl-, acetalische Gruppen wie Methoxyethoxy methyl (MEM), Methoxymethyl (MOM), Tetrahydropyranyl (THP), Ester von Fettsäuren der Kettenlängen von C1-C18, Ester der Benzoesäure gegebenenfalls substituierter Benzoesäure und anderer aromatischer Carbonsäuren, oder jede andere Funktion, die geeignet ist eine primäre Hydroxyfunktion unter den unten beschriebenen Reaktionsbedingungen zu schützen; R1, R2, R3 Alkyl von C1 bis C17, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, t-Butyl, Cycloalkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Aryl bedeutet.
2. Enantiomere 4-Hydroxydihydrofuran-2 one der allgemeinen Formel II
wobei R = Alkyl von C1-C17, gegebenenfalls substituiertes oder halogeniertes Alkyl, Aryl, gegebenenfalls substitutiertes oder halogeniertes Aryl, Benzyl gegebenenfalls substituiertes Benzyl, Triphenylmethyl ("Trityl"), Silyl, gegebenenfalls substituiertes Silyl, Alkylsilyl, Alkylarylsilyl, p-Tosyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Methoxyethoxymethyl (MEM), Methoxymethyl (MOM), Tetrahydropyranyl (THP), Ester von Fettsäuren der Kettenlängen von C1-C13 und C15-C18, Ester der Benzoesäure gegebenenfalls substituierter Benzoesäure und anderer aromatischer Carbonsäuren, oder jede andere Funktion, die geeignet ist eine primäre Hydroxyfunktion unter den unten beschriebenen Reaktionsbedingungen zu schützen, bedeutet.
wobei R = Alkyl von C1-C17, gegebenenfalls substituiertes oder halogeniertes Alkyl, Aryl, gegebenenfalls substitutiertes oder halogeniertes Aryl, Benzyl gegebenenfalls substituiertes Benzyl, Triphenylmethyl ("Trityl"), Silyl, gegebenenfalls substituiertes Silyl, Alkylsilyl, Alkylarylsilyl, p-Tosyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Methoxyethoxymethyl (MEM), Methoxymethyl (MOM), Tetrahydropyranyl (THP), Ester von Fettsäuren der Kettenlängen von C1-C13 und C15-C18, Ester der Benzoesäure gegebenenfalls substituierter Benzoesäure und anderer aromatischer Carbonsäuren, oder jede andere Funktion, die geeignet ist eine primäre Hydroxyfunktion unter den unten beschriebenen Reaktionsbedingungen zu schützen, bedeutet.
3. Enantiomere Verbindungen der allgemeinen Formel III
wobei R = Alkyl von C1-C17, gegebenenfalls substituiertes oder halogeniertes Alkyl, Aryl, gegebenenfalls substitutiertes oder halogeniertes Aryl, Benzyl gegebenenfalls substituiertes Benzyl, Triphenylmethyl ("Trityl"), Silyl, gegebenenfalls substituiertes Silyl, Alkylsilyl, Alkylarylsilyl, p-Tosyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Methoxyethoxymethyl (MEM), Methoxymethyl (MOM), Tetrahydropyranyl (THP), Ester von Fettsäuren der Kettenlängen von C1-C18, Ester der Benzoesäure gegebenenfalls substituierter Benzoesäure und anderer aromatischer Carbonsäuren, oder jede andere Funktion, die geeignet ist eine primäre Hydroxyfunktion unter den unten beschriebenen Reaktionsbedingungen zu schützen, bedeutet.
wobei R = Alkyl von C1-C17, gegebenenfalls substituiertes oder halogeniertes Alkyl, Aryl, gegebenenfalls substitutiertes oder halogeniertes Aryl, Benzyl gegebenenfalls substituiertes Benzyl, Triphenylmethyl ("Trityl"), Silyl, gegebenenfalls substituiertes Silyl, Alkylsilyl, Alkylarylsilyl, p-Tosyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Methoxyethoxymethyl (MEM), Methoxymethyl (MOM), Tetrahydropyranyl (THP), Ester von Fettsäuren der Kettenlängen von C1-C18, Ester der Benzoesäure gegebenenfalls substituierter Benzoesäure und anderer aromatischer Carbonsäuren, oder jede andere Funktion, die geeignet ist eine primäre Hydroxyfunktion unter den unten beschriebenen Reaktionsbedingungen zu schützen, bedeutet.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch
gekennzeichnet dass man R-(+)-5-Hydroxymethyl-5H-furan-2-on (1)
- a) zunächst durch Einführung geeigneter Schutzgruppen in selektiv an der 5- Hydroxymethyl-Gruppe geschützte Derivate überführt und diese sodann im Sinne von 1,4-Additionen mit geeignet funktionisierten Silylcupraten in Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt, wobei R = Alkyl von C1-C17, gegebenenfalls substituiertes oder halogeniertes Alkyl, Aryl, gegebenenfalls substitutiertes oder halogeniertes Aryl, Benzyl gegebenenfalls substituiertes Benzyl, Triphenylmethyl ("Trityl"), Silyl, gegebenenfalls substituiertes Silyl, Alkylsilyl, Alkylarylsilyl, acetalische Gruppen wie Methoxyethoxymethyl (MEM), Methoxymethyl (MOM), Tetrahydropyranyl (THP), Ester von Fettsäuren der Kettenlängen von C1-C18, Ester der Benzoesäure gegebenenfalls substituierter Benzoesäure und anderer aromatischer Carbonsäuren, oder jede andere Funktion, die geeignet ist eine primäre Hydroxyfunktion unter den unten beschriebenen Reaktionsbedingungen zu schützen; R1, R2, R3 Alkyl von C1 bis C17, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, t-Butyl, Cycloalkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Aryl bedeutet; oder
- b) durch 1,4-Additionen in Verbindung I überführt, wobei R = H ist.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel ent-I, dadurch
gekennzeichnet dass man S-(-)-5-Hydroxymethyl-5H-furan-2-on (ent-1)
- a) zunächst durch Einführung geeigneter Schutzgruppen in selektiv an der 5- Hydroxymethyl-Gruppe geschützte Derivate überführt und diese sodann im Sinne von 1,4-Additionen mit geeignet funktionisierten Silylcupraten in Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt, wobei R = Alkyl von C1-C17, gegebenenfalls substituiertes oder halogeniertes Alkyl, Aryl, gegebenenfalls substitutiertes oder halogeniertes Aryl, Benzyl gegebenenfalls substituiertes Benzyl, Triphenylmethyl ("Trityl"), Silyl, gegebenenfalls substituiertes Silyl, Alkylsilyl, Alkylarylsilyl, acetalische Gruppen wie Methoxyethoxymethyl (MEM), Methoxymethyl (MOM), Tetrahydropyranyl (THP), Ester von Fettsäuren der Kettenlängen von C1-C18, Ester der Benzoesäure gegebenenfalls substituierter Benzoesäure und anderer aromatischer Carbonsäuren, oder jede andere Funktion, die geeignet ist eine primäre Hydroxyfunktion unter den unten beschriebenen Reaktionsbedingungen zu schützen; R1, R2, R3 Alkyl von C1 bis C17, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, t-Butyl, Cycloalkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Aryl bedeutet; oder
- b) durch 1,4-Addition in Verbindung ent-I überführt, wobei R = H ist.
6. Verfahren nach Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Schutzgruppe der 5-
Hydroxymethylgruppe eine Benzylschutzgruppe verwendet wird.
7. Verfahren nach Ansprüchen 4, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Einführung der
Benzylschutzgruppe durch Umsetzung von 1 und ent-1 mit Benzyl-2,2,2-trichloracetimidat
erfolgt.
8. Verfahren nach Ansprüchen 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Silylcuprat
(PhMe2Si)2Cu(CN)Li2 verwendet wird.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, dadurch
gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Oxidation mittels
geeigneten Oxidationsmitteln in Verbindungen der allgemeinen Formel II überführt werden,
wobei R = H, Alkyl von C1-C17, gegebenenfalls substituiertes oder halogeniertes Alkyl, Aryl,
gegebenenfalls substitutiertes oder halogeniertes Aryl, Benzyl gegebenenfalls substituiertes
Benzyl, Triphenylmethyl ("Trityl"), Silyl, gegebenenfalls substituiertes Silyl, Alkylsilyl,
Alkylarylsilyl, p-Tosyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Methoxyethoxymethyl (MEM),
Methoxymethyl (MOM), Tetrahydropyranyl (THP), Ester von Fettsäuren der Kettenlängen
von C1-C18, Ester der Benzoesäure gegebenenfalls substituierter Benzoesäure und anderer
aromatischer Carbonsäuren, oder jede andere Funktion, die geeignet ist eine primäre
Hydroxyfunktion unter den unten beschriebenen Reaktionsbedingungen zu schützen,
bedeutet.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel ent-II, dadurch
gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel ent-I durch Oxidation mittels
geeigneten Oxidationsmitteln in Verbindungen der allgemeinen Formel ent-II überführt
werden, wobei R = H, Alkyl von C1-C17, gegebenenfalls substituiertes oder halogeniertes
Alkyl, Aryl, gegebenenfalls substitutiertes oder halogeniertes Aryl, Benzyl gegebenenfalls
substituiertes Benzyl, Triphenylmethyl ("Trityl"),"), Silyl, gegebenenfalls substituiertes Silyl,
Alkylsilyl, Alkylarylsilyl, p-Tosyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Methoxyethoxymethyl (MEM),
Methoxymethyl (MOM), Tetrahydropyranyl (THP), Ester von Fettsäuren der Kettenlängen
von C1-C18, Ester der Benzoesäure gegebenenfalls substituierter Benzoesäure und anderer
aromatischer Carbonsäuren, oder jede andere Funktion, die geeignet ist eine primäre
Hydroxyfunktion unter den unten beschriebenen Reaktionsbedingungen zu schützen,
bedeutet.
11. Verfahren nach Ansprüchen 9 und 10, dadurch gekennzeichnet dass folgende
Oxidationsmittel verwendet werden: Hg(OAc)2, AcO2H, AcOH; 0.2 Hg(OAc)2, 0.1 Pd(OAc)2,
AcO2H, AcOH; Hg(O2CCF3)2, AcO2H, AcOH; KBr, AcO2H, NaOAc, AcOH; Br2, AcO2H,
NaOAc, AcOH; HBF4-Et2O, MCPBA, Et3N; HCl, MCPBA, NH3; BF3-2AcOH, MCPBA,
KF, DMF.
12. Verfahren nach Ansprüchen 9, 10 und 11, dadurch gekennzeichnet dass als
Oxidationsmittel Peressigsäure in Gegenwart von Brom in Essigsäure verwendet wird.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, dadurch
gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel II durch Reduktion mit
geeigneten Reduktionsmitteln in Verbindungen der allgemeinen Formel III überführt werden,
wobei R = H, Alkyl von C1-C17, gegebenenfalls substituiertes oder halogeniertes Alkyl, Aryl,
gegebenenfalls substitutiertes oder halogeniertes Aryl, Benzyl gegebenenfalls substituiertes
Benzyl, Triphenylmethyl ("Trityl"), Silyl, gegebenenfalls substituiertes Silyl, Alkylsilyl,
Alkylarylsilyl, p-Tosyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Methoxyethoxymethyl (MEM),
Methoxymethyl (MOM), Tetrahydropyranyl (THP), Ester von Fettsäuren der Kettenlängen
von C1-C18, Ester der Benzoesäure gegebenenfalls substituierter Benzoesäure und anderer
aromatischer Carbonsäuren, oder jede andere Funktion, die geeignet ist eine primäre
Hydroxyfunktion unter den unten beschriebenen Reaktionsbedingungen zu schützen,
bedeutet.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel ent-III, dadurch
gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel ent-II durch Reduktion mit
geeigneten Reduktionsmitteln in Verbindungen der allgemeinen Formel ent-III überführt
werden, wobei R = H, Alkyl von C1-C17, gegebenenfalls substituiertes oder halogeniertes
Alkyl, Aryl, gegebenenfalls substitutiertes oder halogeniertes Aryl, Benzyl gegebenenfalls
substituiertes Benzyl, Triphenylmethyl ("Trityl"), Silyl, gegebenenfalls substituiertes Silyl,
Alkylsilyl, Alkylarylsilyl, p-Tosyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Methoxyethoxymethyl (MEM),
Methoxymethyl (MOM), Tetrahydropyranyl (THP), Ester von Fettsäuren der Kettenlängen
von C1-C18, Ester der Benzoesäure gegebenenfalls substituierter Benzoesäure und anderer
aromatischer Carbonsäuren, oder jede andere Funktion, die geeignet ist eine primäre
Hydroxyfunktion unter den unten beschriebenen Reaktionsbedingungen zu schützen,
bedeutet.
15. Verfahren nach Ansprüchen 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass als
Reduktionsmittel ein Hydrid verwendet wird.
16. Verfahren nach Ansprüchen 13, 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass aus der Gruppe
Disiamylboran, DIBAL, LiAlH(Obut)3 das Disiamylboran als Reduktionsmittel verwendet
wird.
17. Verfahren zur Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel III nach Anspruch
3 in 2-Deoxy-L-Ribose (als Anomerengemische der furanoiden und pyranoiden Formen)
durch selektive Abspaltung der Schutzgruppe.
18. Verfahren zur Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel ent-III, wobei R =
H, Alkyl von C1-C17, gegebenenfalls substituiertes oder halogeniertes Alkyl, Aryl,
gegebenenfalls substitutiertes oder halogeniertes Aryl, substituiertes Benzyl, Triphenylmethyl
("Trityl"), Silyl, gegebenenfalls substituiertes Silyl, Alkylsilyl, Alkylarylsilyl,
Methoxyethoxymethyl (MEM), Methoxymethyl (MOM), Tetrahydropyranyl (THP), Ester
von Fettsäuren der Kettenlängen von C1-C18, Ester der Benzoesäure gegebenenfalls
substituierter Benzoesäure und anderer aromatischer Carbonsäuren, oder jede andere
Funktion, die geeignet ist eine primäre Hydroxyfunktion unter den unten beschriebenen
Reaktionsbedingungen zu schützen, bedeutet, in 2-Deoxy-D-Ribose (als Anomerengemische
der furanoiden und pyranoiden Formen) durch selektive Abspaltung der Schutzgruppe.
19. Verfahren nach Ansprüchen 17 und 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Abspaltung der
Benzylschutzgruppe durch Transferhydrierung in Gegenwart von Ameisensäure und
Palladium auf Kohle erfolgt.
20. Herstellung von natürlichen und nicht natürlichen L-Nucleinsäuren, L-konfigurierten
Oligonucleotiden sowie nicht natürlicher L-DNA aus Verbindungen mit den allgemeinen
Formeln I, I und III gemäß Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens
eine der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-3 als Ausgangsverbindung oder als
Synthesezwischenprodukt verwendet wird.
21. Herstellung von natürlichen und nicht natürlichen D-Nucleinsäuren, D-konfigurierten
Oligonucleotiden sowie von DNA aus Verbindungen mit den allgemeinen Formeln ent-I,
dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine der Verbindungen gemäß Anspruch 1 als
Ausgangsverbindung oder als Synthesezwischenprodukt verwendet wird.
22. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend natürliche und nicht natürliche L-
Nucleinsäuren, L-Oligonucleotide, nicht natürliche L-DNA, die nach den Verfahren gemäß
Ansprüchen 20 und 21 hergestellt werden.
23. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend natürliche und nicht natürliche D-
Nucleinsäuren, D-Oligonucleotide, natürliche DNA, die nach den Verfahren gemäß
Ansprüchen 20 und 21 hergestellt werden.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE10020275A DE10020275A1 (de) | 2000-04-25 | 2000-04-25 | Enantiomere Bausteine der 2-Deoxy-L-Ribose und 2-Deoxy-D-Ribose, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Verwendung zur Synthese von natürlichen und nicht natürliche L- und D-Nucleinsäuren, L- und D- konfigurierten Oligonucleotiden, L- und D-konfigurierter DNA und davon abgeleiteten pharmazeutischen Wirkstoffen |
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| DE10020275A DE10020275A1 (de) | 2000-04-25 | 2000-04-25 | Enantiomere Bausteine der 2-Deoxy-L-Ribose und 2-Deoxy-D-Ribose, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Verwendung zur Synthese von natürlichen und nicht natürliche L- und D-Nucleinsäuren, L- und D- konfigurierten Oligonucleotiden, L- und D-konfigurierter DNA und davon abgeleiteten pharmazeutischen Wirkstoffen |
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| DE10020275A Withdrawn DE10020275A1 (de) | 2000-04-25 | 2000-04-25 | Enantiomere Bausteine der 2-Deoxy-L-Ribose und 2-Deoxy-D-Ribose, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Verwendung zur Synthese von natürlichen und nicht natürliche L- und D-Nucleinsäuren, L- und D- konfigurierten Oligonucleotiden, L- und D-konfigurierter DNA und davon abgeleiteten pharmazeutischen Wirkstoffen |
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| JP2007527396A (ja) * | 2003-06-30 | 2007-09-27 | イデニクス（ケイマン）リミテツド | β−Ｌ−２’−デオキシヌクレオシドの合成 |
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| US7816405B2 (en) | 2005-04-19 | 2010-10-19 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Calcium bis [(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-chloro-2-cyanophenoxy)-2-fluoropropoxy]phenyl ]-2-isopropoxypropionate] and intermediate thereof |
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-
2000
- 2000-04-25 DE DE10020275A patent/DE10020275A1/de not_active Withdrawn
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