DE10016077A1 - Verfahren und Vorrichtung zum automatischen Nachweisen einer Wirkung eines zellbeeinflussenden Mittels auf lebende Zellen - Google Patents
Verfahren und Vorrichtung zum automatischen Nachweisen einer Wirkung eines zellbeeinflussenden Mittels auf lebende ZellenInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zum automatischen Nachweisen einer Wirkung eines zellbeeinflussenden Mittels, insbesondere eines Zytostatikums, auf lebende Zellen zum prätherapeutischen Evaluieren eines wirksamen Zytostatikums für die Chemotherapie.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zum automatischen
Nachweisen einer Wirkung eines zellbeeinflussenden Mittels, insbesondere eines
Zytostatikums, auf lebende Zellen.
In der Bundesrepublik Deutschland treten jährlich etwa 350.000 neue maligne
Krebserkrankungen auf, wobei 1994 insgesamt 210.000 Todesfälle registriert
wurden. Bösartige Krebserkrankungen sind die mit Abstand zweithäufigste
Todesursache nach Herz- und Kreislauferkrankungen. Bislang stehen drei
Behandlungsmethoden zur Verfügung: die chirurgische Tumorentfernung, die
Strahlentherapie und die Chemotherapie. Letztere wird vor allem bei der
systematischen Therapie oder inoperablen Tumoren oder metastasierenden
Karzinomen eingesetzt, so z. B. bei der Behandlung von Leukämien, Lymphomen,
Hodentumoren, Chorionkarzinom, Brustkrebs oder dem Lungenkarzinom.
Allerdings liegen die Heilungschancen bei der Chemotherapie nur bei etwa 10%.
Bei Chemotherapeutika unterscheidet man zwischen mehreren Stoffklassen:
alkylierende Substanzen, Antimetabolite, Antibiotika, Mitosehemmstoffe, Hormone
und -antagonisten. Bei der kurativen Therapie macht man sich die Zellkinetik
zunutze. Da sich Tumorzellen schneller teilen als gesunde, reagieren sie auf
Zytostatika wesentlich empfindlicher als normale Körperzellen. Die Selektivität der
Zytostatikawirkung ist jedoch eng begrenzt, da ein gezielter Einsatz an der
Tumorzelle kaum möglich ist. Als Folge kommt es meist zu Belastungen durch
Nebenwirkungen, und bei wiederholten Behandlungszyklen durch Zytostatika
besteht die Gefahr der Resistenzentwicklung von Tumorzellen. Um dies zu
vermeiden, wird oft eine Kombinationstherapie aus unterschiedlichen
Chemotherapeutika angewendet.
Die Mehrzahl der Tumorarten verhält sich jedoch heterogen und spricht
unterschiedlich auf Zytostatika an.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren und eine Vorrichtung
bereitzustellen, mit denen prätherapeutisch ein wirksames Zytostatikum evaluiert
wird und somit eine effiziente Behandlung des Patienten erlauben. Diese Aufgabe
wird mit den Merkmalen der Ansprüche gelöst.
Die Erfindung geht von dem Grundgedanken aus, die zu untersuchenden
lebenden Zellen mit mindestens einem zellbeeinflussenden Mittel, wie z. B. einem
Zytostatikum in Kontakt zu bringen und die Zellaktivität bzw. Zellvitalität zu
erfassen. Insbesondere wird hierbei die pH-Wert Veränderung erfaßt. Parallel
dazu wird die Zellaktivität bzw. Zellvitalität der lebenden Zellen in unbehandelter
Form und/oder die Zellaktivität bzw. Zellvitalität der mit dem Lösungsmittel des
zellbeeinflussenden Mittels behandelten Zellen als Referenzwerte ermittelt. Die
Meßdaten der mit dem mindestens einen zellbeeinflussenden Mittel behandelten
lebenden Zellen werden in Beziehung zu den Referenzwerten gesetzt. Aus
diesem Vergleich kann auf die Wirkung des zellbeeinflussenden Mittels auf die
lebenden Zellen geschlossen werden. Vorzugsweise werden die lebenden Zellen
mit mehreren unterschiedlichen zellbeeinflussenden Mitteln parallel behandelt, so
daß anhand der Vergleiche zwischen den jeweiligen Meßdaten und den
Referenzwerten die unterschiedliche Wirkungsweise bzw. Wirksamkeit des
zellbeeinflussenden Mittels in Form einer Rangordnung angegeben werden kann.
Somit kann prätherapeutisch aus einer Anzahl möglicher Wirkstoffe der
wirksamste für den konkreten Patienten ermittelt werden. Dazu wird eine
Biopsieprobe von vitalen Gewebe- bzw. Zellmaterialien, die dem Patienten
entnommen werden, verwendet.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind in den abhängigen
Ansprüchen angegeben.
Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens bzw. der erfindungsgemäßen
Vorrichtung liegt darin, daß für eine Therapie in Frage kommende Zytostatika eine
Vorhersage getroffen werden kann, welches Medikament die höchste
Wirksamkeit für eine erfolgreiche Behandlung des Tumors erzielen wird.
Erfindungsgemäß wird dazu automatisch eine Rangfolge der getesteten
Zytostatika sowie eine Aussage über die Höhe der Wirksamkeit jedes einzelnen
Zytostatikums bereitgestellt. Entsprechend kann dies für Substanzkombinationen
erstellt werden. Die Erfindung zeigt weiterhin Resistenzeigenschaften der Zellen
auf das verwendete Medikament auf. Dadurch können unwirksame Medikamente
bereits vor Beginn einer Therapie erkannt und von der Behandlung
ausgeschlossen werden. Dies reduziert zudem die Belastungen des Patienten
durch Nebenwirkungen der verwendeten und eventuell unwirksamen Wirkstoffe.
Zudem kann eine weitere Metastierung des Tumors eingeschränkt werden.
Neben den gesundheitlichen Aspekten für den Patient sind auch finanzielle
Aspekte für den Kostenträger der Therapie zu nennen. Der Kostenträger "spart"
sich eine unwirksame Therapie und kann individuell und gezielt seine
Mittelverwendung gegenüber dem Patienten einsetzen. Die Effektivität und
Rentabilität der eingesetzten Mittel steigt somit enorm, da die Kosten der
eventuell in Frage kommenden Chemotherapie signifikant differieren.
Ferner erlaubt das erfindungsgemäße Verfahren, zwischen Effekten von
metabolisierenden Zellen und Tumorzellen zu unterscheiden.
Das erfindungsgemäße Verfahren bzw. die erfindungsgemäße Vorrichtung wird
erfindungsgemäß zur Untersuchung von vitalen Zellen, beispielsweise
Tumorzellen, frischen Biopsieproben und Blutzellen, von Körperflüssigkeiten jeder
Art, von Wirkstoffen und Medikamenten, von Antikrebsmitteln, von Zytostatika,
von Antikörpern, von Hormonen und Antihormonen und von Gentherapeutika
verwendet. Insbesondere wird das Verfahren/die Vorrichtung zur Untersuchung
der Wirksamkeit von Zytostatika wie etwa Carboplatin, Cylophosphamid,
Cisplatin, Docetaxel, Lomustin, Mitomycin, Treosulfan, Epirubicin, 5-Fluorouracil
(5FU), Paclitaxel, Methotrexat, Bendamustin, Vinorelbin, Vindesin, Bleomycin
Gemcitabin, Adriamycin, Mitoxantron, lrinotecan, Etoposit und jegliche Art von
Kombinationstherapeutika (z. B. CMF, AC, FEM, usw.) daraus verwendet.
Die Erfindung wird nachstehend mit Bezug auf die beigefügten Zeichnungen
näher erläutert. Es zeigen:
Fig. 1 den zeitlichen Verlauf der Tumorzellenaktivität für fünf ausgewählte
Zytostatika;
Fig. 2 ein Diagramm, das die Wirksamkeit der verwendeten Zytostatika
angibt;
Fig. 3 ein Diagramm, das die gemessene Tumorzellenaktivität für die
verwendeten Zytostatika angibt;
Fig. 4 ein Diagramm, das die Tumorzellenaktivität für die verwendeten
Zytostatika anhand eines Teils der Meßdaten angibt; und
Fig. 5 ein Flußdiagramm einer bevorzugten Ausführungsform des
erfindungsgemäßen Verfahrens.
Fig. 1 zeigt den zeitlichen Verlauf der gemessenen Tumorzellaktivität für fünf
verschiedene Zytostatika (Docetaxel, AC (Adriamycin-Cyclophosphamid-
Kombination), Bleomycin, Vindesin, 5FU). Es ist zu erkennen, daß für die
Zytostatika Docetaxel und 5FU die Tumorzellaktivität während des
Meßzeitraumes sogar zunimmt, während für die übrigen Zytostatika eine
Abnahme der Tumorzellaktivität ersichtlich ist. Die gemessenen Verläufe der
Tumorzellaktivitäten werden anhand einer Kontrollzelle normiert. Hierzu wird die
Aktivität von unbehandelten Zellen gemessen. Alternativ dazu werden die
lebenden Zellen lediglich mit dem Lösungsmittel des Zytostatikums versetzt und
die Zellaktivität ermittelt.
Die gemessenen Tumorzellaktivitäten der mit den unterschiedlichen Wirkstoffen
versetzten Zellen werden anschließend mit den Referenzwerten der Kontrollzellen
bzw. der Zellen mit Lösungsmittelzusatz verglichen. Dazu wird gemäß einer
ersten Ausführungsform die Fläche der jeweiligen Meßkurve (AUC - area under
curve) für den spezifischen Wirkstoff von der Fläche der Referenzkurve (100%-
Kurve) subtrahiert. Die Größe der Differenz gibt die Wirksamkeit des
verabreichten Wirkstoffes an, wobei eine größere Differenz einer höheren
Wirksamkeit entspricht. Dies ist in Fig. 2 dargestellt, wobei hier die Wirkstoffe
bereits nach ihrer Wirksamkeit sortiert aufgeführt sind.
Alternativ dazu wird entweder über den gesamten Meßzeitraum (Fig. 3) oder
alternativ lediglich über einen Teilbereich (Fig. 4) die prozentuale
Tumorzellaktivität ermittelt (wobei wiederum die Referenzwerte als 100%-Marke
dienen). Im zweiten Fall wird dabei vorzugsweise auf die letzten 20 bis 60, mehr
bevorzugt 40 Meßwerte zurückgegriffen. Bevorzugt wird beispielsweise alle zwei
Minuten ein neuer Meßwert aufgenommen, so daß bei 40 Meßwerten die letzten
80 Minuten ausgewertet werden.
Fig. 5 zeigt den Ablauf einer bevorzugten Ausführungsform des
erfindungsgemäßen Verfahrens. Im ersten Schritt S1 werden die ermittelten
Meßdaten bereit gestellt. Diese Meßdaten werden zunächst mit entsprechenden
Minimal- und Maximal-Schwellwerten verglichen, um eventuelle Ausreißer bzw.
Spitzen aus dem gesamten Meßverlauf zu entfernen (Schritt S2). In der
bevorzugten Ausführungsform werden zwei Messungen parallel mit der gleichen
Substanz durchgeführt oder die Aktivität der Kontrollzellen (d. h. die
unbehandelten Zellen) wird parallel in zwei Kanälen erfaßt. Die dabei ermittelten
Daten werden einer Mittelwertbildung unterzogen (Schritt S3). Anschließend
werden bei der in Fig. 5 dargestellten Ausführungsform die Meßkurven mittels
eines Glättfaktors geglättet (Schritt S4). Anschließend erfolgt eine Normierung
(Schritt S5) und eine Nivellierung der Meßwerte zu Beginn auf 100%, so daß alle
Meßwerte von einem gemeinsamen Startpunkt ausgehen (Schritt S6). Hierbei
geben entweder die Kontrollzellen (d. h., die unbehandelten Zellen) und/oder die
mit Lösungsmittel versetzten Zellen den Ausgangspunkt vor. Zur besseren
Darstellbarkeit werden anschließend die Daten auf die Einheit "Stunden"
umgerechnet (Schritt S7). Alternativ dazu könnten die Daten auch mit kleineren
bzw. größeren Zeiteinheiten angegeben werden, wie etwa halbstündig oder
viertelstündig. Weiter bevorzugt ist die graphische Darstellung der Meßkurven in
Schritt S8. Dies erlaubt beispielsweise frühzeitig Störungen, wie etwa
Bakterienbildung zu erkennen. Anschließend erfolgt in Schritt S9 die Berechnung
der einzelnen Flächen für die verwendeten Wirkstoffe und die Vergleiche mit den
Referenzwerten bzw. Referenzflächen. Anhand dieser Vergleichsergebnisse wird
in Schritt S10 ein Diagramm mit der Rangfolge der getesteten Wirkstoffe
basierend auf allen Meßwerten ausgegeben. In Schritt S11 und Schritt S12 wird
ein Diagramm mit den tatsächlichen Tumorzellaktivitätswerten ausgegeben, in
Schritt S11 nur mit den letzten 40 Meßwerten.
Erfindungsgemäß wird bevorzugt die Flächenberechnung eingesetzt, um die
Gesamtzellaktivität zu bestimmen und für die verwendeten Wirkstoffe in
Korrelation zu setzen. Ergänzend wird dazu gemäß einer mehr bevorzugten
Ausführungsform eine polynomische Regression verwendet, um bakterielle
Kontamination automatisiert über Referenzkurven-Schemata erkennen zu
können. Des weiteren werden alternativ lineare, logarithmische, polynomische,
potentielle, exponentielle Regression, dynamische Wachstumssysteme und
dynamische Zerfallsysteme verwendet, um die Messung generell zu
beschleunigen, indem das Meßfenster limitiert bzw. die Berechnungszeit/Meßzeit
minimiert und das Meßergebnis genauer spezifiziert wird. Alternativ dazu werden
lineare oder logarithmische Trendlinien ermittelt. Weiter alternativ werden anhand
der bereitgestellten Daten Mittelwert-Geraden ermittelt, um die Entwicklung bzw.
Veränderung der Zellaktivitäten zu erfassen.
Claims (21)
1. Verfahren zum automatischen Nachweisen einer Wirkung eines
zellbeeinflussenden Mittels, insbesondere eines Zytostatikums, auf lebende
Zellen, mit den Schritten:
- a) Bereitstellen von Meßdaten, die die Zellaktivität der mit dem zellbeeinflussenden Mittel kontaktierten lebenden Zellen angeben;
- b) Normieren der Meßdaten, die die Wirkung des zellbeeinflussenden Mittels auf die lebenden Zellen angeben, mit Meßdaten, die die Zellaktivität von unbehandelten lebenden Zellen und/oder von mit Lösungsmittel des zellbeeinflussenden Mittels behandelten Zellen angeben;
- c) Berechnen der Wirkung des zellbeeinflussenden Mittels auf die lebenden Zellen durch Vergleichen der normierten Meßdaten mit Referenzwerten, die den unbehandelten, lebenden Zellen und/oder den mit Lösungsmittel des zellbeeinflussenden Mittels behandelten Zellen entsprechen; und
- d) Ausgeben von Daten, die die Wirkung des zellbeeinflussenden Mittels auf die lebenden Zellen angeben.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei in Schritt c) die jeweiligen
Flächenintegrale zueinander in Beziehung gesetzt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Flächenintegral der Meßdaten von
dem Flächenintegral der Referenzwerte subtrahiert wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei in Schritt c) nur ein Teil der
Meßdaten verwendet wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die letzten 20 bis 60 Meßdaten,
vorzugsweise die letzten 40 Meßdaten verwendet werden.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei in Schritt c) lineare
und/oder logarithmische Trendlinien anhand der Meßdaten berechnet
werden.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Meßdaten mittels
Polynome n-ten Grades, lineare, logarithmische, potentielle, exponentielle
Regression, dynamische Wachstumssysteme oder dynamische
Zerfallsysteme interpoliert werden.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei es sich bei der
gemessenen Zellaktivität um die pH-Wert Veränderung handelt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das zellbeeinflussende
Mittel ein Zytostatikum aufweist.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das zellbeeinflussende
Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe:
Carboplatin, Cylophosphamid, Cisplatin, Docetaxel, Lomustin, Mitomycin,
Treosulfan, Epirubicin, 5-Fluorouracil (5FU), Paclitaxel, Methotrexat,
Bendamustin, Vinorelbin, Vindesin, Bleomycin, Gemcitabin, Adriamycin,
Mitoxantron, lrinotecan, Etoposit und Kombinationen daraus.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Schritte a) bis d)
an den bereitgestellten Zeilen mit mehreren zellbeeinflussenden Mitteln
parallel durchgeführt werden.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei vor Schritt b) die
bereitgestellten Meßdaten mit Schwellwerten verglichen werden, um
Extrema herauszufiltern.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die Zellaktivität der
unbehandelten lebenden Zellen oder der mit Lösungsmittel des
zellbeeinflussenden Mittels behandelten lebenden Zellen parallel gemessen
wird und die erhaltenen Meßdaten gemittelt werden.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die bereitgestellten
Meßdaten mittels eines Glättfaktors geglättet werden.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, ferner mit dem Schritt
grafisches Darstellen der Meßdaten.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei in Schritt d) das
Ergebnis des in Schritt c) vorgenommenen Vergleiches ausgegeben wird.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 16, wobei die ermittelte Differenz
die Wirkung des zellbeeinflussenden Mittels auf die lebenden Zellen angibt.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei in Schritt d) die
tatsächliche Zellaktivität ausgegeben wird.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 18, wobei anhand der
ermittelten Differenzen eine Rangfolge entsprechend der Wirkung der
zellbeeinflussenden Mittel auf die lebenden Zellen ausgegeben wird.
20. Vorrichtung zum automatischen Nachweisen einer Wirkung eines
zellbeeinflussenden Mittels, insbesondere eines Zytostatikums, auf lebende
Zellen, mit:
einer Einrichtung zum Bereitstellen von Meßdaten, die die Zellaktivität der mit einem zellbeeinflussenden Mittel kontaktierten lebenden Zellen angibt;
einer Einrichtung zum Normieren der Meßdaten, die die Zellaktivität angeben, mit Meßdaten, die die Zellaktivität von unbehandelten lebenden Zellen und/oder mit Lösungsmittel des zellbeeinflussenden Mittels behandelten Zellen angeben;
einer Berechnungseinrichtung zum Berechnen der Wirkung des zellbeeinflussenden Mittels auf die lebenden Zellen durch Vergleichen der normierten Meßdaten mit Referenzwerten, die den unbehandelten lebenden Zellen und/oder den mit Lösungsmittel des zellbeeinflussenden Mittels behandelten Zellen entsprechen; und
einer Ausgabeeinrichtung zum Ausgeben von Daten, die die Wirkung des zellbeeinflussenden Mittels auf die lebenden Zellen angeben.
einer Einrichtung zum Bereitstellen von Meßdaten, die die Zellaktivität der mit einem zellbeeinflussenden Mittel kontaktierten lebenden Zellen angibt;
einer Einrichtung zum Normieren der Meßdaten, die die Zellaktivität angeben, mit Meßdaten, die die Zellaktivität von unbehandelten lebenden Zellen und/oder mit Lösungsmittel des zellbeeinflussenden Mittels behandelten Zellen angeben;
einer Berechnungseinrichtung zum Berechnen der Wirkung des zellbeeinflussenden Mittels auf die lebenden Zellen durch Vergleichen der normierten Meßdaten mit Referenzwerten, die den unbehandelten lebenden Zellen und/oder den mit Lösungsmittel des zellbeeinflussenden Mittels behandelten Zellen entsprechen; und
einer Ausgabeeinrichtung zum Ausgeben von Daten, die die Wirkung des zellbeeinflussenden Mittels auf die lebenden Zellen angeben.
21. Computerprogrammprodukt mit Programmcodemitteln, die auf einem
computerlesbaren Datenträger gespeichert sind, um das Verfahren nach
einem der Ansprüche 1 bis 19 durchzuführen, wenn das Programmprodukt
auf einem Computer ausgeführt wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2000116077 DE10016077A1 (de) | 2000-03-31 | 2000-03-31 | Verfahren und Vorrichtung zum automatischen Nachweisen einer Wirkung eines zellbeeinflussenden Mittels auf lebende Zellen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2000116077 DE10016077A1 (de) | 2000-03-31 | 2000-03-31 | Verfahren und Vorrichtung zum automatischen Nachweisen einer Wirkung eines zellbeeinflussenden Mittels auf lebende Zellen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE10016077A1 true DE10016077A1 (de) | 2001-12-13 |
Family
ID=7637137
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2000116077 Ceased DE10016077A1 (de) | 2000-03-31 | 2000-03-31 | Verfahren und Vorrichtung zum automatischen Nachweisen einer Wirkung eines zellbeeinflussenden Mittels auf lebende Zellen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE10016077A1 (de) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8076366B2 (en) | 2009-01-15 | 2011-12-13 | Cephalon, Inc. | Forms of bendamustine free base |
| US8344006B2 (en) | 2008-09-25 | 2013-01-01 | Cephalon, Inc. | Liquid formulations of bendamustine |
| US8436190B2 (en) | 2005-01-14 | 2013-05-07 | Cephalon, Inc. | Bendamustine pharmaceutical compositions |
| US8445524B2 (en) | 2008-03-26 | 2013-05-21 | Cephalon, Inc. | Solid forms of bendamustine hydrochloride |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0974232A2 (de) * | 1997-03-27 | 2000-01-26 | Nokia Corporation | Datenübertragungsverfahren, empfangsverfahren und empfänger |
-
2000
- 2000-03-31 DE DE2000116077 patent/DE10016077A1/de not_active Ceased
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0974232A2 (de) * | 1997-03-27 | 2000-01-26 | Nokia Corporation | Datenübertragungsverfahren, empfangsverfahren und empfänger |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8609863B2 (en) | 2005-01-14 | 2013-12-17 | Cephalon, Inc. | Bendamustine pharmaceutical compositions |
| US8895756B2 (en) | 2005-01-14 | 2014-11-25 | Cephalon, Inc. | Bendamustine pharmaceutical compositions |
| US8436190B2 (en) | 2005-01-14 | 2013-05-07 | Cephalon, Inc. | Bendamustine pharmaceutical compositions |
| US8791270B2 (en) | 2005-01-14 | 2014-07-29 | Cephalon, Inc. | Bendamustine pharmaceutical compositions |
| US8461350B2 (en) | 2005-01-14 | 2013-06-11 | Cephalon, Inc. | Bendamustine pharmaceutical compositions |
| US8445524B2 (en) | 2008-03-26 | 2013-05-21 | Cephalon, Inc. | Solid forms of bendamustine hydrochloride |
| US8669279B2 (en) | 2008-03-26 | 2014-03-11 | Cephalon, Inc. | Solid forms of bendamustine hydrochloride |
| US8883836B2 (en) | 2008-03-26 | 2014-11-11 | Cephalon, Inc. | Solid forms of bendamustine hydrochloride |
| US9533955B2 (en) | 2008-03-26 | 2017-01-03 | Cephalon, Inc. | Solid forms of bendamustine hydrochloride |
| US10039750B2 (en) | 2008-03-26 | 2018-08-07 | Cephalon, Inc. | Solid forms of bendamustine hydrochloride |
| US10517852B2 (en) | 2008-03-26 | 2019-12-31 | Cephalon, Inc. | Solid forms of bendamustine hydrochloride |
| US8344006B2 (en) | 2008-09-25 | 2013-01-01 | Cephalon, Inc. | Liquid formulations of bendamustine |
| US8076366B2 (en) | 2009-01-15 | 2011-12-13 | Cephalon, Inc. | Forms of bendamustine free base |
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