DE10015907B4 - Use of multiparticulate and multivesicular preparations for the treatment of inflamed tissue - Google Patents
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Abstract
Verwendung von Zubereitungen mit einem definierten Durchmesser im Nanometer- bis Millimeterbereich zur Freisetzung von Wirkstoffen spezifisch im entzündeten Gewebe.use of preparations of a defined diameter in the nanometer range to millimeter range for the release of drugs specific in the inflamed Tissue.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Anwendung von Formulierungen zur spezifisch und/oder unspezifisch gerichteten Freisetzung von Wirkstoffen, wie Arznei- und/oder Naturstoffen, in entzündetem Gewebe, insbesondere im Darm, zur Anwendung bei Mensch und Tier. Diese Erfindung führt durch ihre längere Verweildauer am Entzündungsort zu einer höheren lokalen Anhäufung der applizierten Wirkstoffmenge im entzündeten Gewebe und dadurch gleichzeitig zu einer Reduzierung der notwendigen zu applizierenden Dosis. Oben genannte Wirkstoffe umfassen hydrophile, lipophile und wasserunlösliche Substanzen, sowie makromolekulare Substanzen, wie Proteine, Peptide und Nukleinsäuresequenzen, einschließlich ihrer Derivate, die bei Raumtemperatur flüssig oder fest vorliegen, sowie Mischungen, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen aus mindestens einer dieser Substanzen. Als Zubereitungen werden Mikropartikel, Nanopartikel und andere mittels Polymeren hergestellte disperse Systeme oder Liposomen, Mizellen, Mischmizellen oder andere vesikuläre Strukturen, bestehend aus natürlichen und/oder synthetischen, amphiphilen Stoffen und gegebenenfalls weiteren Hilfsstoffen einschließlich ihrer Emulsionen, Suspensionen und Pulverdarreichungsformen verstanden.The The present invention relates to the use of formulations for the specific and / or non-specific release of Active ingredients, such as medicinal and / or natural substances, in inflamed tissue, especially in the intestine, for use in humans and animals. This invention leads through her longer Length of stay at the site of inflammation a higher one local accumulation the applied amount of active ingredient in the inflamed tissue and thereby simultaneously to a reduction of the necessary dose to be administered. Above named active substances include hydrophilic, lipophilic and water-insoluble substances, and macromolecular substances, such as proteins, peptides and nucleic acid sequences, including their derivatives, which are liquid or solid at room temperature, as well as Mixtures, solutions, Emulsions or suspensions of at least one of these substances. Preparations are microparticles, nanoparticles and others disperse systems or liposomes prepared by means of polymers, Micelles, mixed micelles or other vesicular structures consisting of natural and / or synthetic, amphiphilic substances and optionally further Adjuvants including their emulsions, suspensions and powder dosage forms understood.
Bekannt ist, z.B. durch Watts, P.J. et al., Pharmaceutical Research 8, 1323-1328, (1991) und Rudolph/Dressman, AAPS PharmSci Supplement Vol.1/Issue 4 (AAPS Annual meeting Abstracts, New Orleans, USA, November 14-18, 1999) die Anwendung von Arzneistoffträgersystemen (EudragitR KS Mikrosphären) zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen bei Entzündungen im Darm.It is known, for example, by Watts, PJ et al., Pharmaceutical Research 8, 1323-1328, (1991) and Rudolph / Dressman, AAPS PharmSci Supplement Vol.1 / Issue 4 (AAPS Annual Meeting Abstracts, New Orleans, USA, November 14 -18, 1999) the use of drug carrier systems (Eudragit R KS microspheres) for the controlled release of drugs in inflammation in the intestine.
Diese Systeme lassen Mängel in Hinsicht auf Nebenwirkungen und mehrfache tägliche Einnahme erkennen.These Systems leave defects in terms of side effects and multiple daily intake.
Die erhöhte Geschwindigkeit der Darmpassage herkömmlicher Arzneistoffträgersysteme aufgrund durchfallartiger Symptome reduziert nach oraler Applikation die Zeit in der das System Wirkstoff im Darm freisetzen kann. Um diesen Umstand auszugleichen wird bei der herkömmlichen Therapie die zu applizierende Wirkstoffmenge erhöht. Dementsprechend steigt der Stärkegrad der Nebenwirkungen.The increased Speed of intestinal passage of conventional drug carrier systems due to diarrheal symptoms reduced after oral administration the time in which the system can release active substance in the intestine. Around To compensate for this fact in the conventional therapy to be applied Increased amount of active ingredient. Accordingly, the degree of strength increases the side effects.
Außerdem können Proteinwirkstoffe, die zur Heilung im entzündeten Zielgewebe zur Anwendung kommen, bisher nur rektal oder intravenös, aber nicht oral verabreicht werden, da ihre Stabilität nicht ausreicht, um die Darmpassage unter Erhalt ihrer Wirksamkeit zu überstehen.In addition, protein active ingredients, that are inflamed in the cure Target tissues are used, but only rectally or intravenously, but so far not be administered orally, as their stability is insufficient to complete the intestinal transit while maintaining their effectiveness.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen in einer Zubereitung verkapselten oder auf dessen Oberfläche adsorbierten oder sonst irgendwie mit ihm in Formeinheit gebrachten Wirkstoff spezifisch im oder am gewünschten, kranken Zielgewebe freizusetzen. Dies ist sowohl bei peroral und/oder rektaler Gabe möglich. Eine weitere Aufgabe der Zubereitung für einen Wirkstoff ist die kontrollierte bzw. kontinuierliche Freisetzungseigenschaften für den Wirkstoff im Zielgewebe.Of the Invention is based on the object, one in a preparation encapsulated or adsorbed on its surface or otherwise somehow specifically drug-related with it in or at the desired, release diseased target tissue. This is both peroral and / or rectal Gift possible. Another object of the preparation for an active ingredient is the controlled or continuous release properties for the active substance in the target tissue.
Gemäß der Erfindung wird diese Aufgabe dadurch erfüllt, daß sich die Zubereitung durch veränderliche Eigenschaften, wie Partikelgröße und/oder Oberflächeneigenschaften, im oder am entzündeten Gewebe anreichert. Oberflächeneigenschaften sind insbesondere Oberflächenpotential und Hydrophobizität der Oberfläche. Die Zubereitung kann zusätzlich zu den vorhandenen Oberflächeneigenschaften durch Variation der Oberflächeneigenschaften der Zubereitung, hier bezeichnet als Funktionalisierung der Oberfläche, eine spezifische und/oder unspezifische Bindung an vorhandene oder induzierte Strukturen im oder am kranken Gewebe binden oder wechselwirken. Die Funktionalisierung besteht insbesondere in der elektrostatischen, adsorptiven und/oder kovalenten Bindung von bioadhäsiven Molekülen oder Peptiden, Proteinen bzw. Glykoproteinen mit einer spezifischen Bindungsdomäne auf, an oder in der Oberfläche der Zubereitungen. Insbesondere verlängert diese Bindung oder Wechselwirkung mit dem Gewebe im Gastrointestinaltrakt nach der oralen Gabe die Aufenthaltszeit der Zubereitungen im kranken Gewebe und verlängert somit die Verweildauer für den verkapselten Wirkstoff.According to the invention this task is fulfilled by that yourself the preparation by changeable Properties, such as particle size and / or Surface properties inflamed in or on Enriching tissue. surface properties are in particular surface potential and hydrophobicity the surface. The preparation may additionally to the existing surface properties by varying the surface properties the preparation, here referred to as functionalization of the surface, a specific and / or unspecific binding to existing or induced Bind or interact with structures in or on diseased tissue. The functionalization consists in particular in the electrostatic, adsorptive and / or covalent binding of bioadhesive molecules or Peptides, proteins or glycoproteins with a specific binding domain, on or in the surface the preparations. In particular, this binding or interaction prolongs with the tissue in the gastrointestinal tract after oral administration Residence time of the preparations in the diseased tissue and thus prolongs the Dwell time for the encapsulated drug.
Durch diese vorteilhafte Ausführung der Erfindung kommt eine Anreicherung der Zubereitung im entzündeten Gewebe aufgrund des Durchmessers der Zubereitungen und/oder der Wechselwirkungen zwischen Zielgewebe und Oberfläche der Zubereitung, zustande. Es wird daher die Möglichkeit genutzt, für den in den Zubereitungen verkapselten Wirkstoff eine erhöhte lokale Dosis im Zielgewebe zu erzielen, dadurch die zu applizierende Wirkstoff vorab zu reduzieren und die Nebenwirkungen zu verringern. Alle diese Eigenschaften können unabhängig von der Art des Wirkstoffes erzielt werden.By this advantageous embodiment The invention provides an enrichment of the preparation in the inflamed tissue due to the diameter of the preparations and / or the interactions between Target tissue and surface the preparation, concluded. It is therefore used the opportunity for the in the active substance encapsulated in the preparations has an increased local To achieve dose in the target tissue, thereby the drug to be applied reduce in advance and reduce the side effects. All these Properties can independent of the type of active ingredient can be achieved.
Die Zubereitungen werden vorzugsweise unter Verwendung von bioabbaubaren Polymeren hergestellt. Ein langfristiger Verbleib der Zubereitung im erkrankten Gewebe ist daher ermöglicht.The Preparations are preferably made using biodegradable Made of polymers. A long-term whereabouts of the preparation in the diseased tissue is therefore possible.
Die Verfahren zur Herstellung der Zubereitungen mit unterschiedlichem Partikeldurchmesser im Nanometer- bis Millimeterbereich sind abhängig von den physiko-chemischen Eigenschaften des oder der zu verkapselnden Wirkstoffen und des geforderten Durchmessers des Freisetzungssystems.The methods for preparing the preparations with different particle diameter in the nanometer to millimeter range are dependent on the physico-chemical properties of or the active substances to be encapsulated and the required diameter of the release system.
Das folgende Beispiel soll die Erfindung im einzelnen erläutern.The The following example is intended to explain the invention in detail.
Beispiel 1:Example 1:
Eine Zubereitung wird peroral verabreicht. Die Suspension enthält beispielsweise zwischen 0,025% und 2,5% Masseanteil an Zubereitung. Nach dem Transport durch den Magen erreicht die Zubereitung den entzündeten Darmbereich. Dort lagert sich die Zubereitung durch ihre spezifische Größe und/oder Oberflächeneigenschaften an und/oder wird vom Zielgewebe aufgenommen. Durch die lokale Anreicherung wird im Zielgewebe eine höhere Wirkstofffreisetzung erzielt, als in anderen Geweben während der Magen-Darm-Passage. Die orale Applikation der Zubereitung zeigt im Tierversuch, daß eine größenabhängige Akkumulation im entzündeten Darmgewebe erzielt wird. Bei mehrfacher oraler Applikation der Zubereitung (Mikropartikel mit 10 Mikrometer Durchmesser) im Tiermodell 8 Tage nach der Applikation eine doppelt so hohe Menge an Zubereitung an der Entzündung wiedergefunden wie beim gesunden Tier. Bei gleicher Versuchsdurchführung werden bei Mikropartikeln von 1 Mikrometer bzw. 0,1 Mikrometer Durchmesser drei- bzw. fünffach höhere Anlagerung an der Entzündung gefunden. A Preparation is administered perorally. The suspension contains, for example between 0.025% and 2.5% by weight of preparation. After the transport Through the stomach, the preparation reaches the inflamed intestinal area. There, the preparation is stored by their specific size and / or surface properties and / or is absorbed by the target tissue. By the local enrichment becomes a higher drug release in the target tissue scored, as in other tissues during the gastrointestinal passage. The oral application of the preparation shows in animal experiments that a size-dependent accumulation in inflamed intestinal tissue is achieved. For multiple oral application of the preparation (Microparticles 10 microns in diameter) in the animal model 8 days after application, twice the amount of preparation the inflammation recovered like the healthy animal. For the same experiment for microparticles of 1 micron or 0.1 micron diameter three or five times higher deposit at the inflammation found.
Die weiteren Beispiele sollen die Herstellung der Freisetzungssysteme genauer erläutern. The Further examples are the preparation of the release systems explain in more detail.
Herstellungsbeispiel 2:Production Example 2
Der zu verkapselnde Arznei- oder Wirkstoff wird zusammen mit 0,25 g Polymer (z.B. EudragitR oder Polyester) in 10 Milliliter Dichlormethan gelöst. Diese Lösung wird in einer äußeren wäßrigen Polyvinylalkohol-Lösung (0,1 bis 10%) emulgiert, und danach läßt man das Lösungsmittel unter Rühren entweichen. Bei Verwendung eines Flügelrührers (500 bis 1500 Umdrehungen pro Minute) für diesen Emulsionsschritt erhält man Mikropartikel, die durch Filtration und anschließende Trocknung gewonnen werden. Bei Anwendung von höheren Rührgeschwindigkeiten, sowie Hochdruckhomogenisationverfahren kann die Größe der Trägersysteme bis in den Nanometerbereich hin verändert werden.The drug or active substance to be encapsulated is dissolved together with 0.25 g of polymer (eg Eudragit R or polyester) in 10 milliliters of dichloromethane. This solution is emulsified in an external aqueous polyvinyl alcohol solution (0.1 to 10%) and then the solvent is allowed to escape with stirring. Using a paddle stirrer (500 to 1500 rpm) for this emulsion step gives microparticles which are recovered by filtration and subsequent drying. When using higher stirring speeds, as well as high-pressure homogenization methods, the size of the carrier systems can be changed down to the nanometer range.
Herstellungsbeispiel 3:Production Example 3
Der zu verkapselnde wasserlösliche Wirkstoff wird in einem Milliliter der inneren wäßrigen Phase gelöst. 0,25 g Polymer werden in 10 Milliliter Dichlormethan gelöst und danach wird die wäßrige Phase in der Polymer-Dichlormethan-Phase emulgiert. Diese erste Emulsion wird in einer äußeren wäßrigen Polyvinylalkohol Lösung (0,1 bis 10%) emulgiert und danach läßt man das Lösungsmittel unter Rühren entweichen. Das Emulgierverfahren des zweiten Schrittes hat essentiellen Einfluß auf die Größe des Arzneistoffträgersystems. Bei Verwendung eines Flügelrührers (500 bis 1500 Umdrehungen pro Minute) erhält man Mikropartikel, die durch Filtration und anschließende Trocknung gewonnen werden. Bei Anwendung von höheren Rührgeschwindigkeiten, sowie Hochdruckhomogenisationverfahren kann die Größe der Trägersysteme bis in den Nanometerbereich hin reduziert werden.Of the to be encapsulated water-soluble Active ingredient is dissolved in one milliliter of the internal aqueous phase. 0.25 g of polymer are dissolved in 10 milliliters of dichloromethane and then becomes the aqueous phase emulsified in the polymer-dichloromethane phase. This first emulsion is in an external aqueous polyvinyl alcohol solution (0.1 to 10%) emulsified and then allowed to the solvent under stir escape. The emulsification process of the second step is essential Influence on the size of the drug carrier system. When using a paddle stirrer (500 up to 1500 revolutions per minute), microparticles are obtained by filtration and subsequent Drying be obtained. When using higher stirring speeds, as well High-pressure homogenization process can reduce the size of the carrier systems down to the nanometer range be reduced.
Herstellungsbeispiel 4:Production Example 4
Die
zuvor hergestellten Arzneistoffträgersysteme werden durch das
folgende Verfahren beispielhaft an der Oberflächen modifiziert, daß sie Eigenschaften
bezüglich
der Anlagerung am entzündeten Gewebe
erhalten, die von den vorherigen abweichen:
0,5 Milliliter
der Partikelsuspension werden zentrifugiert und in Phophat-Puffer
(pH 4,5) resuspendiert. Danach werden 0,5 Milliliter einer Carbodiimid-Lösung (1-5%)
dazugegeben und für
3 bis 4 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert. Die Partikelsuspension
wird zentrifugiert und in Phophat-Puffer (pH 4,5) resuspendiert
und wiederum zentrifugiert. Die Partikel werden in Borat-Puffer
(pH 8,5) suspendiert und die Moleküle oder Makromoleküle, die
zur Oberflächenmodifikation
genutzt werden, wird in einer Masse von 200-400 Mikrogramm zugegeben
und über Nacht
inkubiert. Dann wird Ethanolamin-Lösung zugegeben und für 30 Minuten
gerührt.
Die Suspension wird mehrfach zentrifugiert und jeweils in Phophat-Puffer
(pH 7,4) resuspendiert. Nach den Waschschritten ist der modifizierte
Arzneistoffträger
applikationsbereit.The previously prepared drug carrier systems are exemplarily modified on the surfaces by the following method to obtain inflammation cell attachment characteristics different from the previous ones:
0.5 milliliter of the particle suspension is centrifuged and resuspended in phosphate buffer (pH 4.5). Thereafter, 0.5 milliliter of a carbodiimide solution (1-5%) is added thereto and incubated for 3 to 4 hours at room temperature. The particle suspension is centrifuged and resuspended in phosphate buffer (pH 4.5) and centrifuged again. The particles are suspended in borate buffer (pH 8.5) and the molecules or macromolecules used for surface modification are added in a mass of 200-400 micrograms and incubated overnight. Then ethanolamine solution is added and stirred for 30 minutes. The suspension is centrifuged several times and resuspended in each case in phosphate buffer (pH 7.4). After the washing steps, the modified excipient is ready for application.
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| DE (1) | DE10015907B4 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0320268D0 (en) * | 2003-08-29 | 2003-10-01 | Univ Strathclyde | Microparticles |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994028873A1 (en) * | 1993-06-11 | 1994-12-22 | Unger Evan C | Novel therapeutic drug delivery systems |
-
2000
- 2000-03-30 DE DE10015907A patent/DE10015907B4/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994028873A1 (en) * | 1993-06-11 | 1994-12-22 | Unger Evan C | Novel therapeutic drug delivery systems |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| RUDOLPH, M.W. & DRESSMANN, J.B.: Development of a multi-unit dosage form for the therapy of ulcerative colitis with a new acrylate-based pH- sensitive polymer. AAPS PharmSci Supplement (1999) 1 (4) Nr. 3246 |
| RUDOLPH, M.W. & DRESSMANN, J.B.: Development of a multi-unit dosage form for the therapy of ulcerative colitis with a new acrylate-based pH- sensitive polymer. AAPS PharmSci Supplement (1999)1 (4) Nr. 3246 * |
| WATTS, P.J. u.a.: Fourier Transform-Raman spectroscopy for the qualitative and quantitative characterization of Sulfasalazine-containing polymeric microspheres, Pharmaceutical Research (1991)8(10) 1323-1328 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE10015907A1 (en) | 2001-10-18 |
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