[go: up one dir, main page]

DE10015525A1 - Synthetische Derivate von Lunularsäure, Arzneimittel enthaltend diese Verbindung, Verfahren zur Herstellung der Lunularsäurederivate sowie deren Verwendung - Google Patents

Synthetische Derivate von Lunularsäure, Arzneimittel enthaltend diese Verbindung, Verfahren zur Herstellung der Lunularsäurederivate sowie deren Verwendung

Info

Publication number
DE10015525A1
DE10015525A1 DE10015525A DE10015525A DE10015525A1 DE 10015525 A1 DE10015525 A1 DE 10015525A1 DE 10015525 A DE10015525 A DE 10015525A DE 10015525 A DE10015525 A DE 10015525A DE 10015525 A1 DE10015525 A1 DE 10015525A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
lunular
radical
carbon atoms
formula
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE10015525A
Other languages
English (en)
Inventor
Clarissa Gerhaeuser
Theophil Eicher
Rigobert Pick
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ
Original Assignee
Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ filed Critical Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ
Priority to DE10015525A priority Critical patent/DE10015525A1/de
Priority to AU2001258200A priority patent/AU2001258200A1/en
Priority to PCT/DE2001/001264 priority patent/WO2001074753A1/de
Publication of DE10015525A1 publication Critical patent/DE10015525A1/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/105—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/10—Quaternary compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft Lunularsäurederivate, die sich als chemopräventive Agentien eignen.

Description

Die Erfindung betrifft synthetische Derivate von Lunularsäure, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen, Verfahren zur Herstellung der Lunularsäurederivate sowie deren Verwendung als chemopräventive Agentien gegen Krebserkrankungen.
Da Krebs eine Erkrankung ist, die heute aus verschiedensten Gründen (z. B. Älterwerden der Bevölkerung, negative Umwelteinflüsse usw.) schon ein Drittel der Bevölkerung von Industriestaaten betrifft und noch mit einer weiteren Zunahme der Erkrankungen zu rechnen ist, gibt es Bemühungen Stoffe herauszufinden, welche frühzeitig angewendet, einen Schutz vor dem Entstehen von Krebs geben (Krebsprophylaxe). Es gibt deshalb eine ausgedehnte Forschungsrichtung, die sich mit der Identifikation neuer chemopräventiver Agentien beschäftigt, um den dringenden Bedarf der Krebsverhütung zu decken.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Identifikation neuer chemopräventiver Agentien, die einfach und nebenwirkungsfrei anzuwenden sind.
Gelöst wird diese Aufgabe durch die Gegenstände der Patentansprüche.
Von den Erfindern wurde bereits früher gefunden, daß Lunularsäure (2-Hydroxy-6-[2-(4-hydroxy­ phenyl)]ethylbenzoesäure) und Lunularin, die aus Leberblümchen, welche zur Kategorie der Moose gehören, isoliert werden können, eine chemopräventive Wirkung haben.
Lunularsäure: R = COOH
Lunularin: R = H
Jetzt wurde weiter herausgefunden, daß bestimmte Derivate der Lunularsäure eine noch weit über Lunularsäure und Lunularin hinausgehende positive Wirkung haben und selbst in geringen Dosen noch gegen Stoffwechselprozesse schützen, die für eine Krebsentstehung verantwortlich gemacht werden können. Gegenstand der Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (II)
worin X ein beliebiger mono- oder polycyclischer (Hetero)Arylrest, der ggf. substituiert ist, ist. Beispiele hierfür sind ein carbocyclischer, monocyclischer Rest, beispielsweise die Phenylgruppe, ein heterocyclischer, monocyclischer Rest, beispielsweise die Gruppen Thienyl, Thiophenyl, Furyl, Furanyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Indolyl, Furazannyl, Pyrrolinyl, Imidazolinyl, Pyrazolinyl, Thiazolinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, sowie die Positionsisomeren des oder der Heteroatome, die diese Gruppen umfassen können, ein Rest bestehend aus carbocyclischen kondensierten Ringen, beispielsweise die Naphthylgruppe oder die Phe­ nanthrenylgruppe, ein Rest bestehend aus kondensierten heterocyclischen Ringen, beispielsweise Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Naphtho[2,3- b]thienyl, Thianthrenyl, Isobenzofuranyl, Chromenyl, Xanthenyl, Phenoxathiinyl, Indolizinyl, Isoindolyl, 3H- Indolyl, Indolyl, Indazolyl, Purinyl, Chinolizinyl, Isochinolyl, Chinolyl, Phthalzinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, β-Carbolinyl, Cinnolinyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Imidazopyridyl, Imidazopyridmidinyl oder auch die kondensierten polycyclischen Systeme bestehend aus heterocyclischen Monozyklen, wie beispielsweise vorstehend definiert, wie beispielsweise Thionaphthenyl, Furo[2,3- b]pyrrol oder Thieno[2,3-b]furan, und insbesondere die Phenyl-, Furylgruppen, wie 2-Furyl, Imidazolyl, wie 2- Imidazolyl, Pyridyl, wie 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrimidinyl, wie Pyridmid-2-yl, Thiazolyl, wie Thiazol-2-yl, Thiazolinyl, wie Thiazolin-2-yl, Triazolyl, wie Triazolyl-2- yl, Tetrazolyl, wie Tetrazol-2-yl, Benzimidazolyl, wie Benzimidazol-2-yl, Benzothiazolyl, Benzothiazol-2-yl, Purinyl, wie Purin-7-yl, oder Chinolyl, wie 4-Chinolyl.
In den obigen Formeln können R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, einen geraden oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 30 Kohlenstoffatomen, einen mono- oder polyzyklischen Alkylrest mit 3 bis 30 Kohlenstoff­ atomen, einen mono- oder polyzyklischen Alkenylrest mit 4 bis 30 Kohlenstoffatomen, oder einen mono- oder polyzyklischen aromatischen Rest bedeuten, wobei diese Reste gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein können. R1 und R2 können gleich oder verschieden sein.
Es kann für R1 und/oder R2 jeder beliebige gerade oder verzweigte C1-30-Alkylrest verwendet werden. Beispiele hierfür sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Butyl-, n-Hexyl-, 2-Methylpentyl-, 2,3- Dimethylbutyl-, n-Heptyl-, 2-Methylhexyl-, 2,2-Dimethylpentyl-, 3,3-Dimethylpentyl-, 3-Ethylpentyl-, n-Octyl-, 2,2- Dimethylhexyl-, 3,3-Dimethylhexyl-, 3-Methyl-3- ethylpentylgruppen. Bevorzugt sind wegen der besseren Löslichkeit kurze Alkylketten, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Isopropyl-. Bevorzugt sind R1 und R2 gerade C1-14-Alkylreste oder C3-14-Cycloalkylreste. Besonders bevorzugt stehen R1 und R2 für H, CH3 oder CH3CH2.
Es kann für R1 und/oder R2 jeder beliebige gerade oder verzweigte C2-30-Alkenylrest verwendet werden. Beispiele hierfür sind Vinyl-, Propenyl-, Isopropenyl-, Allyl-, 2-Methylallyl-, Butenyl- oder Isobutenyl-, Hexenyl- oder Isohexenyl-, heptenyl- oder Isoheptenyl-, Octenyl- oder Isooctenylgruppen. Bevorzugt sind Vinyl-, Propenyl- und Isopropenyl-.
So kann R1 und/oder R2 jeder beliebige Cycloalkylrest sein. Beispiele hierfür sind eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cxclooctyl-, Cyclononyl- oder Cyclodecylgruppen. Bevorzugt sind Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexyl-.
Der für R1 und/oder R2 verwendbare Cycloalkenylrest mit 4 bis 30 Kohlenstoffatomen kann jeder beliebige Cycloalkenylrest sein. Beispiele hierfür sind eine Cyclobutenyl-, Cyclopentenyl- oder Cyclohexenyl-, Cycloheptenyl-, Cxclooctenyl-, Cyclononenyl- oder Cyclodecenylgruppen. Bevor­ zugt sind Cyclobutenyl-, Cyclopentenyl- oder Cyclohexenyl. Beispiele für polyzyklische Alkyl- bzw. Alkenylreste umfassen Norbornan, Adamantan oder Benzvalen.
Vorzugsweise vorhandene Substituenten der verschiedenen vorstehend angegebenen Reste X, R1 und/oder R2 sowie des Grundgerüsts als Substituent R3 können aus der folgenden Gruppe ausgewählt werden:
  • - Halogen: Fluor, Chlor, Brom, Iod,
  • - Amino, Alkylamino, Dimethylamino oder Ethylamino, Dialkylamino, wie Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, wobei jeder dieser Dialkylaminoreste gegebenenfalls in Oxidform vorliegt,
  • - Aminoalkyl, wie Aminomethyl oder Aminoethyl,
  • - Dialkylaminoalkyl, wie Dimethylaminomethyl oder - ethyl,
  • - Dialkylaminoalkyloxy, wie Dimethylaminoethyloxy,
  • - Hydroxyl,
  • - freie, veresterte Carboxylgruppe, wie Alkoxycarbonyl, beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, oder in ein Salz, beispielsweise durch ein Natrium- oder Kaliumatom überführt,
  • - Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.- Butyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen­ atom(e) substituiert, beispielsweise durch Fluor, wie Trifluormethyl,
  • - Oxo, Cyano, Nitro, Formyl,
  • - Acyl, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl,
  • - Acyloxy, wie Acetoxy oder ein Rest der Formel: -O-CO-(CH2)nCO2H, worin n = 1 bis 5,
  • - Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy,
  • - Alkylthio, wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Iso­ propylthio, Butylthio,
  • - Carbamoyl,
  • - Alkenyl, wie Vinyl, Propenyl,
  • - Alkinyl, wie Ethinyl, Propinyl und
  • - Aryl, wie Phenyl, Furyl, Thienyl.
Als Beispiele für derartige substituierte Reste können ein durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituierter Alkyl­ rest, wie die Trifluormethyl-, Trifluorbutyl-, Pentafluorpro­ pyl-, Pentafluorbutyl-, Pentafluorpentyl-, Heptafluorbutyl- oder Nonafluorbutylgruppe oder 2-Chlorethyl- genannt werden.
Verbindungen der obigen Formeln (I) und (II) werden im weiteren mit dem Begriff "Lunularsäurederivate" beschrieben.
Bevorzugte Verbindungen sind:
Erfindungsgemäß ganz bevorzugte Verbindungen sind:
Vorzugsweise werden die Verbindungen der obigen Formeln gemäß dem in Fig. 1 gezeigten Syntheseschema hergestellt.
Die vorstehend genannten erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Prävention von Krebserkrankungen aller Art, indem sie einerseits bestimmte Stoffwechselprozesse hemmen, bei denen Stoffe entstehen, die die Krebsentstehung fördern, und andererseits bestimmte Stoffwechselprozesse fördern, die beispielsweise karzinogene Substanzen abfangen. Die Modulation von Enzymen, die bei der metabolischen Aktivierung und Freisetzung von Carcinogenen beteiligt sind, ist einer der am besten untersuchten Mechanismen für chemoprotektive Agentien. Phase 1-Enzyme (Cytochrome P450) aktivieren Xenobiotika durch das Einfügen von funktionellen Gruppen, die diese Verbindungen besser wasserlöslich machen. Obwohl diese Funktionalisierung über Phase 1-Enzyme für die komplette Detoxifizierung von Substanzen notwendig ist, kann die Induktion von Phase 1- Enzymen das Risiko erhöhen, Carcinogene zu produzieren, die mit DNA reagieren können und Carcinogenese initiieren. Phase 2-Enzyme konjugieren die aktivierten Verbindungen an endogene Liganden, wie Glutathion oder Glucuron-, Essig- oder Schwefelsäure, wodurch die Freisetzung der Verbindungen in Form dieser Konjugate vermehrt wird. Allgemein stellt die Inhibierung von Phase 1-Enzymen gleichzeitig mit der Induktion von Phase 2 Enzymen eine logische Strategie bei der Chemoprävention dar, was besonders vorteilhaft in frühen Stadien der Carcinogenese ist. Um Modulatoren des Arzneimittel-Metabolismus zu identifizieren und damit eine Aussage über chemopräventive Agentien zu erhalten, werden beispielsweise die inhibitorischen Effekte auf die Phase 1 Cyp1A Aktivität und auf die Induktion der Phase 2 NAD(P)H:Chinonreduktase (QR) Aktivität bestimmt. Dazu werden beispielsweise β-Naphthoflavon-induzierte Rattenhepatomzellen als Quelle von Cyp1A verwendet. Die zeitabhängige Dealkylierung von 3-Cyano-7-ethoxycumarin (CEC) zu 3-Cyano-7- hydroxycumarin kann fluorometrisch in 96-Loch-Platten verfolgt werden (Crespi et al., Anal. Biochem. (1997), 248 (1): 188- 190). Die Induktion von QR-Aktivität als Modell-Phase 2-Enzym wird beispielsweise colorimetrisch in kultivierten Hepa 1c1c7- Zellen gemessen. Dazu wird die NADPH-abhängige Menadiol- vermittelte Reduktion von MTT (3-(4,5-dimethylthiazo-2-yl)- 2,5-diphenyltetrazoliumbromid) in blaues Formazan untersucht (Prochaska et al., Anal. Biochem. 1988, 169(2): 328-336).
Die Verbindungen der obigen Formeln sind gut verträglich und können im Rahmen eines Arzneimittels zur Prävention von Krebserkrankungen verabreicht werden.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z. B. oral, parenteral, kutan, subkutan, intravenös, intramuskulär oder rektal. Bevorzugt ist die nicht-invasive, d. h. orale, subkutane oder rektale, Verabreichung. Das Arzneimittel wird einem Patienten über einen vom Arzt zu bestimmenden Zeitraum oder wird stetig über lange Zeiträume verabreicht. Das Arzneimittel kann sowohl Menschen als auch Säugern verabreicht werden. Das Arzneimittel bietet sich auch an als Überstützungsmedikation vor, während oder nach einer Tumortherapie (Operation, Bestrahlung und/oder Chemotherapie) an.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung wird vom Arzt anhand der patientenspezifischen Parameter wie z. B. Alter, Gewicht, Geschlecht, Schwere der Erkrankung, etc. bestimmt.
Entsprechend der Art der Verabreichung wird das Arzneimittel in geeigneter Weise formuliert, z. B. in Form von einfachen oder dragierten Tabletten, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Pulver zur Rekonstitution vor Gebrauch, Granulaten, Suppositorien, Ovula, Injektionspräparaten, Infusionslösungen, Pomaden, Cremes, Gels, Mikrosphären, Implantaten, die nach üblichen galenischen Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls zu­ sammen mit weiteren Wirkstoffen und mit in pharmazeutischen Zusammensetzungen üblichen Exzipientien formuliert werden, z. B. je nach herzustellendem Präparat Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige und nichtwäßrige Träger, Fettkörper mit tierischem oder pflanzli­ chem Ursprung, Paraffinderivate, Glykole (insbesondere Polyethylenglykol), verschiedene Weichmacher, Dispergiermittel oder Emulgatoren, Konservierungsstoffe.
Zur Herstellung flüssiger Präparate können Additive wie Natri­ umchloridlösung, Ethanol, Sorbit, Glycerin, Olivenöl, Mande­ löl, Propylenglycol oder Ethylenglycol verwendet werden.
Es können auch Infusions- oder Injektionslösungen hergestellt werden. Diese sind bevorzugt wäßrige Lösungen oder Suspensio­ nen, wobei es möglich ist, diese vor Gebrauch herzustellen, beispielsweise aus lyophilisierten Präparaten, die den Wirkstoff alleine oder zusammen mit einem Träger, wie Mannit, Lactose, Glucose, Albumin und dergleichen, enthalten. Die gebrauchsfertigen Lösungen werden sterilisiert und gegebenen­ falls mit Hilfsmitteln vermischt, beispielsweise mit Konser­ vierungsstoffen, Stabilisatoren, Emulgatoren, Lösungsvermitt­ lern, Puffern und/oder Salzen zur Regulierung des osmotischen Drucks. Die Sterilisierung kann durch Sterilfiltration durch Filter mit einer kleinen Porengröße erzielt werden, wonach die Zusammensetzung gegebenenfalls lyophilisiert werden kann. Geringe Mengen an Antibiotika können auch zugesetzt werden, um die Beibehaltung der Sterilität zu unterstützen.
Vorteilhaft ist die Bereitstellung des erfindungsgemäßen Arzneimittels in einer Dosis-Einheits-Form zur Verabreichung an einen Säuger.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel bzw. pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge des aktiven Inhaltsstoffs (erfindungsgemäße Verbindung der obigen Formeln) zusammen mit organischen oder anorganischen inerten festen oder flüssigen pharmazeutisch verträglichen Trägern bzw. Verdünnungsmitteln, die für die beabsichtigte Verabreichung geeignet sind, und die mit den aktiven Inhaltsstoffen nicht nachteilig wechselwirken, enthalten.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Produktion einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die erfindungsgemäße Verbindung mit einem pharmazeu­ tisch verträglichen Träger vermischt wird.
Unter den erfindungsgemäßen Medikamenten können insbesondere die im experimentellen Teil beschriebenen Verbindungen und ganz besonders die Verbindungen, bei denen in der obigen Formel (I) oder (II) R1 und/oder R2, die gleich oder verschieden sein können, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isoproylgruppe ist, genannt werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel bzw. pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen als Wirkstoff mindestens einen wie vorstehend definierten Wirkstoff. Gegebenenfalls können noch weitere pharmazeutische Wirkstoffe in die Zusammensetzung aufgenommen werden, wie z. B.
  • - Antioxidantien [z. B. red. Gluthathion, N- Acetylcystein, natürliche Polyphenole wie Grüntee- (Epigallcate-chingallat und andere Catechine) oder Rotweinbestandteile (Resveratrol), Anthocyanidine, Flavonoide, Procyanidine],
  • - Vitamine [z. B. hochdosiertes Vitamin C, Vitamin E, Vitamin A, Vitamin D],
  • - Mineralstoffe [z. B. Magnesium, Zink, Calcium],
  • - Spurenelemente [z. B. Selen],
  • - Entzündungshemmer [z. B. Cyclooxygenase 1 oder 2 Hemmer (Nichtsteroidale Entzündungshemmer NSAIDs, wie ASS etc.), Lipoxygenasehemmer oder Hemmstoffe der induzierbaren Stickstoffoxidsynthese],
  • - Hormommodulatoren [z. B. Antiöstrogene (z. B. Tamoxifen, Genistein) oder Aromatasehemmer],
  • - Angiogenesehemmer [z. B. Genistein],
  • - Modulatoren der Signalübertragung [z. B. Proteinkinase­ hemmer (z. B. Curcumin oder Ras-Farnesylierungshemmer, wie Perillylalkohol oder Limonen)],
  • - Proliferationshemmer,
  • - Ornithin-Decarboxylase-Hemmer [z. B. DFMO]
  • - Apoptose-Induktoren
  • - Ballaststoffe (auch als Vorstufen von kurzkettigen Fettsäuren)
  • - Induktoren von Zellproliferationsprozessen [z. B. Natriumbutyrat]
Die Erfindung wird weiter anhand der Figur erläutert:
Fig. 1: Syntheseschema
Fig. 2: Dosis-abhängige Inhibierung der präneoplastischen Läsionsbildung in einem MMOC-Modell durch EC-252
Die Erfindung wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 Verfahren zur Herstellung von E-6-(ω- Styryl)salicylsäuremethylester (EC-9)
Zu einer Lösung von Natriummethanolat in Methanol (bereitet durch Auflösen von 9,20 g (400 mMol) Natrium in 300 ml wasserfreiem Methanol) gibt man 56,3 g (100 mMol) (3-Acetoxy- 2-methoxycarbonyl)benzyl-triphenyl-phosphoniumbromid (Eicher et al., Synthesis 1988, S. 525) und rührt 30 Min. bei +20°C. Danach fügt man 10,6 g (100 mMol) Benzaldehyd (käufliches Produkt frisch destilliert) zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 4 Std. unter Rückfluß. Danach kühlt man auf Raumtemperatur ab, neutralsiert durch Zugabe von Eisessig und entfernt das Solvens im Vakuum. Man nimmt den Rückstand in 300 ml Chloroform auf, wäscht zweimal mit je 100 ml Wasser, trocknet die organische Phase über MgSO4, filtriert sie über 200 g Kieselgel (Nachelution mit wenig CHCl3) und entfernt das Solvens im Vakuum. Man erhält ein farbloses Öl, das in ca. 150 ml Petrolether (40-60°C) aufgenommen und bei -30°C (15 h) zur Kristallisation gebracht wird. Man erhält 23,6 g (93%) farblose Nadeln, E/Z-Gemisch, Smp. 51-52°C. Aus dem E/Z-Gemisch kann durch Erhitzen in Toluol (30 Std. unter Rückfluß) in Gegenwart von Iod (einige mg) das reine E-konfigurierte Produkt quantitativ erhalten werden (Smp.: 56-57°C).
Beispiel 2 Verfahren zur Herstellung von 6-(2- Phenylethyl)salicylsäuremethylester (EC-1)
22,0 g (86,3 mMol) des Produkts aus Beispiel 1 werden in 300 ml Essigester gelöst. Man fügt 2,0 g Palladium auf Aktivkohle (5%) als Katalysator zu und hydriert in einer konventionelle Hydrierapparatur (Fa. Parr) bei 5 bar Wasserstoff-Überdruck. Nach ca. 4 Std. ist die Wasserstoff-Aufnahme beendet. Man filtriert vom Katalysator ab, entfernt das Solvens im Vakuum, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und filtriert die CHCl3 -Lösung über 300 g Kieselgel (Nachelution mit wenig CHCl3). Das Filtrat wird im Vakuum vom Solvens befreit und der Rückstand aus Petrolether (40-60°C) umkristallisiert. Man erhält 19,9 g (90%) des Produkts, farblose Prismen, Smp. 55-56°C.
Beispiel 3 Verfahren zur Herstellung von E-1-(5-Bromthienyl)-2-[(2- ethosycarbonyl-3-methoxy)phenyl]ethen (EC-252)
Zu einer Lösung von Natriummethanolat in Methanol (bereitet durch Auflösen von 0,30 g (13,0 mMol) Natrium in 50 ml wasserfreiem Methanol) gibt man 5,63 g (10,0 mMol) (2- Ethoxycarbonyl-3-methoxy)benzyl-triphenyl-phosphoniumbromid (Eicher et al., Synthesis 1988, S. 525) und rührt 30 Min. bei +20°C. Danach fügt man 1,91 g (10,0 mMol) 5-Bromthiophen-2- carbaldehyd (Fa. Acros Organics, Geel, Belgien) zu und rührt das Reaktionsgemisch 24 Std. bei +20°C. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt und in 50 ml Chloroform gelöst, Die Lösung wird über 50 g Kieselgel filtriert (Nachelution mit wenig CHCl3). Das Solvens wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand [2,90 g (79%) E/Z-Gemisch] zweimal aus Ethanol umkristallsiert. Man erhält 1,84 g (50%) des Produkts, gelbliche Nadeln, Smp. 93-94°C.
Beispiel 4 Bestimmung der chemopräventiven Aktivität ausgewählter Lunularsäurederivate
Hepa1c1c7-Zellen (ATCC American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, USA) sät man in einer 96-Lochplatte in einer Dichte von 2 × 104 Zellen/ml (200 µl pro Loch) in α-MEM enthaltend 100 Einheiten/ml Penicillin G-Na, 100 Einheiten/ml Streptomycinsulfat und 250 ng/ml Amphotericin B (Gibco BRL, Grand Island, NY) ergänzt mit 10% fötalem Rinderserum bei 37°C in einer 5%igen CO2-Atmosphäre aus. Nach einer Präinkubationszeit von 24 Stunden wurde das Medium erneuert, die Testverbindungen (Lunularin, Lunularsäure [beide Kontrolle], EC-1, EC-9 und EC-252) gelöst in 10% DMSO (10 µl, Endkonzentration 0,5%) zugegeben und die Platten für weitere 48 Stunden inkubiert. Die QR-Aktivität wurde durch Messen der NADPH-abhängigen Menadiol-vermittelten Reduktion von. MTT (3- (4,5-dimethylthiazo-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid) zu blauem Formazan gemessen (Prochaska et al., Anal. Biochem. 1988, 169(2): 328-336). Die Proteine wurden durch Kristallviolett-Färbung eines identischen Satzes von Platten bestimmt. Die Induktion der QR-Aktivität wurde aus dem Verhältnis der spezifischen Enzymaktiviäten der mit den Verbindungen behandelten Zellen zu einer Lösungsmittelkontrolle berechnet. Die CD-Werte (benötigte Konzentration in µM, um die spezifische Enzymaktivität zu verdoppeln) wurden erzeugt. Die CD-Werte wurden mit den IC50- Werten (halbmaximale inhibitorische Konzentration der Zell- Lebensfähigkeit in µM) ins Verhältnis gesetzt, um den chemopräventiven Index CI zu erhalten. Zusätzliche Tests wurden in einer von Hepa 1c1c7-Zellen abgeleiteten Mutanten- Zelllinie (BPrc1) unternommen, welche unfähig ist, den Ah Rezeptor-Ligandenkomplex in den Kern zu translocieren.
Tabelle 1
Induktion von NAD(P)H : Chinonoxidoreduktase (QR) durch ausgewählte Bibenzyle (alle Daten in µM)
Nachfolgend wurde die Dosis-abhängige Induktion von Cyp1A- Aktivität in kultivierten Hepa1c1c7 bestimmt. Die Heapa1c1c7- Zellen wurden analog wie oben beschrieben für 24 Stunden mit 0,5 µM β-Naphthoflavon, einem klassischen bifunktionellen Induktor von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen, behandelt. Zum Vergleich des induzierenden Potentials wurden die für die 10-fache Anhebung der Cyp1A-Aktivität erforderlichen Konzentrationen ermittelt. Da die Induktion von Cyp1A zu der Aktivierung von Procarcinogenen führen kann, wurde weiter das Potential, um Cyp1A-Aktivität zu inhibieren, getestet. Diese Untersuchungen wurden an Lysaten von β- Naphthoflavon-induzierten H4IIE Rattenhepatoma-Zellen und CEC als Substrat gemacht. H4IIE-Zellen (ATCC American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, USA) werden dazu in 10 cm Zellkulturplatten mit einer Dichte von 1 × 106 Zellen in 10 ml MEME-Medium mit den gleichen Zusätzen, wie vorstehend für das α-MEM-Medium angegeben, ausgesät und für 24 Stunden bei 37°C, 5% CO2 Atmosphäre kultiviert. Danach wird das Medium erneuert und die Zellen für 38 Std. mit 10 µM β-Naphthoflavon zur Induktion von Cyp1A induziert. Anschließend werden die Zellen dreimal mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) gewaschen, durch Abschaben in 1 ml 200 mM Kaliumphosphatpuffer, pH 7,4 mit 10 mM MgCl2 (Puffer 1) geerntet und sofort in flüssigem Stickstoff eingefroren. Zur Aktivitätsbestimmung wird das Zellhomogenat bei Raumtemperatur aufgetaut, zur Lyse durch eine Kanüle Nr. 20 gedrückt und mit Puffer 1 auf 10 ml verdünnt. 90 µl dieser Lösung (ca. 5-25 µg Protein) werden in 96-Lochplatten zu einer Mischung aus 10 µl der Testsubstanz in DMSO und 100 µl Reaktionsgemisch (2-fach konzentriert) enthaltend 2,6 mM NADP, 6,6 mM Glucose-6- Phospaht, 10 µM 3-Cyano-7-Ethoxycumarin (CEC) und 0,5 Einheiten Glucose-6-phosphatdehydrogenase gegeben. Der Ansatz wird kurz gemischt. Die Kinetik der zeitabhängigen Dealkylierung von CEC wird 45 Min. lang bei 37°C im Mikrotiterplattenfluorimeter mit einer Anregungswellenlänge von 409 nm und einer Emissionswellenlänge von 460 nm aufgenommen (vgl. Crespi et al., Anal. Biochem. (1997), 248 (1), S. 188-190).
Tabelle 2
Modulation von Cyp1A-Aktivität durch ausgewählte Bibenzyle (alle Daten in µM)
Beispiel 5 Nachweis der chemopräventiven Aktivität erfindungsgemäßer Verbindungen im Maus-Brustdrüsenmodell
Ein Nachteil von in-vitro Untersuchungen ist, daß die glatte Übertragbarkeit auf die in-vivo Situation oft nicht gegeben ist. Es wurde jedoch jetzt ein Organkulturmodell entwickelt, das als Klammer zwischen Kurzzeit-in vitro-Versuchen und Langzeit-in vivo-Carcinogenesemodellen dienen kann. Dies ist das Maus-Brustdrüsenmodell (mouse mammary glands, MMOC; Mehta et al., Carcinogenesis 1995, 16(2), S. 399-404). Dieses System kombiniert die Vorteile eines in-vitro-Modells (Einfachheit, Handhabbarkeit, Dauer) mit den komplexen zellulären, metabolischen und Entwicklungsbedingungen in einem Organismus.
3 bis 4 Wochen alte jungfräuliche weibliche BALB/c Mäuse wurden durch tägliche subkutane Injektionen mit 1 µg Östradiol 17ß und 1 mg Progesteron für 9 Tage vorbereitet. Am Tag 10 werden die Tiere durch zervikale Dislokation getötet und das thorikale Brustdrüsenpaar entnommen, das auf ein Seidengewebe gelegt wird. Diese Gewebepräparationen wurden 10 Tage in serumfreiem Waymouth MB752/I-Medium (5 Drüsen/5 ml Medium/Platte) inkubiert. Das Medium ist ergänzt mit 2 mM Glutamin, Antibiotika (Penicillin und Streptomycin, jeweils 100 Einheiten/ml Lösung) und wachstumsfördernden Hormonen, 5 µg Insulin, 5 µg Prolaktin, 1 µg Aldosteron und 1 µg Hydrocortison pro ml Medium. Das Carcinogen DMBA (2 µg/ml) wird dem Medium für 24 Stunden zwischen den Tagen 3 und 4 zugesetzt. Dieses Zeitinterval stellt den Zeitraum der DNA- Synthese dar. Kontrollplatten wurden mit DMSO (DMBA- Lösungsmittel) behandelt. Nach 10 Tagen Inkubation wurden die Drüsen für weitere 14 in einem Medium gehalten, das nur Insulin (5 µg/ml) enthielt. Während der gesamten Kulturdauer wurden die Drüsen bei 37°C in einer 5% CO2 Atmosphäre gehalten.
Die erfindungsgemäße Verbindung EC-252 (Testagenz) wurde in verschiedenen Konzentration zu dem Medium für die Tage 0-10 gegeben (10-15 Drüsen pro Konzentration). Carcinogen­ behandelte Drüsen ohne Testagenz dienten als Positivkontrolle. Am Ende des Experiments nach 24 Tagen wurden die Drüsen in 10% Formalin fixiert, mit Alauncarmin gefärbt und morphokologisch das Vorhandensein von Drüsenläsionen untersucht. Das Auftreten (Inzidenz) von gebildeten Läsionen (Prozentsatz der Drüsen mit Läsionen bezüglich der Gesamtanzahl der Drüsen pro Gruppe) in der mit EC-252 behandelten Gruppe wird mit den Läsionen in der nur mit DMBA-behandelten Gruppe (unbehandelte Gruppe = DMBA- Kontrolle) verglichen und daraus der Prozentsatz der Inhibierung berechnet. Das Ergebnis ist in Fig. 2 gezeigt.

Claims (9)

1. Lunularsäurederivat gekennzeichnet durch Formel (I) oder (II):
worin X einen mono- oder polycyclischen (Hetero)Arylrest bedeutet,
R1 und/oder R2 jeweils unabhängig voneinander einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 30 Koh­ lenstoffatomen, einen geraden oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 30 Kohlenstoffatomen, einen mono- oder polyzyklischen Alkylrest mit 3 bis 30 Koh­ lenstoffatomen, einen mono- oder polyzyklischen Alkenylrest mit 4 bis 30 Kohlenstoffatomen, oder einen mono- oder polyzyklischen aromatischen Rest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeuten,
wobei die Reste X, R1, R2 gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein können, wobei diese Substituenten und/oder R3 ausgewählt sind
aus:
  • - Halogen: Fluor, Chlor, Brom, Iod.
  • - Amino, Alkylamino, Dimethylamino oder Ethylamino, Dialkylamino, wie Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, wobei jeder dieser Dialkylaminoreste gegebenenfalls in Oxidform vorliegt,
  • - Aminoalkyl, wie Aminomethyl oder Aminoethyl,
  • - Dialkylaminoalkyl, wie Dimethylaminomethyl oder - ethyl,
  • - Dialkylaminoalkyloxy, wie Dimethylaminoethyloxy,
  • - Hydroxyl,
  • - freie, veresterte Carboxylgruppe, wie Alkoxycarbonyl, beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, oder in ein Salz, beispielsweise durch ein Natrium- oder Kaliumatom überführt,
  • - Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.- Butyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiert, beispielsweise durch Fluor, wie Trifluormethyl,
  • - Oxo, Cyano, Nitro, Formyl,
  • - Acyl, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl,
  • - Acyloxy, wie Acetoxy oder ein Rest der Formel:
    O-CO-(CH2)nCO2H, worin n = 1 bis 5,
  • - Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy,
  • - Alkylthio, wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio,
  • - Carbamoyl,
  • - Alkenyl, wie Vinyl, Propenyl,
  • - Alkinyl, wie Ethinyl, Propinyl und
  • - Aryl, wie Phenyl, Furyl, Thienyl.
2. Lunularsäurederivat nach Anspruch 1 gekennzeichnet durch Formel (III) oder (IV):
3. Lunularsäurederivat nach Anspruch 1 oder 2 mit der Formel (V), (VI) oder (VII):
4. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an - mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) oder (VII).
5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1-4, umfassend zusätzlich Vitamine, Mineralstoffe, Antioxidantien, Spurenelemente, Entzündungshemmer, Hormonmodulatoren, Angiogenesehemmer, Modulatoren der Signalübertragung, Proliferationshemmer, Ornithindecarboxylasehemmer, Apoptose-Induktoren, Ballaststoffe und/oder Induktoren von Zellproliferationsprozessen.
6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1-5 bereitgestellt in einer Dosis-Einheits-Form zur Verabreichung an einen Säuger.
7. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1-6 umfassend weiter einen pharmazeutisch verträglichen inerten Träger oder ein Verdünnungsmittel.
8. Verwendung eines Arzneimittels gemäß einem der Ansprüche 1-8 zur Prävention einer Krebserkrankung.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung gemäß Formel (I) oder (II) mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel vermischt wird.
DE10015525A 2000-03-30 2000-03-30 Synthetische Derivate von Lunularsäure, Arzneimittel enthaltend diese Verbindung, Verfahren zur Herstellung der Lunularsäurederivate sowie deren Verwendung Ceased DE10015525A1 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10015525A DE10015525A1 (de) 2000-03-30 2000-03-30 Synthetische Derivate von Lunularsäure, Arzneimittel enthaltend diese Verbindung, Verfahren zur Herstellung der Lunularsäurederivate sowie deren Verwendung
AU2001258200A AU2001258200A1 (en) 2000-03-30 2001-03-30 Synthetic derivatives of lunularic acid, medicaments containing said compounds, method for producing the lunularic acid derivatives and the use thereof
PCT/DE2001/001264 WO2001074753A1 (de) 2000-03-30 2001-03-30 Synthetische derivate von lunularsäure, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, verfahren zur herstellung der lunularsäurederivate sowie deren verwendung

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10015525A DE10015525A1 (de) 2000-03-30 2000-03-30 Synthetische Derivate von Lunularsäure, Arzneimittel enthaltend diese Verbindung, Verfahren zur Herstellung der Lunularsäurederivate sowie deren Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10015525A1 true DE10015525A1 (de) 2001-10-11

Family

ID=7636788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10015525A Ceased DE10015525A1 (de) 2000-03-30 2000-03-30 Synthetische Derivate von Lunularsäure, Arzneimittel enthaltend diese Verbindung, Verfahren zur Herstellung der Lunularsäurederivate sowie deren Verwendung

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU2001258200A1 (de)
DE (1) DE10015525A1 (de)
WO (1) WO2001074753A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7714161B2 (en) 2004-01-20 2010-05-11 Brigham Young University Sirtuin activating compounds and methods for making the same

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6541522B2 (en) 2000-08-16 2003-04-01 Insmed Incorporated Methods of using compositions containing hypotriglyceridemically active stilbenoids
US20020058708A1 (en) * 2000-08-16 2002-05-16 Inman Wayne D. Compositions containing hypotriglyceridemically active stilbenoids
AU2003220401A1 (en) * 2002-03-18 2003-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Uracil derivatives as inhibitors of tnf-alpha converting enzyme (tace) and matrix metalloproteinases
EP1845087A1 (de) * 2006-04-14 2007-10-17 Mutabilis SA Hydroxyphenylerivate und deren biologische Anwendungen
AU2009352134B2 (en) 2009-09-01 2014-12-18 Fab Pharma Sas Novel antibacterial hydroxyphenyl compound
EP2801347B1 (de) * 2013-05-10 2019-08-07 Rahn Ag Carboxylierte Stilbene zur Aktivierung von AMPK und Sirtuinen
JP7579057B2 (ja) * 2016-12-23 2024-11-07 ザ ユニバーシティー オブ クイーンズランド 血管新生および／またはリンパ脈管新生関連の疾病の処置のためのｓｏｘ１８タンパク質活性の阻害剤

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD126866A1 (de) * 1976-08-13 1977-08-17
EP0564920A1 (de) * 1992-04-07 1993-10-13 Bayer Ag Substituierte Azine

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9121943D0 (en) * 1991-10-16 1991-11-27 Sandoz Ltd Organic compounds,processes for their production and their use

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD126866A1 (de) * 1976-08-13 1977-08-17
EP0564920A1 (de) * 1992-04-07 1993-10-13 Bayer Ag Substituierte Azine

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Synthesis 1988, 525-529 *
Synthesis 1991, 98-102 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7714161B2 (en) 2004-01-20 2010-05-11 Brigham Young University Sirtuin activating compounds and methods for making the same
US8841477B2 (en) 2004-01-20 2014-09-23 Brigham Young University Sirtuin activating compounds and processes for making the same

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001074753A1 (de) 2001-10-11
AU2001258200A1 (en) 2001-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2760258C2 (de)
DE69328910T2 (de) Verwendung von 9-cis-Retinsäure sowie ihre Salze und Ester, zur Behandlung von Epitheltumore
EP0396069B1 (de) Salze des Azelastins mit verbesserter Löslichkeit
DE3872937T2 (de) Benzoylaminophenoxybuttersaeure-derivate.
DE3115383A1 (de) Antiallergisches mittel
DE69623595T2 (de) Verfahren zur behandlung hyperproliferativer epithel-läsionen durch topische verabreichung von hydroxylierten aromatischen protein-crosslinking verbindungen
DE1795699A1 (de) 1-(2'-hydroxyaethyl)-2-fluorphenyl5-nitroimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und solche verbindungen enthaltende arzneimittel
DE10015525A1 (de) Synthetische Derivate von Lunularsäure, Arzneimittel enthaltend diese Verbindung, Verfahren zur Herstellung der Lunularsäurederivate sowie deren Verwendung
DE69917796T2 (de) Decursin-enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE2707831C2 (de) 1-Nitro-9-Alkylaminoalkylaminoacridine, ihre Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung
DE68910287T2 (de) Castanospermin-ester zur Hemmung der Tumormetastasierung.
DE2817133A1 (de) Mittel zur behandlung hyperpigmentaerer dermatosen, darin enthaltene neue verbindungen und verfahren zu deren herstellung
DE1932389C3 (de)
DE3031788C2 (de)
DE69332947T2 (de) Arzneimittel enthaltend 2-(3-benzoylphenyl)-propionsäure zur verwendung als analgetikum
EP0862554B1 (de) Aromatische carbonsäureester, ihre herstellung und verwendung als heilmittel
DE3873210T2 (de) Verwendung von benzylpyridin-derivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung der demenz.
DE4201942A1 (de) Phenonverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE2318784A1 (de) N-(2,4-dihydroxybenzoyl)-4-aminosalizylsaeure
DE60219620T2 (de) L-ascorbinsäure-2-o-maleinsäure-a-tocopheroldiester-1-propanol addukt und verfahren zu dessen herstellung
DE2038628B2 (de) N,N'-Di(carboxyalkyl)-p-phenylendiamine, deren Salze und Diäthylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0212137B1 (de) Verwendung eines Retinoids zur Herstellung eines zytostatischen Arzneimittels.
DE2401446A1 (de) Pharmazeutische zubereitungen zur linderung von hautproliferationserkrankungen
DE1795327C3 (de) Verwendung von N-Acetyl-1-Hydroxyprolin
EP0498011B1 (de) Neue Salze der 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für topisch anwendbare pharmazeutische Zubereitungen

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8131 Rejection