DE10014645A1 - Substituierte Biphenylderivate - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 worin R·1·, R·2·, R·3·, R·4· und X die im Text angegebene Bedeutung haben. Die Verbindungen wirken als Inhibitoren der Faktoren Xa und VIIa und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
Description
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin bedeuten:
R1: durch -C(=NH)NH2, das auch einfach durch -COA, -CO-[C(R7)2]n- Ar', -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutz gruppe substituiert sein kann, -NHC(=NH)-NH2, -CON=C(NH2)2,
R1: durch -C(=NH)NH2, das auch einfach durch -COA, -CO-[C(R7)2]n- Ar', -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutz gruppe substituiert sein kann, -NHC(=NH)-NH2, -CON=C(NH2)2,
substituiertes Phenyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls durch -A,
-OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5SO2A,
-NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -COR7, -COAr' oder S(O)nA
substituiert sein kann;
R2: -S(O)nA, -CF3, -COOR7, -OA;
R3, R4: unabhängig voneinander, -H, -A, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR7, -COAr', -S(O)nA;
R5, R6: unabhängig voneinander -H, -A, -[C(R7R8)]nAr' oder -[C(R7R8)]nHet;
R7, R8: unabhängig voneinander -H oder -A;
W: -[C(R5R6)]mCONR5[C(R5R6)]l-, -OC(R5R6)CONR5[C(R5R6]l-;
A: Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CH=CH-Gruppen und auch 1 bis 7 H-Atome durch -F ersetzt sein können;
Ar: unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -Ar', -Het, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr, -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR7, -COAr', -SO2NR5, -S(O)nAr' oder -S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl;
Ar': unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -OR7, -N(R7)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR7COA, -NR7SO2A, -COOR7, -CON(R7)2, -COR7, -SO2NR7 oder -S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl;
Het: einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aro matischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -OR7, -N(R7)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR7COA, -NR7SO2A, -COOR7, -CON(R7)2, -COR7, -SO2NR7, -S(O)nA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann;
Hal: -F, -Cl, -Br oder -I;
f: 0 oder 1;
m: 1 oder 2;
n: 0, 1 oder 2;
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
substituiert sein kann;
R2: -S(O)nA, -CF3, -COOR7, -OA;
R3, R4: unabhängig voneinander, -H, -A, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR7, -COAr', -S(O)nA;
R5, R6: unabhängig voneinander -H, -A, -[C(R7R8)]nAr' oder -[C(R7R8)]nHet;
R7, R8: unabhängig voneinander -H oder -A;
W: -[C(R5R6)]mCONR5[C(R5R6)]l-, -OC(R5R6)CONR5[C(R5R6]l-;
A: Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CH=CH-Gruppen und auch 1 bis 7 H-Atome durch -F ersetzt sein können;
Ar: unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -Ar', -Het, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr, -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR7, -COAr', -SO2NR5, -S(O)nAr' oder -S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl;
Ar': unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -OR7, -N(R7)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR7COA, -NR7SO2A, -COOR7, -CON(R7)2, -COR7, -SO2NR7 oder -S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl;
Het: einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aro matischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -OR7, -N(R7)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR7COA, -NR7SO2A, -COOR7, -CON(R7)2, -COR7, -SO2NR7, -S(O)nA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann;
Hal: -F, -Cl, -Br oder -I;
f: 0 oder 1;
m: 1 oder 2;
n: 0, 1 oder 2;
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Ra
cemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate, z. B. Alkoho
late, dieser Verbindungen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol
len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung
von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei
guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit
zen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und
können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen
Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Ent
zündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und
Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin Inhi
bitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor VIIa, Faktor IXa und Thrombin der
Blutgerinnungskaskade sein.
Verbindungen, die als Inhibitoren auf den Faktor Xa wirken sind z. B. in EP
540 051, WO 96/10022, WO 97/08165, WO 96/40679 und WO 98/28282
beschrieben.
Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemä
ßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der akti
vierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder
auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor VIIa,
Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.
Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blut
gerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Pro
thrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die
nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Ak
tivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Er
krankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die
Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren.
Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z. B. nach der Methode
von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.
Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin ge
bildet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze grei
fen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und
hemmen so die Entstehung von Thromben.
Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindun
gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Akti
vität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden.
Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis
and Haemostasis 1990, 63, 220-223 beschrieben.
Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z. B. nach der Methode
von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen.
Der Gerinnungsfaktor VIIa initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den ex
trinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des
Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor VIIa verhindert
somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende
Thrombinbildung.
Die Inhibierung des Faktors VIIa durch die erfindungsgemäßen Verbin
dungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen
Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt wer
den. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor VIIa
wird z. B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81
beschrieben.
Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade ge
neriert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa be
teiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise ver
hindern, daß Faktor Xa gebildet wird.
Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindun
gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Akti
vität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden.
Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Chang et al. in Journal of Biolo
gical Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der
Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Be
kämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie
Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apo
plexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio in
termittens.
Von besonderer Bedeutung sind die folgenden Verbindungen:
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- acetamid (1),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- butyramid (2),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4- yl)-amid (3),
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-am (4),
(R)-2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid (5),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-ethansulfonyl-biphenyl-4- yl)-amid (6),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-hexansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4- yl)-amid (7),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-heptansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4- yl)-amid (8),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-3- methylbutyramid (9),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-4-methyl-pentansäure-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid (10),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-4-methyl-pentansäure-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid (11),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'-ethansulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-phenyl acetamid (12),
2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(3-carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'- methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-acetamid (13),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-4- phenylbutyramid (14),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4- ylmethyl)-amid (15),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-4-methylpentansäure-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-ylmethyl)-amid (16);
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylmethyl)-2- phenyl-acetamid (17),
3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- propionamid (18),
2-(3 = Carbamimidoyl-benzyl)-pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4- yl)-amid (19),
3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-phenyl- propionamid (20),
3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-(2'-ethansulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-phenyl- propionamid (21),
3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-(2'-ethansulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-(3- methoxy-phenyl)-propionamid (22),
2-Benzyl-3-(3-carbamimidoyl-phenyl)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- propionamid (23),
2-Benzyl-3-(3-carbamimidoyl-phenyl)-N-(2'-ethansulfonyl-biphenyl-4-yl)- propionamid (24),
(1-Imino-1-(3-(1-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-butoxy)- phenyl)-methyl)-carbaminsäuremethylester (25),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-methoxy-biphenyl-4-yl)- amid (26)
2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenoxy]-pentansäure-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid (27),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-trifluormethylbiphenyl-4-yl)- amid (28).
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- acetamid (1),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- butyramid (2),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4- yl)-amid (3),
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-am (4),
(R)-2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid (5),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-ethansulfonyl-biphenyl-4- yl)-amid (6),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-hexansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4- yl)-amid (7),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-heptansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4- yl)-amid (8),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-3- methylbutyramid (9),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-4-methyl-pentansäure-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid (10),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-4-methyl-pentansäure-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid (11),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'-ethansulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-phenyl acetamid (12),
2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(3-carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'- methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-acetamid (13),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-4- phenylbutyramid (14),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4- ylmethyl)-amid (15),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-4-methylpentansäure-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-ylmethyl)-amid (16);
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylmethyl)-2- phenyl-acetamid (17),
3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- propionamid (18),
2-(3 = Carbamimidoyl-benzyl)-pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4- yl)-amid (19),
3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-phenyl- propionamid (20),
3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-(2'-ethansulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-phenyl- propionamid (21),
3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-(2'-ethansulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-(3- methoxy-phenyl)-propionamid (22),
2-Benzyl-3-(3-carbamimidoyl-phenyl)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- propionamid (23),
2-Benzyl-3-(3-carbamimidoyl-phenyl)-N-(2'-ethansulfonyl-biphenyl-4-yl)- propionamid (24),
(1-Imino-1-(3-(1-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-butoxy)- phenyl)-methyl)-carbaminsäuremethylester (25),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-methoxy-biphenyl-4-yl)- amid (26)
2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenoxy]-pentansäure-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid (27),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-trifluormethylbiphenyl-4-yl)- amid (28).
Die FAB-Werte dieser Verbindungen sind in den folgenden Tabellen auf
geführt. Die Verbindungen wurden, sofern nicht anders angegeben, jeweils
als Acetate dargestellt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen
der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her
stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nichtchem
ischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem fe
sten, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gege
benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen
in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen,
enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer
physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri
närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder
anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale),
parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin
dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl
alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine,
Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline.
Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees,
Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An
wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugs
weise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen
oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder.
Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo
philisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden.
Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfs
stoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel,
Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffer
substanzen, Farb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe
enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen
Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thromboemboli
schen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklero
se, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angiopla
stie und Claudicatio intermittens verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs
weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwi
schen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Do
sierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körperge
wicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den ver
schiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der einge
setzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Ge
sundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeit
punkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkom
bination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt.
Die orale Applikation ist bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her
stellung, werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in
der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der
organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind
und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzun
gen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich be
kannten, hier nicht näher erwähnten Varianten, Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden,
so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort
weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt. Im folgenden wird all
gemein eine Synthese vorgestellt, mit der Verbindungen der Formel I her
gestellt werden können. Für die Herstellung spezieller Verbindungen kann
die Synthese durch Wahl geeigneter Ausgangsverbindungen variiert wer
den. Die Synthese soll nur beispielhaft einen möglichen Weg zur Darstel
lung der von Verbindungen der Formel I aufzeigen. Es können jedoch
auch andere Synthesewege zur Darstellung verwendet werden.
Eine beispielhafte Synthese ist in Abb. 1 dargestellt.
Der geschützte Säurebaustein A wird mit dem Amin B unter Ausbildung
einer zentralen Amidbindung zur Verbindung C umgesetzt. Anschließend
wird reduktiv die Carbamimidoylgruppe unter Erhalt der erfindungsgemä
ßen Verbindung D freigesetzt.
Der Säurebaustein A und das Amin B lassen sich ebenfalls nach gängigen
Syntheseverfahren darstellen. Eine beispielhafte Synthese wird im weite
ren in Abb. 2 vorgestellt.
Synthese eines Säurebausteins;
[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-2-phenylessigsäure
Zur Synthese des Säurebausteins wird das an der Carbamimidoylgruppe
geschützte Phenolderivat E mit der geschützten α-Bromcarbonsäure F zur
Verbindung G umgesetzt. Anschließend wird der Ester G zur Carbonsäure
A' verseift.
Die Amine B können beispielsweise auf dem folgenden Weg dargestellt
werden (Abb. 3).
Brom-Nitro-Benzol H wird mit dem Boronsäurederivat I zum Biphenylderi
vat J umgesetzt. Die Methylthiogruppe des Biphenylderivats I wird an
schließend mit einem geeigneten Oxidationsmittel wie Natriumperborat zur
Methansulfonylverbindung K umgesetzt. In einem weiteren Schritt wird die
Nitrogruppe zum Amin reduziert unter Erhalt des Aminbausteins B'. Nach
einem analogen Syntheseweg können auch die entsprechenden
Ethansulfonylverbindungen hergestellt werden (Abb. 4).
2-Bromthiophenol wird mit Iodethan zum entsprechenden Thioethan L al
kyliert. Anschließend erfolgt die Überführung in die Boronsäure M und an
schließend wie bereits bei der Synthese aus Abb. 3 die Knüpfung einer
Kohlenstoffbindung zum Biphenylderivat N. Es erfolgt die Oxidation zur Et
hansulfonylverbindung und anschließend die Reduktion der Nitrogruppe
zum Aminderivat B".
Die Darstellung eines Biphenylamins, das eine CF3-Gruppe beinhaltet,
kann durch eine entsprechende Wahl der Ausgangsprodukte analog zu
den in den Abb. 3 und 4 dargestellten Synthesen erfolgen. Die
Synthese ist in Abb. 5 gezeigt.
Analog verläuft auch die Synthese des Methoxyderivats, die in Abb. 6 dar
gestellt ist.
Die Methylaminderivate des Biphenylteils können aus den entsprechenden
Nitrilverbindungen hergestellt werden. Eine beispielhafte Synthese ist in
Abb. 7 dargestellt.
Die Synthese von Wirkstoffen mit modifizierter Carbamimidoylgruppe ist
beispielhaft in den Abb. 8 und 9 dargestellt.
Die dargestellten Synthesewege können vom Fachmann leicht variiert
werden, beispielsweise indem das Substitutionsmuster der einzelnen
Synthesebausteine geeignet verändert wird.
Die Erfindung wird anhand von Beispielen näher erläutert.
Eine Lösung von 1.00 g (5.68 mmol) 3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-
phenoxy]-2-phenol und 0.90 ml (5.7 mmol) 2-Brom-2-phenylessigsäure
methylester in 20 ml Acetonitril wird mit 1.96 g (6.00 mmol) Caesiumcar
bonat versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reakti
onsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Es wird ein farbloser
Feststoff erhalten; FAB 325
Eine Lösung von 1.77 g (5.46 mmol) [3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-
phenoxy]-2-phenylessigsäuremethylester in 15 ml Methanol wird mit 10 ml
1 N wässriger Natronlauge versetzt und 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand mit 1 N Salzsäure
versetzt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase ein
gedampft. Es wird ein farbloser Feststoff erhalten; FAB 311
Eine Lösung von 30.3 g (150 mmol) 1-Brom-4-nitrobenzol und 25.0 g
(149 mmol) 2-Methylthiobenzolboronsäure in einer Mischung von 300 ml
Methanol und 500 ml Toluol wird mit 16.0 g (150 mmol) Natriumcarbonat
und 5.0 g (4.3 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium versetzt und
18 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Was
ser und Ethylacetat verteilt, die organische Phase wird getrocknet, einge
dampft und der Rückstand aus Petrolether/Ethylacetat umkristallisiert. Es
wird ein gelblicher Feststoff erhalten; FAB 246
Eine Lösung von 20.0 g (81.5 mmol) 2-Methylsulfanyl-4'-nitro-biphenyl in
150 ml Eisessig wird mit 66 g Natriumperborat-Trihydrat versetzt und 3
Tage unter Rühren auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Was
ser gegeben, der Niederschlag abfiltriert und aus Petrolether/Ethylacetat
umkristallisiert. Es wird ein gelblicher Feststoff erhalten; FAB 278
Eine Lösung von 17.0 g (61.3 mmol) 2-Methansulfonyl-4'-nitro-biphenyl in
170 ml THF wird mit 3.5 g THF-feuchtem Raney-Nickel versetzt und bei
Raumtemperatur und Normaldruck bis zur Beendigung der Wasserstof
faufnahme hydriert (18 Stunden). Der Katalysator wird abfiltriert und das
Filtrat eingedampft. Es wird ein farbloser Feststoff erhalten; FAB 248
Eine Lösung von 10 ml (85 mmol) 2-Bromthiophenol und 6.9 ml (85 mmol)
Iodethan in 50 ml Acetonitril wird mit 28 g (85 mmol) Caesiumcarbonat
versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsge
misch wird filtriert und das Filtrat eingedampft.
FAB 218
FAB 218
Zu einer auf -70°C gehaltene Lösung von 10.9 g (50.0 mmol) 1-Brom-2-
ethylsulfanyl-benzol werden 9.5 g (50 mmol) Triisopropylborat gegeben.
Anschließend werden 33.3 ml einer 15%igen Lösung von BuLi in Hexan
(55 mmol) zugegeben. Es wird noch 30 Minuten bei -70°C gerührt, dann
wird 1 N Salzsäure und Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wird
abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Diethyle
ther aufgenommen und filtriert. Es wird ein farbloser Feststoff erhalten;
FAB 182
FAB 182
Die weitere Synthese folgt Beispiel 2.
Eine Lösung von 1.0 g (4.9 mmol) 2-Bromthioanisol und 1.5 g (10 mmol)
4-Cyanobenzolboronsäure in einem Gemisch aus 50 ml Toluol und 30 ml
Methanol wird mit 1.1 g (10 mmol) Natriumcarbonat und 0.5 g (0.43 mmol)
Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium versetzt und 18 Stunden auf 100°C
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Ethylacetat
verteilt. Die organische Phase wird eingedampft und an einer Kieselgel
säule mit Petrolether/Ethylacetat chromatographiert. Es wird ein farbloser
Feststoff erhalten;
FAB 226
FAB 226
Eine Lösung von 1.0 g (4.4 mmol) 2'-Methansulfonyl-biphenyl-4-carbonitril
in 10 ml Eisessig wird mit 3.2 g Natriumperborat-Trihydrat versetzt und 48
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf
Wasser gegeben und der Niederschlag abfiltriert. Es wird ein farbloser
Feststoff erhalten;
FAB 258
FAB 258
Eine Lösung von 1.0 g (3.9 mmol) 2'-Methansulfonyl-biphenyl-4-carbonitril
in einer Mischung von 10 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol und 3 ml
THF wird mit 400 mg Raney-Nickel versetzt und bei Raumtemperatur und
Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat einge
dampft. Es wird ein farbloser Feststoff erhalten;
FAB 262
FAB 262
Eine Lösung von 102 mg (0.330 mmol) [3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-
phenoxy]-2-phenylessigsäure, 81.6 mg (0.330 mmol) 2'-Methansulfonyl-
biphenyl-4-ylamin, 63.3 mg (0.330 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-
ethylcarbodiimidhydrochlorid (DAPECl) und 44.6 mg (0.330 mmol) 1-
Hydroxybenztriazol (HOBt) in 5 ml DMF wird mit 0.036 ml (0.33 mmol) 4-
Methylmorpholin versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben und der Niederschlag
abfiltriert. Es wird ein farbloser Feststoff erhalten;
FAB 540
FAB 540
Eine Lösung von 150 mg (0.278 mmol) N-(2'-Methansulfonyl-biphenyl-4-
yl)-2-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-2-phenylacetamid in 7 ml
Methanol wid mit 100 mg wasserfeuchtem Raney-Nickel und 70 mg Essig
säure versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck hy
driert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der
Rückstand mit Diethylether verrührt. Es wird ein farbloser Feststoff erhal
ten;
FAB 500
FAB 500
Eine Lösung von 5.0 g (42 mmol) 3-Hydroxybenzonitril und 8.78 g
(42.0 mmol) Ethyl-2-bromvalerat in 80 ml Acetonitril wird mit 13.7 g (42.0 mmol)
Caesiumcarbonat versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Es wird
ein farbloses Öl erhalten;
FAB 248
FAB 248
Eine Lösung von 9.00 g (36.5 mmol) 2-(3-Cyano-phenoxy)-
pentansäureethylester in 10 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1.29 g
(54.0 mmol) Lithiumhydroxid in 10 ml Wasser versetzt und das Gemisch
18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im
Vakuum eingeengt, mit Ethylacetat extrahiert, die wässrige Phase ange
säuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Na
triumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird ein farbloser Feststoff er
halten;
FAB 220
FAB 220
Eine Lösung von 2.26 g (9.12 mmol) 2'-Methansulfonyl-biphenyl-4-ylamin,
2.00 g (9.12 mmol) 2-(3-Cyano-phenoxy)-pentansäure, 1.75 g (9.12 mmol)
N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodümid Hydrochlorid, 1.23 g
(9.12 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol und 1.00 ml (9.12 mmol) 4-Methylmorpholin
in 5 ml DMF wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reakti
onsgemisch wird mit Wasser versetzt und der entstandene Niederschlag
abfiltriert. Es wird ein farbloser Feststoff erhalten;
FAB 449
FAB 449
Eine Lösung von 1.40 g (3.12 mmol) 2-(3-Cyano-phenoxy)-pentansäure-
(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid in 50 ml Methanol wird mit 695 mg
(10.0 mmol) Hydroxylammoniumchlorid-Hydrochlorid und 1.01 g
(10.0 mmol) Triethylamin versetzt und bei 60°C 18 Stunden gerührt. Man lässt
abkühlen, zieht das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Wasser auf
und filtriert den entstandenen Niederschlag ab. Es wird ein farbloser Fest
stoff erhalten;
FAB 482
FAB 482
Eine Lösung von 100 mg (0.208 mmol) 2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-
phenoxy]-pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid in 5 ml
Methanol wird mit 2.08 ml einer 0.1 N Lösung von Chlorwasserstoff in Iso
propanol versetzt. Die Lösung wird eingedampft. Es wird ein farbloser
Feststoff erhalten;
FAB 482
FAB 482
Zu einer auf 5°C gehaltene Lösung von 500 mg (1.07 mmol) 2-(3-
Carbamimidoylphenoxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-
amid Acetat (3) in 40 ml Dichlormethan wird 1 N NaOH bis zu einem pH
von 9 gegeben. Anschließend werden 0.108 ml (1.40 mmol) Methylchlor
formiat zugegeben. Während der folgenden Stunde wird durch Zugabe
von weiterer 1 N NaOH der pH auf einem Wert von 9 gehalten. Danach
wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Na
triumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird ein farbloser Feststoff er
halten;
FAB 524
FAB 524
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen.
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium
hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz
säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, un
ter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injek
tionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit
100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt er
kalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g
NaH2PO4 2H2O, 28,48 g Na2HPO4 12H2O und 0,1 g Benzalkonium
chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein,
füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in
Form von Augentropfen verwendet werden.
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline
unter aseptischen Bedingungen.
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar
toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher
Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff
enthält.
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher
Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant
und Farbstoff überzogen werden.
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine
kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem
Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun
gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirk
stoff.
Claims (8)
1. Verbindungen der Formel I
worin bedeuten:
R1: durch -C(=NH)NH2, das auch einfach durch -COA, -CO-[C(R7)2]n- Ar', -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutz gruppe substituiert sein kann, -NHC(=NH)-NH2, -CON=C(NH2)2,
substituiertes Phenyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls durch -A, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -COR7, -COAr' oder S(O)nA
substituiert sein kann;
R2: -S(O)nA, -CF3, -COOR7, -OA;
R3, R4: unabhängig voneinander, -H, -A, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR7, -COAr', -S(O)nA;
R5, R6: unabhängig voneinander -H, -A, -[C(R7R8)]nAr' oder
-[C(R7R8)]nHet;
R7, R8: unabhängig voneinander -H oder -A;
W: -[C(R5R6)]mCONR5[C(R5R6]l-, -OC(R5R6)CONR5[C(R5R6)]l-;
A: Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CH=CH-Gruppen und auch durch 1 bis 7 H-Atome durch -F ersetzt sein können;
Ar: unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -Ar', -Het, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr, -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR7, -COAr', -SO2NR5, -S(O)nAr' oder -S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl;
Ar': unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -OR7, -N(R7)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR7COA, -NR7SO2A, -COOR7, -CON(R7)2, -COR7, -SO2NR7 oder -S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl;
Het: einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aro matischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -OR7, -N(R7)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR7COA, -NR7SO2A, -COOR7, -CON(R7)2, -COR7, -SO2NR7, -S(O)nA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann;
Hal: -F, -Cl, -Br oder -I;
I: 0 oder 1;
m: 1 oder 2;
n: 0, 1 oder 2;
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
worin bedeuten:
R1: durch -C(=NH)NH2, das auch einfach durch -COA, -CO-[C(R7)2]n- Ar', -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutz gruppe substituiert sein kann, -NHC(=NH)-NH2, -CON=C(NH2)2,
substituiertes Phenyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls durch -A, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -COR7, -COAr' oder S(O)nA
substituiert sein kann;
R2: -S(O)nA, -CF3, -COOR7, -OA;
R3, R4: unabhängig voneinander, -H, -A, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR7, -COAr', -S(O)nA;
R5, R6: unabhängig voneinander -H, -A, -[C(R7R8)]nAr' oder
-[C(R7R8)]nHet;
R7, R8: unabhängig voneinander -H oder -A;
W: -[C(R5R6)]mCONR5[C(R5R6]l-, -OC(R5R6)CONR5[C(R5R6)]l-;
A: Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CH=CH-Gruppen und auch durch 1 bis 7 H-Atome durch -F ersetzt sein können;
Ar: unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -Ar', -Het, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr, -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR7, -COAr', -SO2NR5, -S(O)nAr' oder -S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl;
Ar': unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -OR7, -N(R7)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR7COA, -NR7SO2A, -COOR7, -CON(R7)2, -COR7, -SO2NR7 oder -S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl;
Het: einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aro matischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -OR7, -N(R7)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR7COA, -NR7SO2A, -COOR7, -CON(R7)2, -COR7, -SO2NR7, -S(O)nA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann;
Hal: -F, -Cl, -Br oder -I;
I: 0 oder 1;
m: 1 oder 2;
n: 0, 1 oder 2;
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
2. Verbindungen nach Anspruch 1
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- acetamid (1),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- butyramid (2),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid (3),
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-am (4),
(R)-2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid (5),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-ethansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid (6),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-hexansäure-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid (7),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-heptansäure-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid (8),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- 3-methylbutyramid (9),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-4-methyl-pentansäure-(2'- methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (10),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-4-methyl-pentansäure-(2'- methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (11),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'-ethansulfonyl-biphenyl-4-yl)-2- phenyl-acetamid (12),
2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(3-carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'- methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-acetamid (13),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- 4-phenylbutyramid (14),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-ylmethyl)-amid (15),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-4-methylpentansäure-(2'- methansulfonyl-biphenyl-4-ylmethyl)-amid (16);
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4- ylmethyl)-2-phenyl-acetamid (17),
3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- propionamid (18),
2-(3-Carbamimidoyl-benzyl)-pentansäure-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid (19),
3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-2- phenyl-propionamid (20),
3-(3-Carbamimidoyi-phenyl)-N-(2'-ethansuifonyl-biphenyl-4-yl)-2- phenyl-propionamid (21),
3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-(2'-ethansulfonyl-biphenyl-4-yl)-2- (3-methoxy-phenyl)-propionamid (22),
2-Benzyl-3-(3-carbamimidoyl-phenyl)-N-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-propionamid (23),
2-Benzyl-3-(3-carbamimidoyl-phenyl)-N-(2'-ethansulfonyl-biphenyl- 4-yl)-propionamid (24),
(1-Imino-1-(3-(1-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- butoxy)-phenyl)-methyl)-carbaminsäuremethylester (25),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-methoxy-biphenyl- 4-yl)-amid (26)
2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenoxy)-pentansäure-(2'- methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (27),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-trifluormethyl- biphenyl-4-yl)-amid (28).
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- acetamid (1),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- butyramid (2),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid (3),
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-am (4),
(R)-2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid (5),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-ethansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid (6),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-hexansäure-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid (7),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-heptansäure-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid (8),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- 3-methylbutyramid (9),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-4-methyl-pentansäure-(2'- methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (10),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-4-methyl-pentansäure-(2'- methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (11),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'-ethansulfonyl-biphenyl-4-yl)-2- phenyl-acetamid (12),
2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(3-carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'- methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-acetamid (13),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- 4-phenylbutyramid (14),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-ylmethyl)-amid (15),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-4-methylpentansäure-(2'- methansulfonyl-biphenyl-4-ylmethyl)-amid (16);
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4- ylmethyl)-2-phenyl-acetamid (17),
3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- propionamid (18),
2-(3-Carbamimidoyl-benzyl)-pentansäure-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid (19),
3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-2- phenyl-propionamid (20),
3-(3-Carbamimidoyi-phenyl)-N-(2'-ethansuifonyl-biphenyl-4-yl)-2- phenyl-propionamid (21),
3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-(2'-ethansulfonyl-biphenyl-4-yl)-2- (3-methoxy-phenyl)-propionamid (22),
2-Benzyl-3-(3-carbamimidoyl-phenyl)-N-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-propionamid (23),
2-Benzyl-3-(3-carbamimidoyl-phenyl)-N-(2'-ethansulfonyl-biphenyl- 4-yl)-propionamid (24),
(1-Imino-1-(3-(1-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- butoxy)-phenyl)-methyl)-carbaminsäuremethylester (25),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-methoxy-biphenyl- 4-yl)-amid (26)
2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenoxy)-pentansäure-(2'- methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (27),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-trifluormethyl- biphenyl-4-yl)-amid (28).
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 als Arzneimittelwirkstoff.
4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Her
stellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen,
myokardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie,
Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicato in
termittens.
5. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, wobei
eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 und/oder eines ihrer
physiologisch unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens
einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in
eine geeignete Dosierungsform überführt wird.
6. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 als Inhibitor des Koagulati
onsfaktors Xa.
7. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 als Inhibitor des Koagulati
onsfaktors VIIa.
8. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbin
dung nach Anspruch 1 oder 2 oder eines ihrer physiologisch un
bedenklichen Salze.
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