DE10008907A1

DE10008907A1 - Topische kosmetische Mittel enthaltend benzokondensierte oder heterocyclisch kondensierte 2-Hydrazino-1,3-heteroazole

Info

Publication number: DE10008907A1
Application number: DE10008907A
Authority: DE
Inventors: Jakob Peter Ley; William Johncock; Roland Langner
Original assignee: Haarmann and Reimer GmbH
Current assignee: Symrise AG
Priority date: 2000-02-25
Filing date: 2000-02-25
Publication date: 2001-08-30
Also published as: KR20030005208A; AU2001244137A1; WO2001062208A2; CN1406122A; US20030072725A1; JP2003523979A; EP1259219A2; WO2001062208A3

Abstract

Benzokondensierte oder heterocyclisch kondensierte 2-Hydrazino-1,3-heteroazole oder deren Salze sind als sehr gute Tyrosinaseinhibitoren wirksame Bestandteile in topischen kosmetischen Mitteln, insbesondere in kosmetischen oder dermatologischen Hautaufhellungsmitteln.

Description

Die Erfindung betrifft topische kosmetische Mittel, insbesondere kosmetische oder dermatologische Hautaufhellungsmittel, enthaltend benzokondensierte oder hetero cyclisch kondensierte 2-Hydrazino-1,3-heteroazole, für kosmetische oder dermato logische Anwendungen.

Hautaufhellende Wirkstoffe greifen in der Regel in den Melaninmetabolismus bzw. -katabolismus ein. Die in der Regel braun bis schwarz gefärbten Melanine werden in den Melanocyten der Haut gebildet, in die Keratinozyten übertragen und verur sachen die Färbung der Haut oder der Haare. Die braun-schwarzen Eumelanine werden in Säugetieren hauptsächlich aus hydroxysubstituierten aromatischen Ami nosäuren wie L-Tyrosin und L-DOPA, die gelben bis roten Phäomelanine zusätzlich aus schwefelhaltigen Molekülen gebildet (Cosmetics & Toiletries 1996, 111 (5), 43-51). Ausgehend von L-Tyrosin wird durch das kupferhaltige Schlüsselenzym Ty rosinase L-3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA) gebildet, welches seinerseits wie der durch die Tyrosinase über das rotbraun gefärbte Dopachinon zu Melanin oxi diert wird. Ein Vergleich von Tyrosinasen aus Pflanzen, Pilzen und Säugetierzellen zeigt, dass der Mechanismus und die Substratspezifität bei allen untersuchten Tyro sinasen vergleichbar ist.

Sind die Melanin-bildenden Melanocyten in der menschlichen Haut aus irgendei nem Grund nicht gleichmäßig verteilt, kommt es zu Pigmentflecken, die entweder heller oder dunkler als die umgebenden Hautareale sind. Um dieses Problem zu be heben, werden auf dem Markt Hautaufhellungsmittel angeboten, die solche Pig mentflecken zumindest teilweise auszugleichen helfen. Zudem besteht für viele Menschen das Bedürfnis, ihre natürlicherweise dunkle Hautfarbe aufzuhellen. Dafür sind sehr sichere und wirkungsvolle Hautaufhellungsmittel notwendig. Viele Haut aufhellungsmittel enthalten mehr oder minder starke Tyrosinase-Inhibitoren.

In handelsüblichen Hautaufhellungsmitteln werden insbesondere Hydrochinon, Hy drochinonderivate wie z. B. Arbutin, Vitamin C, Derivate der Ascorbinsäure wie z. B. Ascorbylpalmitat, Kojisäure und Derivate der Kojisäure wie z. B. Kojisäuredi palmitat verwendet (Cosmetics & Toiletries 1996, 111 (5), 43-51).

Eines der am häufigsten verwendeten Hautaufhellungsmittel ist Hydrochinon. Die Substanz hat aber einen cytotoxischen Effekt gegen Melanozyten und kann die Haut schädigen. Daher sind solche Präparate z. B. in Japan und Südafrika für kosmetische Anwendungen nicht mehr zulässig. Zudem ist Hydrochinon sehr oxidationsemp findlich und nur schwierig in kosmetischen Formulierungen zu stabilisieren.

Vitamin C und Ascorbinsäurederivate haben nur eine unzureichende Wirkung auf der Haut. Sie wirken zudem nicht direkt als Tyrosinase-Hemmstoffe, sondern redu zieren die farbigen Zwischenstufen der Melaninbiosynthese.

Kojisäure (5-Hydroxy-2-hydroxymethyl-4-pyranon) ist ein Tyrosinaseinhibitor, der über eine Chelatisierung der Kupferatome des Enzyms dessen katalytische Wirkung hemmt; sie wird in kommerziellen Hautaufhellungsmitteln eingesetzt. Die Substanz wird vor allem in Aspergillus-Kulturen gebildet und kann daraus in kleinen Mengen isoliert werden. Zudem ist Kojisäure in wässriger Lösung nicht stabil und ist für die meisten kosmetischen Mittel somit nicht geeignet (Cosmetics & Toiletries 1999, 9, S. 27).

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung lag darin, topische kosmetische Mittel, insbesondere kosmetische oder dermatologische Hautaufhellungsmittel zu finden, die preiswerte, einfach herzustellende, hochwirksame Tyrosinase-Inhibitoren ent halten.

Die Erfindung betrifft daher topische kosmetische Mittel, enthaltend benzokonden sierte oder heterocyclisch kondensierte 2-Hydrazino-1,3-heteroazole der allgemei nen Formel

oder deren Salze,
wobei
Z ein Schwefel- oder ein Sauerstoffatom oder NH darstellt,
und
X¹, X² und X³ unabhängig voneinander entweder Stickstoffatome oder Kohlenstoff atome mit den Resten R¹, R² bzw. R³ darstellen,
und
R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoffatome,
gegebenenfalls Hydroxy- oder Alkyloxy-substituierte unverzweigte, ver zweigte oder cyclische Alkyl-, Alkenyl-, 1-Oxoalkyl oder 1-Oxoalkenylgrup pen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen,
gegebenenfalls substituierte Arylgruppen mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppen mit 2 bis 15 Kohlenstoff atomen und mindestems einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe Sau erstoff, Stickstoff oder Schwefel,
gegebenenfalls substituierte Arylalkyl- oder Aryl-1-oxoalkylgruppen von 7 bis 16 Kohlenstoffatomen,
Halogenatome, Nitrogruppen oder
Gruppen -COOR⁵, -OR⁵, NR⁵R⁶, -SO₂OR⁵, -SO₂NR⁵R⁶ oder -PO(OR⁵)(OR⁶) darstellen
und
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, gegebenenfalls Hydroxy- oder Alkyloxy-substituierte unverzweigte, verzweigte oder cyclische Alkyl-, Alke nyl-, 1-Oxoalkyl oder 1-Oxoalkenylgruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierte Arylgruppen mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierte Arylalkyl- oder Aryl-1-oxoalkylgruppen von 7 bis 16 Kohlenstoffatomen,
darstellen.

Eine unverzweigte, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe kann 1 bis 18, bevorzugt 1 bis 8, insbesondere bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl-, 1-Butyl, 2-Butyl, tert.-Butyl, 2- Methyl, 2-Methylprop-1-yl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, 2,2-Dimethylcyclo propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und verschiedene Stellungsisomere von Methylpentyl.

Eine unverzweigte, verzweigte oder cyclische Alkenylgruppe kann 2 bis 18, bevor zugt 2 bis 8, insbesondere bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiels weise seien genannt: Ethenyl, 1- oder 2-Propenyl, 1-, 2- oder 3-Butenyl, 2-Methyl-1- propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 1,3-Butadienyl, 1,3-Pentadienyl, 1,4-Pentenyl, 2,4- Pentenyl, die jeweiligen verschiedenden geradkettigen, cyclischen oder verzweigten Isomere des Pentenyl-, Hexenylrests. Insbesondere bevorzugt sind Ethenyl, 1- oder 2-Propenyl, 1-, 2- oder 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 3- Methyl-1-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexadienyl und Cyclohexenyl.

Eine unverzweigte, verzweigte oder cyclische 1-Oxo-alkylgruppe kann 1 bis 18, be vorzugt 1 bis 8, insbesondere bevorzugt 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten. Bei spielsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, 2-Methylpropionyl, Butanoyl, 2-Methylbutanoyl, 3-Methylbutanoyl, 2,2-Dimethylpropionyl, Cyclopropylcarboxyl.

Eine unverzweigte, verzweigte oder cyclische 1-Oxo-alkenylgruppe kann 3 bis 18, bevorzugt 3 bis 8, insbesondere bevorzugt 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten. Bei spielsweise seien genannt: Prop-2-enoyl, 2-Methylprop-2-enoyl, 2-Ethyl-prop-2- enoyl, E- oder Z- 2-Butenoyl, 3-Butenoyl, E- oder Z- 2-Methylbut-2-enoyl, E- oder Z- 3-Methylbut-2-enoyl, Z- oder E- 2-Pentenoyl, Z- oder E- 3-Pentenoyl.

Arylgruppen mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 6 bis 10 Kohlenstoffatomen können beispielsweise sein: Phenyl und Naphtyl.

Eine Heterocyclylgruppe mit 2 bis 15 Kohlentstoffatomen und mindestens einem Atom aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff im Ring besteht im allge meinen aus 1 bis 3, bevorzugt 1 oder 2 fünf- oder sechsgliedrigen Ringen. Die Heterocyclylgruppe enthält bevorzugt 1 bis 4, insbesondere bevorzugt 1 oder 2 Heteroatome. Bevorzugt sind Furan, Pyrrol, Thiophen, Indol, Isoindol, Benzofuran, Isobenzofuran, Benzothiophen, Isobenzothiophen, Pyrazol, Imidazol, 1,3- oder 1,2- Oxazol, 1,3- oder 1,2-Thiazol, 1,3- oder 1,2-Benzimidazol, 1,3- oder 1,2-Benzoxazol, 1,3- oder 1,2-Benzothiazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, 1,2-, 1,3- oder 1,4-Oxazin, 1,2-, 1,3- oder 1,4-Thiazin, Chinolin, Isochinolin, Benzo-1,2-, -1,3- oder -1,4-diazin oder deren partiell oder vollständig gesättigten Derivate, z. B. Tetrahydrofuran, 1,3- Dioxolan, Pyrrolidin, Pyrrolin, 1,3- oder 1,4-Dioxan, Piperidin, Tetrahydro-2H-py ran, Piperazin, Oxiran oder Aziridin. Insbesondere bevorzugt sind Furan, Pyrrol, In dol, Imidazol, 1,3-Thiazol, 1,3-Benzothiazol, Pyridin, Pyrimidin, Chinolin, Isochinolin oder deren partiell oder vollständig gesättigten Derivate, z. B. Tetrahydro furan, 1,3-Dioxolan, Pyrrolidin, 1,3- oder 1,4-Dioxan, Piperidin oder Tetrahydro-2H- pyran.

Eine Arylalkylgruppe kann aus 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, bevorzugt aus 7 bis 8 Kohlenstoffatomen bestehen und kann beispielsweise sein: Benzyl, 2- oder 1-Phenyl ethyl.

Eine Aryl-1-oxo-alkylgruppe kann aus 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, bevorzugt aus 7 bis 8 Kohlenstoffatomen bestehen und kann beispielsweise sein: Benzoyl, Phenyl acetyl.

Substituenten der Aryl-, Arylalkyl-, Aryl-1-oxoalkyl- und Heterocyclylgruppen kön nen beispielsweise sein: Wasserstoffatome, Alkyl-, Hydroxy-, Alkyloxy-, Thio-, Al kylthio-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Nitro-, Iod-, Brom-, Fluor-, Chlor-, Azido-, Thiocyanato-, Isothiocyanato-, Cyanato-, Isocyanato-, Nitril-, Isonitril-, Phosphat-, Alkylphosphat-, Dialkylphosphat-, Sulfonsäure-, Alkylsulfonat-, Sulfon amid-, Dialkylsulfonamid- oder Alkylsulfonamidreste. Insbesondere bevorzugt sind Wasserstoffatome, Alkyl-, Hydroxy-, Alkyloxy-, Amino-, Dialkylamino-, Chlor-, Nitril-, Sulfonsäure-, Sulfonamid- oder Alkylsulfonatreste.

Die erfindungsgemäßen 2-Hydrazino-1,3-benzoheteroazole werden bevorzugt als kosmetische oder dermatologische Hautaufhellungsmittel eingesetzt.

Bevorzugt sind topische kosmetische Mittel, enthaltend 2-Hydrazino-1,3-benzo heteroazole der allgemeinen Formel (I) oder deren Salze,
wobei
Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder -NH darstellt,
und
X¹, X² und X³ Kohlenstoffatome mit den Resten R¹, R² bzw. R³ darstellen,
und
R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Methyl-, Trifluor methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Allyl-, 3-Methylbut-2-en-1-yl- oder Acetylgruppen, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrazinylgruppen, Phenylmethyl-, 4-Methyl phenylmethyl-, 4-Methoxyphenylmethyl- oder Benzoylgruppen, Chlor- oder Fluoratome, Nitrogruppen, Gruppen -COOR⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SO₂OR⁵, -SO₂NR⁵R⁶ oder -PO(OR⁵)(OR⁶) darstellen
und
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Methyl-, Trifluormethyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Allyl-, 3-Methylbut-2-en-1-yl-, Acetyl-, Propionyl oder Pivaloylgruppen, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrazinylgruppen, Phenylmethyl-, 4- Methylphenylmethyl-, 4-Methoxyphenylmethyl- oder Benzoylgruppen dar stellen.

Insbesondere bevorzugt sind topische kosmetische Mittel, die als Wirkstoff
2-Hydrazino-1,3-benzothiazol
5,6-Dimethoxy-2-hydrazino-1,3-benzothiazol
6-Methoxy-2-hydrazino-1,3-benzothiazol
2-Hydrazino-1,3-benzothiazol-5-sulfonsäure
2-Hydrazino-1,3-benzothiazol-6-sulfonsäure
6-tert.-Butyl-2-hydrazino-1,3-benzothiazol
6-Methyl-2-hydrazino-1,3-benzothiazol
2-Hydrazino-thiazolo-[5,4-b]pyridin
2-Hydrazino-1,3-benzoxazol
2-Hydrazino-1H-benzimidazol
enthalten.

Die teilweise bekannten erfindungsgemäßen benzokondensierten oder hetero cyclisch kondensierten 2-Hydrazino-1,3-thiazole können beispielsweise nach dem in Organic Preparations and Procedures Int. 1974, 6(4), 179-182 beschriebenen Verfahren aus den benzokondensierten oder heterocyclisch kondensierten 2- Amino-1,3-thiazolen hergestellt werden. Letztere können beispielsweise aus den entsprechenden Anilinen oder heterocyclischen Aminen durch Umsetzung mit anorganischen Thiocyanat-Salzen und anschließendem oxidativem Ringschluss des N-Arylthioharnstoffs dargestellt werden (J. Indian Chem. Soc. 1989, 66, 39-41). Die erfindungsgemäßen benzokondensierten oder heterocyclisch kondensierten 2-Hy drazino-1,3-oxazole können z. B. nach dem in J. Amer. Chem. Soc. 1953, 75, 712 beschriebenen Verfahren dargestellt werden. Ein Herstellverfahren für die erfin dungsgemäßen benzokondensierten oder heterocyclisch kondensierten 2-Hydrazino- 1,3-imidazole wurde beispielsweise in DE 6 14 327 beschrieben.

Die erfindungsgemäßen 2-Hydrazino-1,3-benzothiazole können beispielsweise aus gehend von einem gegebenfalls substituierten Anilin durch Umsetzung mit Kalium, Natrium oder Ammoniumthiocyanat, anschließend durch Chlor, Brom oder Iod ver mitteltem oxidativen Ringschluss und schließlich durch Umsetzung mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat dargestellt werden.

Die Herstellung kann anhand des exemplarischen Beispiels 2-Hydrazino-6-tert.- butyl-1,3-benzothiazols durch das folgende Formelschema erläutert werden:

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die in den erfindungsgemäßen topischen kosmetischen Mitteln enthaltenden benzokondensierten oder hetero cyclisch kondensierten 2-Hydrazino-1,3-heteroazole besonders starke Hemmstoffe der Tyrosinase sind. Insbesondere sind viele der erfindungsgemäßen benzokonden sierten oder heterocyclisch kondensierten 2-Hydrazino-1,3-heteroazole entweder vergleichbar gut oder besser wirksam als Kojisäure. Daher können sie als Wirk stoffe in kosmetischen oder dermatologischen Hautaufhellungsmitteln verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen topischen kosmetischen Mittel, insbesondere die komsti schen oder dermatologischen Hautaufhellungsmittel, enthaltend die benzokonden sierten oder heterocyclisch kondensierten 2-Hydrazino-1,3-heteroazole, werden mit üblichen, an sich bekannten Verfahren hergestellt, dergestalt, dass eins oder meh rere der erfindungsgemäßen benzokondensierten oder heterocyclisch kondensierten 2-Hydrazino-1,3-heteroazole der allgemeinen Formel I oder deren Salze in kosme tische oder dermatologische Formulierungen eingearbeitet werden, die wie üblich zusammengesetzt sind und neben der hautaufhellenden Wirkung auch zur Behand lung, dem Schutz, der Pflege und der Reinigung der Haut oder der Haare und als Schminkprodukte in der dekorativen Kosmetik dienen können.

Die erfindungsgemäßen topischen kosmetischen Mittel enthalten benzokondensierte oder heterocyclisch kondensierte 2-Hydrazino-1,3-heteroazole in einer wirksamen Menge und gegebenenfalls andere Bestandteile. Sie enthalten 0,001 Gew.-% bis 30 Gew.-%, bevorzugt 0,001 bis 20 Gew.-%, insbesondere aber 0,001 Gew.-% bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, an den erfindungsge mäßen benzokondensierten oder heterocyclisch kondensierten 2-Hydrazino-1,3-he teroazolen und können dabei als "Wasser in Öl"-, "Öl in Wasser"-, "Wasser in Öl in Wasser"- oder "Öl in Wasser in Öl"-Emulsionen, als Mikroemulsionen, als Gele, als Lösungen z. B. in Ölen, Alkoholen oder Siliconölen, als Stifte, als Aerosole, Sprays oder auch Schäume vorliegen. Weitere übliche kosmetische Hilfs- und Zusatzstoffe können in Mengen von 5 bis 99,999 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 80 Gew.-%, be zogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, enthalten sein. Ferner können die Formulierungen Wasser in einer Menge bis zu 99,999 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, aufweisen.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen topischen kosmetischen Mitteln, insbeson dere der kosmetischen und dermatologischen Hautaufhellungsmittel können in einer weiteren Ausführungsform die 2-Hydrazino-1,3-heteroazole der allgemeinen For mel I auch vorher in Liposomen, z. B. ausgehend von Phosphatidylcholin, in Microsphären, in Nanosphären oder auch in Kapseln aus einer geeigneten Matrix, z. B. aus natürlichen oder synthetischen Wachsen, beispielsweise Bienenwachs, Carnaubawachs, Siliconwachs oder Stearylalkohol, Eicosanol, Cetylalkohol, Stearin oder Paraffinwachs oder aus Gelatine, eingearbeitet werden.

Die erfindungsgemäßen topischen kosmetischen Mittel, insbesondere die kosmeti schen und dermatologischen Hautaufhellungsmittel, können kosmetische Hilfs- und Zusatzstoffe enthalten, wie sie üblicherweise in solchen Zubereitungen vewendet werden, z. B. Sonnenschutzmittel (z. B. organische oder anorganische Lichtfiltersub stanzen, bevorzugt Mikropigmente), Konservierungsmittel, Bakterizide, Fungizide, Viruzide, Kühlwirkstoffe, Pflanzenextrakte, entzündungshemmende Wirkstoffe, die Wundheilung beschleunigende Stoffe (z. B. Chitin oder Chitosan und dessen Deri vate), filmbildende Substanzen (z. B. Polyvinylpyrrolidone oder Chitosan oder des sen Derivate), gebräuchliche Antioxidantien, Vitamine (z. B. Vitamin C und Deri vate, Tocopherole und Derivate, Vitamin A und Derivate), 2-Hydroxycarbonsäuren (z. B. Citronensäure, Äpfelsäure, L-, D-, oder dl-Milchsäure), Parfüme, Substanzen zum Verhindern des Schäumens, Farbstoffe, Pigmente, die eine färbende Wirkung haben, Verdickungsmittel, oberflächenaktive Substanzen, Emulgatoren, weichma chende, anfeuchtende und/oder feuchthaltende Substanzen (z. B. Glycerin oder Harnstoff), Fette, Öle, ungesättigte Fettsäuren oder deren Derivate (z. B. Linolsäure, α-Linolensäure, γ-Linolensäure oder Arachidonsäure und deren jeweiligen natürli chen oder synthetischen Ester), Wachse oder andere übliche Bestandteile einer kosmetischen oder dermatologischen Formulierung wie Alkohole, Polyole, Poly mere, Schaumstabilisatoren, Elektrolyte, organische Lösungsmittel, Silikonderivate oder Chelatbildner (z. B. Ethylendiamintetraessigsäure und Derivate).

Die jeweils einzusetzenden Mengen an Mengen an kosmetischen oder dermatologi schen Hilfs- und Zusatzstoffen und Parfüm können in Abhängikeit von der Art des jeweiligen Produkts vom Fachmann durch einfaches Ausprobieren leicht ermittelt werden.

Zur Anwendung werden die erfindungsgemäßen topischen kosmetischen Mittel, insbesondere die kosmetischen oder dermatologischen Hautaufhellungsmittel, ent haltend benzokondensierte oder heterocyclisch kondensierte 2-Hydrazino-1,3-he teroazole der allgemeinen Formel I, in der für Kosmetika üblichen Weise auf die Haut und/oder die Haare in ausreichender Menge aufgebracht.

Bevorzugt können die erfindungsgemäßen topischen kosmetischen Mittel, enthal tend benzokondensierte oder heterocyclisch kondensierte 2-Hydrazino-1,3-hetero azole der allgemeinen Formel I oder deren Salze, auch andere Wirkstoffe zur Haut aufhellung enthalten. Insbesondere können die erfindungsgemäßen topischen kosmetischen Mittel auch Benzaldoxime mit mindestens einer aromatischen Hydroxy- oder Alkoxygruppe, Kojisäure, Kojisäurederivate, Ascorbinsäure, Ascor binsäurederivate, Hydrochinon, Hydrochinonderivate, schwefelhaltigen Moleküle (z. B. Glutathion oder Cystein) oder andere synthetische oder natürliche Wirkstoffe zur Hautaufhellung enthalten, wobei letztere auch in Form eines Extrakts aus Pflan zen (z. B. Tocopherole und Derivate, Arbutin (z. B. aus Bearberry-Extrakt), Aloesin (z. B. aus Aloe-Extrakt), Grapefruit-Extrakt und Reis-Extrakt) verwendet werden können.

Die Menge der vorgenannten beispielhaften anderen Wirkstoffe zur Hautaufhellung (eine oder mehrere Verbindungen), welche nicht mit den in den erfindungsgemäßen topischen kosmetischen Mitteln enthaltenen benzokondensierten oder hetero cyclisch kondensierten 2-Hydrazino-1,3-heteroazolen identisch sind, kann in den erfindungsgemäßen Hautaufhellungsmitteln 0,001 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 0,001 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamt gewicht der Zubereitung, betragen.

Besonders bevorzugt sind solche topische kosmetische Mittel, insbesondere kosme tische und dermatologische Hautaufhellungsmittel, die gleichzeitig in Form eines Sonnenschutzmittels vorliegen. Diese enthalten neben einem wirksamen Anteil der benzokondensierten oder heterocyclisch kondensierten 2-Hydrazino-1,3-heteroazole der allgemeinen Formel I auch Sonnenschutzsubstanzen, bevorzugt organische oder anorganische Lichtfiltersubstanzen, insbesondere Mikropigmente. Die erfindungs gemäßen Hautaufhellungsmittel können aber auch UVA- und/oder UVB-Filtersub stanzen enthalten, wobei die Gesamtmenge an Filtersubstanzen 0,1 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitun gen, betragen kann, wobei man Sonnenschutzmitteln für Haut und Haar erhält. Als UV-Filtersubstanzen können beispielsweise 3-Benzylidencampherderivate (z. B. 3- (4-Methylbenzyliden)-dl-campher), Aminobenzoesäurederivate (z. B. 4-(N,N-Di methylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester oder Menthylanthranilat), 4-Methoxy cinnamate (z. B. 2-Ethylhexyl-p-methoxycinnamat oder Isoamyl-p-methoxycinna mat), Benzophenone (z. B. 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon), ein- oder mehrfach sulfonierte UV-Filter [z. B. 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure, Sulisobenzone oder 1,4-Bis(benzimidazolyl)-benzol-4,4',6,6'-tetrasulfonsäure bzw. 3,3'-(1,4-Phe nylendimethyliden)-bis-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo-[2,2,1]heptan-1-methansulfon säure) und deren Salze], Salicylate (z. B. 2-Ethylhexylsalicylat oder Homomenthyl salicylat), Triazine {z. B. 2,4-Bis-[4-(2-ethylhexyloxy)-2-hydroxyphenyl]-6-(4- methoxyphenyl)-1,3,5-triazin, 4,4'-([6-([(1,1-dimethylethyl)-aminocarbonyl]- phenylamino)-1,3,[]5-triazin-2,4-diyl]diimino)bisbenzoesäurebis-(2-ethylhexyl)- ester)}, 2-Cyanopropensäurederivate (z. B. 2-Ethylhexyl-2-cyano-3,3-diphenyl-2- propenoat), Dibenzoylderivate (z. B. 4-tert-Butyl-4'-methoxydibenzoylmethan), polymergebundende UV-Filter (z. B. Polymer von N-[2-(bzw. 4)-(2-Oxo-3- bornyliden)methyl]benzylacrylamid) oder Pigmente (z. B. Titandioxide, Zirkondi oxide, Eisenoxide, Siliciumdioxide, Manganoxide, Aluminiumoxide, Ceroxide oder Zinkoxide) verwendet werden.

In eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind in den topischen kosmetischen Mitteln, enthaltend benzokondensierte oder heterocyclisch konden sierte 2-Hydrazino-1,3-heteroazole der allgemeinen Formel I oder deren Salze, auch Antioxidantien oder Radikalfänger enthalten. Erfindungsgemäß können als günstige Antioxidantien alle für kosmetische und/oder dermatologische Anwendungen ge eigneten oder gebräuchlichen Antioxidantien verwendet werden. Vorteilhaft werden die Antioxidantien ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aminosäuren (z. B. Glycin, Histidin, 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Tyrosin, Tryptophan) und deren De rivate, Imidazole (z. B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide (D,L-Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin, Anserin) und deren Derivate, Carotinoide, Carotine (z. B. β-Carotin, α-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensäure und deren De rivate, Liponsäure und deren Derivate, Aurothioglucose, Propylthiouracil und an dere Thiole (z. B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl- und N-Acylderivate oder deren Alkylester) sowie deren Salze, Dilauryl thiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate sowie Phenolsäureamide phenolischer Benzylamine (z. B. Homovanillinsäure-, 3,4- Dihydroxyphenylessigsäure-, Ferulasäure-, Sinapinsäure-, Kaffeesäure-, Dihydro ferulasäure-, Dihydrokaffeesäure-, Vanillomandelsäure- oder 3,4-Dihydroxy mandelsäureamide des 3,4-Dihydroxybenzyl-, 2,3,4-Trihydroxybenzyl- bzw. 3,4,5- Trihydroxybenzylamins), Catecholoxime oder Catecholoximether (z. B. 3,4-Dihy droxybenzaldoxim oder 3,4-Dihydroxybenzaldehyd-O-ethyloxim), ferner (Metall-)chelatoren (z. B. 2-Hydroxyfettsäuren, Phytinsäure, Lactoferin), Humin säure, Gallensäuren, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, Folsäure und deren Deri vate, Ubichinon und Ubichinol und deren Derivate, Vitamin C und dessen Derivate (z. B. Ascorbylpalmitat, Magnesium-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocophe role und Derivate (z. B. Vitamin-E-acetat), Vitamin A und Derivate (z. B. Vitamin- A-palmitat), Rutinsäure und deren Derivate, Flavonoide (z. B. Quercetin, Glucosylrutin) und deren Derivate, Phenolsäuren (z. B. Gallussäure, Ferulasäure) und deren Derivate (z. B. Gallussäurepropylester, -ethylester, -octylester), Furfurylidenglucitol, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z. B. ZnO, ZnSO₄), Selen und dessen Derivate (z. B. Selenomethionin), Stilbene und deren Derivate (z. B. Stilbenoxid, Resveratrol) und die erfindungsgemäß geeigneten Derivate dieser genannten Wirkstoffe.

Die Menge der vorgenannten Antioxidantien (eine oder mehrere Verbindungen) in den erfindungsgemäßen topischen kosmetischen Mitteln beträgt vorzugsweise 0,001 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,01 bis 10 Gew.-%, insbesondere bevorzugt 0,01 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen.

Die Lipidphase in den erfindungsgemäßen topischen kosmetischen Mitteln, enthal tend benzokondensierte oder heterocyclisch kondensierte 2-Hydrazino-1,3-hetero azole der allgemeinen Formel I oder deren Salze, kann vorteilhaft gewählt werden aus folgenden Substanzgruppen: Mineralöle (vorteilhaft Paraffinöl), Mineralwachse, Kohlenwasserstoffe (vorteilhaft Squalan oder Squalen), synthetische oder halb synthetische Triglyceridöle (z. B. Triglyceride der Caprin- oder Caprylsäure), natürliche Öle (z. B. Rizinusöl, Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnussöl, Raps öl, Mandelöl, Palmöl, Kokusöl, Palmkernöl, Borretschsamenöl und dergleichen mehr), natürliche Esteröle (z. B. Jojobaöl), synthetische Esteröle (bevorzugt Ester von gesättigten und/oder ungesättigten, linearen und/oder verzweigten Alkan carbonsäuren von 3 bis 30 C-Atomen mit gesättigten und/oder ungesättigten, linearen und/oder verzweigten Alkoholen mit 3 bis 30 C-Atomen und Ester von aromatischen Carbonsäuren mit gesättigten und/oder ungesättigten, linearen und/oder verzweigten Alkoholen mit 3 bis 30 C-Atomen, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe Isopropylmyristat, Isopropylstearat, Isopropylpalmitat, Isopro pyloleat, n-Butylstearat, n-Hexyllaurat, n-Decyllaurat, Isooctylstearat, Isononyl stearat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexylpalmitat, 2-Ethylhexyllaureat, 2-Hexyl decylstearat, 2-Octyldecylpalmitat, Oleyloleat, Oleylerucat, Erucyloleat, Erucyl erucat sowie synthetische oder natürliche Gemische solcher Ester), Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fett alkoholen mit Alkoholen niedriger C-Zahl (z. B. mit Isopropanol, Propylenglycol oder Glycerin) oder Ester von Fettalkoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren, Alkylbenzoate (z. B. Gemische von n-Dodecyl-, n-Tridecyl-, n- Tetradecyl- und n-Pentadecylbenzoat) sowie cyclische oder lineare Silikonöle (wie z. B. Dimethylpolysiloxane, Diethylpolysiloxane, Diphenylpolysiloxane sowie Mischformen daraus).

Die wässrige Phase der erfindungsgemäßen topischen kosmetischen Mittel, enthal tend benzokondensierte oder heterocyclisch kondensierte 2-Hydrazino-1,3-hetero azole der allgemeinen Formel I oder deren Salze, enthält gegebenenfalls vorteilhaft Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglycol, Glycerin, Ethylenglycol, Ethylenglycol monoethyl- oder -monobutylether, Propylenglycolmonomethylether-, -monoethyl- oder -monobutylether, Diethylenglycolmonomethyl- oder monoethylether und analoge Produkte, ferner Alkohole niedriger C-Zahl, z. B. Ethanol, Isopropanol, 1,2- Propandiol, Glycerin sowie insbesondere ein oder mehrere Verdickungsmittel, welches oder welche vorteilhaft ausgewählt werden können aus der Gruppe Sili ciumdioxid, Aluminiumsilikate, Polysaccharide bzw. deren Derivate, z. B. Hyaluronsäure, Xanthangummi, Hydroxypropylmethylcellulose, besonders vorteil haft aus der Gruppe der Polyacrylate, bevorzugt ein Polyacrylat aus der Gruppe der sogenannten Carbopole, jeweils einzeln oder in Kombination oder aus der Gruppe der Polyurethane.

Beispiele

Beispiel 1

"Öl in Wasser"-Emulsion

Teil A wurde gemischt und auf 80°C erhitzt. Teil B wurde gemischt und auf 90°C erhitzt und unter Rühren zu Teil A gegeben. Für Teil C wurde Carbopol in Wasser sorgfältig dispergiert und mit Natronlauge neutralisiert (pH 6,9). Teil C wurde dann bei 60°C zur Mischung aus den Teilen A und B gegeben. Teil D wurde zu der Mi schung aus den Teilen A, B, und C bei Raumtemperatur hinzugefügt.

Beispiel 2

"Wasser in Öl"-Sonnenschutzemulsion mit UVA/B-Breitbandschutz

Für Teil A wurden alle Substanzen bis auf das Zinkoxid auf 85°C erhitzt und das Zinkoxid in der Mischung sorgfältig dispergiert. Die Komponenten des Teils B wurde gemischt, auf 85°C erhitzt und unter Rühren zu Teil A gegeben. Zu der Mi schung aus den Teilen A und B wurde Teil C zugegeben und anschließend die Mi schung mit einem Dispergierwerkzeug homogenisiert.

Beispiel 3

"Öl in Wasser"-Sonnenschutzemulsion mit UVA/B-Breitbandschutz

Für Teil A wurden alle Substanzen bis auf das Titandioxid gemischt und auf 85°C erhitzt; in die Mischung wurde das Titandioxid sorgfältig eindispergiert. Für Teil B wurden bis auf Veegum und Natrosol alle Substanzen gemischt, auf 90°C erhitzt, Natrosol und Veegum eindispergiert und die Mischung unter Rühren zu Teil A ge geben. Zu der Mischung aus den Teilen A und B wurde Teil C zugegeben und an schließend die Mischung mit einem Dispergierwerkzeug homogenisiert.

Beispiel 4

"Öl in Wasser"-Sonnenschutzemulsion mit UVA/B-Breitbandschutz

Teil A wurde auf 85°C erhitzt. Carbopol und Keltrol wurden in die restlichen Be standteile kalt eindispergiert, die Mischung auf 85°C erwärmt und zu Teil A gege ben. Teil C wurde sofort bei 80°C zu der Mischung aus den Teilen A und B gege ben und 5 min mit einem Dispergierwerkzeug homogensiert. Teil D wurde schließlich bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung mit einem Dispergierwerk zeug homogenisiert.

Vergleichsbeispiel

Die Aktivität zur Hemmung der Tyrosinase der beispielhaften Verbindungen wurde mit der der Kojisäure wie folgt verglichen:

Das aus Pilzen extrahierte Enzym Tyrosinase wurde von der Firma Sigma-Aldrich bezogen. Die Tyrosinase (2000 Einheiten/mg) wurde in Phosphatpuffer (pH 6,8, 0,067 mol/l) zu einer Konzentration von 120 Einheiten/ml gelöst und jeweils 100 µl dieser Tyrosinase-Lösung wurden in eine Kavität einer Mikrotiterplatte aus Polystyrol gegeben. 25 µl Phosphatpuffer (pH 6,8, 0,067 mol/l) und 75 µl von schrittweise verdünnter beipielhafter Verbindung oder Kojisäure wurden hinzuge geben. Die sich ergebende Mischungen wurden 10 min bei 37°C inkubiert. Zur Verdünnung der Testverbindungen wurde Phosphatpuffer (pH 6,8, 0,067 mol/l) verwendet. Als Kontrolle wurde Phosphatpuffer (pH 6,8, 0,067 mol/l) verwendet.

100 µl einer 0,03%igen Lösung des Substrats L-DOPA in Phosphatpuffer (pH 6,8, 0,067 mol/l) wurden hinzugegeben und die Absorption (A) bei 475 nm mit Hilfe eines Photometers nach 3 min Inkubation bei 37°C gemessen. Die Restaktivitäten der Tyrosinase in Anwesenheit der Beispiele 1 bis 11 oder der Kojisäure wurden gemäß der folgenden Gleichung berechnet:

Restaktivität der Tyrosinase (%) = (A_{Testverbindung}/A_Kontrolle) × 100

Aus den Restaktivitäten (%) der Tyrosinase in einer Reihe von Verdünnungen von Testverbindungen wurden für jede Testverbindung die HK₅₀ berechnet. Dies ist die Konzentration einer Testverbindung, bei der die Tyrosinase zu 50% gehemmt wird.

Tabelle 1

Claims

1. Topische kosmetische Mittel, insbesondere kosmetische oder dermatolo gische Hautaufhellungsmittel, enthaltend benzokondensierte oder hetero cyclisch kondensierte 2-Hydrazino-1,3-heteroazole der allgemeinen Formel
oder deren Salze,
wobei
Z ein Schwefel- oder ein Sauerstoffatom oder -NH darstellt,
und
X¹, X² und X³ unabhängig voneinander entweder Stickstoffatome oder Kohlenstoffatome mit den Resten R¹, R² bzw. R³ darstellen,
und
R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoffatome,
gegebenenfalls Hydroxy- oder Alkyloxy-substituierte unverzweigte, verzweigte oder cyclische Alkyl-, Alkenyl-, 1-Oxoalkyl oder 1- Oxoalkenylgruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen,
gegebenenfalls substituierte Arylgruppen mit 6 bis 15 Kohlenstoff atomen,
gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppen mit 2 bis 15 Kohlen stoffatomen und mindestems einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel,
gegebenenfalls substituierte Arylalkyl- oder Aryl-1-oxoalkylgruppen von 7 bis 16 Kohlenstoffatomen,
Halogenatome, Nitrogruppen oder
Gruppen -COOR⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SO₂OR⁵, -SO₂NR⁵R⁶ oder -PO(OR⁵)(OR⁶) darstellen
und
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, gegebenenfalls Hydroxy- oder Alkyloxy-substituierte unverzweigte, verzweigte oder cyclische Alkyl-, Alkenyl-, 1-Oxoalkyl oder 1-Oxoalkenylgruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen,
gegebenenfalls substituierte Arylgruppen mit 6 bis 15 Kohlenstoff atomen,
gegebenenfalls substituierte Arylalkyl- oder Aryl-1-oxoalkylgruppen von 7 bis 16 Kohlenstoffatomen,
darstellen.

2. Topische kosmetische Mittel, insbesondere kosmetische oder dermatolo gische Hautaufhellungsmittel nach Anspruch 1, enthaltend 2-Hydrazino-1,3- benzoheteroazole der allgemeinen Formel (I)
oder deren Salze, wobei
Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder -NH darstellt,
und
X¹, X² und X³ Kohlenstoffatome mit den Resten R¹, R² bzw. R³ darstellen,
und
R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoffatome,
Methyl-, Trifluormethyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Allyl-, 3-Methylbut-2- en-1-yl- oder Acetylgruppen,
Phenyl-, Pyridyl-, Pyrazinylgruppen,
Phenylmethyl-, 4-Methylphenylmethyl-,
4-Methoxyphenylmethyl- oder Benzoylgruppen,
Chlor- oder Fluoratome,
Nitrogruppen,
Gruppen -COOR⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SO₂OR⁵, -SO₂NR⁵R⁶ oder -PO(OR⁵)(OR⁶) darstellen
und
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Methyl-, Trifluormethyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Allyl-, 3-Methylbut-2-en-1-yl-, Acetyl-, Propionyl oder Pivaloylgruppen,
Phenyl-, Pyridyl-, Pyrazinylgruppen,
Phenylmethyl-, 4-Methylphenylmethyl-, 4-Methoxyphenylmethyl- oder Benzoylgruppen darstellen.

3. Topische kosmetische Mittel, insbesondere kosmetische oder dermatolo gische Hautaufhellungsmittel nach den Ansprüchen 1 und 2, enthaltend
2-Hydrazino-1,3-benzothiazol
5,6-Dimethoxy-2-hydrazino-1,3-benzothiazol
6-Methoxy-2-hydrazino-1,3-benzothiazol
2-Hydrazino-1,3-benzothiazol-5-sulfonsäure
2-Hydrazino-1,3-benzothiazol-6-sulfonsäure
6-tert.-Butyl-2-hydrazino-1,3-benzothiazol
6-Methyl-2-hydrazino-1,3-benzothiazol
2-Hydrazino-thiazolo-[5,4-b]pyridin
2-Hydrazino-1,3-benzoxazol
2-Hydrazino-1H-benzimidazol.

4. Topische kosmetische Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 3, enthaltend 0,001 Gew.-% bis 30 Gew-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, der benzokondensierten oder heterocyclisch kondensierten 2-Hydrazino-1,3- heteroazole.

5. Verwendung der benzokondensierten oder heterocyclisch kondensierten 2- Hydrazino-1,3-heteroazole nach Anspruch 1 bis 4 in kosmetischen Zube reitungen.

6. Verwendung der benzokondensierten oder heterocyclisch kondensierten 2- Hydrazino-1,3-heteroazole nach Anspruch 1 bis 4 in dermatologischen Zu bereitungen.

7. Verwendung der benzokondensierten oder heterocyclisch kondensierten 2-Hydrazino-1,3-heteroazole nach Anspruch 1 bis 4 in kosmetischen oder dermatologischen Hautaufhellungsmitteln.

8. Verwendung der benzokondensierten oder heterocyclisch kondensierten 2- Hydrazino-1,3-heteroazole nach Anspruch 1 bis 4 in Sonnenschutzmitteln.

9. Verwendung der benzokondensierten oder heterocyclisch kondensierten 2- Hydrazino-1,3-heteroazole nach Anspruch 1 bis 4 in Haarpflegeprodukten.

10. Verwendung der benzokondensierten oder heterocyclisch kondensierten 2- Hydrazino-1,3-heteroazole nach Anspruch 1 bis 4 in Anti-Hautalterungspro dukten.

11. Verwendung der benzokondensierten oder heterocyclisch kondensierten 2- Hydrazino-1,3-heteroazole nach Anspruch 1 bis 4 in Kombination mit anderen hautaufhellenden Wirkstoffen oder Wirkstoffmischungen in topischen kosmetischen Mittel, insbesondere kosmetischen oder dermato logischen Hautaufhellungsmitteln.

12. Verwendung der benzokondensierten oder heterocyclisch kondensierten 2- Hydrazino-1,3-heteroazole nach Anspruch 1 bis 4 in Kombination mit anti oxidativ oder radikalfangenden Wirkstoffen oder Wirkstoffmischungen in topischen kosmetischen Mittel, insbesondere kosmetischen oder dermato logischen Hautaufhellungsmitteln.