DE10005957A1 - Verfahren zum Einbringen von Wirkstoffträgern in den intraokularen Raum und Wirkstoffträger - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Einbringen von Wirkstoffträgern in den intraokularen Raum, die bei der Therapie intraokularer, krankhafter Veränderungen, insbesondere des humanen Auges eingesetzt werden, wobei die Wirkstoffe nichtresorbierbaren, polymeren Silikonkautschuk-Mikrosphären zugegeben und mit diesen und einer temporären, flüssigen Glaskörpertamponade in das Auge appliziert werden.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Einbringen von Wirkstoffträgern in den intraokularen Raum, die bei der Therapie intraokularer, krankhafter Veränderun­ gen, insbesondere des humanen Auges eingesetzt werden. Die Erfindung betrifft außer­ dem Wirkstoffträger, der mit Wirkstoffen beladbar und im intraokularen Raum bei der Therapie intraokularer, krankhafter Veränderungen als Wirkstoffspeicher anzuordnen ist, insbesondere beim humanen Auge. Schließlich betrifft sie auch ein Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffträgern, die mit Wirkstoffen beladen in den intraokularen Raum oder ähnliche Hohlräume appliziert werden, insbesondere bei der Therapie inter­ okularer, krankhafter Veränderungen des humanen Auges.

Das Einbringen von Wirkstoffträgern in den intraokularen Raum ist erforderlich, um intraokulare Erkrankungen bei komplizierten Netzhautablösungen, intraokularen Entzündungsreaktionen und Infektionen wirksam entgegentreten zu können. Die Pro­ gnose nach Vitrektomien ist abhängig von der Vorerkrankung des Auges. Die Rate der Wiederablösung der Netzhaut (Reamotio) ist selbst nach Fixation der Netzhaut durch eine Glaskörpertamponade, Endolaserkoagulation oder Cerclage hoch. Grund hierfür ist ein postoperatives Krankheitsbild, die Proliferative Vitreoretinopathie (PVR), welches durch wachsende (proliferierende) retinale Pigmentepithelzellen und Firbroblasten (Nar­ bengewebszellen) hervorgerufen wird, die eine Membran auf der Netzhaut bilden, und durch Schrumpfung dieser narbenartigen Gewebsstruktur eine erneute Ablösung der Netzhaut von ihrer physiologischen Zellunterlage bewirken. In den USA wurden wäh­ rend der letzten Jahre etwa 1600 Fälle pro Jahr bekannt, bei denen postoperativ der­ artige Komplikationen auftraten, die eine Blindheit des betroffenen Auges zur Folge hatten (Lewis, H., Verdaguer, J. I., Surgical treatment for chronic hypotony and ante­ rior proliferative vitreoretinopathy, Am. J. Ophthalmol., 122 (2), (1996), 228-235; Sternberg, P. J., Machemer, R. Result of conventional vitreous surgery for proliferative vitreoretinopathy, Am. J. Ophthalmol., 100 (1), (1985), 141-146). Die Membranbildung geht mit dem Auftreten einer Entzündungsreaktion einher. In Studien zur Therapie der oben beschriebenen Netzhautablösungen wird eine langfristige Entzündungs- und Proliferationshemmung als wesentliche Voraussetzung angesehen. Therapievorschläge exi­ stieren derzeit vor allem in Form von intraokularen Einmal- und Mehrfachapplikationen von Aclacinomycin (Steinhorst, U. H., Chen, E. P., Hatchell, D. L., Samsa, G. P., Sa­ loupis, P. T., Westendorf, J., Machemer, R., Aclacinomycin A in the treatment of experimental prolifeartive vitreoretinopathy. Efficacy and toxicity in the rabbit eye, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., Vol 34 (5), (1993) 1753-1760). Weiterhin sind implan­ tierbare nichtsphärischen Wirkstofffreisetzungssysteme für Daunomycin (Rahimy, M. H., Peyman, G. A., Fernandes, M. L., El-Sayed, S. H., Luo, Q., Borhani, H., Ef­ fects of an Intravitreal Daunomycin Implant on Experimental Proliferative Vitreoretio­ nopathy: Simulaneous Pharmacokinetik and Pharmacodynamic, J. Ocular Pharmacol., 10 (3), (1994), 561-570), 5-Fluoruracil (Borhani, H., Peyman, G. A., Rahimy, M. H., Thompson, H., Suppression of experimental proliferative vitreoretionopathy by sustai­ ned intraocular delivery of 5-FU, Int. Ophthalmology, 19, (1995), 43-49) oder Dexa­ methason (Hainsworth, D. P., Perason, P. A., Conklin, J. D., Ashton, P., Sustained release intravitreal dexamethasone, J. Ocular Pharmacol., 12 (1), (1996), 57-63) erprobt worden. Nachteil bei derartigen nichtsphärischen intraokularen Wirkstofffreisetzungs­ systemen ist vor allem, dass eine zusätzliche chirurgische Naht notwendig ist, um die Wirkstoffträger am bzw. im Auge zu fixieren. Derzeit sind technische Neuerungen bekannt geworden, welche eine langfristige Freisetzung von Wirkstoffen in den intrao­ kularen Raum ermöglichen sollen. Zum einen das auf ein Insert aus Polylactid beruhen­ de Vitrasert-Cancyclovir Implantat (Dhillon, B., Kamal, A., Leen, C., Intravitreal sustained-release ganciclovir implantation to control cytomegalovirus retinitis in AIDS, Int. J. STD. AIDS, 9 (4), (1998) 227-230). Ein weiterer Ansatz zur Inhibierung der Proliferativen Vitreoretionopathie ist die kombinierte intraokulare Freisetzung jeweils eines proliferationshemmenden, entzündungshemmenden und eines thrombolytisch wirk­ samen Medikamentes aus einem Polylactid-Insert (Zhou, T. Lewis, H., Foster, R. E., Schwendemann, S. P., Developement of a multiple-drug delivery implant for intraocular management of proliferative vitreoretionpathy, J. Control. Rel., 55 (1998), 281-295). Das Gancyclovir Implantat stellt derzeit die einzige klinische Anwendung der vorge­ schlagenen Systeme dar. Das Hauptproblem eines solchen Systems, die Schwierigkeit einer Wirkstofffreisetzung aus der häufig erforderlichen öligen Glaskörpertamonade ist derzeit noch nicht gelöst.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren und einen Wirk­ stoffträger zu schaffen, die eine Beladung mit Wirkstoffen für die Therapie intraokula­ rer Veränderungen und eine sichere Applizierung im intraokularen Raum sicherstellen sowie eine Freisetzung im Bereich der Retina.

Die Aufgabe bezüglich des sicheren Einbringens der Wirkstoffträger wird ge­ mäß der Erfindung dadurch gelöst, dass die Wirkstoffe nichtresorbierbaren, polymeren Silikonkautschuk-Mikrosphären zugegeben und mit diesen und einer temporären, flüssi­ gen Glaskörpertamponade in das Auge appliziert werden.

Die Vitrektomie ist eine Operationstechnik in der Augenheilkunde, bei der der Glaskörper bei gleichzeitiger Befüllung des Auges mit einer flüssigen oder gasförmigen Glaskörpertamponade mikrochirurgisch entfernt wird. Unter flüssiger Glaskörpertampo­ nade versteht man eine chemisch inverte, also nicht chemisch abbaubare oder reaktive, ölartige und klare Substanz. Die Erfindung sieht nun vor, dass die mit den Wirkstoffen beladenen Wirkstoffträger, d. h. also die Mikrosphären zusammen mit der temporären, flüssigen Glaskörpertamponade in das Auge appliziert werden, wobei sowohl die Frei­ setzung lipophiler als auch hydrophiler Wirkstoffe möglich ist, eine Freisetzung der Wirkstoffe in die wässrige Grenzschicht zwischen Retina und Tamponade, sodass die bei der proliferativen Viteoretionpathie erforderliche optimale Wirkstoffverfügbarkeit erreicht ist. Die Wirkstoffe werden durch die Bewegung des Auges in eine Position gebracht, wo sie am Rand der Glaskörpertamponade angeordnet bleiben, sodass sie keinerlei Behinderung für das Auge darstellen. Besonders vorteilhaft ist, dass dabei derselbe operative Zugang verwendet wird, der für die Befüllung des Auges mit flüssi­ ger Tamponade vorgesehen ist. Die Entfernung der Mikrosphären, d. h. der restlichen Mikrosphären erfolgt zusammen mit der Entnahme der Öltamponade nach beendeter Therapie. Entsprechende Mikrosphären sind grundsätzlich aus der US-PS 5,718,922 bekannt. Die Mikrosphären werden gemäß dem Verfahren mit Medikamenten gemischt und sind dann in der Lage, diese Medikamente gezielt für einen bestimmten Zeitraum zu speichern.

Nach einer zweckmäßigen Weiterbildung der Erfindung ist vorgesehen, dass die Wirkstoffe in gelöster oder dispergierter Form den Mikrosphären zugegeben werden, sodass sie optimal eingebunden in den intraokularen Raum gebracht und dort so depo­ niert werden können, dass sie auch in der vorgesehenen Form und Zeit insbesondere an die Netzhaut abgegeben werden.

Um sicherzustellen, dass die Mikrosphären zum einen möglichst schnell in den Bereich der Netzhaut gelangen und zum anderen die ansonsten klare Glaskörpertampo­ nade nicht trüben können, ist vorgesehen, dass die Mikrosphären aus einem raumtem­ peratur-vulkanisierbaren Zweikomponenten-Silikonkautschuk mit medizinischem Rein­ heitsgrad hergestellt werden, dessen Dichte höher oder vorzugsweise niedriger ist, als die der Glaskörpertamponade. Damit wird sichergestellt, dass die Mikrosphären sich von der besagten Tamponade durch physikalischen Auftrieb trennen und somit kurz­ fristig ihre Wirkstoffe an die Netzhaut bzw. an die wässrige Grenzschicht abgeben. Bei entsprechend niedrigerer Dichte erfolgt der physikalische Auftrieb, bei höherer Dichte würden die Mikrosphären absenken und sich dann an der wässrigen Grenzschicht an­ lagern, um so die Wirkstoffübergabe zu ermöglichen. Zweckmäßigerweise werden dabei die die Wirkstoffe enthaltenen Mikrosphären am Ende des Befüllungsvorganges des Auges zusammen mit der Glaskörpertamponade via Kanüle in das Auge appliziert. Dann ist die Sicherheit gegeben, dass die einzelnen Mikrospähren sich zielgerichtet je nach Dichte bzw. spezifischem Gewicht im oberen Bereich oder im unteren Bereich des Auges ansammeln.

Werden mehrere Wirkstoffe für die Therapie benötigt, können diese jeweils den Mikrosphären zugemischt werden. Vorteilhaft ist es aber, wenn die unterschiedlichen Wirkstoffe jeweils getrennt nach Wirkungsweise einzelnen Mikrosphären zugemengt werden, sodass damit die Möglichkeit besteht, durch Zugabe einzelner Mikrosphären die Dosierung je nach Bedarf gezielt einzustellen.

Weiter vorn ist bereits darauf hingewiesen worden, dass die Dichte der Mi­ krosphären so eingestellt wird, dass sie sich am Rande der Glaskörpertamponade an­ sammeln. In Weiterbildung dieser Lehre wird vorgeschlagen, die Dichte der Mikro­ spähren ein Anlagern im Bereich der wässrigen Grenzschicht zwischen Retina und Tamponade aller Mikrospähren in einer vorgegebenen Zeiteinheit ergebend eingestellt wird. Damit wird sichergestellt, dass unabhängig von der Zusammensetzung der ein­ zelnen Mikrosphären, d. h. ihre Beladung mit Wirkstoffen sie sich dennoch innerhalb kürzester Zeit beispielsweise im oberen Bereich des Auges an der Retina anlagern, ohne die eigentliche Glaskörpertamponade in irgendeiner Weise zu beeinflussen, dort beispielsweise durch Abgabe von Wirkstoffen zu einer Trübung oder sonstigen Beein­ trächtigungen beizutragen.

Eine möglichst günstige Einbindung der Wirkstoffe in die Mikrosphären ohne Beeinträchtigung der Wiederfreigabe wird gemäß der Erfindung dadurch erreicht, dass die Wirkstoffe bei der Herstellung der Mikrosphären mit einem organischen Lösungs­ mittel dem Zweikompnenten-Silikonkautschuk-Basismaterial untergemengt werden. Das Basismaterial der Mikrosphären ist in diesem Zustand aufnahmefreundlich für die Wirkstoffe, ohne dass Sie sich in irgendeiner Weise dabei chemisch umsetzen. Sie stehen damit nach dem Einmengen und dem Einbringen in die Gaskörpertamponade und mit dieser in den Intraokularen Raum für den Heilprozess bzw. die Therapie voll zur Verfügung.

Um eine möglichst gleiche Form der Mikrosphären vorzugeben, sieht die Erfin­ dung vor, dass das Basismaterial mit dem Lösungsmittel und die Mikrosphären mit den untergemengten Wirkstoffen in eine wässrige Phase injiziert und bis zur Bildung de­ finierter Tropfen homogenisiert werden. Das mehr oder weniger flüssige Basismaterial mit den Wirkstoffen wird somit in Tropfenform gebracht, die dann nach weiterer Be­ handlung optimal für die weitere "Verarbeitung" zur Verfügung stehen. Das eventuell frühzeitige Auflösen der mit Wirkstoff beladenen Mikrosphären in der Glaskörpertam­ ponade wird gemäß der Erfindung dadurch verhindert, dass die Wirkstoffe enthaltenden Mikrosphären durch Erhöhung der Temperatur vernetzt werden. Aufgrund der Vernet­ zung bleiben die einzelnen Mikrosphären vorteilhaft erhalten, bis sie sich an die wäss­ rige Grenzschicht angelagert haben oder auch die entsprechenden Wirkstoffe direkt an die Netzhaut abgeben können. Innerhalb der Glaskörpertamponade können sie aber nicht zu deren Trübung führen, indem sie sich teilweise auflösen.

Das gezielte Freigeben der in den Mikrosphären gelagerten Wirkstoffe erreicht die Erfindung vor allem auch dadurch, dass vor der Injektion des Zweikomponenten- Silikonkautschuk-Basismaterials eine hydrophile Komponenten zugefügt wird. Durch die hydrophile Komponente kann die Benetzbarkeit und vor allem die Quellbarkeit gezielt erhöht werden, sodass damit die Abgabe oder Freigabe der Wirkstoffe gezielt und den jeweiligen Therapiezielen entsprechend erfolgen kann.

Wirkstoffträger, über die entsprechende Wirkstoffe gezielt in bestimmte Berei­ che eingegeben werden, sind wie weiter vorn erwähnt grundsätzlich bekannt. Sie wer­ den mit Hilfe einer chirurgischen Naht dort fixiert und können dann als Wirkstoffspei­ cher dienen, während sie bei der direkten Eingabe in die Glaskörpertamponade o. Ä. zu deren negativen Beeinflussung führen. Solche Nachteile insbesondere auch entspre­ chende Nähte werden verhindert, wenn die als Wirkstoffspeicher aus Silikonkautschuk- Mikrosphären ausgebildet sind, denen die Wirkstoffe in gelöster oder dispergierter Form zugegeben sind. Entsprechende Wirkstoffspeicher bzw. Mikrosphären eignen sich optimal dazu, zusammen mit einer öligen Glaskörpertamponade eingesetzt zu werden, d. h. gleichzeitig mit ihnen, sodass sichergestellt ist, dass die den Wirkstoffspeichern zugeordneten Wirkstoffe auch dorthin gelangen, wo sie für die entsprechende Therapie benötigt werden und zwar ohne dass sie in der Glaskörpertamponade verbleiben und hier zu Beeinträchtigungen führen können. Die Wirkstoffe in gelöster oder dispergierter Form können in den Mikrosphären gezielt untergebracht und über sie dorthin trans­ portiert werden, wo sie benötigt werden. Derartige Silikonkautschuk-Mikrosphären werden somit zugleich mit der Glaskörpertamponade zur Modulation von Entzündungs­ reaktionen und Zellproliferationsmechanismen sowie zur Induktion spezifischer biologi­ scher Prozesse in den intraokularen Bereich eingeführt und können dort wirksam wer­ den.

Die entsprechende Funktion können derartige Wirkstoffträger insbesondere dann optimal erfüllen, wenn die Zweikomponenten-Silikonkautschuk-Mikrosphären vulkani­ siert (vernetzt) und ein Diffundieren der Wirkstoffe oder Sichauflösen von der Sphären­ oberfläche her zulassend ausgebildet sind. Aufgrund der Vernetzung ist dementspre­ chend sichergestellt, dass die einzelnen Zweikomponenten-Silikonkautschuk-Mikrosphären sich nicht mit dem Öl der Glaskörpertamponade mischen oder sich frühzeitig auflö­ sen und dann diese klare Material trüben oder sonstige Nachteile hervorrufen. Anderer­ seits ist die Sphärenoberfläche so ausgebildet, dass nach dem Anlagern an die wässrige Grenzschicht oder aber direkt an die Netzhaut das Freisetzen der Wirkstoffe erfolgen kann.

Aufgrund der entsprechenden Ausbildung der Wirkstoffträger ist einmal sicher­ gestellt, dass diese zusammen mit der Glaskörpertamponade in den intraokularen Raum eingebracht werden können, sich dort so verhalten, dass sie sich nicht mit dem ent­ sprechenden Basismaterial der Glaskörpertamponade vermischen und auch sich dort anlagern, wo sie benötigt werden, nämlich an der wässrigen Grenzschicht bzw. an der Netzhaut. Dies wird insbesondere dadurch unterstützt, dass die Mikrosphären aus einem raumtemperaturvulkanisierbaren Zweikomponenten-Silikonkautschuk mit medizinischem Reinheitsgrad bestehen, dessen Dichte höher oder niedriger als der einer bei der Glas­ körpertamonade eingesetzten öligen Phase ist. Die Glaskörpertamponade wird somit nicht durch die Mikrosphären beeinträchtigt, weil sich diese auf "kürzestem" Weg in Richtung wässriger Grenzschicht bzw. Netzhaut bewegen, um dort die Wirkstoffe ge­ zielt freizugeben. Je nach Dichte bzw. spezifischem Gewicht sinken die Mikrosphären ab oder aber steigen auf, wobei sie sich dann im Tiefsten der bogenförmig verlaufenden wässrigen Grenzschicht ansammeln und dort ihre Wirkstoffe freigeben können. Eine Beeinträchtigung der Glaskörpertamponade bzw. des entsprechenden Öls kann somit nicht eintreten, wobei je nach Einstellung der Dichte dieser Sammlungsprozess so kurz­ fristig ablaufen kann, dass eine Beeinträchtigung des Auges überhaupt erst gar nicht eintritt.

Eine entsprechende Formulierung bzw. Anordnung der Wirkstoffe in den Mi­ krosphären erreicht man dann, wenn die in den Mikrosphären angeordneten Wirkstoffe einen lipophilen oder hydrophilen Charakter aufweisen. Das Einbinden der Wirkstoffe in das Basismaterial der Mikrosphären erfolgt dann nach entsprechender Einrührzeit vorteilhaft gleichmäßig und später auch die Freigabe wird hierdurch begünstigt.

Für den vorgesehenen Anwendungsfall, also insbesondere zur Glaskörpertamponade zur Modulation von Entzündungsreaktionen und Zellproliferationsmechanismen sowie zur Induktion spezifischer biologischer Prozesse eignen sich entsprechende Wirk­ stoffspeicher, bei denen die Mikrosphären als Wirkstoffe Zytostatika, Antibiotika und Antibiotikaderivate, Antimykotika, Steroidmedikamente sowie deren Derivate, An­ tiphlogistika, bioaktive Proteine und Peptide sowie deren Fragmente, bioaktive Zucker, Vitamine sowie deren Derivate und Mineralien u. Ä. enthaltend ausgeführt sind. Weiter vorne ist bereits darauf hingewiesen worden, dass diese Wirkstoffe entweder im Ge­ misch den einzelnen Mikrosphären zugegeben oder aber jeweils einzeln einzelnen Mi­ krosphären zugemengt werden, um so eine gezielte Therapie zu ermöglichen.

Die Freisetzung von hydrophilen Wirkstoffen wird gemäß der Erfindung da­ durch optimiert, dass die Mikrosphären eine hydrophile Komponente in Form von Propylenglykol, Ethylenglykol, Glycerin, Polyethylenglykole, Polysorbate, Gelatine, Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose-Natriumsalz, Sukro­ se, Laktose, Sorbitol, Polyvinylpyrrolidon oder Mineralsalze enthalten, wobei durch diese Zugabe der hydrophilen Komponenten sich hydrophile Poren in Form von Kanä­ len innerhalb der Mikrosphären bilden, um so die Freisetzung der Wirkstoffe zu begün­ stigen und/oder zu beschleunigen.

Die Mikrosphären sind vernetzt, wobei sie vorzugsweise einen von der Menge des eingesetzten Lösungsmittels abhängigen Radius von 100 bis 900 µm, vorzugsweise von 400 µm aufweisen. Bei entsprechender Bemessung der Mikrosphären können die notwendigen Mengen an Wirkstoffen "zugeladen" werden, sodass die notwendigen Wirkstoffmengen auch sicher an den vorgesehenen Ort transportiert und dort kontrol­ liert freisetzen können, wobei die Freisetzung durch die Ausbildung von hydrophilen Poren wie weiter oben erwähnt verbessert ist.

Die Mikrosphären sollen aufgrund des spezifischen Gewichts bzw. der Dichte sich vorzugsweise durch Aufschwimmen in der Glaskörpertamponade am oberen Rand des Auges sammeln. Mit jeder Bewegung der jeweiligen Person bewegen sich auch die Mikrosphären in der Glaskörpertamponade, wobei diese für die gezielte und kontrollier­ te Freisetzung vorteilhafte Bewegung gezielt ausgenutzt wird, indem die Mikrosphären einen runden oder tropfenförmigen Grundkörper aufweisen. Sie "rollen" damit prak­ tisch an der oberen Rundung des Auges hin und her und können dabei die Wirkstoffe in die wässrige Grenzschicht bzw. an die Netzhaut abgeben. Aufgrund der Formgebung und der Vernetzung ist dabei gleichzeitig auch sichergestellt, dass die einzelnen Mi­ krosphären sich nicht nachteilig miteinander verbinden, sondern vielmehr die Ober­ fläche weitgehend erhalten und aneinander anstoßen.

Die Herstellung geeigneter Wirkstoffträger, die mit Wirkstoffen beladen in den intraokularen Raum oder in ähnliche Hohlorgane appliziert werden können, werden nach einem Verfahren hergestellt, bei dem ein raumtemperaturvulkanisierbarer Zwei­ komponenten-Silikonkautschuk mit medizinischem Reinheitsgrad in einem Lösungs­ mittel aufgelöst, durch mechanisches Verrühren mit den Wirkstoffen vermengt, in eine wässrige Phase, die zusätzlich einen Stabilisator enthält, injiziert und homogenisiert wird, woraufhin die Tropfen aus Silikonkautschuk durch Entzug des Lösungsmittels und eines anschließenden Vernetzens und Trocknens konkretisiert und als Grundkörper fixiert werden. Damit werden gezielt Mikrosphären mit einem runden oder tropfenför­ migen Grundkörper hergestellt, die aufgrund der Vernetzung und der Formgebung sich bestens dazu eignen, via Kanüle mit einer öligen Glaskörpertamponade im Auge ap­ pliziert zu werden. Aufgrund der Formgebung und des zum Einsatz kommenden Aus­ gangsmaterials haben diese Mikrosphären eine Dichte, die sicherstellt, dass sie sich durch physikalischen Auftrieb von der besagten Tamponade trennt. Die einzelnen Mi­ krosphären sind dabei gezielt mit bestimmten Wirkstoffen beladen oder aber mit einer Mischung von Wirkstoffen, wobei sowohl die Freisetzung lipophiler als auch hydrophi­ ler Wirkstoffe durch die vernetzte Sphärenoberfläche möglich ist.

Die Erfindung zeichnet sich insbesondere dadurch aus, dass ein Verfahren zum Einbringen von Wirkstoffträgern insbesondere in den intraokularen Raum und ver­ gleichbare Hohlräume geschaffen ist sowie ein entsprechender Wirkstoffträger, mit dem es erstmals möglich ist, die für entsprechende Therapien notwendigen Wirkstoffe ge­ zielt dorthin zu bringen, wo sie die Wirkstoffe gezielt für die entsprechende Behand­ lung freisetzen. Die mit den Wirkstoffen besetzten Wirkstoffspeicher bzw. Mikrosphä­ ren bewegen sich aufgrund des physikalischen Auftriebes in der Glaskörpertamponade nach oben und sammeln sich im oberen Bereich des Auges, wo sie mit der wässrigen Grenzschicht bzw. der Netzhaut in Verbindung stehen und somit ihre Wirkstoffe gezielt abgeben bzw. freisetzen. Das erfindungsgemäße Verfahren hat den großen Vorteil, dass die mit den Wirkstoffen besetzten Mikrosphären diese Wirkstoffe gezielt dorthin brin­ gen, wo sie benötigt werden und zwar, dass sie die Glaskörpertamponade nicht beein­ trächtigen können. Andererseits ist durch die Vernetzung sichergestellt, dass auf ihrem Weg durch die flüssige Tamponade Wirkstoffe ausgelöst werden können. Die erfin­ dungsgemäßen nicht resorbierbaren Silikonkautschuk-Mikrosphären haben zudem ge­ genüber sphärischen Systemen aus resorbierbaren Polymeren, wie Polylactiden den entscheidenden Vorteil, dass sie nicht durch hydrolytische oder enzymatische Spaltung abgebaut werden können. Dadurch können entzündliche Reaktionen, hervorgerufen durch niedermolekulare Abbauprodukte des Polylactides, vermieden werden. Die zum Einsatz kommenden Silikonkautschuk-Mikrospähren werden aus raumtemperaturvulka­ nisierbaren Zweikomponenten-Silikonkatuschuk hergestellt, wobei derartige Polymere bereits erfolgreich als Wirkstoffe für Implantatmaterialien am Auge wie Intraokularlin­ sen eingesetzt worden sind (Langenfeld, S., Völcker, N., von Fischern, T., Bienert, H., Klee, D., Höcker, H., Reim, M., Schrage, N. F., Functionally adapted surface on a silicone keratoprosthesis, Int. J. Artif. Organs, 22(4), (1999), 235-241). Vorteilhaft ist gegenüber weiteren aus dem Stand der Technik bekannten Wirkstoffträgern, dass sie nicht zusätzlich im Auge mittels einer chirurgischen Naht fixiert werden müssen, son­ dern während der Tamponierung des Auges mit einem Öl, welches die mit Wirkstoff beladenen Silikonkautschuk-Sphären in dispergierter Form enthält, via Kanüle in den intraokularen Raum injiziert werden können. Dabei kann somit derselbe operative Zu­ gang verwendet werden, der für die Befüllung des Auges mit flüssiger Tamponade vorgesehen ist. Die Entfernung der Sphären kann auf die gleiche Weise mit der Ent­ nahme der Öltamponade nach beendeter Therapie erfolgen. Damit ist der hier vor­ gesehene Weg sowohl bezüglich der Sicherheit wie auch der Annehmlichkeit vorzuzie­ hen. Neben der Proliferativen Viteoretinopathie sind ein weiteres Anwendungsfeld für das erfindungsgemäße Verfahren und den Wirkststoffträger alle intraokularen Erkran­ kungen, bei denen eine temporäre, ölige Glaskörpertamponade erforderlich und die Freisetzung von antiviral, antibakteriell, antimykotisch oder immunsuppressiv wirk­ samen Medikamente oder ein Kombination der genannten Substanzen notwendig ist.

Damit ist eine große Anwendungsbreite gegeben, ganz davon abgesehen, dass die ent­ sprechenden Verfahrensschritte und auch die Wirkstoffträger auch für andere Hohl­ organe wie Blase, Galle o. Ä. einsetzbar sein werden.

Weitere Einzelheiten und Vorteile des Erfindungsgegenstandes ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung der zugehörigen Zeichnung, in der ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel mit den dazu notwendigen Einzelheiten und Einzelteilen dargestellt ist. Es zeigen:

Fig. 1 schematische Darstellung des Auges mit öliger Glaskörpertamponade und wirkstoffbelandenen Sili­ konkautschuk-Mikrosphären,

Fig. 2 eine Gesamtansicht einer als Wirkstoffträger vor­ gesehenen Mikrosphäre und

Fig. 3 eine schematische Darstellung einer einzelnen wirk­ stoffbeladenen Mikrosphäre aus Silikonkautschuk mit Wirkstoff in gelöster Form oder Wirkstoffparti­ keln und lipophiler Komponente.

Fig. 1 zeigt das Auge 2 eines Menschen in schematischer Darstellung, um die Unterbringung bzw. Anordnung der Wirkstoffträger 1 im intraokularen Raum 3 deut­ lich zu machen. Erkennbar ist die Augenlinse 4 mit der vorgeordneten Pupille 5. Mit 6 ist der Strahlenkörper und mit 7 und 8 die vordere und die hintere Augenkammer be­ zeichnet. Mit der Hornhaut 9 ist nach vorne hin der Augenbereich abgeschlossen. Der hier durch eine Öltamponade 18 ersetzte Glaskörper 11 bildet den "Innenraum" des Auges 2, wobei sich zwischen Öltamponade 18 und Netzhaut 10 eine wässrige Grenz­ schicht 17 bildet, die für die vorliegende Erfindung Bedeutung hat.

Auf der Außenseite der Netzhaut 10 ist die Aderhaut 12 und die Lederhaut 13 erkennbar, wobei der obere Augenmuskel mit 14 und der untere Augenmuskel mit 15 bezeichnet ist. Der Sehnerv 16 setzt im Hintergrund des Auges 2 an. Die der Netzhaut zugeordneten Nervenzellen und Nervenfasern gehen in den Sehnerv 16 über.

Im oberen Bereich 19 des Auges 2 sind mehrere Wirkstoffspeicher 20 in Form von Mikrosphären 24, 25 angeordnet. Diese Wirkstoffspeicher 20 bzw. Mikrosphären 24, 25 sind mit Wirkstoff 21, 22 beladen, was insbesondere Fig. 3 entnommen wer­ den kann. Aufgrund ihres spezifischen Gewichtes, das hier niedriger ist als das der Öltamponade 18 steigen sie innerhalb der Öltamponade 18 in den oberen Bereich 19 an und liegen dann im Bereich der wässrigen Grenzschicht 17 bzw. der Netzhaut 10 und können die mitgenommenen Wirkstoffe 21, 22 gezielt freigeben. Besonders vorteilhaft ist, dass durch die Anordnung der Mikrospähren 24, 25 im oberen Bereich 19, die Nervenzellen und Nervenfasern der Netzhaut unbeeinflusst bleiben, vor allem auch dadurch, dass die Öltamponade 18 klar bleibt.

Einen einzelnen Wirkstoffspeicher 20 in Form einer Mikrospähre 24 zeigt Fig. 2. Nicht erkennbar ist, dass die Sphärenoberfläche 26 durch gezielte Vernetzung den inneren Bereich der einzelnen Mikrosphäre 24 bzw. 25 schützend ausgebildet ist. Der Grundkörper 28 ist kreisförmig oder tropfenförmig, sodass es sich sowohl bezüglich der Einbringung zusammen mit der Öltamponade 18 wie auch seiner Anlagerung im oberen Bereich 19 besonders vorteilhaft verhält. Die praktisch kugelförmigen Grund­ körper 28 "rollen" entlang des oberen Bereiches 19 bei Bewegung des Auges, sodass immer wieder andere Bereiche der Sphärenoberfläche 26 mit der wässrigen Grenz­ schicht 17 bzw. der Netzhaut 10 in Verbindung kommen und dabei die mitgetragenen Wirkstoffe freisetzen. Die Wirksamkeit der Mikrosphären 24, 25 bzw. der von ihnen mitgetragenen Wirkstoffe 21, 22 kann somit erhöht und gezielt optimiert werden. Die Wirkstoffspeicher 20 bzw. Mikrosphären 24, 25 schwimmen in der öligen Phase 27 und erreichen somit die in Fig. 1 wiedergegebene Position relativ schnell und können sich dann immer noch gezielt bewegen, was zu der weiter oben beschriebenen vorteil­ haften Wirkung wesentlich beiträgt.

Fig. 3 zeigt schließlich eine Mikrosphäre 24 oder 25 in schematischer Dar­ stellung und aufgeschnitten, sodass die Lagerung der einzelnen Wirkstoffe 21, 22 bzw. der entsprechenden Partikel deutlich erkennbar ist. Mit 29 ist der Mittelpunkt des Grundkörpers 28 angedeutet, wobei hier weiter angedeutet ist, dass ausgehend von diesem Mittelpunkt 29 hydrophile Poren 30, 31 gebildet sind, über die das Freisetzen der Wirkstoffe 21, 22 begünstigt ist. Zur Bildung dieser "Kanäle", d. h. der hydrophi­ len Poren 30, 31 wird bei der Herstellung der Mikrosphären 24, 25 gezielt eine hydro­ phile Komponente zugegeben beispielsweise in Form von Propylenglykol.

Für die Herstellung der Mikrosphären 24, 25 werden nachfolgend zwei Bei­ spiele gegeben:

Beispiel 1

Das Zweikomponenten-Silikonkautschuk-Basismaterial wird in einem organi­ schen Lösungsmittel aufgelöst. Geeignete Lösungsmittel sind Pentan, Hexan, Heptan, Methylenchlorid oder Chloroform. Die Wirkstoffe werden durch mechanisches Verrüh­ ren mit einem Hochgeschwindigkeitsrührer (Homogenisator) oder durch Ultraschall­ behandlung unter Verwendung einer Ultraschallsonde untergemengt. Die fertige Mi­ schung wird in eine wässrige Phase, die zusätzlich einen Stabilisator enthält, injiziert und durch mechanisches Verrühren homogenisiert. Der Stabilisator kann entweder ein wasserlösliches Diblock- oder Triblockcopolymeres aus Polyethylen- und Polypropylen­ oxid, ein polymerer Stabilisator wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinyl­ acetat, teilhydrolysiertes Polyvinylacetat oder Gummi arabicum, Stärke oder Gelatine sein. Innerhalb eines Zeitraums von 30 bis 60 Minuten stellt sich eine definierte Trop­ fengröße des dispergierten Silikonkautschukbasismaterials in der wässrigen Phase ein, wonach das Lösungsmittel durch Erzeugung eines Vakuums bei permanentem Rühren während eines Zeitraumes von 10 bis 50 Minuten entfernt wird. Durch Erhöhung der Temperatur der wässrigen Stabilisatorphase während eines Zeitraums von 10 bis 50 Minuten auf eine Temperatur von 40 bis 80°C wird der Zweikomponenten-Kautschuk vernetzt (vulkanisiert). Die wirkstoffenthaltenden Silikonkautschuk-Mikrosphären wer­ den zur Entfernung des Stabilisators gesiebt, gefilter und bei Temperaturen von von 40 bis 80°C zur vollständigen Vernetzung für zwei bis 24 Stunden getempert und damit gleichzeitig getrocknet. Die genannte Formulierung dient zur Herstellung von Silikon­ kautschuk-Mikrosphären, die einen lipophilen Wirkstoff enthalten und kontrolliert frei­ setzen können.

Beispiel 2

Die Silikonkautschuk-Mikrosphären werden wie in Beispiel 1 hergestellt, jedoch wird vor der Injektion des Zweikomponenten Silikonkautschuk-Basismaterials eine hydrophile Komponente zugefügt. Hydrophile Komponenten können Propylenglykol, Ethylenglykol, Glycerin, Polyethylenglykole, Polysorbate, Gelatine, Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose-Natriumsalz, Sukrose, Laktose, Sorbi­ tol, Polyvinylpyrrolidon oder Mineralsalze sein. Die genannte Formulierung dient zur Herstellung von Silikonkautschuk-Mikrosphären, die einen hydrophilen Wirkstoff ent­ halten und kontrolliert freisetzen können.

Die Freisetzung der hydrophilen Wirkstoffe wird durch die Bildung von hydro­ philen Poeren (Kanälen) begünstigt. In beiden Herstellungsmethoden ist die Größe der Silikonkautschuk-Mikrosphären von der Menge des eingesetzten Lösungsmittels abhän­ gig und kann zwischen 100 und 900 µm variiert werden.

Alle genannten Merkmale, auch die den Zeichnungen allein zu entnehmenden, werden allein und in Kombination als erfindungswesentlich angesehen.

Claims (19)

1. Verfahren zum Einbringen von Wirkstoffträgern in den intraokularen Raum, die bei der Therapie intraokularer, krankhafter Veränderungen, insbesondere des humanen Auges eingesetzt werden, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe nichtresorbierbaren, polymeren Silikonkautschuk-Mikrosphären zugegeben und mit diesen und einer temporären, flüssigen Glaskörpertamponade in das Auge appliziert werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe in gelöster oder dispergierter Form den Mikrosphären zugegeben werden.

3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die die Wirkstoffe enthaltenen Mikrosphären am Ende des Befüllungsvorganges des Auges zusammen mit der Glaskörpertamponade via Kanüle in das Auge appliziert werden.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrosphären aus einem raumtemperatur-vulkanisierbaren Zweikomponenten- Silikon-Kautschuk mit medizinischem Reinheitsgrad hergestellt werden, dessen Dichte höher oder vorzugsweise niedriger ist, als die der Glaskörpertamponade.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die unterschiedlichen Wirkstoffe jeweils getrennt nach Wirkungsweise einzelnen Mikrosphären zugemengt werden.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Dichte der Mikrosphären ein Anlagern im Bereich der wässrigen Grenzschicht zwischen Retina und Tamponade aller Mikrosphären in einer vorgegebenen Zeiteinheit ergebend eingestellt wird.

7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe bei der Herstellung der Mikrosphären mit einem organischen Lö­ sungsmittel dem Zweikompnenten-Silikonkautschuk-Basismaterial untergemengt wer­ den.

8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Basismaterial mit dem Lösungsmittel und mit den untergemengten Wirkstoffen in eine wässrige Phase injiziert und bis zur Bildung definierter Tropfen homogenisiert werden.

9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe enthaltenden Mikrosphären durch Erhöhung der Temperatur ver­ netzt werden.

10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass vor der Injektion des Zweikomponenten-Silikonkautschuk-Basismaterials eine hy­ drophile Komponenten zugefügt wird.

11. Wirkstoffträger, der mit Wirkstoffen (21, 22) beladbar und im in­ traokularen Raum (3) bei der Therapie intraokularer, krankhafter Veränderungen als Wirkstoffspeicher (20) anzuordnen ist, insbesondere beim humanen Auge (2), dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffspeicher (20) als aus nicht resorbierbarem Polymer, vorzugsweise aus Silikonkautschuk bestehenden Mikrosphären (24, 25) ausgebildet sind, denen die Wirk­ stoffe (21, 22) in gelöster oder dispergierter Form zugegeben sind.

12. Wirkstoffträger nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Zweikomponenten-Silikonkautschuk-Mikrosphären (24, 25) vulkanisiert (ver­ netzt) und ein Diffundieren der Wirkstoffe (21, 22) oder Sichauflösen von der Sphären­ oberfläche (26) her zulassend ausgebildet sind.

13. Wirkstoffträger nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrosphären (24, 25) aus einem raumtemperaturvulkanisierbaren Zweikompo­ nenten-Silikonkautschuk mit medizinischem Reinheitsgrad bestehen, dessen Dichte höher oder niedriger als der einer bei der Glaskörpertamonade eingesetzten öligen Pha­ se (27) ist.

14. Wirkstoffträger nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die in den Mikrosphären (24, 25) angeordneten Wirkstoffe (21, 22) einen lipophi­ len oder hydrophilen Charakter aufweisen.

15. Wirkstoffträger nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrosphären (24, 25) als Wirkstoffe Zytostatika, Antibiotika und Antibiotika­ derivate, Antimykotika, Steroidmedikamente sowie deren Derivate, Antiphlogistika, bioaktive Proteine und Peptide sowie deren Fragmente, bioaktive Zucker, Vitamine sowie deren Derivate und Mineralien enthaltend ausgeführt sind.

16. Wirkstoffträger nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrosphären (24, 25) eine hydrophile Komponente in Form von Propylenglykol, Ethylenglykol, Glycerin, Polyethylenglykole, Polysorbate, Gelatine, Natriumal­ ginat, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose-Natriumsalz, Sukrose, Laktose, Sorbitol, Polyvinylpyrrolidon oder Mineralsalze enthalten.

17. Wirkstoffträger nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrosphären (24, 25) einen von der Menge des eingesetzten Lösungsmittels abhängigen Radius von 100 bis 900 µm, vorzugsweise von 400 µm aufweisen.

18. Wirkstoffträger nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrosphären (24, 25) einen runden oder tropfenförmigen Grundkörper (28) aufweisen.

19. Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffträgern, die mit Wirkstoffen beladen in den intraokularen Raum oder ähnliche Hohlräume appliziert werden, ins­ besondere bei der Therapie intraokularer, krankhafter Veränderungen des humanen Auges, dadurch gekennzeichnet, dass ein raumtemperaturvulkanisierbarer Zweikomponenten-Silikonkautschuk mit medi­ zinischem Reinheitsgrad in einem Lösungsmittel aufgelöst, durch mechanisches Verrüh­ ren mit den Wirkstoffen vermengt, in eine wässrige Phase, die zusätzlich einen Stabili­ sator enthält, injiziert und homogenisiert wird, woraufhin die Tropfen aus Silikonkau­ tschuk durch Entzug des Lösungsmittels und eines anschließenden Vernetzens und Trocknens konkretisiert und als Grundkörper fixiert werden.