DE10000733A1 - Verfahren zur Herstellung von Methoxyiminoessigsäureamiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von MethoxyiminoessigsäureamidenInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verfahren zur Herstellung von Methoxy-imino-essigsäureamiden.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verfahren zur Herstellung von Methoxy
imino-essigsäureamiden.
Ein Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-[2-(2-hydroxy)phenyl]-2-methoxy
imino-essigsäureamid wurde bereits beschrieben (vgl. EP 0398 692 A2). Die nach
diesen Verfahren hergestellten Verbindungen sind jedoch nur in mäßigen Ausbeuten
erhältlich.
Es wurde nun gefunden, dass man nach Verfahren Teil 1) Verbindungen der Formel
(I),
in welcher
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkyl sulfonyl stehen,
R5 für substituiertes oder unsubstuiertes Alkyl steht,
R6 für Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl steht,
erhält,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkyl sulfonyl stehen,
R5 für substituiertes oder unsubstuiertes Alkyl steht,
R6 für Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl steht,
erhält,
- A) dadurch, dass man nach Verfahrensschritt 2) Verbindungen der Formel (IV),
in welcher
R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart einer Säure oder eines sauren Ionenaustauschers mit einem Alkohol der Formel (V),
R7-OH (V)
in welcher
R7 für substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl steht,
und mit einer Carbonylverbindung, die das bei der Reaktion abgespaltene Hydroxylammoniumchlorid unter Oximbildung bindet, zu Verbindungen der Formel (VI) umsetzt,
in welcher
R1, R2, R3, R4 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (VI) entweder- a) nach Verfahrensschritt 3) mit einem Hydroxylammoniumsalz gegebe
nenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls
in Gegenwart einer Säure oder eines Säureakzeptors zu Verbindungen
der Formel (VII),
in welcher
R1, R2, R3, R4 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (VII) nach Verfahrensschritt 4) mit einem Alkylierungsmittel der Formel (VIII),
R5-X (VIII)
in welcher
R5 die oben angegebene Bedeutung hat, und
X für Halogen, -O-CO-OR5- oder -O-SO2-O-R5 steht, wobei R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebe nenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt,
- a) nach Verfahrenschritt 5) mit einem Alkoxyamin der Formel (IX),
R5-O-NH2 (IX)
in welcher
R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
- oder einem Säureadditionskomplex davon - gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegen wart einer Säure oder eines Säureakzeptors umsetzt,
- a) nach Verfahrensschritt 3) mit einem Hydroxylammoniumsalz gegebe
nenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls
in Gegenwart einer Säure oder eines Säureakzeptors zu Verbindungen
der Formel (VII),
oder
- A) dadurch, dass man nach Verfahrensschritt 6) Verbindungen der Formel (IV),
in welcher
R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkoxyamin der Formel (IX),
R5-O-NH2 (IX)
in welcher
R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
- oder einem Säureadditionskomplex davon - gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure um setzt,
oder
- A) dadurch, dass man nach Verfahrensschritt 7) Verbindungen der Formel (IV),
in welcher
R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart einer Säure oder eines sauren Ionenaustauschers mit einem Alkohol der Formel (V),
R7-OH (V)
in welcher R7 die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls unter Zusatz eines Hydroxylammoniumsalzes umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (VII),
in welcher
R1, R2, R3, R4 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
nach Verfahrensschritt 4) umsetzt,
oder
- A) dadurch, dass man nach Verfahrensschritt 8) Verbindungen der Formel (X),
in welcher
R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart einer Säure oder eines sauren Ionenaustauschers mit einem Alkohol der
Formel (V),
R7-OH (V)
in welcher R7 die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Anwesenheit
einer Carbonylverbindung, die das bei der Reaktion abgespaltene Hydroxylammoni
umchlorid unter Oximbildung bindet, umsetzt,
und die so nach den Verfahren A)-D) erhaltenen Verbindungen der Formel (II),
und die so nach den Verfahren A)-D) erhaltenen Verbindungen der Formel (II),
in welcher
R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
R7 für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl steht,
gegebenenfalls ohne Zwischenisolierung der Verbindungen der Formel (II) (Eintopfverfahren),
nach Verfahrensschritt 1) mit einem Alkylamin der Formel (III),
R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
R7 für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl steht,
gegebenenfalls ohne Zwischenisolierung der Verbindungen der Formel (II) (Eintopfverfahren),
nach Verfahrensschritt 1) mit einem Alkylamin der Formel (III),
R6-NH2 (III)
in welcher R6 die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart
eines Verdünnungsmittels umsetzt,
Außerdem wurde gefunden, dass man nach Verfahren Teil 2) Verbindungen der Formel (XI),
Außerdem wurde gefunden, dass man nach Verfahren Teil 2) Verbindungen der Formel (XI),
in welcher
Z für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclyl steht,
Q für Sauerstoff oder Schwefel steht,
Y für Halogen steht und
R1, R2, R3, R4, R5 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
erhält, wenn man Verbindungen der Formel (I) nach dem neuen Verfahren Teil 1) umsetzt, und diese Verbindungen (I) entweder
Z für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclyl steht,
Q für Sauerstoff oder Schwefel steht,
Y für Halogen steht und
R1, R2, R3, R4, R5 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
erhält, wenn man Verbindungen der Formel (I) nach dem neuen Verfahren Teil 1) umsetzt, und diese Verbindungen (I) entweder
- A) nach Verfahrensschritt 9) mit Pyrimidin-Derivaten der Formel (XII),
in welcher
T1 und T2 gleich oder verschieden sind und für Halogen oder -SO2-R8 stehen, wobei R8 für Alkyl, Aryl oder Benzyl steht, und
Y die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (XIII),
in welcher
T2, Y, R1, R2, R3, R4, R5 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
nach Verfahrensschritt 10) mit einer Ringverbindung der allgemeinen Formel (XIV),
Z-Q-H (XIV)
in welcher
Z und Q die oben angegebenen Bedeutungen haben,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators umsetzt,
oder
- A) nach Verfahrensschritt 11) mit Verbindungen der Formel (XV),
in welcher
Z, Q, T1 und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt.
Weiter wurde gefunden, dass die Z-isomeren Verbindungen der Formel (XI) zu
E-isomeren Verbindungen der Formel (XI) isomerisiert werden, wenn man
Z-Isomere oder E/Z-Isomerengemische der Verbindungen der Formel (XI) mit
Säuren gegebenenfalls in einem Verdünnungsmittel behandelt. Durch die Isomeri
sierung werden die E-Isomeren in guten Ausbeuten erhalten.
In den Definitionen sind die gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffketten,
wie Alkyl, Alkandiyl, Alkenyl oder Alkinyl, auch in Verknüpfung mit Heteroatomen,
wie beispielsweise in Alkoxy, Alkylthio oder Alkylamino, jeweils geradkettig oder
verzweigt mit insbesondere 4 Kohlenstoffatomen.
Aryl steht für aromatische, mono oder polycyclische Kohlenwasserstoffringe, wie
z. B. Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Phenanthryl, vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl,
insbesondere Phenyl.
Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise für
Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere für Fluor oder Chlor.
Heterocyclyl steht für gesättigte oder ungesättigte, sowie aromatische, ringförmige
Verbindungen, in denen mindestens ein Ringglied ein Heteroatom, d. h. ein von Koh
lenstoff verschiedenes Atom, ist. Enthält der Ring mehrere Heteroatome, können
diese gleich oder verschieden sein. Heteroatome sind bevorzugt Sauerstoff, Stickstoff
oder Schwefel. Gegebenenfalls bilden die ringförmigen Verbindungen mit weiteren
carbocyclischen oder heterocyclischen, ankondensierten oder überbrückten Ringen
gemeinsam ein polycyclisches Ringsystem. Bevorzugt sind mono- oder bicyclische
Ringsysteme, insbesondere mono- oder bicyclische, aromatische Ringsysteme.
Cycloalkyl steht für gesättigte, carbocyclische, ringförmige Verbindungen, die
gegebenenfalls mit weiteren carbocyclischen, ankondensierten oder überbrückten
Ringen ein polycyclisches Ringsystem bilden.
Halogenalkyl steht für teilweise oder vollständig halogeniertes Alkyl. Bei mehrfach
halogeniertem Halogenalkyl können die Halogenatome gleich oder verschieden sein.
Bevorzugte Halogenatome sind Fluor und Chlor und insbesondere Fluor. Trägt das
Halogenalkyl noch weitere Substituenten, reduziert sich die maximal mögliche Zahl
der Halogenatome auf die verbleibenden freien Valenzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls als Mischungen ver
schiedener möglicher isomerer Formen, insbesondere von Stereoisomeren, wie z. B.
E- und Z-, vorliegen. Es werden sowohl die E- als auch die Z-Isomeren, wie auch be
liebige Mischungen dieser Isomeren, beansprucht.
Im allgemeinen steht Z insbesondere für:
jeweils gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Halogen, Alkyl, oder Hydroxy substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen;
für gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Hetero cyclyl mit 3 bis 7 Ringgliedern;
oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis vierfach, gleich oder verschieden sub stituiertes Phenyl oder Naphthyl steht, wobei die möglichen Substituenten vorzugs weise aus der nachstehenden Aufzählung ausgewählt sind:
Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Formyl, Carboxy, Carbamoyl, Thiocarb amoyl;
jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Hydroxyalkyl, Oxoalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Dialkoxyalkyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkyl sulfonyl mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen;
jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkenyloxy mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkyl thio, Halogenalkylsulfinyl oder Halogenalkylsulfonyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlen stoffatomen und 1 bis 13 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen;
jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkenyl oder Halogenalkenyloxy mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 11 gleichen oder verschiedenen Halo genatomen;
jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkylamino, Dialkylamino, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkyl aminocarbonyl, Arylalkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkenyl carbonyl oder Alkinylcarbonyl, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den jeweiligen Kohlenwasserstoffketten;
Cycloalkyl oder Cycloalkyloxy mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen;
jeweils gegebenenfalls einfach bis vierfach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Oxo, Methyl, Trifluormethyl oder Ethyl substituiertes, jeweils zweifach ver knüpftes Alkylen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, Oxyalkylen mit 2 oder 3 Kohlen stoffatomen oder Dioxyalkylen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen;
oder eine Gruppierung
jeweils gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Halogen, Alkyl, oder Hydroxy substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen;
für gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Hetero cyclyl mit 3 bis 7 Ringgliedern;
oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis vierfach, gleich oder verschieden sub stituiertes Phenyl oder Naphthyl steht, wobei die möglichen Substituenten vorzugs weise aus der nachstehenden Aufzählung ausgewählt sind:
Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Formyl, Carboxy, Carbamoyl, Thiocarb amoyl;
jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Hydroxyalkyl, Oxoalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Dialkoxyalkyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkyl sulfonyl mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen;
jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkenyloxy mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkyl thio, Halogenalkylsulfinyl oder Halogenalkylsulfonyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlen stoffatomen und 1 bis 13 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen;
jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkenyl oder Halogenalkenyloxy mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 11 gleichen oder verschiedenen Halo genatomen;
jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkylamino, Dialkylamino, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkyl aminocarbonyl, Arylalkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkenyl carbonyl oder Alkinylcarbonyl, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den jeweiligen Kohlenwasserstoffketten;
Cycloalkyl oder Cycloalkyloxy mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen;
jeweils gegebenenfalls einfach bis vierfach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Oxo, Methyl, Trifluormethyl oder Ethyl substituiertes, jeweils zweifach ver knüpftes Alkylen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, Oxyalkylen mit 2 oder 3 Kohlen stoffatomen oder Dioxyalkylen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen;
oder eine Gruppierung
worin
A1 für Wasserstoff, Hydroxy oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und
A2 für Hydroxy, Amino, Methylamino, Phenyl, Benzyl oder für jeweils gegebe nenfalls durch Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino, Dialkyl amino oder Phenyl substituiertes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, oder für Alkenyloxy oder Alkinyloxy mit jeweils 2 bis 4 Kohlen stoffatomen steht,
sowie jeweils gegebenenfalls im Ringteil einfach bis dreifach durch Halogen, und/oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen substituiertes Phenyl, Phenoxy, Phenyllthio, Benzoyl, Benzoylethenyl, Cinnamoyl, Heterocyclyl oder Phenylalkyl, Phenylalkyloxy, Phenylalkylthio, oder Heterocyclylalkyl, mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den jeweiligen Alkyl teilen.
A1 für Wasserstoff, Hydroxy oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und
A2 für Hydroxy, Amino, Methylamino, Phenyl, Benzyl oder für jeweils gegebe nenfalls durch Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino, Dialkyl amino oder Phenyl substituiertes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, oder für Alkenyloxy oder Alkinyloxy mit jeweils 2 bis 4 Kohlen stoffatomen steht,
sowie jeweils gegebenenfalls im Ringteil einfach bis dreifach durch Halogen, und/oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen substituiertes Phenyl, Phenoxy, Phenyllthio, Benzoyl, Benzoylethenyl, Cinnamoyl, Heterocyclyl oder Phenylalkyl, Phenylalkyloxy, Phenylalkylthio, oder Heterocyclylalkyl, mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den jeweiligen Alkyl teilen.
Im allgemeinen steht R5 insbesondere für Methyl oder Ethyl.
Im allgemeinen steht R6 insbesondere für Wasserstoff oder Methyl.
Im allgemeinen steht R7 insbesondere für Methyl.
Im allgemeinen steht Q insbesondere für Sauerstoff oder Schwefel.
Im allgemeinen steht Y insbesondere für Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Im allgemeinen steht T1 insbesondere für Fluor oder Chlor.
Im allgemeinen steht T2 insbesondere für Fluor oder Chlor.
Im allgemeinen sind R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden und stehen
unabhängig voneinander insbesondere jeweils für Wasserstoff, Halogen, Cyano,
Nitro, jeweils gegebenenfalls durch 1 bis 5 Halogenatome substituiertes Alkyl,
Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlen
stoffatomen.
Bevorzugt sind Erfindungen, in denen Z für jeweils gegebenenfalls einfach bis
zweifach durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl oder Hydroxy substituiertes Cyclopentyl
oder Cyclohexyl;
für gegebenenfalls durch Methyl oder Ethyl substituiertes Thienyl, Pyridyl oder Furyl;
oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis vierfach, gleich oder verschieden sub stituiertes Phenyl oder Naphthyl steht, wobei die möglichen Substituenten vorzugs weise aus der nachstehenden Aufzählung ausgewählt sind:
Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Formyl, Carboxy, Carb amoyl, Thiocarbamoyl
Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, 1-, 2-, 3-, neo-Pentyl, 1-, 2-, 3-, 4-(2-Methylbutyl), 1-, 2-, 3-Hexyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-(2-Methylpentyl), 1-, 2-, 3-(3- Methylpentyl), 2-Ethylbutyl, 1-, 3-, 4-(2,2-Dimetylbutyl), 1-, 2-(2,3-Dimethylbutyl), Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, 3-Oxobutyl, Methoxymethyl, Dimethoxymethyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy,
Methylthio, Ethylthio, n- oder i-Propylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methyl sulfonyl oder Ethylsulfonyl,
Vinyl, Allyl, 2-Methylallyl, Propen-1-yl, Crotonyl, Propargyl, Vinyloxy, Allyloxy, 2-Methylallyloxy, Propen-1-yloxy, Crotonyloxy, Propargyloxy;
Trifluormethyl, Trifluorethyl,
Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Difluorchlormethoxy, Trifluorethoxy, Difluor methylthio, Trifluormethylthio, Difluorchlormethylthio, Trifluormethylsulfinyl oder Trifluormethylsulfonyl,
Methylamino, Ethylamino, n- oder i-Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Acetyl, Propionyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Dimethyl aminocarbonyloxy, Diethylaminocarbonyloxy, Benzylaminocarbonyl, Acryloyl, Propioloyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl,
jeweils gegebenenfalls einfach bis vierfach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Oxo, Methyl oder Trifluormethyl substituiertes, jeweils zweifach verknüpftes Propandiyl, Ethylenoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy
oder eine Gruppierung
für gegebenenfalls durch Methyl oder Ethyl substituiertes Thienyl, Pyridyl oder Furyl;
oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis vierfach, gleich oder verschieden sub stituiertes Phenyl oder Naphthyl steht, wobei die möglichen Substituenten vorzugs weise aus der nachstehenden Aufzählung ausgewählt sind:
Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Formyl, Carboxy, Carb amoyl, Thiocarbamoyl
Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, 1-, 2-, 3-, neo-Pentyl, 1-, 2-, 3-, 4-(2-Methylbutyl), 1-, 2-, 3-Hexyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-(2-Methylpentyl), 1-, 2-, 3-(3- Methylpentyl), 2-Ethylbutyl, 1-, 3-, 4-(2,2-Dimetylbutyl), 1-, 2-(2,3-Dimethylbutyl), Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, 3-Oxobutyl, Methoxymethyl, Dimethoxymethyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy,
Methylthio, Ethylthio, n- oder i-Propylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methyl sulfonyl oder Ethylsulfonyl,
Vinyl, Allyl, 2-Methylallyl, Propen-1-yl, Crotonyl, Propargyl, Vinyloxy, Allyloxy, 2-Methylallyloxy, Propen-1-yloxy, Crotonyloxy, Propargyloxy;
Trifluormethyl, Trifluorethyl,
Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Difluorchlormethoxy, Trifluorethoxy, Difluor methylthio, Trifluormethylthio, Difluorchlormethylthio, Trifluormethylsulfinyl oder Trifluormethylsulfonyl,
Methylamino, Ethylamino, n- oder i-Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Acetyl, Propionyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Dimethyl aminocarbonyloxy, Diethylaminocarbonyloxy, Benzylaminocarbonyl, Acryloyl, Propioloyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl,
jeweils gegebenenfalls einfach bis vierfach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Oxo, Methyl oder Trifluormethyl substituiertes, jeweils zweifach verknüpftes Propandiyl, Ethylenoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy
oder eine Gruppierung
wobei
A1 für Wasserstoff, Methyl oder Hydroxy steht und
A2 für Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Phenyl, Benzyl oder Hydroxyethyl steht, sowie
jeweils gegebenenfalls im Ringteil einfach bis dreifach durch Halogen, und/oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl, Phenoxy, Phenyllthio, Benzoyl, Benzoylethenyl, Cinnamoyl, Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Benzyloxy, Benzylthio, 5,6-Dihydro-1,4,2- dioxazin-3-ylmethyl, Triazolylmethyl, Benzoxazol-2-ylmethyl, 1,3-Dioxan-2-yl, Benzimidazol-2-yl, Dioxol-2-yl, Oxadiazolyl.
A1 für Wasserstoff, Methyl oder Hydroxy steht und
A2 für Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Phenyl, Benzyl oder Hydroxyethyl steht, sowie
jeweils gegebenenfalls im Ringteil einfach bis dreifach durch Halogen, und/oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl, Phenoxy, Phenyllthio, Benzoyl, Benzoylethenyl, Cinnamoyl, Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Benzyloxy, Benzylthio, 5,6-Dihydro-1,4,2- dioxazin-3-ylmethyl, Triazolylmethyl, Benzoxazol-2-ylmethyl, 1,3-Dioxan-2-yl, Benzimidazol-2-yl, Dioxol-2-yl, Oxadiazolyl.
Bevorzugt sind Verbindungen, in denen R5 für Methyl steht.
Bevorzugt sind Verbindungen, in denen R6 für Wasserstoff oder insbesondere Methyl
steht.
Bevorzugt sind Verbindungen, in denen R7 für Methyl steht.
Bevorzugt sind Verbindungen, in denen Q für Schwefel oder insbesondere Sauerstoff
steht.
Bevorzugt sind Verbindungen, in denen Y für Fluor oder Chlor steht.
Bevorzugt sind Verbindungen, in denen R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden
sind und unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
Cyano, Nitro, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Methoxy,
Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl,
Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluorethyl, Difluormethoxy,
Trifluormethoxy, Difluorchlormethoxy, Trifluorethoxy, Difluormethylthio, Difluor
chlormethylthio, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl oder Trifluormethyl
sulfonyl stehen.
In einer ganz besonders bevorzugten Gruppe von Verbindungen steht Z für gegebe
nenfalls substituiertes Phenyl.
In einer weiteren ganz besonders bevorzugten Gruppe von Verbindungen stehen
R1 und R3 unabhängig voneinander für Methyl und insbesondere Wasserstoff und
R2 und R4 für Wasserstoff.
R1 und R3 unabhängig voneinander für Methyl und insbesondere Wasserstoff und
R2 und R4 für Wasserstoff.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen Y für Fluor steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen Q für Sauerstoff steht.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Reste
definitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) und/oder der
Formel (XI) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Aus
gangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten
im einzelnen für diese Reste angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von
der jeweilig angegebenen Kombination der Reste, beliebig auch durch Reste
definitionen anderer Vorzugsbereiche ersetzt.
Diese Restedefinitionen können untereinander, also auch zwischen den angegebenen
Bereichen bevorzugter Verbindungen, beliebig kombiniert werden.
Die Isomerisierung wird bevorzugt im Anschuß an die Verfahrensschritte 10 und 11
durchgeführt.
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren werden
als Verdünnungsmittel beispielhaft und vorzugsweise Alkohole, insbesondere
Methanol; Ether, insbesondere Tetrahydrofuran; oder Alkylnitrile, insbesondere
Acetonitril verwendet.
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des Verfahrensschritts 1 werden vorzugs
weise Ether, insbesondere Tetrahydrofuran; oder Alkohole, insbesondere Ethanol,
vorzugsweise Methanol; verwendet.
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des Verfahrensschritts 2 werden vorzugs
weise Alkohole, insbesondere Methanol, Pyridin, Wasser oder Mischungen daraus,
verwendet.
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des Verfahrensschritts 3 werden vorzugs
weise Alkohole, insbesondere Methanol; Dialkylketone, insbesondere Aceton;
Dialkylformamide, insbesondere Dimethylformamid, Pyrrolidon, oder Dialkylacet
amide; insbesondere Dimethylacetamid, verwendet.
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des Verfahrensschritts 4 werden vorzugs
weise Alkylnitrile, insbesondere Acetonitril verwendet.
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des Verfahrensschritts 5 werden vorzugs
weise Alkohole, insbesondere Methanol, Pyridin, Wasser oder Mischungen daraus,
verwendet.
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des Verfahrensschritts 6 werden vorzugs
weise Alkohole, insbesondere Methanol verwendet.
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des Verfahrensschritts 7 werden vorzugs
weise Alkohole, insbesondere Methanol verwendet.
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des Verfahrensschritts 8 werden vorzugs
weise Alkohole, insbesondere Methanol verwendet.
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des Verfahrensschritts 9 werden vorzugs
weise Alkylnitrile, insbesondere Acetonitril, Dialkylketone, insbesondere Aceton;
Dialkylformamide, insbesondere Dimethylformamid, Pyrrolidon, oder Dialkylacet
amide; insbesondere Dimethylacetamid, verwendet.
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des Verfahrensschritts 10 werden vorzugs
weise Alkylnitrile, insbesondere Acetonitril, Dialkylketone, insbesondere Aceton;
Dialkylformamide, insbesondere Dimethylformamid, Pyrrolidon, oder Dialkylaceta
mide; insbesondere Dimethylacetamid, verwendet.
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des Verfahrensschritts 11 werden vorzugs
weise Alkylnitrile, insbesondere Acetonitril, Dialkylketone, insbesondere Aceton;
Dialkylformamide, insbesondere Dimethylformamid, Pyrrolidon, oder Dialkylaceta
mide; insbesondere Dimethylacetamid, verwendet.
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung der Isomerisierung werden vorzugsweise
Essigsäurealkylester, insbesondere Essigsäuren-butyl-ester, Ether, insbesondere tert-
Butyl-methylether verwendet.
Säuren im Sinne der Erfindung sind höher konzentrierte Säuren, insbesondere
Mineralsäuren.
Als Mineralsäure ist Salzsäure, insbesondere Chlorwasserstoffgas bevorzugt.
Bei der Isomerisierung werden höher konzentrierte Säuren, insbesondere Mineral
säuren eingesetzt.
Als Mineralsäure bei der Isomerisierung ist Salzsäure, insbesondere Chlorwasserstoff
bevorzugt.
Als saure Ionenaustauscher werden in den erfindungsgemäßen Verfahren vorzugs
weise perfluorierte Ionenaustauscher eingesetzt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden gegebenenfalls in Gegenwart eines geeig
neten Säureakzeptors/Base durchgeführt. Als solche kommen alle üblichen anorga
nischen oder organischen Basen infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Erdalkali
metall- oder Alkalimetallcarbonate, wie beispielsweise Kaliumcarbonat; Erdalkali
metall- oder Alkalimetallhydrogencarbonate, wie beispielsweise Kaliumhydrogen
carbonat; primäre Amine, wie Methylamin, tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Tri
ethylamin, Tributylamin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-
Methylmorpholin, N,N-Dimethylaminopyridin, Diazabicyclooctan (DABCO), Diaza
bicyclononen (DBN) oder Diazabicycloundecen (DBU), besonders bevorzugt Alkali
acetate, insbesondere Natriumacetat.
Im Verfahrensschritt 1 wird vorzugsweise Methylamin eingesetzt.
Im Verfahrensschritt 3 wird vorzugsweise Natriumacetat eingesetzt.
Im Verfahrensschritt 4 wird vorzugsweise Kaliumhydrogencarbonat eingesetzt.
Im Verfahrensschritt 5 wird vorzugsweise Natriumacetat eingesetzt.
Im Verfahrensschritt 9 wird vorzugsweise Kaliumcarbonat eingesetzt.
Im Verfahrensschritt 10 wird vorzugsweise Kaliumcarbonat eingesetzt.
Im Verfahrensschritt 11 wird vorzugsweise Kaliumcarbonat eingesetzt.
Als Alkoxyamine werden im Verfahrensschritt 5 insbesondere Methoxyamin
und/oder dessen Hydrochloridsalz eingesetzt.
Als Alkoxyamine werden im Verfahrensschritt 6 insbesondere Methoxyamin
und/oder dessen Hydrochloridsalz eingesetzt.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung der erfindungsgemäßen
Verfahren in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man
in einem Temperaturbereich von 0°C bis Rückflußtemperatur der jeweiligen
Mischung, insbesondere bei Rückflußtemperatur.
Die Umsetzungen nach Verfahrensschritt 1 werden vorzugsweise in einem Tempe
raturbereich von 0°C bis Raumtemperatur, insbesondere bei 5-15°C durchgeführt.
Die Umsetzungen nach Verfahrensschritt 2 werden vorzugsweise in einem Tempe
raturbereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur der jeweiligen Mischung,
insbesondere bei Rückflußtemperatur durchgeführt.
Die Umsetzungen nach Verfahrensschritt 3 werden vorzugsweise in einem Tempe
raturbereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur der jeweiligen Mischung,
insbesondere bei Rückflußtemperatur durchgeführt.
Die Umsetzungen nach Verfahrensschritt 4 werden vorzugsweise in einem Tempe
raturbereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur der jeweiligen Mischung,
insbesondere bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die Umsetzungen nach Verfahrensschritt 5 werden vorzugsweise in einem Tempe
raturbereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur der jeweiligen Mischung,
insbesondere bei Rückflußtemperatur durchgeführt.
Die Umsetzungen nach Verfahrensschritt 6 werden vorzugsweise in einem Tempe
raturbereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur der jeweiligen Mischung,
insbesondere bei Rückflußtemperatur durchgeführt.
Die Umsetzungen nach Verfahrensschritt 7 werden vorzugsweise in einem Tempera
turbereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur der jeweiligen Mischung
durchgeführt.
Die Umsetzungen nach Verfahrensschritt 8 werden vorzugsweise in einem Tempe
raturbereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur der jeweiligen Mischung
durchgeführt.
Die Umsetzungen nach Verfahrensschritt 9 werden vorzugsweise in einem Tempe
raturbereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur der jeweiligen Mischung
durchgeführt.
Die Umsetzungen nach Verfahrensschritt 10 werden vorzugsweise in einem Tempe
raturbereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur der jeweiligen Mischung
durchgeführt.
Die Umsetzungen nach Verfahrensschritt 11 werden vorzugsweise in einem Tempe
raturbereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur der jeweiligen Mischung
durchgeführt.
Die Umsetzungen der erfindungsgemäßen Verfahren erfolgen bei Normaldruck, bei
erhöhtem oder bei vermindertem Druck, vorzugsweise bei Normaldruck.
Als Carbonylverbindungen werden vorzugsweise Dialkylketone, insbesondere
Aceton, Aldehyde oder Glyoxylsäure verwendet.
Als Alkylierungsmittel werden vorzugsweise Carbonate, insbesondere Dialkyl
carbonate, besonders bevorzugt Dimethylcarbonat, Dialkylsulfate, insbesondere Di
methylsulfat, oder besonders bevorzugt Alkylhalogenide, insbesondere Methyl
chlorid verwendet.
In Verfahrensschritt 9) werden als Pyrimidin-Derivate der Formel (XII) vorzugs
weise Trifluorpyrimidin oder Fluordichlorpyrimidine inbesondere 5-Fluor-4,6-Di
chlorpyrimidin eingesetzt.
Besonders bevorzugt ist die Durchführung von Verfahren Teil 1A)a) ohne
Zwischenisolierung der Verbindungen der Formel (VI), (VII) und (II)
(Eintopfverfahren).
Besonders bevorzugt ist die Durchführung von Verfahren Teil 1A)b) ohne Zwischen
isolierung der Verbindungen der Formel (VI) und (II) (Eintopfverfahren).
Besonders bevorzugt ist die Durchführung von Verfahren Teil 1B) ohne Zwischen
isolierung der Verbindungen der Formel (II) (Eintopfverfahren).
Besonders bevorzugt ist die Durchführung von Verfahren Teil 1C) ohne Zwischen
isolierung der Verbindungen der Formel (VII) und (II) (Eintopfverfahren).
Besonders bevorzugt ist die Durchführung von Verfahren Teil 1D) ohne Zwischen
isolierung der Verbindungen der Formel (II) (Eintopfverfahren).
Besonders bevorzugt ist die Durchführung von Verfahren Teil 1 und Teil 2 ohne
Isolierung der Zwischenverbindungen (Eintopfverfahren).
Die zur Durchführung der Verfahrensschritte 2), 6) und 7) verwendeten Ausgangs
verbindungen der Formel (IV) sind bekannt und können nach bekannten Verfahren
hergestellt werden (vgl. Beilstein, E (II) 17, 462; Mameli, G. 56, 768; Chem. Ber. 35
(1902), 1640-1646; Proc. Indian Acad. Sci. Sect. A (1976) 83A(6), 238-242)).
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrensschritts 4) als Ausgangs
stoffe benötigten Verbindungen der Formel (VII) sind teilweise bekannt (vgl.
Giannella; Pigini, FRPSAX, Farmaco Ed. Sci., 28, 1973, 157,159) und werden auf
neue Art und Weise nach Verfahrensschritt 7) aus Verbindungen der Formel (IV)
oder nach Verfahrensschritt 3) aus Verbindungen der Formel (VI) erhalten.
Die zur Durchführung des bekannten Verfahrensschritts 5) als Ausgangsstoffe
benötigten Verbindungen der Formel (VI) sind einerseits bekannt und können nach
bekannten Verfahren hergestellt werden, andererseits erhält man sie auf neue Art und
Weise nach Verfahrensschritt 2).
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrensschritts 3) als Ausgangs
stoffe benötigten Verbindungen der Formel (IV) sind bereits bei der Beschreibung
des Verfahrensschritts 5) beschrieben worden.
Die im Verfahrensschritt 8) verwendeten Ausgangsverbindungen der Formel (X), in
denen R1, R2, R3 und R4 für Wasserstoff und R5 für Methyl steht, sind in EP-398692
namentlich genannt, die im Verfahrensschritt 8) verwendeten Ausgangsverbindungen
der Formel (X), in denen R1, R2, R3 und R4 für Wasserstoff und R5 für Alkyl steht,
sind unter Formel (VIII) auf Seite 8 bzw. Seite 14 und Seite 36 in WO 9746542
beschrieben worden. Ebenso sind sie unter der Formel (IV) auf Seite 7 und 8 bzw.
auf den Seiten 17, 19 und 20 in EP-846691 beschrieben worden.
Die zur Durchführung des Verfahrensschritts 1) verwendeten Ausgangsverbindungen
der Formel (II) können nach Verfahren Teil 1Aa), Verfahren Teil 1Ab), Verfahren
Teil 1B, Verfahren Teil 1C oder nach Verfahren Teil 1D durch sukzessive
Ausführung der Verfahrensschritte oder im Eintopfverfahren hergestellt werden.
Die zur Durchführung der Verfahrensschritte 9), 10) und 11) verwendeten Ausgangs
verbindungen sind in WO 98/21189 beschrieben.
Die zur Durchführung der Isomerisierung verwendeten Verbindungen der Formel
(XI) werden nach Verfahren Teil 1 und Teil 2 erhalten.
Alle anderen Ausgangsverbindungen sind gängige Handelsprodukte oder können
durch einfache Verfahren aus diesen hergestellt werden.
Verfahrensschritt 2 ist neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahrensschritt 3) werden die Verbindungen der
Formel (VII) erhalten. Die Verbindungen der Formel (VII) sind neu und erfinderisch
und Gegenstand der Erfindung, ausgenommen sind die Verbindungen der Formel
(VII-a)
ausgenommen ist.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahrensschritt 7) werden die Verbindungen der
Formel (VII) erhalten. Die Verbindungen der Formel (VII) sind neu und erfinderisch
und Gegenstand der Erfindung.
Mit Hilfe des Gesamtverfahrens (Verfahren Teil 1 und Verfahren Teil 2) wird die
Herstellbarkeit der bekannten Schädlingsbekämpfungsmitteln der Formel (XI) (vgl.
WO 98/21189) deutlich verbessert und erleichtert.
Dabei dient das erfindungsgemäße Verfahren Teil 1 zur Herstellung von wichtigen
Zwischenprodukten der Formel (I) und liefert diese mit hohen und verbesserten
Ausbeuten.
Auch im erfindungsgemäßen Verfahren Teil 2 ist eine im Vergleich zu bekannten
Verfahren erhöhte Ausbeute zu beobachten.
Durch die Durchführung der Isomerisierung im Anschluss an Verfahren Teil 2,
inbesondere im Anschluss an die Verfahrensschritte 10 und 11 wird der Anteil des E-
Isomeren in der Isomerenmischung gesteigert.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Die Erfindung ist
jedoch nicht auf die Beispiele limitiert.
6,38 g Acetylchlorid (0,081 Mol) werden in eine Mischung aus 65 ml Methanol und
65 ml Aceton eingetropft. Man löst darin 5,2 g (0,032 Mol) Benzofuran-2,3-dion-2-
oxim und erhitzt anschließend 1 Stunde unter Rückfluß. Man destilliert das Lösungs
mittel im Vakuum ab, gießt den Rückstand auf Wasser, extrahiert mit Diethylether,
trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel
im Vakuum ab. Man erhält 5,2 g Rohprodukt, das man mit einer Mischung aus 7
Teilen n-Hexan und 3 Teilen Aceton auf Kieselgel chromatographiert. Man erhält
3,8 g eines Produktes, das nach nach HPLC 88% 2-Hydroxyphenylglyoxylsäure
methyl-ester mit log p = 1,87 enthält.
3,3 g (0,016 Mol) 2-Hydroxyphenylglyoxylsäuremethylester (HPLC: 88%, log p =
1,87) (Beispiel VI-1a) werden mit 1,3 g (0,019 Mol) Hydroxylamin Hydrochlorid in
50 ml Methanol eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Man gießt das Reaktionsgemisch
auf Wasser, säuert mit 2 N Salzsäure an, extrahiert mit Diethylether, trocknet die
organische Phase über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum
ab. Man erhält 2,4 g Rohprodukt, das nach HPLC 17,1% E-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-
hydroxyimino-essigsäuremethylester mit log p = 0,95 und 68,9% Z-2-(2-Hydroxy
phenyl)-2-hydroxyimino-essigsäuremethylester mit log p = 1,68 enthält.
2,4 g (0,0106 Mol) 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyimino-essigsäuremethylester
(Beispiel VII-1a aus Verfahrensschritt 3; HPLC: 17,1% E, log p = 0,95; 68,9% Z,
log p = 1,68) werden in 60 ml Acetonitril mit 1,08 g (0,011 Mol) Kalium
hydrogencarbonat und 1,55 g (0,0123 Mol) Dimethylsulfat 10 Stunden am Rückfluß
erhitzt. Man gießt das Reaktionsgemisch auf Wasser, extrahiert mit Diethylether und
destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man erhält 2,1 g Rohprodukt, das man
mit einer Mischung aus 7 Teilen n-Hexan und 3 Teilen Aceton auf Kieselgel
chromatographiert. Man erhält 1,6 g Produkt das nach HPLC 36,9% Z-2-(2-
Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-essigsäuremethylester mit log p = 2,39 enthält.
27 g Acetylchlorid (0,344 Mol) werden in eine Mischung aus 245 ml Methanol und
245 ml Aceton eingetropft. Man löst darin 20 g (0,123 Mol) Benzofuran-2,3-dion-2-
oxim und erhitzt anschließend 1 Stunde unter Rückfluß. Man destilliert das Lö
sungsmittel im Vakuum ab, gießt den Rückstand auf Wasser, extrahiert mit Di
ethylether, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und destilliert das
Lösungsmittel im Vakuum ab. Man erhält 20,8 g Rohprodukt, das nach HPLC
92,4% 2-Hydroxyphenylglyoxylsäuremethylester mit log p = 1,87 enthält.
10,4 g (0,0533 Mol) 2-Hydroxyphenylglyoxylsäuremethylester (HPLC: 92,4%, log
p = 1,87) aus Verfahrensschritt 2 werden mit 7,4 g (0,089 Mol) O-Methylhydroxyl
amin Hydrochlorid in 150 ml Methanol drei Stunden am Rückfluß gekocht. Man
gießt das Reaktionsgemisch auf Wasser, extrahiert mit Diethylether, trocknet die
organische Phase über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum
ab. Man erhält 8,2 g Rohprodukt, das nach HPLC 17,2% E-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-
methoxyimino-essigsäuremethylester mit log p = 1,48 und 65,4% Z-2-(2-Hydroxy
phenyl)-2-methoxyimino-essigsäuremethylester mit log p = 2,38 enthält.
8,2 g (0,05 Mol) Benzofuran-2,3-dion-2-oxim wird mit 9 g (0,108 Mol) O-Methyl
hydroxylamin Hydrochlorid in 50 ml Methanol 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Man destilliert das Methanol im Vakuum ab, versetzt den Rückstand mit 50 ml
Wasser und extrahiert mit Essigsäureethylester. Man trocknet die organische Phase
über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und erhält 9,88 g
Rohprodukt, das mit Kristallen durchsetzt ist. Es enthält nach HPLC 43,7% E-2-(2-
Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-essigsäuremethylester mit log p = 1,48 und 29,4%
Z-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-essigsäuremethylester mit log p = 2,37.
1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6/TMS):
E-Isomer: 3,72 ppm (3H, s); 3,92 ppm
(3H, s) Z-Isomer: 3,77 ppm (3H, s); 3,92 ppm
(3H, s).
E-Isomer: 3,72 ppm (3H, s); 3,92 ppm
(3H, s) Z-Isomer: 3,77 ppm (3H, s); 3,92 ppm
(3H, s).
4,9 g Acetylchlorid (0,062 Mol) werden in 100 ml Methanol eingetropft. Man löst
darin 4,0 g (0,0245 Mol) Benzofuran-2,3-dion-2-oxim und erhitzt anschließend 12
Stunden unter Rückfluß. Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab, gießt den
Rückstand auf Wasser, extrahiert mit Diethylether, trocknet die organische Phase
über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man erhält 3,9 g
Rohprodukt, das nach HPLC 21,7% E-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyimino-essig
säuremethylester mit log p = 0,95 und 56% Z-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-hydroxy
imino-essigsäuremethylester mit log p = 1,68 enthält.
GC/MS silyliert:
E-Isomeres: 22,0%, Retentionsindex = 1673, M = 339, 324, 308, 280, 250, 220, 206, 176, 147, 131, 89, 73, 59, 45.
Z-Isomeres: 60,5%, Retentionsindex = 1744, M = 339, 324, 296, 280, 220, 250, 206, 176, 147, 131, 89, 73, 59, 45.
E-Isomeres: 22,0%, Retentionsindex = 1673, M = 339, 324, 308, 280, 250, 220, 206, 176, 147, 131, 89, 73, 59, 45.
Z-Isomeres: 60,5%, Retentionsindex = 1744, M = 339, 324, 296, 280, 220, 250, 206, 176, 147, 131, 89, 73, 59, 45.
Dieses Rohprodukt wird mit einer Mischung aus 7 Teilen n-Hexan und 3 Teilen
Aceton auf Kieselgel chromatographiert. Man erhält 2,3 g eines Produktes, das nach
HPLC 86,4% Z-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyimino-essigsäuremethylester mit
log p = 1,70 sowie 11,8% E-Benzofuran-2,3-dion-3-oxim mit log p = 1,55 enthält.
1,7 g (0,0075 Mol) 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyimino-essigsäuremethylester
(HPLC: 86,4% Z, log p = 1,70) (Beispiel VII-1d aus Verfahrensschritt 7) werden in
40 ml Acetonitril mit 0,77 g (0,0076 mMol) Kaliumhydrogencarbonat und 1,1 g
(0,0087 Mol) Dimethylsulfat 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man gießt das
Reaktionsgemisch auf Wasser, extrahiert mit Diethylether und destilliert das Lö
sungsmittel im Vakuum ab. Man erhält 1,2 g Rohprodukt, das nach HPLC 46% Z-
2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-essigsäuremethylester mit log p = 2,38 ent
hält. Dieses Rohprodukt wird mit einer Mischung aus 7 Teilen n-Hexan und 3 Teilen
Aceton auf Kieselgel chromatographiert. Man erhält 0,8 g eines Produktes, das nach
HPLC 54,4% Z-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-essigsäuremethylester mit
log p = 2,39 enthält.
5 g Acetylchlorid (0,064 Mol) werden in 50 ml Methanol eingetropft. Man löst darin
4,8 g (0,025 Mol) Benzofuran-2,3-dion-3-(O-methyl-oxim)-2-oxim und erhitzt das
Reaktionsgemisch anschließend 12 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf
Raumtemperatur gießt man auf Wasser und extrahiert mit Diethylether. Man wäscht
die organische Phase mit wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknet über
Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man erhält 4,33 g
Rohprodukt. Es enthält nach HPLC 27,4% E-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxy
imino-essigsäuremethylester mit log p = 1,48 und 56% Z-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-
methoxyimino-essigsäuremethylester mit log p = 2,37.
1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6/TMS):
E-Isomer: 3,72 ppm (3H, s); 3,92 ppm
(3H, s) Z-Isomer: 3,77 ppm (3H, s) und
3,92 ppm (3H, s).
E-Isomer: 3,72 ppm (3H, s); 3,92 ppm
(3H, s) Z-Isomer: 3,77 ppm (3H, s) und
3,92 ppm (3H, s).
5 g Acetylchlorid (0,064 Mol) werden in 50 ml Methanol eingetropft. Man löst darin
4,8 g (0,025 Mol) Benzofuran-2,3-dion-3-(O-methyl-oxim)-2-oxim und erhitzt das
Reaktionsgemisch anschließend 12 Stunden unter Rückfluß. Anschließend kühlt man
auf 0°C, leitet bis zur Sättigung Methylamin ein und läßt das Reaktionsgemisch 12
Stunden bei 10°C stehen. Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab, versetzt
den Rückstand mit mit einer Mischung aus 15 ml 2 n Salzsäure und 15 ml gesättigter
Kochsalzlösung und extrahiert dreimal mit je 25 ml Essigsäureethylester. Man
trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel im
Vakuum ab und erhält 6,2 g Rohprodukt. Es enthält nach HPLC 37,9% E-2-(2-
Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-essigsäure-N-methylamid mit log p = 0,98 und
44% Z-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxyiminoessigsäure-N-methylamid mit log p =
1,29.
1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6/TMS):
E-Isomer: 2,67/2,68 ppm (3H, d);
3,86 ppm (3H, s)
Z-Isomer: 2,73/2,75 ppm (3H, d);
3,93 ppm (3H, s).
E-Isomer: 2,67/2,68 ppm (3H, d);
3,86 ppm (3H, s)
Z-Isomer: 2,73/2,75 ppm (3H, d);
3,93 ppm (3H, s).
10,5 g Acetylchlorid (0,133 Mol) werden in ein Gemisch aus 100 ml Methanol und
100 ml Aceton eingetropft. Man löst darin 10 g (0,052 Mol) Benzofuran-2,3-dion-3-
(O-methyl-oxim)-2-oxim und rührt das Reaktionsgemisch anschließend 12 Stunden
bei Raumtemperatur. Man gießt die Mischung auf Wasser und extrahiert mit Essig
säureethylester. Man wäscht die organische Phase mit wäßriger Natriumhydrogen
carbonat-Lösung, trocknet sie über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel
im Vakuum ab. Man erhält 9 g Rohprodukt.
Es enthält nach HPLC 17,7% E-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-essigsäure
methylester mit log p = 1,48 und 61,8% Z-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-
essigsäuremethylester mit log p = 2,38.
1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6/TMS): E-Isomer: die Signale 3,72 ppm (3H, s);
3,92 ppm (3H, s)
Z-Isomer: 3,77 ppm (3H, s); 3,91 ppm (3H, s).
3,92 ppm (3H, s)
Z-Isomer: 3,77 ppm (3H, s); 3,91 ppm (3H, s).
1,2 g (0,0021) Mol 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-essigsäuremethylester
(insbesondere Beispiel II-1a aus Verfahrensschritt 4; HPLC: 36,9% Z-2-(2-
Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-essigsäuremethylester mit log p = 2,39) werden in
14 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 10°C abgekühlt. Man leitet unter Kühlen
Methylamin ein. Nach ca. 30 Minuten gibt man 5 ml Methanol zu, sättigt die Lösung
mit Methylamin und läßt das Gemisch über Nacht bei 10°C stehen. Man destilliert
die Lösungsmittel im Vakuum ab, versetzt den Rückstand mit einer Mischung aus
10 ml 2 n Salzsäure und 10 ml gesättigter Kochsalzlösung und extrahiert dreimal mit
je 20 ml Essigsäureethylester. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat,
destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und erhält 1,3 g Rohprodukt, Dieses
chromatographiert man mit einer Mischung aus 7 Teilen n-Hexan und 3 Teilen
Aceton auf Kieselgel.
Man erhält 0,7 g Produkt, das nach HPLC 37,9% Z-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-
methoxyiminoessigsäure-N-methylamid mit log p = 1,32 enthält.
8 g (0,0316) Mol Rohprodukt (E/Z-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-essig
säuremethylester, insbesondere Beispiel II-1b aus Verfahrensschritt 5; HPLC: 17,2%
E-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-essigsäuremethylester mit log p = 1,48 und
65,4% Z-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-essigsäuremethylester mit log p =
2,38) werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 10°C abgekühlt. Man leitet
unter Kühlen Methylamin ein. Nach ca. 30 Minuten gibt man 30 ml Methanol zu,
sättigt die Lösung mit Methylamin und läßt das Gemisch über Nacht bei 10°C
stehen. Man destilliert die Lösungsmittel im Vakuum ab, versetzt den Rückstand mit
einer Mischung aus 15 ml 2 n Salzsäure und 15 ml gesättigter Kochsalzlösung und
extrahiert dreimal mit je 25 ml Essigsäureethylester. Man trocknet die organische
Phase über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und erhält
8,1 g Rohprodukt.
Es enthält nach HPLC 40,3% E-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-essigsäure-
N-methylamid mit log p = 0,98 und 53,1% Z-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxy
iminoessigsäure-N-methylamid mit log p = 1,29.
E/Z-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-essigsäuremethylester, insbesondere das
nach Verfahrensschritt 6 erhaltene Rohgemisch wird analog dem in EP-398692
beschriebenen Vorgehen (vgl. Beispiel 30, Seite 49, Herstellung des E-Isomeren und
des Z-Isomeren von N-Methyl-(2-(2-hydroxy)phenyl)-2-methoxyiminoacetamid aus
dem in situ vorliegenden E,Z-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-essigsäure
methylester-Gemisch) wie folgt weiter umgesetzt:
9,68 g Rohprodukt (0,0339 Mol E/Z-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-essig
säuremethylester, insbesondere Verbindung II-1c aus Verfahrensschritt 6, HPLC:
43,7% E-Isomeres mit log p = 1,48; 29,4% Z-Isomers mit log p = 2,37) wird in
100 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 10°C abgekühlt. Man leitet unter Kühlen
Methylamin ein. Nach ca. 30 Minuten gibt man 50 ml Methanol zu, sättigt die
Lösung mit Methylamin und läßt das Gemisch über Nacht bei 10°C stehen. Man
destilliert die Lösungsmittel im Vakuum ab, versetzt den Rückstand mit einer
Mischung aus 30 ml 2 n Salzsäure und 30 ml gesättigter Kochsalzlösung und
extrahiert dreimal mit je 50 ml Essigsäureethylester. Man trocknet die organische
Phase über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und erhält
8,5 g Rohprodukt.
Es enthält nach HPLC 52,6% E-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-essigsäure-
N-methylamid mit log p = 0,98 und 31,9% Z-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxy
iminoessigsäure-N-methylamid mit log p = 1,29.
1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6/TMS):
E-Isomer: 2,67/2,68 ppm (3H, d); 3,86 ppm (3H, s)
Z-Isomer: 2,73/2,75 ppm (3H, d; 3,93 ppm (3H, s).
E-Isomer: 2,67/2,68 ppm (3H, d); 3,86 ppm (3H, s)
Z-Isomer: 2,73/2,75 ppm (3H, d; 3,93 ppm (3H, s).
0,5 g (0,0013) Mol 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-essigsäuremethylester
(insbesondere Beispiel II-1d aus Verfahrensschritt 4; HPLC: 54,4% Z-2-(2-
Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-essigsäuremethylester mit log p = 2,39) werden in
6 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 10°C abgekühlt. Man leitet unter Kühlen
Methylamin ein. Nach ca. 30 Minuten gibt man 2 ml Methanol zu, sättigt die Lösung
mit Methylamin und läßt das Gemisch über Nacht bei 10°C stehen. Man destilliert
die Lösungsmittel im Vakuum ab, versetzt den Rückstand mit einer Mischung aus
5 ml 2 n Salzsäure und 5 ml gesättigter Kochsalzlösung und extrahiert dreimal mit je
10 ml Essigsäureethylester. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat,
destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und erhält 0,6 g Rohprodukt.
Dieses Rohprodukt wird mit einer Mischung aus 7 Teilen n-Hexan und 3 Teilen
Aceton auf Kieselgel chromatographiert. Man erhält 0,4 g Produkt, das nach HPLC
99,2% Z-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxyiminoessigsäure-N-methylamid mit log p
= 1,29 enthält.
4,33 g (0,0173) Mol Rohprodukt (E/Z-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-essig
säuremethylester, insbesondere Beispiel II-1e aus Verfahrensschritt 8; HPLC: 27,4%
E-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-essigsäuremethylester mit log p = 1,48 und
56% Z-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-essigsäuremethylester mit log p =
2,38) werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 10°C gekühlt. Man leitet unter
Kühlen Methylamin ein. Nach ca. 30 Minuten gibt man 15 ml Methanol zu, sättigt
die Lösung mit Methylamin und läßt das Gemisch über Nacht bei 10°C stehen. Man
destilliert die Lösungsmittel im Vakuum ab, versetzt den Rückstand mit einer
Mischung aus 15 ml 2 n Salzsäure und 15 ml gesättigter Kochsalzlösung und extra
hiert dreimal mit je 25 ml Essigsäureethylester. Man trocknet die organische Phase
über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und erhält 4,3 g
Rohprodukt.
Es enthält nach HPLC 38,8% E-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-essigsäure-
N-methylamid mit log p = 0,98 und 51% Z-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino
essigsäure-N-methylamid mit log p = 1,29.
1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6/TMS):
E-Isomer: 2,66/2,68 ppm (3H, d);
3,86 ppm (3H, s)
Z-Isomer: 2,73/2,75 ppm (3H, d);
3,93 ppm (3H, s).
E-Isomer: 2,66/2,68 ppm (3H, d);
3,86 ppm (3H, s)
Z-Isomer: 2,73/2,75 ppm (3H, d);
3,93 ppm (3H, s).
9 g (0,0342) Mol Rohprodukt (E/Z-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-essig
säuremethylester, insbesondere Beispiel II-1g aus Verfahrensschritt 8; HPLC: 17,7%
E-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-essigsäuremethylester mit log p = 1,48 und
61,8% Z-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-essigsäuremethylester mit log p =
2,38) werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 10°C abgekühlt. Man leitet
unter Kühlen Methylamin ein. Nach ca. 30 Minuten gibt man 20 ml Methanol zu,
sättigt die Lösung mit Methylamin und läßt das Gemisch über Nacht bei 10°C
stehen. Man destilliert die Lösungsmittel im Vakuum ab, versetzt den Rückstand mit
einer Mischung aus 30 ml 2 n Salzsäure und 30 ml gesättigter Kochsalzlösung und
extrahiert dreimal mit je 75 ml Essigsäureethylester. Man trocknet die organische
Phase über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und erhält 6 g
Rohprodukt.
Es enthält nach HPLC 43,7% E-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-essigsäure-
N-methylamid mit log p = 0,98 und 53,5% Z-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxy
iminoessigsäure-N-methylamid mit log p = 1,29.
6 g (0,0280 Mol) 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-N-methyl-acetamid
(Beispiel I-1g aus Verfahrensschritt 1; HPLC: 43,7% E-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-
methoxyimino-essigsäure-N-methylamid mit log p = 0,98 und 53,5% Z-2-(2-
Hydroxyphenyl)-2-methoxyiminoessigsäure-N-methylamid mit log p = 1,29) werden
in 80 ml Acetonitril gelöst. Man kühlt die Lösung auf 0°C, gibt 4,7 g (0,034 Mol)
Kaliumcarbonat dazu und rührt die Mischung 30 Minuten weiter. Dann tropft man
3,8 g (0,0283 Mol) 4,5,6-Trifluorpyrimidin dazu und rührt das Gemisch zwei
Stunden bei 20°C. Dann destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab, versetzt
den Rückstand mit Wasser, extrahiert mit Essigsäureethylester, trocknet die orga
nische Phase über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab.
Man erhält 5,7 g (61,4% der Theorie) rohes 2-[2-(5,6-Difluor-pyrimidin-.4-yloxy)-
phenyl]2-methoxyimino-N-methylacetamid. Es enthält nach HPLC 45,5% E-2-[2-
(5,6-Difluor-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-2-methoxyimino-N-methylacetamid mit log
p = 1,95 und 46,6% Z-2-[2-(5,6-Difluor-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-2-methoxy
imino-N-methylacetamid mit log p = 1,87.
1H-NMR-Spektrum (CDCl3/TMS): E-Isomer: 3,81 ppm (3H, s);
6,67 ppm (1H, b)
Z-Isomer: 3,89 ppm (3H, s); 6,40 ppm (1H, b).
6,67 ppm (1H, b)
Z-Isomer: 3,89 ppm (3H, s); 6,40 ppm (1H, b).
2,5 g (0,0175 Mol) 2-Methyl-3-chlor-phenol werden in 20 ml Acetontril gelöst. Man
gibt 4,5 g (0,0326 Mol) Kaliumcarbonat dazu und rührt die Mischung 30 Minuten bei
Raumtemperatur. Dann kühlt man auf 0°C ab und tropft 5,7 g (0,0163 Mol) 2-[2-
(5,6-Difluor-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-2-methoxyimino-N-methylacetamid
(Verbindung XIII-1g aus Verfahrensschritt 9, HPLC-Gehalt: 45,5% E-Isomeres,
46,6% Z-Isomeres) in Actonitril gelöst dazu. Man rührt die Mischung 12 Stunden,
wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur kommen läßt. Man filtriert die
Feststoffe ab, engt das Lösungsmittel im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit
Wasser und extrahiert mit Essigsäureethylester. Man destilliert das Lösungsmittel im
Vakuum ab. Man erhält 2,9 g Produkt. Es enthält nach HPLC 57,8% E-2-[2-(5-
Fluor-2'-methyl-3'-chlorphenoxy-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-2-methoxyimino-N-
methyl-acetamid mit log p = 3,51 und 30% Z-2-[2-(5-Fluor-2'-methyl-3'-chlor
phenoxy-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-2-methoxyimino-N-methyl-acetamid mit log p
= 3,44.
8,36 g (0,0339 Mol) rohes E-Z-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-essigsäure-N-
methylamid-Gemisch (I-1c) (HPLC-Gehalt: E-Isomeres: 52,6%, log p = 0,98; Z-
Isomeres: 31,9%, 10 g p = 1,23), das nach Verfahren 1B) erhalten wurde, werden in
50 ml Acetonitril gelöst und nach Zugabe von 6,7 g (0,048 Mol) Kaliumcarbonat
eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man tropft 8 g (0,033 Mol) 4-(2'-Chlor
phenoxy)-5,6-difluorpyrimdin zum Reaktionsgemisch und rührt 16 Stunden bei
Raumtemperatur. Dann tropft man weitere 1,8 g (0,0074 Mol) 4-(2'-Chlor-phenoxy)-
5,6-difluorpyrimdin zu und erhitzt anschließend 3 Stunden unter Rückfluß. Man
filtriert von den Salzen ab, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und verteilt
den Rückstand zwischen Essigsäureethylester und wäßriger Natriumcarbonat-Lö
sung. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und destilliert das
Lösungsmittel im Vakuum ab. Man erhält 15,3 g Rohprodukt. Es enthält nach HPLC
21% Z-2-[2-(5-Fluor-2'-chlorphenoxy-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-2-methoxyimino-
N-methyl-acetamid mit log p = 2,95 und 54,6% E-2-[2-(5-Fluor-2'-chlorphenoxy-
pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-2-methoxyimino-N-methyl-acetamid mit log p = 3,01.
4,3 g (0,0185 Mol) rohes E-Z-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-essigsäure-N-
methylamid-Gemisch (insbesondere Beispiel I-1e; HPLC: 56% E, log p = 1,48;
27,4% Z, log p = 2,38) aus Verfahren 1D) wird in 100 ml Acetonitril gelöst und
nach Zugabe von 3,1 g (0,022 Mol) Kaliumcarbonat 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Man tropft 5 g (0,021 Mol) 4-(2'-Chlor-phenoxy)-5,6-difluorpyrimdin zum
Reaktionsgemisch und rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend kocht
man 3 Stunden am Rückfluß. Man gießt auf Wasser, extrahiert mit 3 mal 100 ml Di
ethylether, trocknet die organische Phase und destilliert das Lösungsmittel im
Vakuum ab. Man erhält 7,8 g Rohprodukt. Es enthält nach HPLC 43,9% Z-2-[2-(5-
Fluor-2'-chlorphenoxy-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-2-methoxyimino-N-methyl-
acetamid mit log p = 2,95 und 38,2% E-2-[2-(5-Fluor-2'-chlorphenoxy-pyrimidin-4-
yloxy)-phenyl]-2-methoxyimino-N-methyl-acetamid mit log p = 3,01.
7,8 g rohes 2-[2-(5-Fluor-2'-chlorphenoxy-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-2-methoxy
imino-N-methyl-acetamid werden in 50 ml Diethylether gelöst. Man sättigt die
Lösung unter Kühlen mit Chlorwasserstoff und läßt das Reaktionsgemisch 2 Tage
bei Raumtemperatur stehen. Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt
den Rückstand in Essigsäureethylester auf und wäscht die Lösung mit Wasser. Man
trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel
im Vakuum ab. Man verrührt den Rückstand mit Diethylether, filtriert ab und erhält
5 g Kristalle, die nach HPLC 97,28% E-2-[2-(5-Fluor-2'-chlorphenoxy-pyrimidin-4-
yloxy)-phenyl]-2-methoxyimino-N-methyl-acetamid mit log p = 3,01 und 2,94% Z-
2-[2-(5-Fluor-2'-chlorphenoxy-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-2-methoxyimino-N-
methyl-acetamid mit log p = 2,95 enthalten.
6 g (0,0236 Mol) rohes E-Z-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-essigsäure-N-
methylamid-Gemisch (insbesondere Beispiel I-1f; HPLC: 37,9% E, log p = 0,98;
44% Z, log p = 1,29.) wird in I00 ml Acetonitril gelöst und nach Zugabe von 3,5 g
(0,025 Mol) Kaliumcarbonat 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man tropft
6 g (0,0234 Mol) 4-(2'-Methyl-3'-chlorphenoxy)-5,6-difluorpyrimdin zum Reak
tionsgemisch und rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend erhitzt man 3
Stunden unter Rückfluß. Man gießt auf Wasser, extrahiert 3 mal mit 100 ml Essig
säureethylester, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Man sättigt die
organische Phase mit Chlorwasserstoff und läßt die Lösung 24 Stunden bei
Raumtemperatur stehen. Anschließend destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum
ab, nimmt den Rückstand in Essigsäurethylester auf und wäscht die organische Phase
mit Wasser. Man trocknet sie über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel im
Vakuum ab und erhält 8,4 g Produkt.
Es enthält nach HPLC 9,4% Z-2-[2-(5-Fluor-2'-methyl-3'-chlorphenoxy-pyrimidin-
4-yloxy)-phenyl]-2-methoxyimino-N-methyl-acetamid mit log p = 3,43 und 63,8%
E-2-[2-(5-Fluor-2'-methyl-3'-chlorphenoxy-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-2-
methoxyimino-N-methyl-acetamid mit log p = 3,50.
Man verrührt dieses Produkt mit Diethylether und filtriert ab. Man erhält 4 g
Kristalle, die nach HPLC 90,5% E-2-[2-(5-Fluor-2'-methyl-3'-chlorphenoxy-
pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-2-methoxyimino-N-methyl-acetamid mit log p = 3,50
und 4,6% Z-2-[2-(5-Fluor-2'-methyl-3'-chlorphenoxy-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-2-
methoxyimino-N-methyl-acetamid mit log p = 3,43 enthalten. Man engt die Mutter
lauge im Vakuum ein und erhält 3,9 g eines Gemisches, das 30,2% E-Produkt mit
log p = 3,50 und 13% Z-Produkt mit log p = 3,43 enthält.
5 g (0,0197 Mol) rohes E-Z-2-(2-Hydroxyphenyl)-2-methoxyimino-essigsäure-N-
methylamid-Gemisch (insbesondere Beispiel I-1f; HPLC: 37,9% E, log p = 0,98;
44% Z, log p = 1,29.) wird in 100 ml Acetonitril gelöst und nach Zugabe von 3,65 g
(0,0264 Mol) Kaliumcarbonat 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man tropft
5,87 g (0,0242 Mol) 4-(2'-Chlor-phenoxy)-5,6-difluorpyrimdin zum Reaktionsge
misch und rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend erhitzt man 3
Stunden unter Rückfluß. Man gießt auf Wasser, extrahiert 3 mal mit 100 ml
Diethylether, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, sättigt sie mit Chlor
wasserstoff und läßt sie 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschließend gießt
man auf Wasser, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat.
Man verrührt den Rückstand mit Diethylether und filtriert ab. Man erhält 4,9 g
Kristalle, die nach HPLC 97,6% E-2-[2-(5-Fluor-2'-chlorphenoxy-pyrimidin-4-
yloxy)-phenyl]-2-methoxyimino-N-methyl-acetamid mit log p = 3,01 und 0,74% Z-
2-[2-(5-Fluor-2'-chlorphenoxy-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl] -2-methoxyimino-N-
methyl-acetamid mit log p = 2,94 enthalten. Man engt die Mutterlauge im Vakuum
ein und erhält 2,6 g eines Gemisches, das 10,9% E-Produkt mit log p = 3,01 und
17,2% Z-Produkt mit log p = 2,94 enthält.
Claims (12)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig vonein ander jeweils für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, jeweils gegebe nenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkyl sulfinyl oder Alkylsulfonyl stehen,
R5 für substituiertes oder unsubstuiertes Alkyl steht,
R6 für Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl steht,
dadurch gekennzeichnet, dass man
R7-OH (V)
in welcher R7 die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in Anwesenheit einer Carbonylverbindung, die das bei der Reaktion abgespaltene Hydroxylammoniumchlorid unter Oximbildung bindet, umsetzt,
und die nach A)-D) erhaltenen Verbindungen der Formel (II),
in welcher
R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
R7 für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl steht,
gegebenenfalls ohne Zwischenisolierung der Verbindungen der Formel (II) (Eintopfverfahren),
nach Verfahrensschritt 1) mit einem Alkylamin der Formel (III),
R6-NH2 (III)
in welcher R6 die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegen wart eines Verdünnungsmittels umsetzt.
in welcher
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig vonein ander jeweils für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, jeweils gegebe nenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkyl sulfinyl oder Alkylsulfonyl stehen,
R5 für substituiertes oder unsubstuiertes Alkyl steht,
R6 für Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl steht,
dadurch gekennzeichnet, dass man
- A) nach Verfahrensschritt 2) Verbindungen der Formel (IV),
in welcher
R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart einer Säure oder eines sauren Ionenaustauschers mit einem Alkohol der Formel (V),
R7-OH (V)
in welcher
R7 für substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl steht,
und mit einer Carbonylverbindung, die das bei der Reaktion abgespaltene Hydroxylammoniumchlorid unter Oximbildung bindet, zu Verbindungen der Formel (VI) umsetzt,
in welcher
R1, R2, R3, R4 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (VI) entweder- a) nach Verfahrensschritt 3) mit einem Hydroxylammoniumsalz
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und
gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder eines Säure
akzeptors zu Verbindungen der Formel (VII),
in welcher
R1, R2, R3, R4 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (VII) nach Verfahrensschritt 4) mit einem Alkylierungsmittel der Formel (VIII),
R5-X (VIII)
in welcher
R5 die oben angegebene Bedeutung hat, und
X für Halogen oder -O-SO2-O-R5 steht, wobei R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt,
oder - b) nach Verfahrenschritt 5) mit einem Alkoxyamin der
Formel (IX),
R5-O-NH2 (IX)
in welcher
R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
- oder einem Säureadditionskomplex davon - gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder eines Säureakzeptors umsetzt,
- a) nach Verfahrensschritt 3) mit einem Hydroxylammoniumsalz
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und
gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder eines Säure
akzeptors zu Verbindungen der Formel (VII),
- B) dadurch, dass man nach Verfahrensschritt 6) Verbindungen der
Formel (IV),
in welcher
R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem Alkoxyamin der Formel (IX),
R5-O-NH2 (IX)
in welcher
R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
- oder einem Säureadditionskomplex davon - gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegen wart einer Säure umsetzt,
- A) dadurch, dass man nach Verfahrensschritt 7) Verbindungen der
Formel (IV),
in welcher
R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart einer Säure oder eines sauren Ionenaustauschers mit einem Alkohol der Formel (V),
R7-OH (V)
in welcher R7 die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls unter Zusatz eines Hydroxylammoniumsalzes umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (VII),
in welcher
R1, R2, R3, R4 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, nach Verfahrensschritt 4) umsetzt,
- A) dadurch, dass man nach Verfahrensschritt 8) Verbindungen der
Formel (X),
in welcher
R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R7-OH (V)
in welcher R7 die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in Anwesenheit einer Carbonylverbindung, die das bei der Reaktion abgespaltene Hydroxylammoniumchlorid unter Oximbildung bindet, umsetzt,
und die nach A)-D) erhaltenen Verbindungen der Formel (II),
in welcher
R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
R7 für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl steht,
gegebenenfalls ohne Zwischenisolierung der Verbindungen der Formel (II) (Eintopfverfahren),
nach Verfahrensschritt 1) mit einem Alkylamin der Formel (III),
R6-NH2 (III)
in welcher R6 die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegen wart eines Verdünnungsmittels umsetzt.
2. Verwendung der nach Anspruch 1 hergestellten Verbindungen der Formel (I),
in welcher R1, R2, R3, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
als Zwischenprodukte.
in welcher R1, R2, R3, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
als Zwischenprodukte.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (XI),
in welcher
Z für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, Aryl oder Hetero cyclyl steht,
Q für Sauerstoff oder Schwefel steht,
Y für Halogen steht,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, jeweils gegebenen falls durch Halogen substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkyl sulfinyl oder Alkylsulfonyl stehen,
R5 für substituiertes oder unsubstuiertes Alkyl steht, und
R7 für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl steht,
dadurch gekennzeichnet, dass man nach Anspruch 1 hergestellten Verbin dungen der Formel (I) entweder
in welcher
Z für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, Aryl oder Hetero cyclyl steht,
Q für Sauerstoff oder Schwefel steht,
Y für Halogen steht,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, jeweils gegebenen falls durch Halogen substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkyl sulfinyl oder Alkylsulfonyl stehen,
R5 für substituiertes oder unsubstuiertes Alkyl steht, und
R7 für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl steht,
dadurch gekennzeichnet, dass man nach Anspruch 1 hergestellten Verbin dungen der Formel (I) entweder
- A) nach Verfahrensschritt 9) mit Pyrimidin-Derivaten der Formel (XII),
in welcher
T1 und T2 gleich oder verschieden sind und für Halogen stehen, und
Y die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebe nenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt, und die so erhaltenen Ver bindungen der Formel (XIII),
in welcher
T2, Y, R1, R2, R3, R4, R5 und R7 die oben angegebenen Bedeutun gen haben,
nach Verfahrensschritt 10) mit einer Ringverbindung der allgemeinen Formel (XIV),
Z-Q-H (XIV)
in welcher
Z und Q die oben angegebenen Bedeutungen haben,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebe nenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators umsetzt,
- A) nach Verfahrensschritt 11) mit Verbindungen der Formel (XV),
in welcher
Z, Q, T1 und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebe nenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt.
4. Verbindungen, der Formel (VII),
in welcher
R1, R2, R3, R4 und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, wobei
die Verbindung (VII-a)
ausgenommen ist.
in welcher
R1, R2, R3, R4 und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, wobei
die Verbindung (VII-a)
ausgenommen ist.
5. Verwendung von Verbindungen der Formel (VII) wie in Anspruch 4 definiert
als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) wie
in Anspruch 1 definiert.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Verfahren Teil
1Ab) (Verfahrensschritte 2, 5, und 1) als Eintopfverfahren durchgeführt wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ver
dünnungsmittel in allen Verfahrensschritten Methanol eingesetzt wird.
8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkylie
rungsmittel Methylchlorid verwendet wird.
9. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Verfahren Teil 2
im Eintopfverfahren durchgeführt wird.
10. Verfahren zur Isomerisierung von Verbindungen der Formel (XI),
in welcher
Z für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, Aryl oder Hetero cyclyl steht,
Q für Sauerstoff oder Schwefel steht,
Y für Halogen steht,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, jeweils gegebenen falls durch Halogen substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkyl sulfinyl oder Alkylsulfonyl stehen,
R5 für substituiertes oder unsubstuiertes Alkyl steht, und
R7 für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl steht,
dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (XI) mit Säuren, gegebenenfalls in einem Verdünnungsmittel umsetzt.
in welcher
Z für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, Aryl oder Hetero cyclyl steht,
Q für Sauerstoff oder Schwefel steht,
Y für Halogen steht,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, jeweils gegebenen falls durch Halogen substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkyl sulfinyl oder Alkylsulfonyl stehen,
R5 für substituiertes oder unsubstuiertes Alkyl steht, und
R7 für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl steht,
dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (XI) mit Säuren, gegebenenfalls in einem Verdünnungsmittel umsetzt.
11. Verfahren zur Isomerisierung von Verbindungen der Formel (XI), gemäß
Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Isomerisierung im Anschluss
an Verfahren Teil 2 durchgeführt wird.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VI),
in welcher
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, jeweils gegebenen falls durch Halogen substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkyl sulfinyl oder Alkylsulfonyl stehen, und
R7 für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl steht,
dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (IV),
in welcher
R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart einer Säure oder eines sauren Ionenaustauschers mit einem Alkohol der Formel (V),
R7-OH (V)
in welcher R7 die oben angegebene Bedeutung hat, und mit einer Carbonyl verbindung, die das bei der Reaktion abgespaltene Hydroxylammoniumchlo rid unter Oximbildung bindet, umsetzt.
in welcher
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, jeweils gegebenen falls durch Halogen substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkyl sulfinyl oder Alkylsulfonyl stehen, und
R7 für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl steht,
dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (IV),
in welcher
R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart einer Säure oder eines sauren Ionenaustauschers mit einem Alkohol der Formel (V),
R7-OH (V)
in welcher R7 die oben angegebene Bedeutung hat, und mit einer Carbonyl verbindung, die das bei der Reaktion abgespaltene Hydroxylammoniumchlo rid unter Oximbildung bindet, umsetzt.
Priority Applications (17)
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| KR1020017014570A KR20020005037A (ko) | 1999-05-25 | 2000-05-12 | 메톡시이미노 아세트아미드의 제조방법 |
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| IL14625700A IL146257A0 (en) | 1999-05-25 | 2000-05-12 | Method of producing methoxyimido acetic amide |
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| JP2000619761A JP2003500380A (ja) | 1999-05-25 | 2000-05-12 | メトキシイミノアセトアミドの製造法 |
| CN200410048962.0A CN1618792A (zh) | 1999-05-25 | 2000-05-12 | 制备甲氧基亚氨基乙酰胺的方法 |
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| HU0201403A HUP0201403A3 (en) | 1999-05-25 | 2000-05-12 | Method of producing and use of metoxyimino acetic amide derivatives and of their intermediates and the novel intermediates |
| EP00929527A EP1185505B1 (de) | 1999-05-25 | 2000-05-12 | Verfahren zur herstellung von methoxyimino-essigsäureamiden |
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| DE19923624 | 1999-05-25 | ||
| DE10000733A DE10000733A1 (de) | 1999-05-25 | 2000-01-11 | Verfahren zur Herstellung von Methoxyiminoessigsäureamiden |
Publications (1)
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