DE1095821B

DE1095821B - Verfahren zur Herstellung der Kaffeesaeureester der Chinasaeure bzw. des Chinasaeurelactons

Info

Publication number: DE1095821B
Application number: DEF17573A
Authority: DE
Inventors: Luigi Panizzi
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1954-05-28
Filing date: 1955-05-20
Publication date: 1960-12-29
Also published as: NL96277C; NL95127C; CH366529A; NL95083C; BE543968A; US3100224A; GB802668A; BE538512A; GB816053A; GB810375A; BE543969A; CH338825A

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft ein. Verfahren zur Herstellung der Kaffeesäureester der Chinasäure (I) bzw. des Chinasäurelactons (Chinid; II) der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung

der Kaffeesäureester der Chinasäure

bzw. des Chinasäurelactons

COOH

/0OC-CH = CH

OH

Anmelder:
Farmaceutici Italia S.A., Mailand (Italien)

Vertreter:

Dipl.-Ing. Dipl.-Chem. Dr. phil. Dr. techn. J. Reitstötter, Patentanwalt, München 15, Haydnstr. 5

Beanspruchte Priorität:
Italien, vom. 28. Mai 1954

C = O

0OC-CH = CH

OH

Luigi Panizzi, Mailand (Italien),
ist als Erfinder genannt worden

OH

II

in denen T entweder ein Wasserstoffatom oder den Kaffeesäurerest bedeutet.

Diese Verbindungen besitzen eine physiologische Wirkung, insbesondere regen sie die GaÜeabscheidung und den Cholesterinstoffwechsel an.

Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man 1 bis 3 Mol eines in bekannter Weise hergestellten Säurechlorids oder Säureanhydrids eines Kaffeesäurederivates der allgemeinen Formel

acetal, besonders seinem Isopropylidenketal der allgemeinen Formel

H H

R'-0

R"—O

CH = CH-COR

in welcher R den Cl- oder den

O —R'

OCO

-CH = CH-/ V-O-

X=/

R"-Rest,

in der X und Y ein Wasserstoffatom oder X und Y zusammen einen Alkyliden-, besonders den Isopropylidenrest bedeuten, oder mit dem 1-Diacylkaffeesäurechinidester bei Temperaturen von 110 bis 180° C in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, erforderlichenfalls auch eines säurebindenden Mittels umsetzt und die gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel

H H

C =

R' und R" den Acetyl-, Propionyl- oder Benzolrest oder R' und R" zusammen den —CO-Rest bedeuten, mit 1 bis 3 MoI Chinid oder seinem cyclischen 4,5-Alkyliden-

H H

009 680/517

in der X, Y und Z den
R'—O

R"—O

CH = CH — CO-Rest

oder X und Y zusammen den Alkyliden-, besonders den Isopropylidenrest und Z den

R'—0

R"—O

oder X und Z den
R'—0

R"—0

10

CH = CH — CO-Rest

und Y ein Wasserstoffatom bedeuten, entweder mit ao 3%iger Bariumhydroxydlösung bei Temperaturen von

0 bis 130° C unter Luftausschluß oder mit kalter verdünnter Mineralsäure bei Temperaturen von 0 bis 20° C oder mit wäßriger Essigsäure bei Temperaturen von 80 bis 100° C oder mit warmem Wasser, oder zuerst in der as Kälte mit verdünnter Mineralsäure und dann mit S^jigem Bariumhydroxyd teilweise verseift, wobei man je nach der angewendeten teilweisen Verseifung die 1,4-Dikaffeeylchinasäure-, den 1-Kaffeesäurechinidester oder den 1-Diacylkaffeesäurechinidester gewinnt, der weiterhin mit Kaifeesäurederivaten acyliert und dann teilweise zur 1,4-Dikaffeeylchinasäure verseift wird.

Als inerte Lösungsmittel werden beispielsweise Dioxan, Äthylenglykoldimethyl- oder -diäthyläther verwendet. Die Acylreste müssen vom Kaffeesäurerest bei der teilweisen Verseifung leicht abgespalten werden können, weshalb man die Acetyl-, Propionyl-, Benzoylderivate oder den cyclischen Kohlensäureester des Kaffeesäurederivats verwendet.

Es wurde gefunden, daß man durch Umsetzen von

1 bis 3 Mol eines Säurechlorids oder Anhydrids eines Kaffeesäurederivats, dessen phenolische Hydroxylgruppen verestert sind, mit 1 bis 3 Mol Chinid oder mit dem 1-Diacylkaffeesäurechinidester und durch teilweise alkalische Verseifung der gebildeten Verbindungen mit Bariumhydroxyd auf jeden Fall die 1,4-Dikaffeeylchinasäure erhalt.

Nach dem Verfahren der Erfindung werden also bestimmte Acylderivate der Chinasäure hergestellt. Die Acylierung der Chinasäure oder ihres Lactons ist bereits bekannt. In der Literatur ist auch bereits das Anhydrid des cyclischen Kohlensäureesters der Kaffeesäure (CarbonyÜcaffeesäure) beschrieben worden. Es gelang aber nicht, aus dieser Verbindung die entsprechende Säure zu gewinnen, sondern es entstand die Kaffeesäure.

Die Spaltung der bei dem Verfahren der Erfindung als Zwischenprodukte entstehenden Ketale muß unter den angegebenen Bedingungen erfolgen, wobei der Lactonring nicht aufgespalten und die Kaffeesäuregruppe nicht abgespalten wird.

Die bereits bekannte 3-Kaffeeylcbinasäure, die sogenannte Chlorogensäure, unterscheidet sich grundsätzlich von den Verbindungen nach dem Verfahren der Erfindung, bei denen die Hydroxylgruppe in der 3-Stellung frei ist oder mit der Carboxylgruppe in !-Stellung einen Lactonring bildet.

Klinische Versuche haben ergeben;"3aß die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellte 1,4-Kaffeeylchinasäure eine ausgezeichnete galleabsondernde Wirkung besitzt. Sie ist in dieser Hinsicht sogar der in den Versuchen zum Vergleich herangezogenen Dehydrocholsäure, die zur Zeit als bestes galleabsonderndes Mittel angesehen wird, überlegen.

Die galleabsondernde Wirkung des Äthylesters der Dehydrocholsäure ist vergleichbar mit der der Dehydrocholsäure, jedoch besitzt jene eine langer anhaltende Wirkung (vgl. Ann. Ital. Chir., Bd. 30, 1953, S. 344 bis 352).

In nachstehender Übersicht sind die Ergebnisse der Vergleichsversuche zusammengestellt. In der Spalte A sind die in 1 Stunde von verschiedenen Kranken abgesonderten Mengen Galle in cm³ bei Verabreichung von 1 g 1,4-Dikaffeeylchinasäure und in der Spalte B die entsprechenden Mengen Galle bei Verabreichung von 1 g Dehydrocholsäure angegeben.

Die nach Verabreichung der Verbindungen von den Kranken erzeugte Menge Galle wurde mit einer kleinen Sonde dem Zwölffingerdarm entnommen. Dem Kranken wurde vorher zur Entleerung der Gallenblase Magnesiumsulfat verabreicht.

Kranker	f	B	1	C	Zahl der Versuche	A	B
A			1	50	40
		1	95	75
■> .{	2	100	100
E	3	85	50
	1	30	20
	2	30	25
F	3	40	25
	4	35	25
	5	40	20
1	170	140
2	150	90
1	125	90
1	100-	30
2	110	95
3	200	195
4	120	115
5	100	100

Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen erläutert.

Beispiel 1

a) 18 g in 500 cm⁸ Wasser suspendierte Kaffeesäure werden durch Zusatz von 50 g Natriumbicarbonat und durch längeres Schütteln gelöst. Die entstandene Lösung wird auf 2 bis 3° C gekühlt, dann werden der Lösung unter fortwährendem Rühren in vier bis fünf Portionen 20 g in 200 cm⁸ Chloroform gelöstes Phosgen zugegeben. Die Mischung wird durch vorsichtige Zugabe von eisgekühlter Salzsäure im Verhältnis von 1: 1 angesäuert, dann filtriert und der Rückstand mit Wasser ausgewaschen. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Eisessig erhält man den cyclischen Kohlensäureester der Kaffeesäure (Carbonylkaffeesäure), der bei 238 bis 240° C unter Zersetzung schmilzt.

b) 5 g Carbonylkaffeesäure werden in 70 cm⁸ Ligroin (Siedepunkt 120 bis 140° C) suspendiert und der Suspension 6 g Phosphorpentachlorid zugegeben. Die Mischung wird unter Vermeidung des Zutritts von Feuchtigkeit und unter häufigem Schütteln langsam am Rückflußkühler erwärmt, bis sich alles, mit Ausnahme eines harzartigen rötlichen Produktes, das am Boden des

Claims

5 6

Reaktionsgefäßes haftenbleibt, gelöst hat. Man gießt man unter den üblichen Vorsichtsmaßregeln 180 cm⁸

diese fast siedende Lösung in einen anderen, 1 g Phosphor- 3°l^.ge Bariumhydroxydlösung.

pentachlorid enthaltenden Kolben und läßt die Mischung Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1.

am Rückflußkühler ungefähr 15 bis 30 Minuten sieden, Man erhält 0,45 g 1,4-Dikaffeeylchinasäure, Schmelz-

dann hat die Chlorwasserstoffentwicklung vollkommen 5 punkt 226 bis 227° C.

aufgehört. „ . . . .

Man läßt die klare, farblose Flüssigkeit an der Luft Beispiel 4

1 bis 2 Stunden abkühlen; die sich abscheidenden 3,5gCarbonylkaffeesäurechloridwerdenmit3,5gAceton-

glänzenden, glimmerartigen Splitter werden rasch ab- 4,5-Isopropylidenchinid innig vermischt, die Mischung

filtriert und mit niedrigsiedenden Ligroin (80 bis 100° C) io wird dann im ölbad langsam ungefähr 30 Minuten im

gewaschen und im Vakuum (10 bis 15 mm Hg) bei Vakuum (10 bis 15 mm Hg) auf 125° C erwärmt. Die

Raumtemperatur in ungefähr ^x/₂ bis 1 Stunde getrocknet. erhaltene glasige, gelbbraune Masse wird im Wasser

Das Chlorid der Carbonylkaffeesäure schmilzt bei suspendiert und am Rückflußkühler % bis ungefähr

118 bis 120° C. ³/₄ Stunden gekocht, wobei sich die Masse löst. Man engt

c) 5,5 g Carbonylkaffeesäurechlorid werden mit 12,8 g 15 die Lösung ein, nitriert sie in der Wärme und engt sie trockenem und pulverförmigem Chinid in einem im ölbad dann im Vakuum weiter bis auf ein kleines Volumen ein. befindlichen Kolben innig gemischt. Man evakuiert den Nach dem Kühlen der eingeengten Lösung filtriert man Kolben (10 bis 15 mm Hg) und erwärmt ihn zuerst schnell das entstandene 1-Kaffeeylchinid ab und wäscht es mit auf 120° C und dann langsam auf ungefähr 160° C, wobei Wasser.

diese Temperatur ungefähr 20 bis 30 Minuten gehalten ao Man reinigt diese Verbindung durch Kristallisieren aus wird. Man läßt die Mischung im Vakuum abkühlen und siedendem Wasser, wobei man weiße, kaum gelbliche zerreibt dann die geschmolzene Masse in einem Mörser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 210° C ohne mit Wasser, filtriert und wäscht den Rückstand mehrmals Zersetzung und mit einem Drehvermögen von [a\£ mit Wasser aus. = —22° ± 0,5° (c = 2,0 in Äthanol) erhält.

d) Der Filterrückstand (etwa 16 g) wird in Dioxan as

gelöst, und zu der Lösung werden unter Kühlen mit Eis- Beispiel 5

wasser und unter starkem Rühren, zweckmäßig in einem

Stickstoffstrom, 400 cm³ kalte 3%ige Bariumhydroxyd- Ein inniges Gemisch aus 2,9 g Diacetylkaffeesäure und

lösung zugegeben. Man läßt die Mischung 12 Stunden 2,9 g ihres gut getrockneten Chlorids wird langsam unter unter Luftausschluß stehen, säuert sie dann rasch auf 30 vermindertem Druck (10 bis 15 mm Hg) erwärmt, bis einen ps-Wert von 4 bis 5 an und engt sie im Vakuum die Temperatur des Ölbades auf 140 bis 160° C gebracht (15 bis 20 mm Hg) im Wasserbad bis auf ungefähr 80 bis und dort gehalten wird, bis sich in der geschmolzenen 100 cm³ ein. Masse keine Gasblasen mehr entwickeln. Nach dem

Nach dem Kühlen und Stehenlassen der konzentrierten Kühlen der Mischung wird die glasförmige Masse in Mischung wird das abgeschiedene braune Produkt unter 35 kochendem Benzol gelöst, die Lösung gegebenenfalls mit Luftausschluß filtriert, durch Umkristallisieren aus einer Kohle entfärbt und stehengelassen, wobei das Tetraacetyl-5O°/oigen Essigsäure gereinigt und mit einer möglichst kaffeesäureanhydrid, das bei 154 bis 155° C schmilzt, geringen Menge Aktivkohle entfärbt. auskristallisiert.

Man erhält 1,85 g 1,4-Dikaffeeylchinasäure mit einem Durch Umsetzen von Tetfaacetylkaffeesäureanhydrid

Schmelzpunkt von 226 bis 228° C unter Zersetzung und 40 mit Chinid erhält man entsprechend dem Beispiel 2 die einem Drehvermögen [α]" = —68° ± 1° (c = 2,0 in 1,4-Dikaffeeylchinasäure mit einem Schmelzpunkt von Äthanol). 223 bis 225° C unter Zersetzen.

Beispiel 2

Zu einer Mischung aus 3,15 g Diacetylkaffeesäure- 45 Beispiel 6

chlorid und 0,90 g Chinid werden 15 cm⁸ wasserfreies 3,0 g Diacetylkaffeesäurechlorid werden mit 2,2 g

Pyridin gegeben, und die Mischung wird dann 1 Stunde 4,5-Isopropylidenchinid gemischt, und die Mischung im Wasserbad gekocht. Man verdampft dann unter ver- wird dann langsam im Vakuum (15 bis.20 mm Hg) auf mindertem Druck (10 bis 15 mm Hg) fast das gesamte 140° C erwärmt.

Pyridin. Nach dem Abkühlen der Mischung wird unter 50 Die geschmolzene Masse wird dann in 25 cm³ 80°/^βΓ starkem Rühren 2 n-HCl bis zum pH-Wert von 4 bis 5 Essigsäure gelöst, die Lösung I¹Z₂ Stunden auf 100° C gezugegeben. Man läßt die Mischung dann stehen und halten und im Vakuum (15 bis 20 mm Hg) zur Trockne absitzen und wäscht sie mehrmals mit 2n-Salzsäure und eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, dann mit Wasser aus. Die zurückbleibende weiche Masse die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit wird in Dioxan gelöst und die Lösung unter Rühren und 55 Wasser gewaschen, anschließend über Natriumsulfat unter Einleiten von Stickstoff in 200 cm³ 3°/_oige Barium- getrocknet. Durch Eindampfen der Lösung erhält man hydroxydlösung geschüttet. den 1-Diacetylkaffeesäurechinidester als eine glasige, in

Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1; Chloroform, Essigsäure und wenig in Wasser lösliche, man erhält 0,65 g 1,4-Dikaffeeylchinasäure, Schmelz- Masse.

punkt 225 bis 226° C. 60 2,7 g 1-Diacetylkaffeesäurechinidester werden mit 1,9 g

. Diacetylkaffeesäurechlorid gemischt und im Vakuum auf

Beispiel ό _{140 bis} _{1(β0 Q} _{erwärmt D}j_e geschmolzene Masse wird

0,75 g Chinid werden in 10 cm³ wasserfreiem Pyridin dann entsprechend dem Beispiel 1 teilweise verseift,
gelöst; der Lösung werden 2 g Carbonylkaffeesäurechlorid Man erhält 0,35 g 1,4-Dikaffeeylchinasäure, Schmelzzugesetzt, und die Mischung wird dann 1 Stunde bei 65 punkt 224 bis 226° C.
Wasserbadtemperatur gehalten.

Das Pyridin wird im Vakuum (15 bis 20 mm Hg) ver- Patentansprüche:
dampft, wobei man eine Masse erhält, welche sich nach

sorgfältigem Auswaschen mit verdünnter Salzsäure (2n) 1. Verfahren zur Herstellung der Kaffeesäureester

und Wasser in Dioxan löst. Zu der Dioxanlösung gibt 70 der Chinasäure (I) bzw. ' des Chinasäurelactons

(Chinid; II) der allgemeinen Formel H H

H/l

I/OH H |\0H H

\ COOH

OH

/ooc

— CH = CH-/ V

H H
beziehungsweise
H H

C = O

/OOC —CH = CH

OH

H H II

in denen T entweder ein Wasserstoffatom oder den Kaffeesäurerest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 bis 3 Mol eines in bekannter Weise hergestellten Säurechlorids oder Säureanhydrids eines Kaffeesäurederivates, dessen phenolische Hydroxylgruppen entweder mit Essig-, Propion- oder Benzoesäure verestert oder mit Phosgen in bekannter Weise

zum cyclischen Kohlensäureester verestert worden sind, mit 1 bis 3 Mol Chinid oder seinem cyclischen 4,5-Alkylidenacetal, besonders seinem Isopropylidenketal oder dem 1-Diacylkaffeesäurechinidester bei Temperaturen von 110 bis 180° C in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, erforderlichenfalls auch eines säurebindenden Mittels, umsetzt und die gebildeten Verbindungen entweder mit 3⁰/„iger Bariumhydroxydlösung bei Temperaturen von O bis 130° C unter-Luftausschluß oder mit kalter verdünnter Mineralsäure bei Temperaturen von O bis 20° C oder mit wäßriger Essigsäure bei Temperaturen von 80 bis 100° C oder mit warmem Wasser, oder zuerst in der Kälte mit verdünnter Mineralsäure und dann mit 3°l^gem Bariumhydroxyd teilweise verseift.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Derivate der Kaffeesäure den cyclischen Kohlensäureester des Kaffeesäurechlorids, das Diacetylkaffeesäurechlorid und das Diacetylkaffeesäureanhydrid verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Lieb. Ann. d. Chem., Bd. 539, 1939, S.219ff.;
Ber. Dtsch. Chem. Ges., Bd. 61, 1928, S. 911 bis 917; »5 Bd. 40, 1907, S. 3494; Bd. 53, 1920, S. 232;

C. Weygand, Organisch-Chemische Experimentierkunst, 2. Auflage, 1948, S. 320 bis 322, 334, 336/337.