DE1093800B - Process for the production of N-methylpiperazines with an analgesic effect - Google Patents
Process for the production of N-methylpiperazines with an analgesic effectInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung analgetisch wirkender N-Methylpiperazine Die Erfindungbefaßt sich mit der Herstellunganalgetisch wirkender N-Methylpiperazine der allgemeinen Formel: in der R Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R1 entweder Wasserstoff oder ein Chloratom, eine Methylgruppe, eine Alkoxygruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxylgruppe und n = t oder 2 bedeutet, sowie deren Salzen.Process for the preparation of analgesic N-methylpiperazines The invention is concerned with the preparation of analgesic N-methylpiperazines of the general formula: in which R is hydrogen or a methyl group, R1 is either hydrogen or a chlorine atom, a methyl group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a hydroxyl group and n = t or 2, and salts thereof.
Es wurde gefunden, daß diese Stoffe nach an sich bekannten Methoden durch Umsatz der entsprechenden cv-Halogenacylanilide mit N-Methylpiperazin zugänglich sind. It has been found that these substances according to methods known per se accessible by reacting the corresponding cv-haloacylanilide with N-methylpiperazine are.
Die Umsetzung kann entweder durch Zusammenschmelzen der Ausgangsstoffe oder in Lösung, zwecks mäßig in aliphatischen Alkoholen, vorteilhaft in abs. The implementation can either by melting together the starting materials or in solution, for the purpose of moderately in aliphatic alcohols, advantageously in abs.
Äthanol, erfolgen. Ethanol.
Zur Bindung der abgespaltenen Halogenwasserstoffsäuren können basische Zusätze, wie Natriumacetat oder Alkylicarbonate oder Erdalkalihydroxyde, zugesetzt werden. Diese Zusätze sind aber nicht nötig, wenn man N-Methylpiperazin und das Halogenacylanilid im molaren Verhältnis umsetzt. Die abgespaltene Halogenwasserstoffsäure wird durch das sich bildende N-Methylpiperazinanilid unmittelbar in Form des halogenwasserstoffsauren Salzes gebunden. Basic Additives such as sodium acetate or alkyl carbonates or alkaline earth metal hydroxides are added will. These additives are not necessary if you have N-methylpiperazine and that Haloacylanilid converts in a molar ratio. The split off hydrohalic acid is directly in the form of the hydrohalic acid through the N-methylpiperazine anilide which is formed Bound salt.
Die neuen Verbindungen bilden sowohl mit anorganischen als auch organischen Säuren in Wasser gut lösliche, thermostabile Salze. The new compounds form with both inorganic and organic Acids, readily soluble in water, thermostable salts.
Die Verfahrensprodukte besitzen als Salze und auch als Basen neben einer guten Wasserlöslichkeit und geringen Toxizität vorzügliche pharmakodynamische Eigenschaften, ganz besonders eine rasch einsetzende Schmelz stillung. The process products have as salts and also as bases besides good water solubility and low toxicity, excellent pharmacodynamic properties Properties, especially a rapid onset of enamel stabilization.
Es sollen die Toxizitätsdaten einiger Verfahrensprodukte einem bekannten
Schmerzstillungsmittel, dem Dipyrin, gegenübergestellt werden:
Aus dem Ergebnis ist ersichtlich, daß die Verfahrensprodukte eine praktisch sofort einsetzende Analgesie, eine sogenannte Initialanalgesie, bewirken, wie sie bei bekannten Schmerzstillungsmitteln nicht bekannt ist. From the result it can be seen that the process products a cause analgesia to set in practically immediately, a so-called initial analgesia, as it is not known from known pain relievers.
Dabei ist die Schmerzstillung in den ersten 40 Minuten durch N-Methylpiperazin-acet-(p-äthoxyanilid) 2,5mal stärker als durch Dipyrin. Dann sinkt die Schmerzstillung und verläuft kurvenmäßig dem Dipyrin gleich.The pain relief is in the first 40 minutes by N-methylpiperazine-acet- (p-ethoxyanilide) 2.5 times stronger than by dipyrin. Then the pain relief decreases and runs in curves like dipyrin.
Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. The examples explain the process according to the invention.
Beispiel l 18 g p-Chlorpropionsäureanilid wurden mit 12 ml N-Methylpiperazin in 50 ml abs. Äthanol 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die braunrote Flüssigkeit wurde erkalten gelassen, filtriert und das Filtrat bis zur Trübung mit Äther versetzt, wobei nach einigen Stunden farblose Kristalle des 1-Methyl-4-(anilino-carboxyl-äthyl)-piperazinhydrochlorids ausfielen. Example 1 18 g of p-chloropropionic anilide were mixed with 12 ml of N-methylpiperazine in 50 ml abs. Ethanol refluxed for 5 hours. The brown-red liquid was allowed to cool, filtered and the filtrate was mixed with ether until it became cloudy, after a few hours, colorless crystals of 1-methyl-4- (anilino-carboxyl-ethyl) piperazine hydrochloride failed.
F. 204 bis 206° C. Ausbeute: 88°/o der Theorie. M.p. 204-206 ° C. Yield: 88% of theory.
Das Reaktionsgemisch läßt sich auch so aufarbeiten, daß man den Alkohol unter vermindertem Druck abdestilliert, den Rückstand in Wasser löst, dann stark alkalisch macht und mit Äther oder Benzol ausschüttelt. The reaction mixture can also be worked up in such a way that the alcohol distilled off under reduced pressure, the residue dissolved in water, then strongly alkaline and shakes with ether or benzene.
Nach Aufarbeitung des Auszuges erhält man ein gelbes Ö1, welches alsbald erstarrt; F. 38 bis 40° C.After processing the extract, you get a yellow oil, which immediately stiffens; F. 38 to 40 ° C.
Das Hydrochlorid erhält man auch durch 1- bis 2stündiges Erhitzen der Ausgangsstoffe auf 110 bis 1200C. The hydrochloride is also obtained by heating for 1 to 2 hours the starting materials to 110 to 1200C.
Beispiel 2 21 g ß-Chlorpropionsäure-(m-chloranilid) werden mit 12 ml N-Methylpiperazin in 100 ml abs. Äthanol 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Daraufhin wird die Lösung filtriert und das Filtrat mit 20 bis 30 ml Äther versetzt. Example 2 21 g of β-chloropropionic acid (m-chloroanilide) are mixed with 12 ml of N-methylpiperazine in 100 ml of abs. Ethanol heated under reflux for 4 hours. Thereupon the solution is filtered and the filtrate is mixed with 20 to 30 ml of ether.
Nach kurzer Zeit fallen farblose Nadeln des bei 182 bis 1840 C schmelzenden Hydrochlorids aus. Ausbeute etwa 28 g. Die Base bildet ein leicht in Wasser lösliches Öl vom F. 74 bis 76" C.After a short time, the colorless needles of the one that melts at 182 to 1840 C will fall Hydrochloride. Yield about 28 g. The base forms a readily soluble in water Oil from F. 74 to 76 "C.
Beispiel 3 20 g jB-Chlorpropionsäure-(2,6-dimethylanilid) werden mit 12 ml N-Methylpiperazin in 100 ml abs. Äthanol 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Daraufhin wird das überschüssige Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Example 3 20 g of jB-chloropropionic acid (2,6-dimethylanilide) become with 12 ml of N-methylpiperazine in 100 ml of abs. Ethanol heated under reflux for 4 hours. The excess solvent is then distilled off in vacuo.
Der Rückstand wird in Wasser gelöst, stark alkalisch gemacht, mit Benzol ausgeschüttelt, der Benzolextrakt mit wasserfreiem Natrium getrocknet und dann durch Destillation aufgearbeitet. Als Rückstand verbleibt ein alsbald kristallin erstarrendes Ö1 vom F. 113 bis 1150 C.The residue is dissolved in water, made strongly alkaline, with Benzene extracted, the benzene extract dried with anhydrous sodium and then worked up by distillation. A crystalline residue soon remains as a residue solidifying oil from F. 113 to 1150 C.
Ausbeute etwa 26 g.Yield about 26 g.
Das erhaltene 1 -Methyl-4-(2,6-dirnethylanilinocarboxyläthyl)-piperazin ist sehr leicht löslich in Wasser, Alkoholen, Aceton und den üblichen organischen Lösungsmitteln. The 1 -methyl-4- (2,6-dirnethylanilinocarboxylethyl) piperazine obtained is very easily soluble in water, alcohols, acetone and the usual organic ones Solvents.
Beispiel 4 10,5 g ,B-Chlorpropionsäure-(3-methoxyanilid) werden mit 11 ml N-Methylpiperazin in 50 ml abs. Äthanol 4 bis 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung des Reaktionsgutes erfolgt wie im Beispiel 3. Das in 93 0/oder Ausbeute erhaltene l-Methyl+(3-methoxyanilinocarboxyl-äthyl)-piperazin schmilzt bei 56 bis 58"C. fl - N Methylpiperazm - propionsäure - (o - methoxyanilid) vom F. 53 bis 56° C (Base) wurde auf analoge Weise erhalten. Example 4 10.5 g of B-chloropropionic acid (3-methoxyanilide) are mixed with 11 ml of N-methylpiperazine in 50 ml of abs. Ethanol refluxed for 4 to 5 hours. The reaction mixture is worked up as in Example 3. That in 93 0 / or Yield obtained l-methyl + (3-methoxyanilinocarboxyl-ethyl) -piperazine melts at 56 to 58 "C. fl - N methylpiperazm - propionic acid - (o - methoxyanilide) dated M.p. 53 to 56 ° C (base) was obtained in an analogous manner.
Das ß-Chlorpropionsäure-(3-methoxyanilid) wird am besten wie folgt erhalten: 36 mg m-Anisidin werden in 120 ml Aceton gelöst, zu der Lösung werden 20 g wasserfreies, feingepulvertes Natriumcarbonat gegeben und in die Suspension tropfenweise unter Rühren und Kühlen - dergestalt, daß die Temperatur nicht über 20° C steigt - 36 g ß-Chlorpropionsäurechlorid eingetropft, wobei unter Kohlendioxydentwicklung sofort die Reaktion einsetzt. Nach 2 Stunden Stehen wird das Reaktionsgemisch in die dreifache Menge eines Gemisches aus Wasser und konz. Salzsäure (3:1) unter Kühlung eingegossen. Es fällt zunächst ein Ö1 aus, welches alsbald zu farblosen Kristallen erstarrt, die aus Alkohol und Wasser umkristallisiert, bei 93 bis 95° C schmelzen. The ß-chloropropionic acid (3-methoxyanilide) is best as follows obtained: 36 mg of m-anisidine are dissolved in 120 ml of acetone to become the solution 20 g of anhydrous, finely powdered sodium carbonate are added and added to the suspension drop by drop with stirring and cooling - such that the temperature does not exceed 20 ° C rises - 36 g of ß-chloropropionic acid chloride are added dropwise, with evolution of carbon dioxide the reaction starts immediately. After standing for 2 hours, the reaction mixture is in three times the amount of a mixture of water and conc. Hydrochloric acid (3: 1) with cooling poured. First an oil precipitates, which soon turns into colorless crystals solidifies, which recrystallizes from alcohol and water, melting at 93 to 95 ° C.
Ausbeute etwa 950/0 der Theorie. Yield about 950/0 of theory.
Beispiel 5 21,3 g Chloracetyl-(4-äthoxyanilid) wurden mit 11 ml N-Methylpiperazin in 50 ml Äthanol 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die braune Lösung kann auf mehrfache Weise aufgearbeitet werden: 1. Man filtriert und versetzt das Filtrat mit Äther und Essigsäureäthylester, wobei das Monohydrochlorid des l-Methyl-4-(4-äthoxyanilinocarboxyl-methyl)-piperazins langsam mit Kristall-Lösungsmitteln auskristallisiert. Example 5 21.3 g of chloroacetyl (4-ethoxyanilide) were mixed with 11 ml of N-methylpiperazine refluxed in 50 ml of ethanol for 4 hours. The brown solution can be multiple How to work up: 1. It is filtered and the filtrate is treated with ether and ethyl acetate, the monohydrochloride of l-methyl-4- (4-ethoxyanilinocarboxyl-methyl) piperazine slowly crystallized with crystal solvents.
Mit Kristallwasser schmilzt es bei 153° C, wasserfrei bzw. frei von Lösungsmitteleinflüssen bei 185 bis 1870 C. With water of crystallization it melts at 153 ° C, anhydrous or free of Solvent influences at 185 to 1870 C.
2. Der Alkohol wird abgedampft, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, stark alkalisch gemacht und mit Benzol mehrere Male ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen des Benzols mit wasserfreiem Natriumsulfat und Abdampfen des Benzols erhält man ein braungelbes Ö1, das kristallin erstarrt und bei 115 bis 1170 C schmilzt. Durch Lösen in Toluol und Zusatz von Petroläther werden farblose Kristalle vom F. 115 bis 1170 C erhalten, die sehr leicht in Wasser und Alkoholen, jedoch schwer in Äther löslich sind. 2. The alcohol is evaporated, the residue is taken up in water, Made strongly alkaline and shaken out several times with benzene. After drying the benzene with anhydrous sodium sulfate and evaporation of the benzene are obtained a brown-yellow oil that solidifies in crystalline form and melts at 115 to 1170 C. By Dissolving in toluene and adding petroleum ether are colorless crystals of F. 115 obtained up to 1170 C, which is very easy in water and alcohols, but difficult in ether are soluble.
3. Das Reaktionsgut wird mit dem doppelten Volumen Äther und dann mit soviel alkoholischer Salzsäure versetzt, bis kein kristalliner Niederschlag mehr auftritt. Man erhält auf diese Weise das Dihydrochlorid in farblosen, manchmal in schwachrosagefärbten Kristallen vom F. 224" C. Das Salz ist sehr schwer in Alkohol, jedoch spielend leicht in Wasser löslich. Eine 30l,ige Lösung in Wasser weist einen pEv-Wert von 7 auf, höherkonzentrierte Lösungen 5 bis 6,8. 3. The reaction mixture is with twice the volume of ether and then mixed with enough alcoholic hydrochloric acid until no crystalline precipitate occurs more. In this way the dihydrochloride is obtained in colorless, sometimes in slightly pink crystals of F. 224 "C. The salt is very heavy in alcohol, but easily soluble in water. A 30 liter solution in water has a pEv value of 7, higher concentrated solutions 5 to 6.8.
Beispiel 6 10,5 g Chloracetyl-(2-äthoxyanilid) (dargestellt aus 2-Äthoxyanilin und Chloracetylchlorid in Aceton bei Gegenwart von wasserfreier Soda, F. 76 bis 78" C) und 11 ml N-Methylpiperazin werden in 30 mg Atheol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, der Alkohol abdestilliert, der erhaltene Rückstand in Wasser aufgekommen, alkalisch gemacht, das ausgefallene Öl mit Äther ausgeschüttelt, der Äther getrocknet und abdestilliert. Das als Rückstand verbleibende Öl erstarrt kristallin und schmilzt bei 95 bis 97" C. Es läßt sich aus Toluol und Petroläther umkristallisieren. Ausbeute etwa 85 °/o. Example 6 10.5 g of chloroacetyl (2-ethoxyanilide) (prepared from 2-ethoxyaniline and chloroacetyl chloride in acetone in the presence of anhydrous soda, F. 76 bis 78 "C) and 11 ml of N-methylpiperazine are refluxed in 30 mg of atheol for 3 hours boiled, the alcohol distilled off, the residue obtained in water, made alkaline, the precipitated oil shaken out with ether, the ether dried and distilled off. The oil remaining as residue solidifies in crystalline form and melts at 95 to 97 "C. It can be recrystallized from toluene and petroleum ether. Yield about 85 per cent.
Das auf gleiche Weise erhältliche l-Methyl-4-(4-n-butoxyanilinocarboxyl-methyl) -piperazin schmilzt bei 91 bis 93° C. The l-methyl-4- (4-n-butoxyanilinocarboxyl-methyl) obtainable in the same way -piperazine melts at 91 to 93 ° C.
Beispiel 7 8 g Chloracetyl-(4-methoxyanilin) und 4,5 ml N-Methylpiperazin werden in 30 ml Äthanol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann der Alkohol abdestilliert, der Rückstand mit wenig Äther verrieben, wobei dieser kristallin erstarrt. Das so in einer Ausbeute von etwa 8001, der Theorie erhaltene 1-Methyl-4-(4-methoxycarboxyl-methyl)-piperazin-monohydrochlorid schmilzt bei 217 bis 218° C, die Base bei 74 bis 76° C. Example 7 8 g of chloroacetyl (4-methoxyaniline) and 4.5 ml of N-methylpiperazine are refluxed in 30 ml of ethanol for 3 hours, then the alcohol is distilled off, the residue triturated with a little ether, which solidifies in crystalline form. That so 1-methyl-4- (4-methoxycarboxyl-methyl) -piperazine monohydrochloride obtained in a yield of about 800 l of theory melts at 217 to 218 ° C, the base at 74 to 76 ° C.
Beispiel 8 18,5 g 4-Chloracetylaminophenol und 11 ml N-Methylpiperazin werden in 50 ml abs. Äthanol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Bereits nach 1 Stunde beginnt die Abscheidung des chlorwasserstoffsauren Salzes. Man läßt nun zur vollständigen Abscheidung des Hydrochlorids 1 -Methyl-4- (4-hydroxyanilinocarboxyl-methyl) -piperazin über Nacht stehen, Ausbeute etwa 24 g. F. 285° C. Das Salz ist leicht löslich in Wasser mit PH 7. Example 8 18.5 g of 4-chloroacetylaminophenol and 11 ml of N-methylpiperazine are in 50 ml abs. Ethanol heated under reflux for 2 hours. Already after 1 hour the deposition of the hydrochloric acid salt begins. One now leaves to the complete Separation of the hydrochloride 1-methyl-4- (4-hydroxyanilinocarboxyl-methyl) -piperazine stand overnight, yield about 24 g. F. 285 ° C. The salt is easily soluble in Water with PH 7.
Beispiel 9 Aus 9,5 g 4- (ß-Chlorpropionylamino) -phenol und 6 ml N-Methylpiperazin in 30ml abs. Äthanol erhält man durch 2stündiges Erhitzen das Hydrochlorid des 1-Methyl-4- (4-hydroxyanilinocarboxyl-äthyl) -piperazins vom F. 143 bis 145" C in einer Ausbeute von etwa 16 g. Example 9 From 9.5 g of 4- (β-chloropropionylamino) phenol and 6 ml N-methylpiperazine in 30ml abs. Ethanol is obtained by heating for 2 hours Hydrochloride of 1-methyl-4- (4-hydroxyanilinocarboxyl-ethyl) -piperazine from F. 143 to 145 "C in a yield of about 16 g.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEK37764A DE1093800B (en) | 1959-05-19 | 1959-05-19 | Process for the production of N-methylpiperazines with an analgesic effect |
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| DE1093800B true DE1093800B (en) | 1960-12-01 |
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ID=7221139
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| DE1229538B (en) * | 1963-10-14 | 1966-12-01 | Science Union & Cie | Process for the preparation of piperazine derivatives |
-
1959
- 1959-05-19 DE DEK37764A patent/DE1093800B/en active Pending
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