DE1090666B

DE1090666B - Process for the preparation of phenthiazine derivatives

Info

Publication number: DE1090666B
Application number: DEK34474A
Authority: DE
Inventors: Dr Oskar Bub; Dr Ferdinand Dengel
Original assignee: Knoll GmbH
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1958-03-29
Filing date: 1958-03-29
Publication date: 1960-10-13

Description

Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten Gegenstand des Patents 1051858 ist ein Verfahren zur Herstellung von Abkömmlingen des Phenthiazins der allgemeinen Formel wobei X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen ein-,vertigen Rest, wie einen niedrigmolekularen Alkyl-, Alkoxy- oder Acylrest, A eine gerade oder verzweigte Alkylenkette von 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, R, einen niedrigmolekularen Alkylrest und R, einen durch eine oder mehrere niedrigmolekulare Alkoxygruppen oder durch Halogenatome kernsubstituierten Aralkylrest bedeuten, dessen Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) Phenthiazine der Formel in welcher X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, oder einen einwertigen Rest, wie einen Alkyl-, Alkoxy- oder einen gegebenenfalls blockierten Acylrest, bedeutet, mit tertiären Aminoalkylhalogenverbindungen der allgemeinen Formel wobei A, R, und R, die obengenannte Bedeutung besitzen, zweckmäßig in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, welches das Wasserstoffatorn der Iminogruppe durch Alkalimetall zu ersetzen vermag, umsetzt und im Falle von Acylphenthiazinen mit blockierter Acylgruppe den blockierenden Rest nach der Kondensation in bekannter Weise abspaltet; b) Phenthiazine der Formel in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat, mit entsprechenden Verbindungen vom Typ des Acrylnitrils umsetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte in bekannter Weise durch Reduktion der Nitrilgruppe und Alkyherung in die erfindungsgemäßen Verbindungen überführt; c) basische Ester der Formel wobei X, A, R, und R, die obengenannte Bedeutung besitzen, in Form der Basen oder ihrer Salze in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln auf höhere Temperatur erhitzt.Process for the preparation of phenthiazine derivatives The subject of patent 1051858 is a process for the preparation of derivatives of phenthiazine of the general formula where X is a hydrogen or halogen atom or a mon, vertigen radical, such as a low molecular weight alkyl, alkoxy or acyl radical, A is a straight or branched alkylene chain of 2 to 3 carbon atoms, R is a low molecular weight alkyl radical and R, one by one or a plurality of low molecular weight alkoxy groups or aralkyl radicals substituted in the nucleus by halogen atoms, the alkyl group of which contains 1 to 3 carbon atoms, which is characterized in that a) phenthiazines of the formula in which X is a hydrogen or halogen atom, or a monovalent radical, such as an alkyl, alkoxy or an optionally blocked acyl radical, with tertiary aminoalkyl halogen compounds of the general formula where A, R, and R, have the abovementioned meaning, expediently in the presence of a basic condensing agent which is able to replace the hydrogen atom of the imino group with alkali metal and, in the case of acylphenthiazines with a blocked acyl group, cleaves off the blocking radical after the condensation in a known manner ; b) Phenthiazines of the formula in which X has the meaning given above, reacts with corresponding compounds of the acrylonitrile type and converts the reaction products obtained into the compounds according to the invention in a known manner by reducing the nitrile group and alkylation; c) basic esters of the formula where X, A, R, and R, have the abovementioned meaning, in the form of the bases or their salts, heated to a higher temperature in the presence or absence of solvents.

Beim Verfahren gemäß a) können an Stelle der freien tertiären Aminoalkylhalogenverbindungen deren Salze mit Säuren zur Kondensation verwendet werden, wobei der zur Neutralisierung des Säureanteils notwendige Überschuß an Kondensationsmittel angewendet wird. Ferner können beim Verfahren gemäß a) an Stelle der tertiären Aminoalkylhalogenverbindungen entsprechende Verbindungen zur Kondensation mit den Phenthiazinen verwendet werden, die an Stelle der tertiären Aminogruppe einen zur Umwandlung in die tertiäre Aminogruppe geeigneten Substituenten enthalten, wobei in das erhaltene Kondensationsprodukt die tertiäre Aminogruppe nachträglich in an sich bekannterWeise eingeführt wird. Die so erhältlichen Phenthiazinderivate sind durch wertvolle physiologische Eigenschaften, wie ganglienblockierende und blutdrucksenkende Wirkungen ausgezeichnet.In the process according to a), instead of the free tertiary aminoalkyl halogen compounds their salts with acids are used for condensation, with the for neutralization of the acid content necessary excess of condensing agent is used. Further can in the process according to a) instead of the tertiary aminoalkyl halogen compounds appropriate compounds are used for condensation with the phenthiazines, instead of the tertiary amino group, one for conversion to the tertiary amino group contain suitable substituents, with in the condensation product obtained the tertiary amino group is subsequently introduced in a manner known per se. The phenthiazine derivatives obtainable in this way have valuable physiological properties, excellent as ganglion-blocking and antihypertensive effects.

Die vorliegende Erfindung betrifft die Anwendung der Verfahren gemäß Patent 1051858 zur Herstellung von Abkönimlingen des Phenthiazins, welche der oben angegebenen allgemeinen Formel entsprechen, bei denen jedoch der kernständige Substituent X die Bedeutung einer besitzt, wobei R" und R4 Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Allzylreste bedeuten.The present invention relates to the use of the method according to patent 1051858 for the production of descendants of phenthiazine, which correspond to the general formula given above, but in which the nuclear substituent X has the meaning of a has, where R ″ and R4 denote hydrogen atoms or low molecular weight allzyl radicals.

Die neuen Phenthiazinverbindungen zeichnen sich durch die gleichen günstigen pharmakologischen Eigenschaften wie die Phenthiazinverbindungen gemäß Patent 1051858 aus. Insbesondere weisen sie langanhaltend blutdrucksenkende Wirkungen auf, wobei dieser Effekt gleichermaßen auf peripherer Gefäßerschlaffung und Ganglienblockade beruht.The new phenthiazine compounds are distinguished by the same favorable pharmacological properties as the phenthiazine compounds according to patent 1051858 . In particular, they have long-lasting antihypertensive effects, this effect being based equally on peripheral vascular relaxation and ganglion blockage.

Die Verbindungen werden in Analogie zu den Verfahrensweisen gemäß Patent 1051 858hergestellt, indem man Phenthiazine der allgemeinen Formel in welcher R, und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit tertiären Aminoalkylhalogeniden der Formel wobei A, R, und R, die obengenannte Bedeutung besitzen, zweckmäßig lin Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, welches das Wasserstoffatom der Iminogruppe durch Alkalimetall zu ersetzen vermag, umsetzt. An Stelle der freien tertiären Aminoalkylhalogen ' verbindungen können auch deren Salze zur Kondensation verwendet werden mit der Maßgabe, daß der zur Neutralisierung des Säureanteils des Salzes notwendige Überschuß an Kondensationsmittel hinzugefügt werden muß. Als Lösungsmittel für die Kondensationsreaktion sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol sowie Äther, z. B. Dioxan, oder auch Dimethylformamid geeignet. Die Umsetzung kann auch bei höherer Temperatur unter Druck ohne Zusatz eines Kondensationsmittels in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden.The compounds are prepared in analogy to the procedures according to patent 1051 858 by adding phenthiazines of the general formula in which R 1 and R 4 have the meaning given above, with tertiary aminoalkyl halides of the formula where A, R, and R, which have the abovementioned meaning, are expediently reacted in the presence of a basic condensing agent which is able to replace the hydrogen atom of the imino group with an alkali metal. Compounds in place of the free tertiary Aminoalkylhalogen 'also their salts can be used for the condensation with the proviso that the necessary for the neutralization of the acid moiety of the salt excess must be added to the condensation agent. The solvents used for the condensation reaction are aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene and ethers, e.g. B. dioxane, or dimethylformamide are suitable. The reaction can also be carried out at elevated temperature under pressure without the addition of a condensing agent in the presence or absence of solvents.

An Stelle der tertiären Aminoalkylhalogenverbindungen können auch entsprechende Verbindungen zur Kondensation mit den genannten Phenthiazinen verwendet werden, die an Stelle der tertiären Aminogruppe einen zur Umwandlung in die tertiäre Aminogruppe geeigneten Substituenten, z. B. ein Halogenatom, enthalten. In diesem Fall wird nach der Kondensation die tertiäre Aminogruppe in bekannter Weise eingeführt.Instead of the tertiary aminoalkyl halogen compounds can also corresponding compounds used for condensation with the phenthiazines mentioned be that instead of the tertiary amino group for conversion to the tertiary Amino group suitable substituents, e.g. B. a halogen atom. In this In the case, the tertiary amino group is introduced in a known manner after the condensation.

Ferner können die genannten Phenthiazine mit Verbindungen vom Typ des Akrylnitrils umgesetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte in bekannter Weise durch Reduktion der Nitrilgruppe und Alkylierung in die erfindungsgemäßen Verbindungen übergeführt werden.Furthermore, the phenthiazines mentioned can be reacted with compounds of the acrylonitrile type and the reaction products obtained can be converted into the compounds according to the invention in a known manner by reduction of the nitrile group and alkylation.

Wie vorstehend schon erwähnt, besitzen die verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen gegenüber analogen bekannten Phenthiazinderivaten verstärkte analgetische und entzündungshemmende Wirkung sowie eine erhebliche Überlegenheit in bezug auf die Ganglienblockade, Außerdem ist ihnen eine bedeutende Kreislaufaktivität zu eigen, welche zu einer beträchtlichen Durchflußsteigerung an der Pheripherie und den Coronarien führt, wie aus den nachstehenden Tabellen ersichtlich ist: Tabelle 1 3-Dimethyl- sulfamido- 10-[N-Me- 10-[ N-1we- thyl-,X-(3', thyl-N-ben- 4#-dimeth- zyl)-fl-arnino- Test oxyphenyl- äthyl]- fl-äthyl)- phenthiazin -amine- propyl]- phenthiazin (bekannt) y Analgesie in Prozent Maus 10,0 mg/kg subcutan ..... 48,6 8,6 Entzündungshemmung inPro- zent nach Eiereiweißgabe 10 mg/kg subcutan ....... -40,1 +8,4 Nickhaut Katze, Antagonis- mus Nikotin intravenös .. 0,02 > 5,0 Nickhant Katze, Antagonis- mus Adrenalin intravenös.. 0,2 > 5,0 Nickhaut Katze, Antagonis- mus, elektrischer Reiz intra- venös .................. 0,5 > 5,0 Meerschweinchendarm Anta- gonismus Acetylcholin ... 1,0 2,5 Meerschweinchendarm Anta- gonismus Bariumchlorid .. 30,0 10,0 Blutdruck Katze, Antagonis- mus Histamin intravenös.. 1,0 2,0 Atropinisierte Katze, Antago- nismus Acetylcholin intra- venös .................. 1,0 5,0 Tabelle II 3-Dimetliyl- sulfamido- 10-[N-Me- 3-Chlor-10- th (dimethyl- 4'-dimeth- arnino- Test oxyphenyl- propyl)- ß-äthyl)- phenthiazin 8-amino- propyl]- phenthiazin (bekannt) Toxizität intravenös, DL 50 mg/kg ............ 36,2 33,5 Toxizität subcutan, - DL 50 rag/kg ............ > 300,0 208,0 Atropinisierte Katze, Anta- gonismus Acetylcholin intra- venös .................. 1,0 > 5,0 Nickhaut Katze, Antagonis- mus Nikotin intravenös . . 0,02 1,0 Nickhaut Katze, Antagonis- mus Adrenalin intravenös. . 0,2 2,0 Nickhaut Katze, Antagonis- mus, elektrischer Reiz intra- venös .................. 0,5 > 5,0 HundArteriafemoralis,Durch- flußsteigerung 0,0001 mg/kg intraarteriell ............. + 196,00/' + 95,0()/, Kaninchenherz, Coronar- durchflußsteigerungl,Omg/1 +135,00/, +87,00/, Erläuterungen 1. Analgesie in Prozent Maus Angewendet wurde ein Wärmereiz auf die Schwanzwurzel und die Prüfung der Abwehrbewegungen bei zehn Tieren, 15, 30, 60 und 120 Minuten nach Applikation der Präfsubstanz. Berechnetwurde dieAnalgesie in Prozent für den Zeitraum der Prüfung. Die Werte besagen, welcher Anteil der Tiere im Verlauf der 2 Stunden nicht mehr auf den Wärmereiz reagierten. Auswertung auf Grund der Kurvenscharen, wobei als 100 % Analgesie gewertet wird, wenn alle zehn Tiere zu allen Testzeiten keine Abwehrreaktion mehr ausführen. 2. Entzündungshemmende Wirkung wn Rattenfuß Eiereiweiß verursacht bei intraplantarer Applikation eine Schwellung des Fußes, die im Verlauf der ersten 2 Stunden kontinuierlich zunimmt. Die Zunahme des Fußumfanges wurde mit der Schublehre unterhalb des Sprunggelenkes gemessen. Die unter dem Einfluß der Prüfsubstanzen eingetretene Hemmung des Schwellungszustandes ist in den Tabellen in Prozent der Norm angegeben, wobei in allen Versuchsreihen über einen Zeitraum von 2 Stunden in Abständen von je 30 Minuten die Größe des Fußumfanges gemessen wurde. Die Kurvenscharen -wurden planimetriert. Auf diese Weise konnte die Hemmung des Schwellungsgrades für den gesamten Zeitraum von 2 Stunden in Prozent der Norm errechnet werden. Für jede Substanz; wurden je zehn Tiere eingesetzt. Bei den Versuchen mit Eiereiweiß bestand die Vorbehandlung in der Zufuhr von 10 mg/kg subcutan, die gleichzeitig mit der intraplantaren Applikation des Reizstoffes zugeführt wurden.As already mentioned above, the compounds obtained according to the process have increased analgesic and anti-inflammatory effects compared to analogous known phenthiazine derivatives and a considerable superiority with regard to the ganglion blockade. In addition, they have a significant circulatory activity, which leads to a considerable increase in flow at the periphery and the coronary artery as can be seen from the tables below: Table 1 3-dimethyl sulfamido 10- [N-Me- 10- [ N-1we- thyl-, X- (3 ', thyl-N-ben- 4 # -dimeth- zyl) -fl-arnino- Test oxyphenyl ethyl] - fl-ethyl) - phenthiazine -amines- propyl] - phenthiazine (known) y Percent analgesia mouse 10.0 mg / kg subcutaneous ..... 48.6 8.6 Anti-inflammatory inpro- cent after egg protein administration 10 mg / kg subcutaneous ....... -40.1 +8.4 Nictitating membrane cat, antagonist mus nicotine intravenously .. 0.02 > 5.0 Nodding cat, antagonist mus adrenaline intravenously. . 0.2 > 5.0 Nictitating membrane cat, antagonist mus, electrical stimulus intra- venous .................. 0.5> 5.0 Guinea Pig Intestine Anta- gonismus acetylcholine ... 1.0 2.5 Guinea Pig Intestine Anta- gonismus barium chloride .. 30.0 10.0 Blood pressure cat, antagonist mus histamine intravenously. 1.0 2.0 Atropinized cat, antagonist nism acetylcholine intra- venous .................. 1.0 5.0 Table II 3-dimethyl sulfamido 10- [N-Me- 3-chloro-10- th (dimethyl 4'-dimeth- arnino- Test oxyphenyl- propyl) - ß-ethyl) - phenthiazine 8-amino- propyl] - phenthiazine (known) Intravenous toxicity, DL 50 mg / kg ............ 36.2 33.5 Toxicity subcutaneously - DL 50 rag / kg ............> 300.0 208.0 Atropinized cat, Anta- gonism acetylcholine intra- venous .................. 1.0 > 5.0 Nictitating membrane cat, antagonist mus nicotine intravenously . . 0.02 1.0 Nictitating membrane cat, antagonist mus adrenaline intravenously. . 0.2 2.0 Nictitating membrane cat, antagonist mus, electrical stimulus intra- venous .................. 0.5> 5.0 Dog femoral artery flow increase 0.0001 mg / kg intraarterial ............. + 196.00 / '+ 95.0 () /, Rabbit heart, coronary flow increasel, Omg / 1 + 135.00 /, + 87.00 /, Explanations 1. Analgesia in percent mouse A heat stimulus was applied to the base of the tail and the defensive movements were tested in ten animals 15, 30, 60 and 120 minutes after application of the pre-substance. The analgesia was calculated as a percentage for the period of the test. The values indicate what proportion of the animals no longer reacted to the heat stimulus in the course of the 2 hours. Evaluation based on the family of curves, with 100% analgesia being evaluated if all ten animals no longer carry out any defensive reactions at all test times. 2. Anti-inflammatory effect in rat foot Egg protein causes swelling of the foot when administered intraplantar, which increases continuously over the course of the first 2 hours. The increase in the circumference of the foot was measured with a slide gauge below the ankle. The inhibition of the state of swelling that occurred under the influence of the test substances is given in the tables as a percentage of the standard, the size of the foot circumference being measured over a period of 2 hours at 30 minute intervals. The families of curves were planimized. In this way, the inhibition of the degree of swelling could be calculated as a percentage of the norm for the entire period of 2 hours. For any substance; ten animals were used each. In the experiments with egg protein, the pretreatment consisted of the administration of 10 mg / kg subcutaneously, which was administered at the same time as the intraplantar application of the irritant.

3. Versuche an der Nickhaut der Katze Am NiIkhautpräparat der Katze wurde die Beeinflussung der durch präganglionäre Reizung des Halssympathicus mit Nikotin bzw. Adrenalin (0,01 mg/kg intravenös) oder durch elektrischen Reiz erzeugten Nick:hautkontraktur gewertet. In den Tabellen sind diejenigen Dosen der Prüfsubstanzen bei intravenöser Applikation in mg/kg eingesetzt, bei denen die Nickhautkontraktur auf diese Reize nicht mehr eintrat. 3. Experiments on the cat's nictitating membrane On the nictitating skin preparation of the cat, the influence on the nodding skin contracture produced by preganglionic irritation of the throat sympathetic system with nicotine or adrenaline (0.01 mg / kg intravenous) or by electrical stimulus was assessed. In the tables, those doses of the test substances given intravenous administration in mg / kg are used at which the nictitating membrane contracture no longer occurred in response to these stimuli.

4. Untersuchungen am isolierten Meerschweinchendarm Am isolierten Meerschweinchendarra wurde der Antagonismus gegen Acetylcholin und Bariumchlorid getestet. Der lytische Effekt der Prüfsubstanzen wurde als positiv gewertet, wenn die durch Acetylcholin und Bariumchlorid ausgelösten Krämpfe um 75 0/, oder mehr gelöst wurden. In den Tabellen sind die Konzentrationen eingesetzt, bei denen ein derartiger lytischer Effekt bei mindestens 50 % der getesteten Darmstücke eintrat. 5. Blutdruckversuche an der Katze Am Blutdruck der Katze wurde der Antagonismus der Prüfsubstanzen gegen I-Estamül festgelegt. In den Tabellen sind die Dosen in mg/kg intravenös eingesetzt, die den durch Histamin (1 y/kg intravenös) bedingten Blutdruckabfall total unterdrücken. 6. Atropinisierte Katze Antagonismus Acetylcholin intravenös An der atropinisierten Katze bewirken große Dosen von Acetylcholin (200 y/kg intravenös) einen Bludruckanstieg infolge der erregenden Beeinflussung der ganglionären Umschaltstationen. Getestet wurde die Dosis der Prüfsubstanz, welche imstande ist, diesen Blutdruckanstieg zu unterdrücken bzw. eine Umkehr der Blutdruckreaktion auszulösen. 7. Toxizität Die Toxizität wurde in Reihenversuchen an der Maus bei intravenöser und subcutaner Injektion unter Verwendung von je sechs Tieren pro Dosis ermittelt. In den Tabellen sind jeweils die DL 50-Dosen angegeben. 8. Durchflußsteigerung an der Arteria femoralis Am narkotisierten Hund wurde die Durchflußgröße der operativ freigelegten Arteria femoralis mittels Shipley-Rotameter registriert- und gemessen, welche Änderungen bei intraarterieller Zufuhr der Prüfsubstanz eintreten. 9. Coronare Durchflußsteigerung Der coronare Durchfluß am Kaninchenherz wurde nach der Methode von Langendorf gemessen. Die Durchflußsteigerung nach Zufuhr der Prüfsubstanz zur Durchströmungsflüssigkeit wurde in Prozent der Ausgangslage berechnet.4. Investigations on the Isolated Guinea Pig Intestine The antagonism to acetylcholine and barium chloride was tested on the isolated guinea pig bowel. The lytic effect of the test substances was assessed as positive if the convulsions triggered by acetylcholine and barium chloride were resolved by 75% or more. In the tables, the concentrations are used at which such a lytic effect occurred in at least 50% of the pieces of intestine tested. 5. Blood pressure tests on the cat The antagonism of the test substances to I-Estamül was determined using the cat's blood pressure. In the tables, the intravenous doses in mg / kg are used which totally suppress the drop in blood pressure caused by histamine (1 μg / kg intravenous). 6. Atropinized cat antagonism of acetylcholine intravenous In the atropinized cat, large doses of acetylcholine (200 μg / kg intravenous) cause an increase in blood pressure as a result of the stimulating influence on the ganglionic switching stations. The dose of the test substance which is able to suppress this rise in blood pressure or to trigger a reversal of the blood pressure reaction was tested. 7. Toxicity The toxicity was determined in serial experiments on mice at intravenous and subcutaneous injection using six animals per dose. The DL 50 doses are given in the tables. 8. Increase in flow rate in the femoral artery On the anesthetized dog, the flow rate of the surgically exposed femoral artery was registered by means of a Shipley rotameter, and the changes that occurred when the test substance was administered intraarterially were measured. 9. Coronary flow increase The coronary flow in the rabbit heart was measured according to the Langendorf method. The increase in flow after the test substance had been added to the flow-through liquid was calculated as a percentage of the initial position.

Beispiel 3-Dimethylsulfaniido-10-UN-methyl-N-(3',4'-dimethoxyphenyl-ß-äthyl)-y-aminopropyl]-phenthiazin In die Lösung von 15,3 g 3-Dimethylsulfamidophenthiazin in 100 ccm Dimethylformamid werden unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser 2,2 g gepulvertes Natriumamid eingetragen. Nach % Stunde wird auf 50'C erwärmt und unter weiterem Rühren eine Lösung von 15 g N-Methyl-N-y-chlorpropyl-homoveratrylamin in 30 ccm Dirnethylformamid zugetropft. Anschließend wird noch 1 Stunde bei 60 bis 70'C -weitergerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in verdünnter Essigsäure aufgenommen, die wäßrig ge Lösung ausgeäthert und die Base mit verdünnter Natronlauge ausgefällt. Sie wird in Chloroform aufgenommen, die Chloroformlösung mehrmals mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das zurückbleibende zähe Öl kristallisiert beim Stehen und wird aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 22 g 3-Dimethylsulfamido-10 - [N - methyl - N - (3',4'- dimethoxyphenyl - p - äthyl)-,y-aminopropyl]-phenthiazin vom F. 108 bis 110'C. Example 3-Dimethylsulfaniido-10-UN-methyl-N- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl-ß-ethyl) -y-aminopropyl] -phenthiazine In the solution of 15.3 g of 3-dimethylsulfamidophenthiazine in 100 cc of dimethylformamide are below Stirring and cooling with ice water added 2.2 g of powdered sodium amide. After% hour is heated to 50'C and with further stirring a solution of 15 g of N-methyl-Ny-chloropropyl-homoveratrylamine in 30 cc of dimethylformamide was added dropwise. The mixture is then stirred for a further 1 hour at 60 to 70 ° C. The solvent is distilled off in vacuo, the residue is taken up in dilute acetic acid, the aqueous solution is extracted with ether and the base is precipitated with dilute sodium hydroxide solution. It is taken up in chloroform, the chloroform solution is washed several times with water and dried with sodium sulfate and the solvent is distilled off. The remaining viscous oil crystallizes on standing and is recrystallized from alcohol. 22 g of 3-dimethylsulfamido-10 - [N - methyl - N - (3 ', 4'-dimethoxyphenyl - p - ethyl) -, γ-aminopropyl] -phenthiazine with a melting point of 108 to 110 ° C. are obtained.

Claims

PATENT CLAIMS-. 1. Further development of the process of patent 1051858 for the preparation of phenthiazine derivatives, characterized in that a) phenthiazine derivatives of the general formula wherein R, and R, are hydrogen atoms or low molecular weight alkyl radicals, with tertiary aminoalkyl halides of the general formula wherein A is a straight or branched alkylene chain with 2 to 3 carbon atoms, R is a low molecular weight alkyl radical and R2 is an aralkyl radical which is substituted by one or more low molecular weight alkoxy groups or halogen atoms and whose alkyl group contains 1 to 3 carbon atoms, expediently in the presence of a basic condensing agent which able to replace the hydrogen atom of the imino group by alkali metal, converts or b) phenthiazines of the general formula wherein R, and R, have the above meaning, reacts with corresponding compounds of the acrylonitrile type and converts the reaction products obtained into the compounds according to the invention in a known manner by reducing the nitrile group and alkylation.

2. The method according to claim 1, a), characterized in that instead of the free tertiary aminoalkyl halogen compounds, their salts with acids are used for condensation, the excess of condensing agent necessary to neutralize the acid component being used. 3. The method according to claim 1, a), characterized in that, instead of the tertiary aminoalkyl halogen compounds, corresponding compounds are used for condensation with the phenthiazines which contain a substituent suitable for conversion into the tertiary amino group, and into the substituent obtained, instead of the tertiary amino group Condensation product subsequently introduces the tertiary amino group in a known manner.

Considered publications: German patent specification No. 824 944, 910 301 Swiss patent specification No. 313 556.