DE1088950B - Verfahren zur Herstellung von hydrierten Anthracenderivaten - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Antibiotika der allgemeinen Formel

N(CH₃),

OH O

Verfahren zur Herstellung
von hydrierten Anthracenderivaten

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning,

Frankfurt/M., Brüningstr. 45

Dr. Hans Muxfeldt, Braunschweig,
ist als Erfinder genannt worden

zu freien Carboxygruppen verseift, gegebenenfalls die Dicarbonsäure durch Decarboxylierung in Monocarbonsäuren überführt und gegebenenfalls die vorhandenen Alköxygruppen durch Behandeln mit Säure zu freien Oxygruppen aufspaltet.

Es wurde nun gefunden, daß man Anthracenderivate der Formel

,-CH₉-COOH

in der X Wasserstoff oder Chlor, A Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, oder eine O-Alkylgriippe und Alk eine

niedere Alkylgrappe, insbesondere Methylgruppe, be- 35 in der X Wasserstoff oder Halogen und Alk einen niederen

deutet, durch Reduktion in Alkohole der Formel Alkylrest, insbesondere eine Methylgruppe, bedeutet,

X CH,

in der X für Wasserstoff oder Chlor, Y für Wasserstoff oder, sofern X die Bedeutung von Wasserstoff hat, auch für die Hydroxylgruppe stehen, haben in der Pharmazie große Bedeutung erlangt. Die Verbindungen werden bis heute auf biologischem Wege gewonnen. Die Totalsynthese derartiger tetracyclischer Verbindungen oder solcher Abbauprodukte, die das tetracyclische Ringsystem aufweisen, ist bis jetzt noch nicht beschrieben.

Gegenstand der Patentanmeldung F 27Ö96 IIb/12o ist ein Verfahren zur Herstellung von Anthracenderivaten, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel

CH,

r- CO — A

Alk Alk

-CH₉OH

gewinnen kann, wenn man Verbindungen der Formel
X CH₃

— COOH

überführt, diese in die entsprechenden Halogenwasserstoffsäure- oder p-Toluolsulfonsäureester umwandelt, die erhaltenen Verbindungen mit Natriumcarbäthoxybernsteinsäuredialkylestern bwz.-carbäthoxymethylmalonsäuredialkylestern kondensiert, die erhaltenen Verbindungen durch Behandeln mit Polyphosphorsäure cyclisiert, gegebenenfalls noch vorhandene veresterte Carboxylgruppen

Alk Alk

in der X und Alk die vorstehend genannten Bedeutungen haben, zunächst in an sich bekannter Weise über die Stufe des Säurehalogenids mit Diazomethan in das Diazoketon überführt und dieses durch thermische Zersetzung in Cyclohexanol bzw. Benzylalkohol und anschließende Verseifung der erhaltenen Cyclohexyl- bzw.

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Benzylester in die Carbonsäure der allgemeinen Formel

CH.

CH₂-COOH

Alk Alk

überführt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen zwecks Spaltung der Alkoxygruppen der Einwirkung von Halogenwasserstoffsäuren unterwirft.

Das bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial dienende l^S.^Tetrahydro-S-carboxy-9-methyl-8,10-dialkoxyanthracen-l-on bzw. das in 5-Stel-Iung chlorierte Derivat dieser Verbindung wird gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung in der für Monocarbonsäuren üblichen Weise zunächst in das entsprechende Säurehalogenid übergeführt. Als geeignete Mittel kommen hierfür vor allem Phosphorhalogenide, wie Phosphortri- oder -pentabromid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, in Frage. Auch Oxalylchlorid kann zur Herstellung des Säurechlorids verwendet werden. Die Umsetzung wird in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt. Hierfür eignen sich Kohlenwasserstoffe wie Benzin, Benzol, Äther, wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, und vor allen Dingen niedermolekulare chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe. Es ist zweckmäßig, die Umsetzung bei Temperaturen unterhalb O⁰C vorzunehmen. Das so gewonnene Säurehalogenid wird dann in üblicher Weise mit Hilfe von Diazomethan in das entsprechende Diazoketon übergeführt. Hierbei kann man das Säurechlorid in eine ätherische Diazomethanlösung unter Rühren und Kühlen mit Eis eintragen. Um jedoch zu vermeiden, daß größere Mengen an Diazomethan vorrätig gehalten werden müssen, hat es sich als zweckmäßig erwiesen, das Säurechlorid in Äther zu lösen und Diazomethan, das in einem gesonderten Gefäß aus Nitrosomethylharnstoff laufend hergestellt wird, zu destillieren und kontinuierlich mit dem Säurechlorid zu vereinigen. Auf diese Art und Weise gelingt es ohne Schwierigkeiten, große Mengen des Säurechlorids in das Diazoketon überzuführen. Das erhaltene Diazoketon der Formel

übergeführt werden. Das Diazoketon wird in reinem Benzylalkohol oder auch Cyclohexanol suspendiert und das Gemisch unter Rühren auf höhere Temperaturen erhitzt. Vorteilhafterweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen 170 und 18O⁰C, jedoch kann man auch niedere Temperaturen anwenden, muß jedoch dabei eine Ausbeuteverschlechterung in Kauf nehmen. Die so erhaltenen Ester lassen sich ohne Schwierigkeiten verseifen, wobei man die freie Säure erhält. Der Benzylester kann auch

ίο durch vorsichtige Hydrierung mit Raneynickel unter Normaldruck bei Zimmertemperatur in das 3-Carboxymethylen - 8,9 - dialkoxy -10 - methyl -1,2,3,4 - tetrahydroanthracen-1-on bzw. die entsprechende 5-Chlorverbindung übergeführt werden. Die in 8,9-Stellung enthaltenen Dialkoxygruppen können durch Ätherspaltung unter Verwendung von Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, leicht in Oxygruppen übergeführt werden.

Die gemäß dem Verfahren gewonnenen Verbindungen besitzen besonders Interesse als Zwischenprodukte für die Synthese von pharmazeutisch wertvollen Verbindungen, wie Tetracyclinen.

Beispiel

a)

8,lQ-dimethoxyanthracen-l-on werden in 600 ecm absolutem Chloroform suspendiert und die Suspension unter Rühren auf 0⁰C abgekühlt. In das Gemisch trägt man portionsweise 10 g feinpulverisiertes reinstes Phosphorpentachlorid ein und rührt das Gemisch, bis vollständige Lösung eingetreten ist. Die Temperatur wird während der Umsetzung unterhalb von O⁰C gehalten. Danach destilliert man das Lösungsmittel bei einer Badtemperatur von 40° C vollständig ab, suspendiert den zurückbleibenden kristallinen Rückstand in einem Gemisch von 50 ecm absolutem Äther und 30 ecm absolutem Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60⁰C) und saugt das Lösungsmittel ab. Den Filterrückstand wäscht man mit absolutem Äther und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält so 16,7 g der Verbindung

Cl CH,

COCl

i—CO —CHN₉

Alk Alk

kann durch thermische Zersetzung in Benzylalkohol oder Cyclohexanol und anschließende Verseifung der erhaltenen Ester in Carbonsäuren der Formel
X CH₃

,-CH₉-COOH

OCH₃ OCH₃ 0

die bei 163 bis 165⁰C schmilzt.

b) Das in der unter a) beschriebenen Weise in einer Menge von 16,7 g erhaltene Säurechlorid wird im Verlauf einer Stunde anteilweise unter Rühren und Kühlen mit Eis in eine ätherische Diazomethanlösung (hergestellt aus 30 g Nitrosomethylharnstoff) eingetragen. Das Gemisch wird anschließend noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und die Mutterlauge durch Absaugen abgetrennt. Der Filterrückstand wird mit Äther gewaschen. Die Ausbeute an feinkristallinem hellgelbem Diazoketon der Formel

Cl CH₃

CO-CHN₉

OCH₃ OCH₃ O

beträgt 14,2 g (=79% der Theorie). Die Verbindung

schmilzt bei 155 bis 157° C unter Stickstoffentwicklung und Zersetzung.

c) 14,2 g l^A^etrahydro-S-diazoacetyl-S-chlor-Q-methyl-8,10-dimethoxyanthracen-l-on suspendiert man in 50 ecm reinstem Benzylalkohol und erhitzt das Gemisch unter Rühren in einem auf 170 bis 180⁰C vorgewärmten Ölbad. Nach Beendigung der Stickstoffentwicklung entfernt man den Benzylalkohol durch Wasserdampfdestillation vollständig, löst den bei dem Abtreiben des Benzylalkohols verbleibenden Rückstand in Benzol und adsorbiert die benzolische Lösung an saurem Kieselsäuregel. Beim Nachwaschen mit Benzol wandert eine gelbe Zone durch die Säule, die man mit Benzol eluiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels hinterbleiben aus dem Eluat 11,9 g eines gelben Öles, das den Benzylester des l^.S^-Tetrahydro-S-carboxymethylen-S-chlor^-methyl-8,10-dimethoxyanthracen-l-ons darstellt. Das Öl wird ohne weitere Reinigung in 300 ecm heißem Äthanol gelöst und mit 200 ecm 10°/₀iger Kaliumhydroxydlösung, der 1 g Natriumdithionit zugesetzt ist, zusammen am Rück- ao flußkühler gekocht. Die gelbe Lösung verdünnt man sodann mit Wasser, säuert die wäßrige Lösung an und extrahiert sie mit Chloroform. Den mit Wasser gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Chloroformextrakt verdünnt man mit 200 ecm Benzol und engt die Mischung auf 50 ecm ein. Nach 12stündigem Stehenlassen saugt man von den ausgeschiedenen Kristallen ab, die mit Äther gut gewaschen werden. Man erhält so 7,05 g (=48% der Theorie) l^.S^-Tetrahydro-S-carboxymethylen - 5 - chlor - 9 - methyl - 8,10 - dimethoxyanthracen- 3 1-on vom Schmelzpunkt 184 bis 189° C. Eine durch erneute Adsorption an Kieselsäuregel und Umkristallisieren aus Chloroform—Petroläther gereinigte Probe schmilzt bei 188 bis 189° C.

d) 87 mg l^.S^-Tetrahydro-S-carboxymethylen-S-chlor^-methyl-S^O-dimethyloxyanthracen-l-on löst man in 5 ecm Eisessig, verdünnt die kalte Lösung mit 20 ecm konzentrierter Salzsäure und läßt das Gemisch 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Während dieser Zeit schlägt die Farbe der anfangs roten Lösung nach Gelb um. Es scheidet sich das gebildete 1,2,3,4-Tetrahydro-S-carboxymethylen-S-cHor^-methyl-S.lO-dioxyanthracen-l-on kristallin ab. Man saugt von der Mutterlauge ab, löst den Rückstand in Chloroform und adsorbiert die Chloroformlösung an saurem Kieselsäuregel. Beim Nachwaschen mit Chloroform läuft eine gelbe Zone sehr schnell durch die Säule, deren Eluat verworfen wird. Es folgt eine langsam wandernde tiefgelbe Zone, deren Eluat eingeengt und mit Petroläther versetzt wird. Es scheiden sich 47 mg (= 57% der Theorie) der vorstehend genannten Verbindung in kristalliner Form aus. Die Verbindung schmilzt bei 191 bis 193° C.

Die Arndt-Eistert-Synthese ist zwar eine allgemein bekannte Reaktion zur Kettenverlängerung von Carbonsäuren, jedoch führen die für die Umwandlung von Diazoketonen in Carbonsäuren bzw. deren Derivate bekannten Reaktionsbedingungen, d. h. Erhitzen mit Wasser, Alkoholen oder Aminen in Gegenwart von Silberpulver, Kupferoxyd, Palladiummohr oder einer Silberbenzoat-Triäthylamin-Komplexverbindung, bei den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Anwendung kommenden Verbindungen nicht zum Ziel. Bei der thermischen Zersetzung in einem Gemisch von Dimethylanilin und Benzylalkohol entsteht lediglich der Ketoläther

Cl

CH,

CH₉-O-CH,

OCH

Es war daher überraschend, daß durch thermische Zersetzung der Diazoketone in Benzylalkohol oder Cyclohexanol die entsprechenden in der Kette um eine CH₂-Gruppe verlängerten Benzyl- bzw. Cyclohexanolester in befriedigender Ausbeute entstehen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung von hydrierten Anthr acenderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

   CH,

   ,—COOH

   in der X Wasserstoff oder Chlor und Alk eine niedermolekulare Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe, bedeutet, in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Carbonsäurehalogenide überführt, diese durch Umsetzung mit Diazomethan in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Diazoketone umwandelt, diese durch Erhitzen in Benzylalkohol oder Cyclohexanol in die Benzyl- oder Cyclohexylester von Verbindungen der allgemeinen Formel

   CH

   CH,-COOH

   Alk Alk

   in der X und Alk die obengenannte Bedeutung haben, umwandelt, die gebildeten Ester in üblicher Weise verseift und gegebenenfalls die vorhandenen Alkoxygruppen durch Säurespaltung in Hydroxylgruppen überführt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Houben — Weyl, Methoden der organ. Chemie, Bd.8, 1952, S. 456 bis 458.

   © 009 607/424 9.60