DE1088058B - Verfahren zur Herstellung von sympatholytisch wirkenden N-o-Halogenphenyl-N'-acylamino-alkylpiperazinen und deren Saeuresalzen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von sympatholytisch wirkenden N-o-Halogenphenyl-N'-acylaminoalkylpiperazinen und deren Säuresalzen Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von N-o-Halogenphenyl-N'-acylaminoalkylpiperazinen der allgemeinen Formel in der R Chlor oder Brom, R' Wasserstoff oder eine Methylgruppe und n 3 bis 5 bedeuten und deren Salze, mit Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.
• Die N - o- Halogenphenyl - N' - acylaminoalkylpiperazine nach der Erfindung und ihre Säuresalze sind kräftige sympatholytische Mittel und sind besonders wegen der Fähigkeit,~ de'n Senkungseffekt des Epinephrins zu blockieren, besonders wertvoll bei der Behandlung von peripherenGefäßerkrankungen und neurogener Hypertension. Zum Beispiel erfordern bei der Erprobung nach Standardversuchen beim Menschen zur Ermittlung und Messung der sympatholytischen Wirksamkeit N-orChloirphenyl-N'- (3-acetamidopropylpiperazin) und N-o-Chlorphenyl-N'-(5-formamidoamyl)-piperazin eine Dosis von nur 0,3 bzw. 1 bis 2 mg/kg für eine vollständige Umkehr der Druckveränderung von 2 y-Epinephrin.
• Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
• Beispiel 1 50 g N-o-Chlorphenylpiperazin löst man in 100 ccm Acrylnitril und erhitzt die Lösung 20 Stunden unter Rückfluß. Das überschüssige Acrylnitril trennt man durch Destillation ab, löst den Rückstand in 250 ccm Benzol und filtriert die Benzollösung. Dann destilliert man das Benzol aus dem Filtrat ab und digeriert den Rückstand mit Petroläther. Durch Umkristallisieren des hierbei erhaltenen Niederschlages aus einem Benzol-Petroläther-Gemisch erhält man N-o-Chlorphenyl-N'- (2-cyanoäthyl) -piperazin vom F. 42 bis 450 C Ausbeute 95 O/o der Theorie.
• 25 g N - 0- Chlorphenyf - N'- (2-cyanäthyl) -piperazin löst man in einem Gemisch aus 30 ccm Eisessig und 200 ccm Essigsäureanhydrid. Die Lösung wird bei 600 C unter Verwendung von 0,1 g Platinoxyd in Gegenwart von Wasserstoff bei etwa 4 at hydriert. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist, filtriert man die Lösung zur Abtrennung des Katalysators und destilliert aus dem Filtrat die Essigsäure und das Essigsäureanhydrid im Vakuum ab. Den Rückstand löst man in Wasser, behandelt ihn mit Natriumbicarbonat, bis kein Kohlendioxyd mehr entwickelt wird und extrahiert ihn mehrmals mit 250 ccm Benzol. Die Benzolextrakte trocknet man mit wasserfreiem Natriumcarbonat, behandelt sie mit Aktivkohle und filtriert. Das Filtrat engt man auf etwa 75 ccm ein, verdünnt mit Petroläther und kühlt ab. Die sich aus der Lösung abscheidende Fällung fängt man auf und kristallisiert sie aus einem Benzol-Petroläther-Gemisch um, wobei man N-o-Chlorphenyl-N'-(3-acetamidopropyl)-piperazin vom F. 95 bis 960 C erhält.
• Ausbeute 90 e/0.
• Beispiel 2 - Eine Lösung von 98 g N-o-Chlorphenylpiperazin und 50,5 g ¢3-Bromvaleriansäurenitril in 250 ccm Benzol erhitzt man 7 Stunden unter Rühren unter Rückfluß; filtriert das Reaktionsgemisch zur Abtrennung von N-o-Chlorphenylpipexazin-Hydrobromid und engt das Filtrat auf dem Dampfbad-auf ein Volumen von etwa 100 ccm ein. Die Lösung verdünnt man mit Petroläther, sammelt das sich abscheidende gelbe 01 und löst es in 200 ccm trockenem Benzol. Diese Lösung gibt man langsam unter Rühren in eine-Lösung von 20g Lithiumaluminiumhydrid in 11 wasserfreiem Ather. Wenn die Zugabe beendet ist, gibt man 21 ccm Wasser, dann 16 ccm 200/oige Natronlauge und schließlich 24 ccm Wasser zu. Die Lösung filtriert man, trocknet das Filtrat und trennt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck ab. Den Rückstand unterwirft man einer Vakuumdestillation, wobei man N-o-Chlorphenyl-N'- (5-aminoamyl)-piperazin erhält; Kr.0,4 160 bis 1650 C. Ausbeute 65 O/o.
• Ein Gemisch aus 37 g N-o-Chlorphenyl-N'-(5-aminoamyl)-piperazin, 20 g Ameisensäure und 200 ccm Xylol erhitzt man unter Rühren unter Rückfluß, wobei eine kleine Menge des Reaktionsgemisches abdestilliert. Wenn kein Wasser mehr im Destillat nachgewiesen wird (nach etwa 6 Stunden), kühlt man die Xylollösung ab. Die Lösung wäscht man mit verdünntem Natriumcarbonat, dann mit Wasser und engt sie schließlich durch Vakuumdestillation auf ein Volumen von etwa 75 ccm ein. Den Rückstand verdünnt man mit 5 Volumina Petroläther, trennt das sich abscheidende Öl ab und behandelt dieses mit Petroläther, bis Kristallisation eintritt. Das Produkt kristallisiert man aus einem Äther-Petroläther-Gemisch um, wobei man N - o - Chlorphenyl - N' - (5 - formamidoamyl) -piperazin vom F. 47 bis 490 C erhält. Ausbeute 9001o.
• Beispiel 3 Ein Gemisch aus 38 g N-o-Bromphenylpiperazin und 24,2 g Acrylnitril erhitzt man 4 Stunden auf dem Dampfbad. Das überschüssige Acrylnitril trennt man unter vermindertem Druck ab, löst den Rückstand in Benzol und filtriert. Das Filtrat wird auf etwa 75 ccm eingeengt, mit Petroläther verdünnt und abgekühlt.
• Die entstehenden weißen Kristalle werden abgetrennt und gut mit Petroläther gewaschen. Man erhält N-o- Bromphenyl - N'-(2 - cyanoäthyl) -piperazin vom F. 57 bis 590 C. Ausbeute 96 0/c.
• Man setzt eine Lösung von 41 g N-o-Bromphenyl-N'- (2-cyanoäthyl) -piperazin in 500 ccm absolutem Äther so schnell wie möglich einer Lösung von 5,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ccm absolutem Äther zu. Das anfallende Gemisch rührt man 20 Minuten und gibt vorsichtig 10 ccm Wasser zu, um den Komplex und überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Dann rührt man, um die Vollständigkeit der Zersetzung sicherzustellen, 1/2 Stunde nach, gibt 400 ccm 200/oige Natronlauge schnell zu, rührt kräftig durch und trennt die entstehenden Schichten durch De kantieren. Die Ätherschicht trocknet man über festem Natriumhydroxyd und dampft den Äther auf dem Dampfbad ab. Man erhält N-o-Bromphenyl-N1- (3-aminopropyl) -piperazin als Öl. Ausbeute 93°/o.
• Dieses O1 wird in einem Gemisch aus 75 ccm Eisessig und 30 ccm Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann trennt man überschüssiges Essigsäureanhydrid und überschüssige Essigsäure durch Vakuumdestillation ab.
• Den Rückstand gießt man in überschüssige Natriumcarbonatlösung und zieht zweimal mit Benzol aus. Die vereinigten Extrakte trocknet man, konzentriert je auf etwa 125 ccm und verdünnt mit Petroläther. Die sich abscheidende Verbindung wird abfiltriert und aus einem Benzol-Petroläther-Gemisch umkristallisiert.
• Man erhält N-o-Bromphenyl-N'- (3-acetamidopropyl) -piperazin vom F. 113 bis 1150 C. Ausbeute 900/o.
• Die erforderlichen Ausgangsstoffe können in folgender Weise hergestellt werden: N-o-Chlorphenylpiperazin: 63,8 g o-Chloranilin und 52,6 g Diäthanolamin bringt man in einen Kolben und neutralisiert das Gemisch langsam mit konzentrierter Salzsäure (D 1,18). Das Reaktionsgemisch wird langsam auf 2200 C erhitzt und 3 bis 5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und die braune feste Masse mit 80 bis 85 g Natriumhydroxyd in 250 ccm Wasser basisch gemacht.
• Man kühlt das Gemisch ab, zieht mit Äther aus und trocknet die Ätherlösung über festem, wasserfreiem I(aliumcarbonat. Den Ather entfernt man durch Destillation und unterwirft den Rückstand einer Vakuumdestillation. DieVerbindung, die bei 2 mm bei 123 bis 1240 C destilliert, wird aufgefangen. Man erhält 73 ovo der Theorie N-o-Chlorphenylpiperazin.
• N-o-Bromphenylpiperazin: Ein Gemisch aus 188 g o-Bromanilin, 170 g Bis-(B-bromäthyl) -amin-Hydrochlorid und 500 ccm Butanol wird 17 Stunden unter Rühren erhitzt. Man gibt unter Rühren 58 g wasserfreies Natriumcarbonat hinzu und trennt das Butanoi durch Wasserdampfdestillation ab. Man gibt 11 Wasser zu, neutralisiert das Gemisch durch Zugabe von verdünnter Salzsäure und zieht mit Äther aus. Die wäßrige Schicht wird mit 400/oiger Natronlauge stark basisch gemacht und mit Äther ausgezogen. Die Ätherextrakte werden erst mit Wasser und dann mit 100 ccm 400/obiger Natronlauge gewaschen. Den Äther trennt man durch Eindampfen oder auf dem Dampfbade ab und destilliert den Rückstand unter Vakuum.
• Man erhält N-o-Bromphenylpiperazin vom Kp. 0,35: 109 bis 1130 C. Ausbeute 55O/o.
• Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird kein Schutz begehrt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von sympatholytisch wirkenden N-o-Halogenphenyl-N'-acylaminoalkylpiperazinen der allgemeinen Formel in der R Chlor oder Brom, R' Wasserstoff oder eine Methylgruppe und n 3 bis 5 bedeuten oder deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in bekannter Weise N-o-Halogenphenylpiperazin mit einem w-Halogenalkylnitril der allgemeinen Formel Hal-(CH2)n-CN, in der n 2 bis 4 bedeutet, umsetzt oder daran Acrylnitril anlagert, die erhaltenen Substitutionsprodukte, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Acylierung, katalytisch reduziert oder mit Hilfe eines komplexen Metallhydrids reduziert und anschließend acyliert.

   In Betracht gezogene Druckschriften: »Journal of the American Chemical Society«, Bd. 77 (1955), s. 40 bis 42; Bd. 76 (1954), S. 5091 bis 5093; Bd. 75 (1953), S. 2989/2990; »Journal Phatmacol. exp. Therapeut.«, Bd. llQ, S. 157 bis 165; britische Patentschriften Nr. 753 166, 721 417.