DE1081001B - Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen Gegenstand des Patents 1066 575 ist ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel R-S02-NH-CO-NH-Rl, worin R einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl-, Alkoxygruppen oder Halogenatome substituierten Phenyl- oder Naphthylrest, einen Diphenyl-, Phenoxyphenyl-, Phenylalkyl- oder Tetrahydronaphthalinrest oder einen aliphatischen bzw. cycloaliphatischen bzw. gemischt cycloaliphatisch- aliphatischen Rest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und R1 einen gesättigten oder ungesättigtenAlkyl-,Cycloalkylalkyl-,Cycloalkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylrest bedeuten, wobei der aliphatische Rest auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man Alkalisalze von Sulfonsäurechloramiden mit Formamiden der Formel H-CO- NH-Rl, worin R1 die angegebene Bedeutung aufweist, umsetzt. In weiterer Ausgestaltung des Verfahrens gemäß Patent 1066 575 wurde nun gefunden, daß sich die in der Hauptanmeldung genannten Sulfonylharnstoffe vorteilhaft auch herstellen lassen, indem man Alkalisalze entsprechender Sulfonsäurebromamide mit Formamiden der Formel H - C O - N H - R, umsetzt. Die Umsetzung verläuft im Falle der Verwendung von Isobutylformamid und N-(4-Methyl-benzolsulfonsäure)-bromamidnatrium als Ausgangsstoffe entsprechend der nachstehenden Reaktionsgleichung: Das Formelschema soll nicht nur die Darstellung des N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoffs veranschaulichen, sondern ganz allgemein den Verlauf der Reaktion demonstrieren. Abgesehen von dem überraschenden Reaktionsverlauf besteht für das Verfahren gemäß der Erfindung ebenso wie für das Verfahren des Hauptpatentes auch ein Vorzug darin, daß die benötigten Ausgangsmaterialien auf einfache Weise zugänglich sind. Sie können beispielsweise erhalten werden, indem man entsprechende Sulfamide in Form ihrer Alkalisalze in wäßriger Lösung in eine wäßrige Hypobromitlösung einträgt. Gegebenenfalls kann durch Zusatz von wenig konzentrierter Natronlauge die Kristallisation beispielsweise des Natriumsalzes des Sulfonsäurebromarnids bewirkt bzw. vervollständigt werden. Die irri allgemeinen gut kristallisierenden Alkalisalze der Sulfonsäurebromamide scheiden sich in sehr guter Ausbeute aus und können nach dem Absaugen und Trocknen bei Zimmertemperatur, beispielsweise auf Ton, direkt als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß der Erfindung verwendet werden (vgl. hinsichtlich der Darstellung der Ausgangsstoffe auch die Veröffentlichung von F. D. Chattaway in J. Chem. Soc., Vol. 87 [1905], S. 163).
• Die erfindungsgemäß in Betracht kommenden Formamide können in vorzüglicher Ausbeute aus Ameisensäureestern, beispielsweise Ameisensäuremethylester und primären Aminen bzw. aus solchen Aminen und Kohlenoxyd, erhalten werden. Sie stellen bequem zu handhabende Verbindungen dar.
• Man arbeitet nach dem Verfahren gemäß der Erfindung bei mäßig erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Dampfbadtemperatur. jedoch können auch etwas höher oder tiefer liegende Temperaturen angewendet werden. Insbesondere kommen Temperaturen zwischen 90 und 130°C in Frage. Die Erhitzungsdauer beträgt im allgemeinen etwa 1 Stunde, jedoch können die Umsetzungen auch bei einer Reaktionsdauer von 15 bis 120 Minuten ausgeführt werden. Die Reaktion verläuft in besonders vorteilhafter Weise, wenn man dem Gemisch der Umsetzungskomponenten Salze zusetzt, z. B. Natriumchlorid, Kaliumcarbonat oder insbesondere Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat. Auch ein Zusatz von Chlorkalk hat sich als günstig erwiesen. Die 'Menge der beigemengten Salze kann bis zu 2 Mol bei molaren Ansätzen betragen. An Stelle von Alkalisalzen kann man den Reaktionskomponenten auch tertiäre Amine, beispielsweise Tributylämin, zusetzen. Die eingesetzten Sulfonsäurechloramidsalze werden zweckmäßig in Form ihrer wasserhaltigen Kristallisate oder in schwach feuchtem Zustand eingesetzt. Eine Verpuffung dieser Verbindung ist unter den angegebenen Bedingungen (Verdünnung mit Salzen, Wassergehalt, verhältnismäßig niedrige Reaktionstemperatur) nicht zu befürchten.
• Als Reaktionskomponenten kommen in Frage: Bromamid-alkali-, insbesondere -natriumsalze aliphatischer und cycloaliphatischer Sulfonsäuren, beispielsweise Heptansulfonsäurebromamid-natrium, Cyclohexansulfonsäurebromamid-natrium, ferner solche aromatische Sulfonsäuren wie Benzolsulfonsäurebromamid-natrium, p-Toluolsulfonsäurebromamid-natrium, 2 - Methyl - 6 - chlorbenzolsulfonsäurebromamid-natrium, Naphthalin-2-sulfonsäurebromamid-natrium, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-2-sulfonsäurebromamid-natrium, a-)-Benzylsulfonsäurebromamid-natrium u. a. Als Formamide kommen beispielsweise in Frage: N-Butyl- und N-Isobutylformamid, N - Cyclohexylformamid, N - Allylformamid, ferner die Formylverbindungen aromafischer und aromatisch-aliphatischerAmine, beispielsweise N-(ß-Phenyläthyl)-formamid und N-Phenylformamid.
• Die Verfahrenserzeugnisse stellen insbesondere wertvolle Heilmittel dar, deren Eignung als oral verabreichbare Antidiabetika bereits bekannt ist oder bereits vorgeschlagen wurde. Beispiel 1 16,3 g 4-Methyl-benzolsulfonsäurebromamid-natrium - 3 H20, 5 g 1N,T-Isobutylformamid und 7 g etwa 2 Mol Wasser enthaltendes Natriumcarbonat werden gut gemischt. Anschließend erhitzt man das Gemisch auf dem Dampfbad, unter Blasenbildung tritt Reaktion ein. Nach etwa 5 Minuten läßt man erkalten und löst das Reaktionsgut in warmem Wasser auf. Man reduziert evtl. nicht verbrauchtes Toluolsulfonsäurebromamid mit Hilfe von wenig Formaldehydnatriumsulfoxylatlösung und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird zur weiteren Reinigung in etwa 1 %igem Ammoniak gelöst. Man filtriert und säuert das Filtrat mit Salzsäure an. Der so in einer Ausbeute von 65 °/o erhaltene Niederschlag von N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff wird abgesaugt und getrocknet. Die Substanz ist schon weitgehend rein und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 169 bis 171° C.
• In analoger Weise erhält man aus p-Toluolsulfonsäurebromamid-natrium und N-Formylbutylamin den N- (4-l@Zethyl-benzolsulfonyl) -N'-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 125 bis 127°C (aus Essigester). Die Ausbeute beträgt 5001, der Theorie.
• Beispiel 2 17,1 g 4-Methoxy benzolsulfonsäurebromamid-natrium (hergestellt aus 4-Methoxy benzolsulfamid-natrium und Natriumhypobromit in Wasser) werden mit 6,3 g N-Formyl-cyclohexylamin und 7 g Natriumcarbonat vermischt. Man erhitzt das Gemisch 10 Minuten auf dem Dampfbad, läßt erkalten und nimmt in Wasser auf. Nach Reduktion von nicht umgesetztem 4-Methoxybenzolsulfonsäurebromamid mit Formaldehydnatriumsulfoxylat säuert man an. Der erhaltene Niederschlag wird in etwa 1 °/oigem Ammoniak aufgenommen, man filtriert und erhält durch Ansäuern des Filtrates mit verdünnter Salzsäure 26 °/o der Theorie eines Kristallisats von N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff, das man absaugt und trocknet. Der aus Äthanol umkristallisierte Harnstoff schmilzt bei 181 bis 183°C. Beispiel 3 33 g 3 - Methyl - 4 - methoxy - benzolsulfonsäurebromamid-natrium (hergestellt aus 3-Methyl-4-methoxy-benzolsulfamid-natrium und einer äquivalenten Natriumhypobromitlösung in Wasser, wobei das genannte Salz durch Zusatz von Natronlauge zur Kristallisation gebracht wird). 14 g Natriumcarbonat und 18 g N-Formyl-ß-phenyläthylamin werden gemischt. Das Gemisch wird in einem Rundkolben auf dem Dampfbad erhitzt. Nach etwa 5 Minuten tritt lebhafte Reaktion ein. Man läßt erkalten, löst das Reaktionsgut in Wasser und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, in etwa 1 °/@gem Ammoniak gelöst und nach Filtration aus dem Filtrat durch erneutes Ansäuern wieder ausgefällt. Die erhaltenen Kristalle von N-(3-Methyl-4-methoxy-benzolsulfonyl)-N' ß-phenyläthyl-harnstoff werden abgesaugt und nach dem Trocknen auf Ton aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 31 ()/o der Theorie des Verfahrenserzeugnisses vom Schmelzpunkt 148 bis 150° C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Weitere Ausgestaltung des Verfahrens zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel R-S02-NH-CO-NH-R" worin R einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl-, Alkoxygruppen oder Halogenatome substituierten Phenyl- oder Naphthylrest, einen Diphenyl-, Phenoxyphenyl-, Phenylalkyl- oder Tetrahydronaphthalinrest oder einen aliphatischen bzw. cycloaliphatischen bzw. gemischt cycloaliphatischaliphatischen Rest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und R1 einen gesättigten oder ungesättigten Alkyl-, Cycloalkyl , Cycloalkylalkyl-, Phenylalkyl oder Phenylrest bedeutet, wobei der aliphatische Rest auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, gemäß Patent 1066 575, dadurch gekennzeichnet, daß man Alkalisalze von Sulfonsäurebromamiden mit Formamiden der Formel H-CO-NH-Ri worin R1 die angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.