DE1076675B

DE1076675B - Verfahren zur Herstellung von 6-Desmethyl-6-desoxytetracylin bzw. dessen 4-Epimeren und Salzen

Info

Publication number: DE1076675B
Application number: DEA28947A
Authority: DE
Inventors: Jerry Robert Daniel Mccormick; Elmer Raymond Jensen
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1957-03-01
Filing date: 1958-02-25
Publication date: 1960-03-03
Also published as: GB845649A; FR1241126A; MC49A1; MC48A1; AT206434B; FR1241127A; GB855170A; AT206435B; DK92351C; DK92251C; CH384568A; CH382728A; DE1076676B

Description

Verfahren zur Herstellung von 6-Desmethyl-6-desoxytetracylin bzw. dessen 4-Epimeren und Salzen Die -Erfindung betrifft die Herstellung neuer Verbindungen der Tetracyclinreihe.
Die neuen erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind 6-Desmethyl-6-desoxytetracychn der Formel sowie dessen 4a-Epimeres. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung der therapeutisch wirksamen Salze mit Säuren und Basen und der Komplexsalze des 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclins sowie dessen 4-Epimeren, beispielsweise der Salze mit Mineralsäuren, der Alkali-und Erdalkalisalze, sowie verschiedener Komplexsalze, z. B. mit Aluminium-, Magnesium- und Calciumsalzen.
Die neuen erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind dem bekannten Antibiotikum Tetracyclin verwandt. Das 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclin unterscheidet sich dadurch wesentlich vom Tetracyclin, daß sowohl die Hydroxylgruppe als auch die Methylgruppe in 6-Stellung des Naphthacenrings je durch ein Wasserstoffatom ersetzt sind. Diese Veränderung bringt einen ausgeprägten Unterschied in der Wirksamkeit des erhaltenen 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclins mit sich, welches die im Vergleich zu Tetracyclin 1 i/2fache biologische Wirksamkeit gegenüber Staphylococcus aureus besitzt. Ferner ist 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclin gegenüber gewissen Bakterienstämmen, die gegen Tetracyclin resistent sind, wirksam.
Es ist ein überaus überraschendes Merkmal der vorliegenden Erfindung, daß das 6-Desmethyl-6-desoXytetracyclin die typische antibakterielle Wirksamkeit des Tetracyclins aufweist, insbesondere wenn man in Betracht zieht, daß Anhydrotetracyclin, welches ebenfalls keine Hydroxylgruppe in der 6-Stellung des Naphthacenrings besitzt, wesentlich weniger wirksam als Tetracyclin ist. Außerdem war es in keiner Weise zu erwarten, daß eine Verbindung, welche die Methyl- und Hydroxylgruppen des Tetracyclins nicht besitzt, ein wirksameres antibakterielles Mittel als Tetracyclin selbst sein würde.
Ein geeigneter chemischer Name für die erfindungsgemäß herstellbare Tetracyclinverbindung ist nach der Chemical-Abstracts-Nomenklatur 4-Dimethylamino-1,4, 4a,5,5 a,6,11,12 a - octahydro - 3,10,12,12a - tetrahydroxy-1,11- dioxo- 2 - naphthacencarbonsäureamid. Ein geeigneter Kurzname für diese Verbindung ist 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclin, der im allgemeinen im folgenden verwendet wird. Ein weiterer wichtiger Vorteil der erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen gegenüber den bis jetzt beschriebenen Tetracyclinen ist ihre erhöhte Stabilität gegenüber Säuren und Alkalien. Die Säureinstabilität des Tetracyclins und die Alkaliinstabilität des Chlortetracyclins sind bekannt. Chlortetracyclin verliert in einer wäßrigen Lösung mit einem Natriumcarbonatpuffer bei einem p$-Wert von 9,85 50 °/o seiner Wirksamkeit in 29,2 Minuten bei 23°C. Im Gegensatz hierzu verliert 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclin unter den gleichen Bedingungen nicht mehr als 10/, seiner Wirksamkeit in 24 Stunden. Tetracyclin hat in 3n-Salzsäure bei 100°C eine Halbwertszeit von weniger als 1 Minute. 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclin besitzt dagegen unter den gleichen Bedingungen eine Halbwertszeit von 1644 Minuten. In 0,1 n-Natriumhydroxydlösung bei 100°C besitzt Tetracyclin eine Halbwertszeit von etwa 6 Minuten, während 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclin unter den gleichen Bedingungen eine Halbwertszeit von 198 Minuten aufweist. Diese unerwarteten Eigenschaften sind sehr wertvoll, da die Säureinstabilität des Tetracyclins und die Alkaliinstabilität des Chlortetracyclins die Verwendung dieser Antibiotika bei vielen Anwendungszwecken beschränkt oder vollständig ausgeschlossen hat. Auf Grund der viel besseren Stabilität des neuen 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclins ist es möglich, viele pharmazeutische Produkte herzustellen, die mit den bis jetzt bekannten Tetracyclinen nicht in befriedigender Weise zubereitet werden konnten. Auch ermöglicht die erhöhte Stabilität, die Gewinnungs- und Reinigungsverfahren zu verbessern, da schärfere pH- und Temperaturbedingungen ohne Zerstörung der neuen Verbindung angewandt werden können.
Wie bereits oben erwähnt, ist die antibakterielle Wirksamkeit des 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclins in vielen Beziehungen derjenigen der bereits bekannten Tetracycline sehr ähnlich, und in gewisser Hinsicht, besonders gegenüber Staphylococcus aureus, ist diese sehr viel größer. Die neue Verbindung kann daher durch den Arzt in der gleichen Weise und in etwa den gleichen Dosierungen verabreicht werden, wie dies mit den bekannten Tetracyclinen der Brauch ist. Da das neue Tetracyclin etwa dieselbe antibakterielle Wirksamkeit wie die bisher bekannten Tetracycline zeigt, ist es außerdem möglich, es bei der Behandlung von verschiedenen sowohl durch grampositive als auch durch gramnegative Bakterien hervorgerufenen Infektionen zu verwenden, wenn die Behandlung solcher Infektionen mit Tetracyclin oder Chlortetracyclin angezeigt ist.

Das antibakterielle Wirkungsspektrum der neuen Verbindung, das die zur Hemmung des Wachstums verschiedener typischer Bakterien erforderliche Menge wiedergibt, wurde in einer standardisierten Weise durch Verdünnungstest, der allgemein bei der Austestung neuer Antibiotika verwendet wird, bestimmt. Die Mindesthemmkonzentrationen, ausgedrückt in y/ml, des 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclins gegenüber verschiedenen Testorganismen sind in nachfolgender Tabelle wiedergegeben. Zu Vergleichszwecken ist die antibakterielle 'Wirksamkeit von Tetracychn gegenüber den gleichen Organismen ebenfalls angegeben.

6-Desmethyl- Tetracyclin-

Organismus 6-desoxy- hydrochlorid

tetracyclin

Mycobacterium ranae ....... 0,4 0,4

Mycobacterium smegmatis

ATCC 607 . . . . . . . . . . . . . . . 0,4 0,4

Micrococcus pyogenes var. au-

reus (Staph. areus) ATCC

6538P .................. 0,8 0,8

Sarcina lutea ATCC 9341 ... 0,8 0,8

Bacillus subtilis ATCC 6633.. 0,4 0,4

Streptococcus pyogenes,y-hae-

molytisch ............... 12,0 50,0

Micrococcus pyogenes var. al-

bus (Staph. albus) ....... 12,0 50,0

Streptococcus pyogenes, ß-hae-

molytisch ............... 12,0 50,0

Bacillus cereus ATCC 10 702 0,8 0,2

Proteus vulgaris ........... 6,0 6,0

Sahnonella gallinarum ...... 6,0 6,0

Escherichia coli ........... 6,0 6,0

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß das antibakterielle Wirkungsspektrum der neuen Verbindung in vielen Beziehungen demjenigen des Tetracyclins parallel läuft, daß die neue Verbindung jedoch zusätzlich noch gegenüber gewissen tetracyclinresistenten Bakterienstämmen, wie Streptococcus pyogenes (y-haemolytisch), Micrococcus _pyogenes var. albus, Streptococcus pyogenes (ß-haemolytisch), wirksam ist sowie daß die neue Verbindung den wichtigen Vorteil aufweist, einen biologischen Testwert von etwa dem 11/2fachen desjenigen des Tetracyclins gegenüber Staphylococcus aureus, gemessen nach der Standard-Trübungs-Methode (Annals of the New York Academy of Sciences, Bd. 5, 1940, S. 218), zu besitzen.

Erfindungsgemäß wird 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclin durch katalytische Reduktion eines Desmethyltetracyclins oder dessen 4-Epimeren hergestellt. Die Desmethyltetracycline, die gleichfalls Antibiotika sind, besitzen die Formel in der Z Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeutet. Diese Verbindungen sind in J. Am. Chem. Soc., Bd. 79, 1957, S. 4561, beschrieben und werden durch Fermentation in Gegenwart gewisser Mutantenstämme von Streptomyces aureofaciens hergestellt.
Erfindungsgemäß werden die neuen Verbindungen durch katalytische Reduktion eines Desmethyltetracyclins der allgemeinen Formel II oder seines 4-Epimeren, gelöst in einem Lösungsmittel, in Gegenwart einer Substanz hergestellt, die zur Bildung eines Chelatrings mit einem Hydronaphthalin, das in peri-Stellung zwei sauerstoffhaltige Gruppen aufweist, befähigt ist. Die Reduktion kann mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie feinverteiltem metallischem Palladium oder einem anderen Metall der Platingruppe oder Palladiumhydroxyd auf Aktivkohle, durchgeführt werden. Geeignete Verbindungen, welche die Eigenschaft der Bildung eines Chelatrings besitzen und mit Erfolg bei dieser Reduktion verwendet werden können, sind Borsäure, Bortrihalogenide, wie Bortrifluorid, oder Aluminium- und Magnesiumsalze, wie Aluminiumchlorid oder Magnesiumacetat. Borsäure und Bortrihalogenide scheinen die brauchbarsten Verbindungen bezüglich der Ausbeuten an dem gewünschten Produkt zu sein. Gewöhnlich liegt die Borsäure oder das Bortrihalogenid in einer Menge von mindestens 1 Mol j e Mol Ausgangsstoff vor. Die Reduktion kann bei 0 bis 100° C und vorzugsweise bei etwa Zimmertemperatur bis etwa 50° C bei einem Wasserstoffdruck von etwa 1/2 bis etwa 100 Atmosphären durchgeführt werden.
Geeignete inerte Lösungsmittel, die bei der Reaktion verwendet werden können, sind verschiedene polare Lösungsmittel, wie Wasser, Dioxan, Eisessig, 2-Äthoxyäthanol oder Äthylacetat. Ein Gemisch aus gleichen Teilen Wasser und Dimethylformamid hat sich als ein besonders gutes Lösungsmittelgemisch für diese Reaktion erwiesen. Gewöhnlich wird eine kleine Menge Perchlorsäure der Lösung zugesetzt.
Eine Katalysatorkonzentration von mindestens 5 Gewichtsprozent, bezogen auf 6-Desmethyltetracyclin, ist erforderlich; es können jedoch Mengen bis zu etwa 100 Gewichtsprozent verwendet werden. Die Hydrierung wird gewöhnlich ausgeführt, bis 1 Mol Wasserstoff absorbiert ist, wenn 6-Desmethyltetracyclin als Ausgangsmaterial verwendet wird. Nach dieser Zeit verlangsamt sich die Wasserstoffaufnahme. Wenn 7-Chlor-6-desmethyltetracyclin verwendet wird, sind natürlich 2 Mol Wasserstoff erforderlich. Es ist dafür Sorge zu tragen, daß die Hydrierung nicht unzuträglich lang fortgesetzt wird, da weitere und unzweckmäßige Reduktionen unter Bildung von unerwünschten Produktion stattfinden können.
Die zur Bildung eines Chelatrings befähigten Substanzen, die bei dem Reduktionsverfahren verwendet werden müssen, wirken anscheinend als Komplexsalzbildner und verhindern dadurch die Reduktion der sauerstoffhaltigen Gruppen in 11- und 12-Stellung des Naphthacenrings. Bei Abwesenheit solcher Komplexsalzbildner wird nämlich 12-Stellung bevorzugt gegenüber der 6-Stellung reduziert, und die dann erhaltene Verbindung besitzt keine biologische Wirksamkeit mehr.
Bei dem beschriebenen Reduktionsverfahren dient die Chelatbildung also dazu, die beiden 11- und 12ständigen sauerstoffhaltigen Gruppen zu binden und ihre Reduktion zu verhindern, so daß die antibakterielle Wirksamkeit der Ausgangsverbindung erhalten bleibt.
Nach beendeter Hydrierung wird 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclin in jeder beliebigen Weise, beispielsweise durch Entfernen des Katalysators und Einengen der Lösung, gewonnen. Das Produkt wird zur Trockne eingedampft, durch fraktionierte Fällung in Methanol gereinigt und gegebenenfalls durch Umkristallisation aus Alkohol in üblicher Weise weiter gereinigt. Das so gebildete neutrale Produkt kann in das Salz einer Mineralsäure, beispielsweise in das Hydrochlorid, durch Behandlung mit Säuren, z. B. Salzsäure, bei einem pH-Wert von weniger als etwa 4 übergeführt werden. Andere Salze mit Säuren, wie mit Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trichloressigsäure, können in entsprechender Weise gebildet werden. Vorzugsweise kann das 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclin in einem geeigneten Lösungsmittel während des Ansäuems suspendiert sein. Die Alkali- und Erdalkalisalze können in einfacher Weise durch Behandlung der amphoteren Verbindung mit etwa einer äquivalenten Menge der gewählten Base, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd oder Bariumhydroxyd, hergestellt werden. Die Metallsalze können in wäßriger Lösung oder in einem geeigneten Lösungsmittel gewonnen werden.
Vorzugsweise werden die Salze mit Basen bei einem pH-Wert von 6 oder darüber hergestellt. Die freie Base kann bei einem pH-Wert von etwa 4 bis 6 erhalten werden. Die Komplexsalze, wie die 6-Desmethyl-6-desoxytetracycHn-Aluminium-gluconat-Komplexverbindung, können durch einfaches Vermischen des Hydrochlorids der neuen Verbindung mit Aluminitungluconat in wäßriger Lösung hergestellt werden.
Das 4-Epimere des 6-Desmethyl-6-desoxytetracychns kann ebenfalls in einfacher Weise durch Einstellen der Wasserstoffionenkonzentration einer konzentrierten Lösung des Antibiotikums auf einen pH-Wert von 3,0 bis 5,0 und Stehenlassen der Lösung, bis die Isomerisierung den Gleichgewichtswert erreicht hat, hergestellt werden.
Die Isomerisierung wird zweckmäßigerweise beiZimmertemperatur durchgeführt, obwohl die Umwandlungsgeschwindigkeit bei höheren Temperaturen größer ist. Der pH-Wert soll vorzugsweise zwischen 3,5 und 4,5 liegen. Eine gewisse Epimerisierung findet auch bei Wasserstoffionenkonzentrationen außerhalb des angegebenen Bereichs und selbst in destilliertem Wasser statt, doch ist die Geschwindigkeit dann sehr gering. Die Konzentration des Antibiotikums in der wäßrigen Lösung sollte so hoch wie möglich sein, um eine höhere Epimerisierungsgeschwindigkeit zu erzielen. Die vollständige Gleichgewichtseinstellung kann etwa 24 Stunden bei 25° C erfordern, doch kann unter speziellen Bedingungen eine befriedigende Gleichgewichtseinstellung in beträchtlich kürzerer Zeit erzielt werden. Gewöhnlich werden jedoch die besten Ergebnisse erzielt, wenn man die Lösungen etwa 1 Woche oder mehr stehenläßt. Das Gleichgewicht scheint in den meisten Fällen bei etwa 500/, erreicht zu sein, d. h., etwa die Hälfte des Antibiotikums ist beim Gleichgewicht in das Epimere umgewandelt.
Da die Konzentration ein wichtiger Faktor bei der Erzielung hoher Ausbeuten in kurzen- Zeitspannen ist, soll ein Lösungsmittelsystem gewählt werden, in welchem sich die höchsten Konzentrationen an Antibiotikum herstellen lassen. Diese Lösungsmittelsysteme sollen auf einen p.-Wert innerhalb des bevorzugten Bereichs gepuffert sein. Als Beispiele verschiedener Lösungsmittel seien Methanol, Äthanol, Butanol, Aceton, 2-Äthoxyäthanol, 2-Methoxypropanol, Eisessig, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Gemische dieser Lösungsmittel genannt. Es können jedoch noch andere Lösungsmittel verwendet werden. Ein bevorzugtes Puffermittel ist Natriumdihydrogenphosphat, doch können auch andere Puffer und Pufferpaare, durch welche die Wasserstoffionenkonzentration in dem gewünschten Bereich eingestellt wird, verwendet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 12g neutrales 6-Dismethyltetracyclin (J. Am. Chem. Soc., Bd. 79, 1957, S. 4561) werden in 10 Volumina eines Gemisches aus gleichen Teilen Wasser und Dimethylformamid suspendiert. Durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure bei einem $p-Wert von 1,8 wird das Hydrochlorid hergestellt. Dann setzt man dem Gemisch 1,48 g Borsäure, 12 g nicht reduzierte 5 °/oige Palladiumkohle und 0,03 ml Perchlorsäure zu. Die Hydrierung wird durch etwa 2stündige Umsetzung mit Wasserstoff von etwa 1,4 Atmosphären auf einer Parr-Schüttelvorrichtung durchgeführt. Nach Absorption von etwa 1 Mol Wasserstoff ist die Hydrierung beendet. Man filtriert die Lösung und wäscht den Katalysator mit 10 ml Dimethylformamid und dann ein zweites Mal mit 10 ml Wasser.
Das erhaltene Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Dann setzt man 50 ml Wasser zu, rührt das Gemisch und unterwirft es der Gefriertrocknung. Das getrocknete Material wird in 100 ml Methanol aufgeschlämmt und dann zentrifugiert. 88 ml der Methanollösung werden mit 88 ml Äther versetzt und der gebildete Niederschlag abzentrifugiert. Die aus einer Lösung gleicher Teile Methanol und Äther bestehende überstehende Flüssigkeit weist ein Volumen von 130 ml auf. Sie wird auf ein Drittel ihres Volumens eingeengt. Nach Zugabe von 0,05 ml konzentrierter Salzsäure wird die Lösung auf 5,5 ml in einer Stickstoffatmosphäre eingedampft. Dann impft man die Lösung an und läßt sie 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Man filtriert die Kristalle ab, wäscht sie mit Aceton und dann mit Äther, trocknet sie 20 Stunden bei 40°C im Vakuum und erhält 0,675 g 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclin.
1,36 g des erhaltenen rohen 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclins werden mit 196 ml Wasser versetzt. Nach Einstellen des pH-Wertes mit Salzsäure auf 1,2 filtriert man das Produkt ab. Der pH-Wert des Filtrats wird mit Ammoniak auf 2,75 eingestellt und die Flüssigkeit dreimal mit 200 ml Äther gewaschen. Die gewaschene Lösung engt man unter vermindertem Druck bei 40 bis 50'C auf ein Volumen von 50 ml ein. Dann stellt man den pH-Wert mit Ammoniak auf 4,5 ein. Es bilden sich Kristalle des neutralen 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclins. Die Kristalle werden stehengelassen, filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 40°C 23 Stunden im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 0,710 g.
Beispiel 2 2/3 g 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclin werden in 13,5 ml Äthylalkohol aufgeschlämmt. Nach Zugabe von 0,5m1 konzentrierter Salzsäure zur Einstellung des pH-Wertes auf 0,8 bis 1,0 wird die Lösung 31/2 Stunden stehengelassen. Die gebildeten 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclinhydrochloridkristalle werden im Vakuum bei 100°C 20 Stunden getrocknet. Das Produkt weist einen Schmelzpunkt von 215 bis 220°C unter Zersetzung auf.
Analyse: C21H2zN20,' HCl - 1/2H20 Molekulargewicht: 459,5 Berechnet ... C 54,9 °/o, H 5,26 %, N 6,10 °/o, C17,720/" 026,10/" 1/2H,01,960/,; gefunden .... C54,810/0, H5,32"/" N6,160/" Cl 7,80 °/o, O 25,91 % (durch Differenz), H20 2,06 °/o. Neutralisationsäquivalent: 477.
Die Verbindung besitzt ein optisches Drehvermögen von [a]2D5= -109,0° (in 0,1 n-Schwefelsäurelösung). Das Infrarot-Absorptionsspektrum wird mit einer Probe der mit KBr-Kristallen vermischten und zu einer Tablette gepreßten Verbindung bestimmt.
Beispiel 3 1 g neutrales 6-Desmethyltetracyclin wird mit 25 ml eines Gemisches aus gleichen Teilen Dimethylformamid und Wasser und 3 ml (10 Moläquivalente) einer 45 %igen Bortrifluoridlösung in Äther versetzt. Nach dem Einstellen des pH-Wertes mit Triäthylamin auf 1,5 setzt man 1 g 5 °/jge Palladiumkohle zu, bringt das Gemisch in eine Parr-Schüttelvorrichtung und läßt es 150 Minuten mit Wasserstoff reagieren (Wasserstoffaufnahme = 1 Mol). Die reduzierte Lösung wird filtriert, und die unlöslichen Bestandteile werden mit 3 ml Wasser gewaschen. Die Ausbeute an 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclin beträgt etwa 26 °%.
Beispiel 4 Man wiederholt das im Beispie13 beschriebene Verfahren mit der Ausnahme, daß man 1,1 gMagnesiumacetat [Mg (C2H302)2 - 4H20] an Stelle von Bortrifluorid verwendet, und erhält in gleicher Weise 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclin.
Beispiel 5 Man arbeitet wie im Beispie13, verwendet jedoch an Stelle des Bortrifluorids 0,55 g Calciumchlorid und erhält 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclin.
Beispiel 6 Man arbeitet wie im Beispie13, verwendet jedoch an Stelle des Bortrifluorids 0,27g Aluminiumchlorid und erhält 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclin.
Beispiel 7 1,0 g neutrales 6-Desmethyltetracyclin wird mit 0,13g Borsäure, gelöst in 28m1 eines Gemisches aus gleichen Teilen Dimethylformamid und Wasser, versetzt. Der p11-Wert wird mit Salzsäure auf 2,1 eingestellt. Zu 13 ml dieser Lösung setzt man 0,75 g 5 °/oige Palladiumkohle zu, bringt das Gemisch in eine Bombe aus rostfreiem Stahl und läßt es 80 Minuten bei einem Druck von I 133 Atmosphären mit Wasserstoff reagieren. Das Gemisch wird filtriert, und die unlöslichen Bestandteile werden mit Wasser gewaschen. Spektrophotometrische Untersuchungen zeigen das Vorliegen von 6-Desmethyli-desoxytetracyclin an.
Beispiel 8 5 mg 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclin werden mit 1 ml Eisessig versetzt. Man schüttelt das Gemisch und läßt es zur Einstellung des Gleichgewichts 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann filtriert man. Die Papierstreifenchromatographie zeigt das Vorliegen von 6-Desmethyl-6-desoxy-4-epitetracychn durch folgende Rf-Werte Rf-Werte in einem System Essigsäureäthylester, pH-Wert 4,5 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclin. . Rf = 0,75 6-Desmethyl-6-desoxy-4-epitetracyclin ....................... Rf = 0,44 Beispiel 9 12 g 7-Chlor-6-desmethyltetracyclinhydrochlorid (J. Am. Chem. Soc., Bd. 79, 1957, S. 4561) werden mit 120 ml eines Gemisches aus gleichen Teilen Dimethylformamid und Wasser versetzt. Dann stellt man den pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 1,8 ein und setzt 1,48 g Borsäure und 10 Tropfen Perchlorsäure zu. Nach Zugabe von 12 g 5 °/oiger Palladiumkohle setzt man das Gemisch mit Wasserstoff in einer Parr-Schüttelvorrichtung 300Minuten bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff um. Dann filtriert man das Gemisch und wäscht die unlöslichen Bestandteile mit Wasser und Dimethylformamid. Das gebildete 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclin wird isoliert und umkristallisiert.
Beispiel 10 4m1 einer durch Vermischen von 25m1 Dimethylformamid, 25 ml Wasser, 32,5 g Borsäure und 1 ccm Perchlorsäure erhaltenen Lösung setzt man 5,51 mg 6-Desmethyl-4-epitetracychnhydrochlorid und 7 mg 5 °/oige: Palladiumkohle zu. Dann wird das Gemisch mit Wasserstoff 2 Stunden bei einem Druck von 2,1 Atmosphären umgesetzt. Man filtriert das Gemisch und wäscht unlösliche Bestandteile mit Wasser. Die spektrophotometrische Analyse und Papierchromatographie zeigen das Vorliegen von 6-Desmethyl-6-desoxy-4-epitetracychn an.
Beispiel 11 4m1 einer durch Vermischen von 25m1 Dimethylformamid, 25 ml Wasser, 32,5 g Borsäure und 1 ccm Perchlorsäure erhaltenen Lösung werden mit 5 mg 7-Chlor-6-desmethyl-4-epitetracaclin versetzt. Nach Zugabe von. 7 mg 5 °/oiger Palladiumkohle wird das Gemisch mit Wasserstoff bei einem Druck von 2,1 Atmosphären 4 Stunden umgesetzt. Dann filtriert man das Gemisch und wäscht die unlöslichen Bestandteile mit Wasser. Die papierchromatographische und spektrophotometrische Analyse zeigt das Vorliegen von 6-Desmethyl-6-desoxy-4-epitetracyclin.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclin der Formel bzw. dessen 4-Epimerem und Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6-Desmethyltetracyclin der allgemeinen Formel in der Z Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeutet, oder das 4-Epimere eines solchen Desmethyltetracyclins, gelöst in einem Lösungsmittel, in Gegenwart einer Substanz, die zur Bildung eines Chelatrings mit einem Hydronaphthalin, das in peri-Stellung zwei sauerstoffhaltige Gruppen besitzt, befähigt ist, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie feinverteiltem metallischem Palladium, einem anderen Metall der PlatingruppeoderPalladiumhydroxyd, bei 0 bis 100°C und mindestens 1/2 Atmosphäre in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit 1 Mol Wasserstoff, wenn Z Wasserstoff, und mit 2 Mol Wasserstoff, wenn Z Chlor oder Brom bedeutet, hydriert und das gebildete 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclin gewünschtenfalls mit Säuren, Basen oder Komplexsalzbildnern in Salze überführt und/oder bei einem pH-Wert von 3,0 bis 5,0 epimerisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion in einem inerten polaren Lösungsmittel durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man den Katalysator in einer Konzentration von mindestens 5 Gewichtsprozent, bezogen auf 6-Desmethyltetracychn, verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Substanz, die zur Chelatringbildung befähigt ist, Borsäure oder ein Bortri halogenid verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den pH-Wert bei der Epimerisation auf 3,5 bis 4,5 in einem gepufferten Lösungsmittelsystem einstellt.